DD209831A5 - Verfahren zur herstellung von neuen pyrogallol-derivaten - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrogallol-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, welche b-blockierende und gleichzeitig analgetische Wirkung aufweisen. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R1 und R2 gleich oder verschieden Wasserstoff oder niederes Alkyl; R3 und R4 gleich oder verschieden Wasserstoff oder niederes Alkyl; X, Y und Z gleich oder verschieden Wasserstoff, Halogen oder Nitro; n Null, 1 oder 2; R5 Wasserstoff, Oxiranyl, Mono- oder Dihydroxyalkyl, N-(Dihydroxyalkyl)-amino-hydroxyalkyl, Carboxy, Carbalkoxy, Carbamyl, N-Alkylcarbamyl, N, N-Dialkylcarbamyl, Cyan, D2-Imidazolin-2-yl, Amidoxim, Oximester oder Dialkylacetat.

Description

Berlin« den 25.8.1983 - ή- 250 870/2
62 457/18
Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrogallol-Derivaten
for Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen kernsubstituierten PyrogalloL-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit ß-Adrenozeptorblockierenden und analgetiechen Eigenschaften*
Di© erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel» beispielsweise für die Behandlung von Herzinfarkt« Migräne und Glaukom«
Darüber hinaus können sie angewandt werden als Zwischenprodukte für die Herstellung neuer Agrochemikalien und Fotosensibi« lisatoren·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Natürlich vorkommende und synthetische Pyrogallol-äther und deren Derivate haben verschiedenartige pharmakologische Wir·· kungen (Arzneim««Forsch# 3L3, 226 (1963)). Das trifft auch auf solche Verbindungen zu, bei welchen zwei ortho-Sauerstoffatome zu einem 1,3-Banzodioxol-Ring verbunden sind« wie z« B- bei dem in Gewürzölen vorkommenden Apiol oder Myristicin« wovon erstores antipyretlsch und wehenerregend wirkt, während letzterem ©ine psychotrope Wirkung zugeschrieben wird« Ein Pyrogalloläther, der im Äther-Rest Stickstoff enthält, das "Gallamin", ist ein Ganglienblocker und Muskelrelaxans*
25.8.1983
250 870/2
-la - 62 457/18
Basische Pyrogallol-äther aer allgemeinen Formel (I), worin die Gruppe
- C - (CH0) -R- die Bedeutung -CHO~CH-CHO-N-Rß hat,
ι n 5 2I2I6
R4 OH R7
sind mit Ausnahme eines Zwischenproduktes (C. Casagrande et al., Boll. Chim. Farm. 112t 445 (1973)) bisher nicht bekannt.
Es ist weiterhin bekannt«
a) daß Verbindungen der allgemeinen Struktur
0-CH0CHOHCH0-N-R .
bei geeigneter Substitution (R. bis R4) pharmazeutisch brauchbare ß-Rezeptoren-Blocker darstellen und
b) daß l,3-Benzodiöxol~Derivate der allgemeinen Formel
insektizid wirken.
25.8.1983
250 870/2
Ib - 62 457/18
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Pyrogallol·*"; Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften« insbesondere mit ß-Rezeptοren-blockierender Wirkung«
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, durch Einbeziehung der 1,3-Benzodioxol-Struktur In die allgemeine Formel (I) zu neuen ß-Rezeptοren-Blockern zu kommen·
Erfindungsgemäß werden neue Pyrogallol-Derivate der allgemeinen Formel
°4-(CH2)n~R5
hergestellt, worin R. und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder nied. Alkyl bedeuten und
a) R. und R. gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder nied. Alkyl bedeuten, X, Y und Z ebenfalls gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeuten, η für Null, 1 oder 2 steht und R5 Wasserstoff, Oxiranyl, Mono- oder Dihydroxyalkyl, N-(D!hydroxyalkyl)-amino-hydroxyalkyl. Carboxy, Carbalkoxy, Carbamyl, N-
-" *-'" "--"' -.; ". Af e 07 0/250 87Θ/2
62 457 18
. ' ·' ^ 1c *.'-' - ·. ': ' ' :"::-i .
Alkylcarbamyl, N,H~Malkyl carbamyl, Cyan, Δ. - Imidazolin-2-yl, Amidoxim, Oximester oder Dialkylacetal darstellt, wobei der Aminrest der Carbamylgruppe amoli ein gesättigter Heteroring mit insgesamt zwei Heteroatomen sein kann, mit der Maßgabej daß I1 "bis S- mieäit gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können, oder
b) X Wasserstoff oder Allyl ist, 1$ %9 fio und E. lasserstoff
..' : : :Λ ' -: -. r^ : -
sind und η lull ist, 1^ die ©rufpe -^GH0H-@Hg^i be-
deutet, worin Sg fasser stoff oder nie d· Alkyl ist öder zusammen mit E« einen funfW oder seehsgliedrigen gesättigt ten heterocyclischen ling bildet, der höchstens zwei Hetero-* atome enthält, 1« Alkyl, Alkenyl, A3liLnyl| Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, Bialkylaminoalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Carbamoylalkyl oder einen fttef- oder sechsgliedrigen und gegebenenfalls kondensierten heteroeyelischen Eest mit höchstens drei Heteroatomen beteutet,
' ' - 2 - . ' V . .· ; : ; .
sowie deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß iasn ein 4-Eydroxy-1,3-benzodioxol der allgemeinen Formel
(II)
oh worin R.. und R2 die obige Bedeutung haben,
a) wenn X, Y und Z gleich oder verschieden sind und Wasser^- stoff, Halogen oder Nitro bedeuten, diese Verbindung oder deren Phenolat, vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel .
worin R3,, R. und η obige Bedeutung haben, R5' die gleiche Bedeutung wie R5 .hat oder eine CH.CN-Gruppe bedeutet und A Halogen, Sulfonyloxy oder für den Fall, daß R, und R4 Wasserstoff, η Null und R,-, eine CH.CN-Gruppe darstel'-. len, eine Doppelbindung mit dem benachbarten Kohlenstoffatom bedeutet, umsetzt, gegebenenfalls in den erhaltenen Derivaten der allgemeinen Formel (I) eine Gruppe R- in eine andere Gruppe R5 überführt und, für den Fall, daß X und/oder Y und/oder Z Wasserstoff bedeuten, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls mit Halogenierungs- und/oder Nitrierungsmittel behandelt, oder
b) wenn X Wasserstoff oder Allyl bedeutet und Y und Z Wasserstoff sind, diese Verbindung (II) oder deren Alkalisalz mit einem Epihalohydrin umsetzt, das dabei erhaltene Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel
worin R0 -CHOH.CHnQ oder -CH- -CH- bedeutet, wobei
ο Δ Δ
Q Halogen darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
' . . ' . . HN—.—_R . . ' .. -. ."< ': ;;
worin Rg und R_ die oben angegebene Bedeutung haben, behandelt, und das erhaltene Derivat der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls in die optischen Antipoden spal-, tet und/oder gegebenenfalls mit einer physiologisch verträglichen Säure oder Base in ein Salz überführt.
Einige der erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindungen sind einerseits wertvolle Rohstoffe zur Herstellung von Agrochemikalien oder stellen selbst solche dar, andererseits können sie - nach
hydrolytischer Aufspaltung des Dioxolanringes - dazu dienen, ansonsten schwer zugängliche kernsubstituierte Pyrogallol-Derivate zu gewinnen. Sie können zur Herstellung von Arzneimitteln, Röntgenkontrastmitteln und Fotosensibilisatoren verwendet werden.
Die neuen Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppe
—C (CH2^n—R5 die Bedeutung -CH2-CH-CH2-N-Rg hat, werden
R4 0H R7
vorteilhaft in Form ihrer Salze mit Ionenaustauschern hergestellt.
Diese eben genannten neuen Pyrogallol-äther der Formel (I) sowie deren Salze und optisch aktive Isomere können als ß-blockierende und analgetische Heilmittel Verwendung finden. Bevorzugt ist die Verwendung solcher Heilmittel in Form von Salzen mit Ionenaustauschern.
Unter dem Ausdruck "nied.Alkyl" werden insbesondere verstanden Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl sowie verzweigte Reste, wie Isoprcpyl, ter.t.Butyl und 2, 2-Dimethylpropyl.
25·8#1983
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Al8 Heteroatome für die Ringbildung mit -N,. * kommen
in Frage: Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel«
Als salzbildende Komponenten können entweder physiologisch verträgliche Säuren, wie z« B# N-Cyclohexylsulfamineäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl« Verwendung finden oder optisch aktive Sären, welche eine Racemattrennung ermöglichen, wie etwa (+)«Campher-10«8ulfon8äure(ß), Dibenzoyl-D-weinsäure u» ä· oder aber saure Kationenaustauscher mit vorzugsweise makroporöser Struktur, welche mit den Derivaten der allgemeinen Formel (I) Resinate bilden« aus denen der Wirkstoff nach Applikation retardiert freigesetzt wird» Wenn der Rest R- eine saure Gruppe (wie z, B- -COOH) enthält« kann ach eine anorganische oder organische Base als salzbildende Komponente dienen, wie z« B« Natriumhydroxid, Dimethylaminoätnanol« N-Methyl-glucamin und dgl«
Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Pyrogallol-äther erwiesen sich als ß-Adrenozeptor-blockierende Substanzen, die zum Unterschied von bekannten ß-blockierenden
Phenoxy-isopropanolamin-Derivaten überraschenderweise auch stark analgetisch wirken.
Besonders in Anbetracht des Einsatzes von ß-Blockern bei Herzinfarkt, Migräne und Glaukom kommt einer gleichzeitigen analgetischen Wirkung erhöhte Bedeutung zu.
So bewirkt z.B. das Hydrochlorid von 2/2-Dimethyl-4-(2'-hydro:?y-i3l-
tert.butylaminopropoxy)-1,3-benzodioxol am wachen Hund eine 40-fach intensivere Abschwächung der positiv chronotropen Isoprenalinwirkung als der bekannte ß-Blocker Atenolol in gleicher Dosierung und ergibt im Writhing-Test nach Huntingdon mit einer ED 50 von nur 8 mg/kg (Maus, oral) eine gute analge- tische Wirkung. Vergleicht man diese im Writhing-Test mit der von bekannten Analgetika, dann zeigt sich die Überlegenheit des neuen Wirkstoffes:
ED 50 (mg/kg, Maus, oral)
Natriumsalz der Salicylamid-O-essigsäure...... 11,5
Pethidin-Hydrochlorid ..'.............. 13,3 r
Metamizol-Natrium .. 10,6 ;
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel (II) sind entweder bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R1 und 'R Methyl bedeuten, wird in großen Mengen als Zwischenprodukt zur Herstellung von Insektiziden, verwendet (Chem.Abstr. Jl' 38941m (1969); 78 721IQu
(1973) ; _84, 10525Ou (1976) ; ^85, 192700c (1976); 86, 51598J- (1977)).
Zur Herstellung weiterer Ausgangsverbindungen kann ein 4-Hydroxy-1,3-benzodioxol entweder nur halogeniert oder nitriert oder zuerst halogeniert und anschließend nitriert bzw. zuerst nitriert und danach halogeniert werden. Ein zunächst eingeführter Kernsubstituent kann auch in der darauf folgenden Stufe durch einen anderen ersetzt werden. Bei den Mitteln ,die zur Halogenierung bzw. Nitrierung verwendet
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werden» handelt es eich um solche« die zur Umsetzung mit aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Phenolen an eich bekannt sind«
Pie Möglichkeit des Einsatzes erfindungsgemäß erhältlicher neuer Verbindungen in der Humanmedizin wird durch die Erkenntnis gefördert, daß der Heteroring im Human-Test nicht aufgespalten wird (Pestle. Sei« 12Jy 638» 645 (1981))«
Ausführungsbeispiel
Durch die folgenden Beispiele soll die Erfindung näher erläutert» aber nicht auf diese beschränkt werden* Temperaturangaben beziehen eich jeweils auf Celsiusgrade·
Beispiel 1
Eine Lösung von 113,5 g 2,2«Dimethyl«4«hydroxy-l<3-benzodioxol in 400 ml Methanol wird unter Rühren tropfenweise mit 123 g einer 30%igen Lösung von Natriummethylat in Methanol versetzt« wobei eich die Mischung dunkel färbt« Das durch Eindampfen am Rotationsverdampfer bei 50 ° erhaltene 01 (140 g) wird in 180 ml Epichlorhydrin aufgenommen und die Lösung nach Zusatz von 15 g Benzyltriäthyl-ammoniumchlorid 3 Stunden bei 55 ° gerührt« Am Dünnechicht-Chromatogramm (Fertigplatte: Kieeelgel 60 F 254« Laufmittel: Benzol/ Dloxan/Eisessig» 90 : 25 : 4 VoI«-Teile) ist dann kein Aue» gangeprodukt mehr zu erkennen« Überschüssiges Epichlorhydrin wird am Rotationsverdampfer bei 60 ° abgedampft und der Rückstand in heißem Äthylacetat aufgenommen« Nach Zusatz von etwas Aktivkohle zu der erkalteten Lösung saugt man dreh
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CeIite~Filterhilfsmlttel ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein· Man erhält so 151 g (99,5 %) rohes 2t2«*Diroethyl~4~ (2· ,3Vepoxy~propoxy)«*l,3~benzodioxol als gelbes öl, das zur weiteren Umsetzung mit Basen hinreichend rein ist«
10 g rohes 2*2~Dimethyl~4~(2ri3 Vepoxy~propoxy)«»l,3~Benzodi-· oxol werden in 20 ml Äthanol nach Zusatz von 10 ml tert« Butylamin 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt« Eine Probe zeigt dann am Dünnschicht«Chromatogramra (Fertigplatte: Kieselgel 60 F 254, Laufmittel: Es8igester/Methanol/2n NH4OH 25 : 8 s 3 VoI«»Teile) vollständige Umsetzung an« Man dampft die Lösung am Rotationsverdampfer bei 50 ° ein, nimmt den öligen
Rückstand in etwas Essigester auf und dampft nochmals ein. ' Das erhaltene öl wird in Essigester gelöst und die Lösung durch Ausschütteln mit gesättigter wässeriger NaCl-Lösung gewaschen. Danach extrahiert man die Essigesterlösung mit 2n HCl, filtriert die saure wässerige Lösung nach Zusatz von Aktivkohle, macht das Filtrat mit 5n NaOH bis pH 10 alkalisch und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die mit Na2SO4 getrocknete Chloroformlösung hinterläßt nach dem Eindampfen ein Öl, das beim Stehen kristallisiert. Aus η-Hexan umkristallisiert, erhält man 10,5 g (79 % d. Th.) farblose Kristalle von 2,2-Dimethyl-4- (2'-hydroxy-3'-tert.butylaminö-: -propoxy)-1,3-benzodioxol mit Fp. 75 - 76°.
Das Hydrochlorid dieser Verbindung fällt aus einer Isopropyläther-Lösung beim Versetzen mit alkoholischer HCl. Aus Isopropanol umkristallisiert, schmilzt das Hydrochlorid bei 124 - 126°.
Beispiel 2 ; '.'" ·
Eine Lösung von 10 g des gemäß Beispiel 1 erhältlichen 1,3-Benzodioxol-Ausgangsprodukts in 20 ml Äthanol wird mit 8,24g Benzhydrylamin versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der nach Eindampfen der Mischung verbleibende Rückstand wird in etwas Aceton aufgenommen und die Lösung mit alkoholischer HCl sowie mit Isopropyläther versetzt. Der dabei ausfallende ölige Niederschlag wird beim Stehen kristallin. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol (unter Verwendung von Aktivkohle und Filtration) erhält man 18 g (90,5%) Hydrochlorid von 2,2-Dimethyl-4-(2'-hydroxy-3'-diphenyl-methylamino-prop- oxy)-T,3-benzodioxol, das bei 136 - 139° schmilzt.
Beispiel 3;
Eine Lösung von 10 g des gemäß Beispiel 1 erhältlichen 1,3-Benzodioxol-Ausgangsprodukts und 4,15 g 2-Methyl-3-butin-2-ylamin (90 %ig) in 20 ml Äthanol läßt man 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Der Eindampfrückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung mit alkohol. HCl versetzt, wobei sich ein Öl abscheidet. Dieses wird in heißem Aceton gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das Hydrochlorid von 2,2-Dime-
thyl-4-[2'-hydroxy-3'-(2"-methyl-3"-butin~2"-ylamino)-propoxy]-1,3-benzodioxol aus. Fp.: 153 - 155°. Ausbeute: 12,5 g (81,3 %).
Beispiel 4:
Eine Lösung von 22,1 g 2-Methoxy-2-methyl-4-hydroxy-1,3-benzodioxol in 60 ml Methanol wird unter Rühren tropfenweise mit 21,8 g einer 30 %igen Lösung von Natriümmethylat in Methanol versetzt, wobei sich die Mischung dunkel färbt. Das durch Eindampfen am Rotationsverdampfer bei 50° erhaltene Öl wird in 50 ml Epichlorhydrin aufgenommen und die Mischung nach Zusatz von 3,5 g Benzyl-triäthylammoniumchTorid 3 Stunden bei 60° gerührt. Man dampft überschüssiges Epichlorhydrin am Rotationsverdampfer bei 60° ab und nimmt den Rückstand in heißem Äthylacetat auf. Nach Zusatz von etwas Aktivkohle zu der erkalteten Lösung saugt man durch Celite-Filterhilfsmittel ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Man erhält so 28,5 g (98,6 %) rohes 2-Methoxy-2-methyl-4-(2',3'-epoxypropoxy)-1,3-benzodioxol als braunes Öl, das zur weiteren Umsetzung mit Basen hinreichend rein ist. \
Eine Lösung von 10g 2-Methoxy-2-methyl-4- (2 ' ,3'-epoxy-propöxy)-1,3-benzodioxol in 20 ml Äthanol wird nach Zusatz von 10 ml Isopropylamin unter Rückfluß erhitzt, bis eine Probe am Dünnschicht-Chromatogramm (Fertigplatte: Kieselgel 60 F 254, Laufmittel: Chloroform/Methanol, 9 : 1 Vol.Teile oder Essigester/Methanol/2n NH.OH, 25 : 8 : 3 Vol.Teile) vollständige Umsetzung anzeigt. Das nach dem Eindampfen der Lösung am Rotationsverdampfer zurückbleibende; rote Öl wird in Aceton gelöst und mit einer Lösung von 8,5 g Cyclohexylsulfaminsäure in Aceton versetzt. Beim Stehen der Mischung bei 4° kristallisiert das Cyclamat von 2-Methoxy-2-methyl-4-(2'-hydroxy-3'-isopropylamino-propoxy)-1,3-benzodioxol, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 139 - 142° schmilzt. Ausbeute: 12,6 σ (63% d.Th.). :
Beispiel 5:
Eine Lösung von 10 g des gemäß Beispiel 1 erhältlichen 2,2-Dimethyl-4-(2',3'-epoxy-propoxy)-1,3-benzodioxols in 20 ml Äthanol wird nach Zusatz von 1 ml Isopropylamin 3 Stunden
• · - 9 - . /.'. '. ; : · ' '' ' ' ' ·' ;: :
unter Rückfluß erhitzt und danach im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene gelbe öl nimmt man in Isopropyläther auf. Beim Versetzen der Lösung mit alkoholischer HCl fällt das Hydrochlorid von 2,2-Dimethyl-4-(2'-hydroxy-3'-isopropylamino-propoxy)-1,3-benzodioxol aus (12,0 g, 83,9 %) , das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 157 - 159° schmilzt. Die entsprechende freie Base schmilzt bei 91-93°.
In eine Lösung von 10 g des erhaltenen Hydrochlorids in ml aqua dest. werden unter Rühren portionsweise 20 g eines fein-pulverigen Polystyrol-Kationenaustauschers, der -SO3Na als aktive Gruppen enthält, eingetragen. Man rührt noch 24 Stunden, saugt ab, wäscht den Niederschlag am Filter mehrmals mit aqua dest. und erhält nach dem Trocknen im Vakuum bei 70° 25,5 g Resinat.
Nach oraler Verabreichung dieses Resinats z.B. in magensaft-resistenten Kapseln wird der Wirkstoff retardiert freigesetzt.
Beispiel 6:
Eine Mischung von 20 g p-Chlorphentermin-Hydrochlorid, ml gesättigter NaHCCU-Lösung und 200 ml Chloroform wurde 1 Stunde intensiv gerührt, dann die Phasen getrennt, die CHCl3-Phase über Na-SO^ sicc. getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die p-Chlorphentermin-Base wurde als gelbliches Öl erhalten.
8,3 g dieses Öls wurden mit 10 g des gemäß Beispiel 1 erhältlichen 2,2-Dimethyl-4-(2',3'-epoxy-propoxy)-1,3-benzodioxols in 20 ml Äthanol 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das nach dem Eindampfen der Lösung am Rotationsverdampfer zurückbleibende gelbliche Öl wurde in Aceton aufgenommen und die Lösung mit alkoholischer HCl versetzt. Das dabei ausgefallene Hydrochlorid von 2,2-Dimethyl-4-[3'-(α,α-dimethyl-p-chlorphenäthyl-amino)-2'-hydroxy-propoxy]-1,3-benzodioxol (15,7 g, 78,9 %) wurde aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 212 - 215°.
Nach Verfahren, die den beschriebenen Beispielen 1 bis 6 analog sind, wurden weitere Derivate der allgemeinen Formel
- 10 -
erhalten. Diese sind in den folgenden Tabellen I und II zusammengestellt: .
- 11 -
Tabelle I (X = H)
^2 I R6
R7 Fp0C (Base/Salz)
CH-
-CH2-C(CH3) 116-118 (Cyclamat)
CH.
-(CH2)3.CH3 69-74 (Base)
CH.
-(CH2J5-CH3 110-111
(Hydrochlorid)
CH-, H 114-117 (Hydrochlorid)
CH.
153-156 (Hydrochlorid)
CH0 CH.
57-59 (Base)
CH.
-(CH2)2-0-CH3 109-111 (Cyclamat)
CH.
CH3 CH3
-(CH2) 3-N 85-88 (Cyclamat)
155-157 (Dihydrochlorid)
CH.
CH.
-(CH2)3·CONH2 110-112 (Cyclamat)
CH.
CH-
-CH
116-120 (Hydrochlorid)
CH-
CH.
24 6-248 (Dihydrochlor.id)
CH.
CH.
211-214 (Base)
- 12 Tabelle I' (X = H) Fortsetzung
R, R7
Fp0C (Base/Salz)
CH.
O-CH.
-C(CH7)
160-162 (Cyclamate
CH-
O-CH.
CH., 3
-C—C^
CH3
108-112 (Base)
CH.
CH.
-CH.CHOH
111-112 (Base)
CH-
CH,
145-146 (Base)
CH-
CH.
0OH
102-107 (Hydrochlorid)
CH.
CH.
-CH2—CH=CH2
115-117 (Hydrochlorid)
CH.
CH.
121-123 (Hydrochlorid)
CH
-C(CHA
Λ SS" - A "h
- 13 -
Tabelle II (X= H)
R1 R2 ^R7 Fp0C (Base/Salz)
CH3 CH3 -O 131-133 (Cyclamat)
CH3 CH3 -O 135-137 (Cyclamat)
CH3 CH3 -N - N-CH., \—/ 3 188-195 (Dihydrochlorid)
CH3 CH3 177-179 (Hydrochlorid)
CH3 CH3 \ / > V- / 174-176 (Hydrochlorid)
Beispiel 7 :
a.) Eine Mischung von 120 g 2,2-Dimethyl-4-hydroxy-1,3-benzodioxol, 319,6 g Allylbromid, 533 g K2CO3 und 2600 ml Aceton wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann filtriert. Der Eindampfrückstand des Filtrats wird mit Isopropyläther und verdünnter NaOH geschüttelt, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, mit Na3SO4 sicc. getrocknet und nach Behandlung mit Aktivkohle filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man ein grünlich-gelbes Öl, das bei 122 - 124°/10 Torr siedet und aus 2,2-Dimethyl-4-allyloxy-1,3-benzodioxol besteht. Ausbeute: 132 g (88,6 %).
b.) Man erhitzt eine Lösung von 132 g 2,2-Dimethyl-4-allyloxy-1,3-benzodioxol in 300 g 1,2-Dichlor-benzol 4 Stunden unter Rühren auf 180°, extrahiert die erkaltete Lösung mehrmals mit 1n NaOH, säuert die vereinigten wässerigalkalischen Extrakte unter Kühlung mit verdünnter HCl an und schüttelt sofort mit Chloroform aus. Die getrock-
- 14 -
nete Chloroformlösung hinterläßt nach dem Eindampfen 105,3 g (79,8 %) eines gelben Öls, das aus 2,2-Dimethyl-4-hydroxy-5-allyl-1,3-benzodioxol besteht. Rf-Wert auf Kieselgel 60 F 254 (Laufmittel: Chloroform/Methanol 9 : 1) : 0,66. Rf-Wert des zur Allylumlagerung eingesetzten Allyläthers unter gleichen DC-Bedingungen: 0,73.
c.) Zu einer Lösung von 105,3 g 2,2-Dimethyl-4-hydroxy-5-allyl-1,3-benzodioxol in 150 ml Methanol tropft man unter Rühren 91,7 g einer 30 %igen methanolischen Lösung von CH.,ONa. Nach 2 Stunden dampft man die Lösung ein, nimmt den dunklen Rückstand in 100 ml Epichlorhydrin unter Zusatz von 1.1,2 g Benzyltriäthylammoniumchlorid auf, rührt 5 Stunden und läßt die Lösung über Nacht stehen.
Der Eindampfrückstand wird zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt. Die Essigesterlösung wird noch mehrmals ' mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Man erhält so 127 g (94,8 %) 2,2-Dimethyl-4—(2' ,3'-epoxy-propoxy)-5-allyl-1,3-benzodioxol als gelbes Öl, das unter den bei Stufe b.) beschriebenen DC-Bedingungen einen Rf-Wert von 0,74 zeigt.
d.) 20 g 2,2-Dimethyl-4- (21,3'-epoxy-propoxy)-5-allyl-T,3-benzodioxol und 25 ml tert.Butylamin werden in 25 ml Äthanol 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der nach dem Eindampfen der Lösung erhaltene Rückstand wird in Isopropylather aufgenommen und die Lösung mit alkoholischer HCl versetzt, worauf das Hydrochlorid von2,2-Dimethyl-4-(2'-hydroxy-3'-tert-butylamino-propoxy)-5-allyl-1,3-benzodioxol ausfällt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropylather/Äthylacetat (3 : 1) schmilzt das Produkt bei 129-132°. Ausbeute: 18,9 g (66,6 %).
Entsprechend den in Beispiel 7 gemachten Angaben erhält man die in Tabelle III angeführten Verbindungen. .
Rv ="
R5 = X -
Tabelle 2"N
CH3
CH3
CHOH-CH
CH2=CH-CH2
R6 H · '•':- R7 ' R7 Fp0C (Base/Salz)
H -CH(CH3) 2 -o 120-124 (Hydrochlorid)
H CH3 -C-CsCH CH3 152-156 (Hydrochlorid)
CH3 160-165 (Hydrochlorid)
153-158 (Hydrochlorid)
145-152 (Dihydrochlorid)
Beispiel
Zu einer Lösung von 10 g 2,2-Dimethyl-4-hydroxy-1,3-benzodioxol in 50 ml Methanol tropft man unter Rühren 10,8 σ einer 30 %igen Lösung von CH3ONa in Methanol. Die dunkel gefärbte Mischung wird dann mit einer Lösung von 12,55 g Bromessigsäureäthylester in 15 ml Methanol tropfenweise versetzt
Man rührt bei Raumtemperatur, bis am Dünnschicht-Chromatogramm(Schicht: Kieselgel 60 F 254, Laufmittel: Chloroform/ Methanol =9:1) kein Ausgangsprodukt mehr erscheint, dampft am Rotationsverdampfer ein und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Die filtrierte Chloroformlösung wird zweimal mit 1n NaOH und dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, über Na3SO4
getrocknet und eingedampft. Das zunächst als öl erhaltene 2,2-Dimethyl-4-(carbäthoxy-methoxy)-1,3-benzodioxol kristallisiert beim Stehen und schmilzt dann bei 46 - 48°.
' . · . - ·. .·.. .'! ' '.
Beispiel 9 :
Eine Lösung von 11,3 g des gemäß Beispiel 8 erhaltenen Esters in 100 ml Äthanol wird nach Zusatz von 20 ml Wasser unter Rühren tropfenweise mit 8 g einer 30 %igen Lösung von CH3ONa in Methanol versetzt. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur zeigt das Dünnschicht-Chromatogramm (Schicht.: Kies'elgel 60 F 254, Laufmittel: Essigescter/Met.hanol/2n NH4OH = 25 : 8 : 3) vollständige Umsetzung an. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst. Der beim Ansäuern der wässerigen Lösung mit HCl ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus CHCl3ZcCl4 erhält man das bei 138 - 141° schmelzende 2,2-Dimethyl-4- (carboxy-methoxy.)-.. 1,3-benzodioxol. ; , : "..-.
Das Natriumsalz dieser Verbindung kann man z.B. durch Umsetzung einer methanolischen Lösung der freien Säure mit . einem Äquivalent Natrium-methylat, Eindampfen der Mischung und Behandeln des Rückstandes mit Isopropylather erhalten; es schmilzt bei 256 - 260° unter Zersetzung..
Beispiel 10 :
Eine Mischung von 4 g der gemäß Beispiel 9 erhältlichen Carbonsäure, 8 g NaHCO3 und 100 ml CCl4 wird nach Zusatz eines Jodkristalls unter Rühren bei -5° tropfenweise mit einer Lösung von 4,5 g Chlor in 100 ml CCl4 versetzt. Man läßt bei 0° ausreagieren und filtriert dann. Der erhaltene Niederschlag wird mit CHCl3 heiß extrahiert, der Extrakt mit dem CClZ-Filtrat vereinigt unc: im Vakuum eingecampft. Der Eindampfrückstand behandelt < an mit CHCl3ZH2C trennt de Ph; .sen und dampft die CHC13-Phas< ein. L/:r kristt line Ru;i: tar.d wird aus CCl. umkristalli ert, 5bc. man as 2,2-Oj. ethyl·- 4-(carboxymethoxy)-5,7-di ilor- 'i-hc !-izoä.-. xol vorr I . '> 4 145° erhält. ' :
." ;'^ · -'. ' ..'. :':. · ' " 'i.7 -' ' ." ' ' · . ' ' ' : .·. . ' .: ; . ... ; ·: Beispiel 11 ;
Das Produkt.von Beispiel 10 istauch auf folgendem Wege zugänglich: . :
2,2-Dimethyl-4-hydroxyi-5,7-dichlor-1,3-benzodioxol wird nach dem im Beispiel 17 beschriebenen Verfahren zu 2,2-Dimethyl-A-(carbäthoxy-methoxy)-5,7-dichlor-1,3-benzodioxol umgesetzt, welches bei 82-84° schmilzt.
Dieser Ester ergibt nach Verseifung gemäß Beispiel 9 die entsprechende freie Säure, welche den im Beispiel 10 angege^- benen Schmelzpunkt zeigt.
Be is ρ i e 1 12.: .
Eine Mischung von 6,5 g des gemäß Beispiel 8 erhältlichen Esters, 8 g Morpholin, 6 ml Dimethylformamid und 20 ml Benzol wird unter Rückfluß erhitzt, bis am Dünrischicht-Chromatögramm (vgl. Beispiel 9 ) kein Ausgangsprodukt mehr erscheint. Der nach dem Eindampfen der Lösung erhaltene Rückstand wird aus Isopropylather umkristallisiert, besteht aus 2,2-Dimethyl-4-(morphölino-carbomethoxy)-1,3-benzodioxol und schmilzt 9.2· -. ·93°. '.· ' .^^v:'^^^'}:?^^-'---?: '";".';y "' ' " '- - '^ •^,' ':
B e i s ρ i e 1 13 :
Eine Lösung von 6,3 g 2,2-Dimethyl-4-hydroxy-1,3-benzodioxol in 30 ml Acrylnitril wird mit 2 Tropfen einer 40 %igen methänolischen Lösung von Benzyltrimethylammoniüm-hydroxyd ver- setzt und dann unter Rühren auf Rückfluß erhitzt, bis am Dünnschicht-Chromatogramm (vgl. Beispiel 8 j nur mehr Spuren von Ausgangsprodukt zu sehen sind. Der Eindampfrückstand wird in Essigester/Wasser aufgenommen, die Mischung filtriert, die Essigester-Phase, mit 1 η NaOH und nochmals mit Wasser ausgeschüttelt und die mit Na-SOv getrocknete Essigesterlösung eingedampfte '.' , '. : ·. ' ' .' ."::'-',' ; "'" i'-".'- ' . : v-·:' ;.'': ·;: ·\ '-,' ' :·:". · " ' ''^':,V\ ' :;
Der ölige Rückstand, 2, 2-Dimethyl-4- (2 V-~cyanathoxy)-1,3-benzodioxol, wird für die folgende Umsetzung mit Hydroxylamin verwendet. '. :-.· / ": ..'-:"',\ .: -. ,:. : . ' ..;' .. , '... :';..·;. ;;-
- 18 -
Dazu versetzt man unter Außenkühlung mit Wasser eine Lösung · von 3,5 g Hydroxylamin-Hydrochlorid in 15 ml Methanol unter Rühren tropfenweise mit 9 g einer 30 %igen methanolischen NaOCH3-Lösung und saugt vom ausgefallenen NaCl ab. Die so : erhaltene Lösung wird zu einer unter Rückfluß gehaltenen und gerührten Lösung von 6,2'g 2,2-Dimethyl-4-(2'-cyanäthoxy)-1,3-benzodioxol in 25 ml Äthanol getropft. Nach weiteren. 15 Minuten Rückfluß ist gemäß Dünnschicht-Chromatogramm (vgl. Beispiel 8) alles umgesetzt. Die filtrierte Lösung wird eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert aus Isopropanol, besteht aus 2,2-Dimethyl-4-(2'-carbamidoxim-äthoxy)- \. 1,3-benzodioxol und schmilzt bei 100 - 103°.
Beispiel 14:
Die Lösung von 10 g Natriumsalz von 2,2-Dimethyl-4-hydroxy-5,7-dibrom-1,3-benzodioxol und 0,7 g Benzyltriäthylammoniumchlorid in 40 rtl Chloracetonitril wird unter Rückfluß gerührt, bis das Dünnschicht-Chromatogramm (vgl. Beispiel 8 ) vollständige Umsetzung anzeigt. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Essigester auf und schüttelt mit 1n NaOH und danach mit Wasser aus. Der nach dem Eindampfen der Essigesterlösung verbleibende Rückstand kristallisiert beim Stehen im Kühlschrank. Aus Petroläther umkristallisiert schmilzt das erhaltene 2,2-Dimethyl-4-cyanmethoxy-5,7-dibrom-1,3-benzodioxol bei 64 - 66°.
Beispiel 15:
Eine Lösung von 2,2 g Hydroxylamin-Hydrochlorid in 15 ml Methanol wird unter Rühren bei 12° tropfenweise mit 5,7 g einer 30 %igen methanolischen Lösung von NaOCH-, versetzt. Das Filtrat der erhaltenen Mischung tropft man unter Rühren zu einer unter Rückfluß kochenden Lösung von 7,4g 2,2-Dimethyl-4-cyanmethoxy-5,7-dibrom-1,3-benzodioxol in 25 ml Äthanol. Etwa 15 Minuten danach wird am Rotationsverdampfer eingedampft. Man behandelt den Rückstand mit Aceton und kristallisiert den entstandenen Niederschlag aus Isopropanol um. Das erhaltene 2,2-Dimethyl-4~ (carbamidoxim-methoxy)-
-5, 7-dibrom-1,3-benzodioxol schmilzt bei 153 - 155°.
Beispiel 16:
Eine Lösung von 10 g 2,2-Dimethyl-4-hydroxy-5,7-dijod-1,3-benzodioxol in 50 ml Methanol wird mit 4,3 g einer 30 %igen methanolischen Lösung von NaOCH3 versetzt und danach im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Äthanol aufgenommen und die Lösung nach Zusatz von 2,65 σ 3-Chlor-1,2-propandiol unter Rückfluß erhitzt, bis am Dünnschicht-Chro— matogramm (vgl. Beispiel 8) nur mehr Spuren von Ausgangsprodukt erscheinen. Die über Celite filtrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in CHClo/H-O aufgenommen, die CHClo-Phase mit Na3SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Isopropanol nach Filtration der heißen Lösung mit Aktivkohle. Das entstandene 2,2-Dimethyl-4-(2',3'-epoxy-propoxy)-5,7-dijod-1,3-benzödioxol, schmilzt bei 112-114°.
Be i s ρ i e 1 17:
Das Natriumsalz von 5 g 2,2-Dimethyl-4-hydroxy-5,7-dijöd-1,3-benzodioxol wird in Methanol durch Zusatz von 2,15 g einer 30 %igen methanolischen NaOCH-.-Lösung und Eindampfen der Mischung hergestellt. Der Rückstand wird nach Zusatz von 0,5 g Triäthylbenzylammoniumchlorid in 30 ml Epichlorhydrin aufgenommen und über Nacht stehen gelassen. Der Eindampfrückstand wird dann mit heißem Essigester behandelt und die filtrierte Lösung eingedampft. Man erhält so 5,6 g 2,2-Dimethyl-4- (21,3'-dihydroxy-propqxy)-5, 7-di jod-1, 3-benzodioxol als gelbes Öl. Am Dünnschicht-Chrpmatogramm (vgl. Beispiel 9) wandert es etwas höher als das Ausgangsprodukt und erweist sich als rein. Beim Stehen kristallisiert das Produkt und schmilzt dann bei 64 - 67°.
Beispiel 18:
Zu einer Lösung von 1,7 g 2,2-Dimethyl-4-(carboxy-methoxy)-5,7-dijod-1,3-benzodioxol in 25 ml frisch destilliertem Dimethylformamid tropft man unter Rühren 1 ml Thionylchlorid. Am nächsten Tag gibt man eine 33 %-ige Lösung von Methylamin
- 20 _ ;
in absol. Äthanol zu, bis die Mischung alkalisch reagiert · und läßt diese nochmals über Nacht stehen. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gefällt. Der erhaltene Niederschlag wird aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Das getrocknete 2,2-Dimethyl-4- (N-methylcarbamyl-methoxy)-5,7-dijod-1,3-benzodioxol schmilzt bei 146 - 148°. " · '
Beispiel 19: ' '-.
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 14 erhält man aus dem Natriumsalz von 2,2-Dimethyl-4-hydroxy-1,3-benzodioxol das 2,2-Dimethyl-4-cyanmethoxy~1,3-benzodioxol .als orangefarbiges Öl. . ; :
10 g dieses Öls werden nach Zusatz von 0,1 g Schwefel in 20 ml Äthylendiamin eine Stunde auf 100° erhitzt.. Der Eindampfrückstand der Reaktionsmischung wird dann in Essigester aufgenommen, die filtrierte Lösung mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt und dann mit 2n HCl extrahiert. Die saure wässerige Phase wird durch NaOH-Zusatz alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt, Nach dem Eindampfen der mit Na-SO4 sicc. getrockneten Chloroformlösung erhält man<ein gelbliches Pulver. Aus Isopropanol umkristallisiert, bildet das entstandene
2 : ' '
2,2-Dimethyl-4-(Δ -imidazolin-2-yl-methoxy)-1,3-benzodioxol farblose Blättchen, die bei 158 - 161° schmelzen.
Beispiel 20: . .
5g Natriumsalz von 2,2-Dimethyl-4-hydroxy-5,7-dibrom-1,3-benzodioxol werden nach Zusatz von 0,4 g Benzyltriäthylammoniumchlorid in 10 ml Butylbromid bei 100° 2 Stunden gerührt. Der Eindampfrückstand der Reaktionsmischung wird dann in Essigester aufgenommen, die Lösung mit 1n NaOH und mit Wasser gewaschen und danach eingedampft. Das zurückbleibende gelbliche Öl besteht aus 2,2-Dimethyl-4-butoxy-5,7-dibrom-
23 1,3-benzodioxol, das einen Brechungsindex η = 1,5468 hat und auf Kieselgel 60 F 254 mit dem Laufmittel: Chloroform/ Methanol (9 : 1) einen Rf-Wert von 0,82 zeiqt.
Be i s ρ i e 1 21 :
Eine Lösung von 10 g des gemäß Beispiel 17 erhältlichen 2,2-Dimethyl-4-(2',3'-epoxy-propoxy)-5,7-dijod-1,3-benzodioxols in 50 ml Äthanol wird mit 2,2 g 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol unter Rückfluß gekocht, bis die Umsetzung gemäß Dünnschicht-Chromatogramm (vgl. Beispiel 9) beendet ist. Dann wird der Eindampfrückstand in Essigester aufgenommen, die Lösung zunächst mit Wasser und dann mit 2n HCl ausgeschüttelt, wobei ein ausfallendes Öl durch Wasserzusatz wieder in Lösung gebracht wird. Die saure wässerige Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit NaOH alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die mit Na^SO, sicc. getrocknete Chloroformlösung hinterläßt nach dem Eindampfen ein Öl, das nach Auflösen in Essigester und Versetzen mit alkoholischer HCl ein kristallines Produkt ergibt. Dieses schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol oder Acetonitril bei 205 - 20 8° und besteht aus dem Hydrochlorid von 2,2-Dimethyl-4-[3'-(α,α-di-hydroxymethyl-äthylamino)-2'-hydroxy-propoxy]-5,7-dijod-1,3-benzodioxol.
Beispiel 22; - '
Eine Lösung von 10g 2,2-Dimethyl-4-hydroxy-1,3-benzodioxol in 20 ml Methanol wird unter Rühren tropfenweise mit 10,83 g einer 30 %igen methanolischen NaOCH3~Lösung versetzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml Chloracetaldehyd-dimethylacetal aufgenommen und die Mischung nach Zusatz von 1 g Tetrabutvlammoniumbromid mehrere Tage unter Rückfluß erhitzt, bis die Umsetzung gemäß Dünnschicht-Chromatogramm (Schicht: Kieselgel 60 F 254, Laufmittel: Cyclohexan/Aceton =3:1) nahezu beendet ist. ·
Die Lösung des Eindampfrückstandes in Essigester wird mit verdünnter NaOH gewaschen, über Na2SO. sicc. getrocknet, nach Zusatz von Aktivkohle filtriert und eingedampft. Das so erhaltene Öl wird destilliert (Kp.: 155 - 157°/12 Torr) und besteht aus 2,2-Dimethyl-4- (2',2'-dimethoxy-äthoxy)-1,3-benzodioxol. Am Dünnschicht-Chromatogramm (s.o.) zeigt
" · / - 22 - ' .-'
es einen Rf-Wert von 0,44, das Ausgangsprodukt einen von 0,30. Der Brechungsindex des erhaltenen Dimethylacetals: 24 = 1 ,4971 .
Beispiel 23:
Werden gemäß Beispiel 21 anstelle von 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol 7,6 g 2-Amino-1 ,3-propandiol (Serinol) eingesetzt, dann erhält man bei ansonsten gleicher Verfahrensweise das Hydrochlorid von 2,2-Dimethyl-4-[3'-(1",3"-dihydroxyisopropylamino)-2'-hydroxy-propoxy]-5,7-dijod-1,3-benzodioxol, das aus Acetonitril/Methanol umkristallisiert wird und bei 190 - 195° schmilzt. '
Beispiel 24-
Eine Suspension von 10 g des gemäß Beispiel 9 erhältlichen 2,2-Dimethy1-4-(carboxy-methoxy)-1,3-benzodioxols in 150 ml CH2Cl2 wird unter Rühren mit 3,3 g Acetonoxim versetzt und danach tropfenweise mit einer Lösung von 9,2 g Ν,Ν-Dicyclohexyl-carbodiimid in 80 ml CEUCl,,. Nach 30 Minuten ist die Umsetzung laut Dünnschicht-Chromatogramm (Schicht: Kieselgel. 60 F 254, Laufmittel: Cyclohexan/Aceton = 1 : 1) beendet. Der Eindampfrückstand wird in Isopropylather aufgenommen, der über Nacht ausgefallene Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Isqpropyläther umkristallisiert. Das so erhaltene Aceton-O-(2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol-4-oxy-acetyl)-oxim schmilzt bei 73-75°. ;. . .'. ' .
Die im folgenden angegebenen neuen Pyrogallol-äther der allgemeinen Formel . . .
_ r>
2* η R5
- 23 -
wurden, wie in den Beispielen 8 bis 24 beschrieben, erhalten: ' '.' . ' , . . '-^'-
X Y R1, H Z η R2 = CH3 ° I Ό U — TJ XV-. a Xv , — Π. 3' 4 . = CH-. ό COOH Fp0C
H Br I P COOH COOH
Br H J 0 COOH 175-178
J H H 0 COOH 198-200
Cl H H 0 COOH 118-120
NO2 H NO2 ο COOH 123-125
H H H 0 C^Nff 165-167
H H H . 0 CO.N N-CH3 130-134
H H TT 0 CHOH-CH2OH 106-108
H . TT , R3, R^ -Ji^ ^J . HCl TT 68-70
Cl H 0 195-205 (Zers.)
H Br 0
Br J 161-164
J 190-193

Claims (3)

  1. worin R. und R„ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder nied. Alkyl bedeuten und
    a) R-3 und R1- gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder nied„ Alkyl bedeuten, X, Y und Z ebenfalls gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeuten, η für Hull, 1 oder 2 steht und R^ Wasserstoff, Oxiranyl, Mono- oder Dihydroxy alkyl, H--(Dihydroxyalkyl)-^amino~hydroxyalkyl, Carboxy, C arb alkoxy, Carbamyl, N-'Alkylearbamyl, NjN-Dialkylcarbamyl, Cyan, •^ -Imidazolin~2-yl, Amidoxim, Oximester oder Dialkylacetal darstellt, wobei der Aminrest der Carbamy!gruppe auch ein gesättigter Heteroring mit insgesamt zwei Heteroatomen sein kann mit der Maßgabe, daß R1 bis R,-nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können, oder
    b) X Wasserstoff oder Allyl ist, I, Z9 R~ und R. Wasserstoff sind und η Null ist, R,- die Gruppe
    bedeutet, worin R oder zusammen mit
    Wasserstoff oder nied. Alkyl ist ^ einen fünf- oder sechsgliedrigen
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    gesättigten heterocyclischen Ring bildet, der höchstens zwei Heteroatome enthält, R7 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, Dialky!aminoalkyl. Aryl, Aralkyl, Heteroalkyl, Carbamoylalkyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen und gegebenenfalls kondensierten heterocyclischen Rest mit höchstens drei Heteroatomen bedeutet,
    sowie deren Salzen mit anorganischen oder organischen Sau» ren oder Basen, gekennzeichnet dadurch, daß man ein 4~ Hydroxy-l,3-benzodioxol der allgemeinen Formel
    (II).
    worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben,
    a) wenn X, Y und Z gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeuten, diese Verbindung oder deren Phenolate vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemiscben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    A-C- 2n5 R4
    worin R3, R. und η obige Bedeutung haben, R5 1 die gleiche Bedeutung wie R5 hat oder eine CH«CN-Gruppe bedeutet und A Halogen, Sulfonyloxy oder für den Fall, daß R3 und
    25.8#1983
    : ;"".:J:;:..;v^ ..-. 250 870/2 .
    «26- 62 457/18
    R4 Wasserstoff, η Null und R5.1 eine CH,CN-Gruppe darstellen, eine Doppelbindung mit dem benachbarten Kohlenstoff atom bedeutet» umsetzt i" gegebenenfalls in den erhaltenen Derivaten der allgemeinen Formel (I) eine Gruppe R5 in eine andere Gruppe R5 überführt und« für den Fall, daß X und/oder Y und/oder Z Wasserstoff bedeuten, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls mit Halogenierungs« und/ oder Nitrierungemitteln behandelt, oder
    b) wenn X Wasserstoff oder Allyl bedeutet und Y und Z Wasserstoff sind; diese Verbindung (II) oder deren Alkalisalz mit einem Epihalohydrin umsetzt, das dabei erhaltene Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel
    °~CH2~R8
    worin R8 -CH0H#CH2Q oder -CH:—— CH2 bedeutet, wobei Q Halogen darstellt, mit einem Arain der allgemeinen Formel
    HN — R6 ,
    R7
    worin Rg und R7 die ober^angegebene Bedeutung haben, behandelt, und das erhaltene Derivat der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls in die optischen Antipoden spaltet und/oder gegebenenfalls mit einer physiologisch verträglichen Säure oder Base in ein Salz überführt«
    25.8.1983
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    * - 27 - 62 457/18
  2. 2«, Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R_ und R4 Wasserstoff, η » O
    und R_ -CHOH-CH2-N . bedeuten, gekennzeichnet da-
    R7
    durch, daß man zur Salzbildung einen Ionenaustauscher ein- *
    setzt» ' . 'I"
  3. 3» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man 2,2-Dimethyl»4-hydroxy~l,3-benzodioxol zuerst mit Epichlorhydrin und anschließend mit tert.Butylamin umsetzt und das erhaltene 2,2-Dimethyl-4-(2*-hydroxy«3.e«tert.-butylaminopropoxy)-l,3-benzodioxol gegebenenfalls in ein Salz, vorzugsweise das Hydrochloride überführt.
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