DD209972A5 - Verfahren zur herstellung eines topischen, entzuendungshemmenden mittels - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines topischen, entzuendungshemmenden mittels Download PDF

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DD209972A5
DD209972A5 DD83252997A DD25299783A DD209972A5 DD 209972 A5 DD209972 A5 DD 209972A5 DD 83252997 A DD83252997 A DD 83252997A DD 25299783 A DD25299783 A DD 25299783A DD 209972 A5 DD209972 A5 DD 209972A5
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Katsumi Ohya
Toshiji Kawazoe
Shigenori Nozawa
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Abstract

Eine neue Formulierung von Prioxicam fuer dermatologische Verabreichung wird offenbart. Pharmazeutische Mittel, die Prioxicam, niedere Alkanole, Wasser, Carboxyvinylpolymer, mehrwertige Alkohole, Alkanolamine und gegebenenfalls filmbildende Mittel enthalten, werden hergestellt wobei diese Mittel einen pH von etwa 6,5 bis etwa 9,0 haben. Die neue Formulierung zeichnet sich durch ausgezeichnete Anwendbarkeit auf der Haut, Hautdurchlaessigkeit und gute Stabilitaet aus. Die neue Formulierung, die in Gesalbenform vorliegt, ist ebenso wirksam wie oral verabreichtes Piroxicam u.eignet sich gut fuer topische Verabreichung durch die Haut zur Behandlung verschiedener Arten von Entzuendungszustaenden.

Description

P.C, ( ) 6549
Verfahren zur Herstellung eines topischen, entzündungshemmenden
Mittels
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf neue und brauchbare 'entzündungshemmende Mittel für topische Verabreichung, als aktiven Bestandteil Piroxicam, nämlich N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1 ,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid enthaltend, das eine Verbindung der Formel
ist. Im einzelnen bezieht sich die Erfindung auf bestimmte neue, entzündungshemmende pharmazeutische Mittel für externe Anwendung, die eine wirksame, entzündungshemmende Menge Piroxicam, nichttoxische Basen für toxische Formulierung und geeignete Lösungsmittel dafür umfassen.
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Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Piroxicam ist ein entzündungshemmendes Nicht-Steroid, unter seiner chemischen Bezeichnung beschrieben und beansprucht von J. G. Lombardino in- der US-PS 3 541 584, und es ist in der Therapie hochwirksam, wenn es Säugern verabreicht wird, die unter chronischem, arthritischem Rheumatismus, Arthritisdeformans, Kreuzschmerzen, Schulterschmerzen, Cervico-omo-brachial-Syndrom, Trauma oder durch Zahnextraktion verursachten Schmerzen leiden. Piroxicam wird in Kapselform weltweit vertrieben und ist als starker, langwirkender Wirkstoff anerkannt, die bei einmaliger Verabreichung am Tag einen wirksamen Piroxicam-Blutgehalt gewährleistet .
Manche der obigen Krankheiten erfordern eine relativ lange"Behandlungsdauer , um Nebenwirkungen zu vermeiden oder minimal zu halten, und es wäre wünschenswert, die orale Verabreichung durch topische Verabreichung zu ersetzen, wenn die Erkrankung ein Genesungsstadium erreicht. Ferner ist die topische Verabreichung geeignet für einen milden Fall oder einen Fall, in dem die krankhafte Veränderung lokalisiert ist.
Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung
Die vorliegende Erfindung soll entzündungshemmende Mittel liefern, die sich für topische Verabreichung eignen:.Diese Mittel zeichnen sich dadurch aus, daß sie eine wirksame, entzündungshemmende Menge Piroxicam, nichttoxische Grundlagen für topische Formulierung, und Lösungsmittel umfassen.
Piroxicam ist sehr aktiv als entzündungshemmendes Mittel, ist aber im Wasser nur spärlich löslich und lipounlöslich. Wenn Piroxicam einfach in Suspension mit herkömmlichen Grundlagen für Salbe oder Creme zusammengestellt wird, wird es durch die Haut nur mäßig absorbiert und liefert nicht die erwarteten therapeutischen Wirkungen. Zudem ist die so hergestellte Formulierung sehr klebrig und unangenehm auf einen großen Hautbereich aufzubringen.
-J-
Die wirksamen Bestandteile in der Formulierung können auch leicht verloren gehen, wenn sie mit Kleidung in Berührung kommen. In diesem Zusammenhang scheint es möglich, Piroxicam in Form einer Tinktur, nach seinem Lösen in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Ethanol, aufzubringen. Doch scheidet sich Piroxicam auf der Haut ab aufgrund des Verdunstens des Lösungsmittels und wird durch die Haut nicht absorbiert.
Eine Gelsalbe wird hergestellt durch Zusatz eines Polymers zu einem Niederalkanol-Wasser-System. Sie ist im allgemeinen eine bevorzugte Form für topische Verabreichung, da sie erfrischend und nicht klebrig ist. Leider kann die Gelsalbe nicht mit Piroxicam nach Standardtechniken formuliert werden, da Piroxicam in Wasser oder irgend einem anderen Lösungsmittel nur spärlich löslich ist. Piroxicam wandelt sich in .Gegenwart von Feuchtigkeit in ein Hydrat um, das weniger löslich ist als Piroxicam selbst, und dieses Hydrat kristallisiert langsam aus. Dies setzt nicht nur die Absorbierbarkeit von Piroxicam durch die Haut herab, sondern beeinträchtigt auch das Überziehen und die Stabilität der Gelsalbe.
Ein weiteres Problem entsteht, wenn die Gelsalbe auf die Haut aufgebracht wird, indem Hautsalz Kristallisation von Piroxicam auslöst. Dieses Hydrat bildet eine gelbe Abscheidung auf der Haut. Das Hydrat geht auch ab, wenn es mit Kleidung oder anderem Material in Berührung kommt.
Ein ähnliches Problem entsteht, wenn die Gelsalbe direkt auf schwitzende Haut aufgebracht wird, ein.polymeres, gelbildendes Mittel in der Salbe wird nämlich ausgesalzt, und dadurch agglomeriert die Salbe auf der Haut, statt eine Filmschicht zu bilden. Dies verursacht für den Verbraucher Unannehmlichkeit, und der aktive Bestandteil geht verloren, wodurch nur geringe therapeutische Wirkungen erzielt werden.
Erfindungsgemäß ist nun ein neues, entzündungshemmendes Mittel für externe Anwendung ermittelt worden, das ausgezeichnete Haut-
durchlässigkeit und keinen der oben beschriebenen Mangel aufweist. So wurde überraschenderweise gefunden, daß durch Kombinieren und Mischen einer wirksamen, "entzündungshemmenden Menge von Piroxicam mit wasserlöslichen Basen, Lösungsmitteln, gelbildenden Mitteln und, wenn nötig, einer geeigneten Menge filmbildender Mittel-ein entzündungshemmendes Mittel für externe Anwendung erhalten werden kann, das ein unerwartet hohes Maß an therapeutischer Wirksamkeit guter Stabilität aufweist. Es ist außerdem angenehm anzuwenden.
Im einzelnen wird nun erstmals ein entzündungshemmendes Mittel für äußerliche Anwendung geschaffen, das Piroxicam, ein niederes Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Wasser, eine gelbildende Menge Carboxyvinylpolymer, einen oder mehrere mehrwertige Alkohole, ausgewählt aus der Gruppe eines niederen Alkylenglykols mit 2 bis 6 Kohlenstoffen, Glycerin und Polyethylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 2OO bis 2000, und eine Piroxicam lösende Menge eines oder mehrerer Alkanolamine, ausgewählt aus der Gruppe Monoalkanolamin mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Dialkanolamin mit 2 bis 8 Kohlenstoffen'und Trialkanolamin mit 3 bis 12 Kohlenstoffen, umfaßt, wobei das Mittel einen pH-Bereich von etwa 6,5 bis etwa 9,O hat.
Von der Erfindung umfaßt wird auch ein entzündungshemmendes Mittel für äußerliche Anwendung, das zusätzlich zu den oben genannten Bestandteilen eine wirksame Menge eines filmbildenden Mittels, ausgewählt unter Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon, enthält, wobei das Mittel einen pH-Bereich von etwa 6,5 bis etwa 9,0 hat.
Eine wirksame entzündungshemmende Menge Piroxicam in dem Mittel ist vorzugsweise etwa 0,3 bis etwa 2,0 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht.des Gesamtmittels. Die Verwendung eines geringeren Piroxicam-Gehalts liefert unbefriedigende entzündungshemmende Wirkungen, andererseits ist aber die Verwendung höherer Gehalte aus wirtschaftlichen Gründen nicht bevorzugt.
Die erfindungsgemäß verwendeten niederen Alkenole sind z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol und Butanol. Eine bevorzugte Menge des niederen Alkanols ist etwa 10 bis etwa 50 Gew.-% des Gesamtmittels.
Eine bevorzugte Menge Wasser ist etwa 30 bis etwa 60 Gew.-% des Gesamtmittels.
Das niedere Alkylenglykol mit 2 bis 6 Kohlenstoffen, das verwendet werden kann, umfaßt Ethylenglykol, Propylenglykol und Butylenglykol. Glycerin oder Polyethylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 200 bis 2000 können auch anstelle von Glykol verwendet werden. Es ist möglich, nur eine -Art solchen mehrwertigen Alkohols zu verwenden, man kann aber auch mehr als eine Art verwenden. Eine bevorzugte Menge des mehrwertigen Alkohols ist etwa 5 bis etwa 40 Gew.-% des Gesamtmittels. Die Verwendung des mehrwertigen Alkohols in einer Menge über 40 % ist nicht bevorzugt, da die Formulierung nach ihrer Anwendung ein unangenehmes Gefühl, wie Klebrigkeit, ergibt. Obgleich diese mehrwertigen Alkohole bekanntlich aktive Bestandteile in Grundlagen lösen, ist es ein besonders" überraschendes Merkmal der Erfindung, daß die mehrwertigen Alkohole in Kombination mit den oben erwähnten Alkanolaminen die Umwandlung von Piroxicam in sein Hydrat verhindern, wodurch ausgeschlossen wird, daß sich die zuvor erwähnte gelbe Abscheidung auf der Haut bildet.
Wie die folgende Tabelle 1 angibt, kristallisiert Piroxicam als gelbe Abscheidung auf der Haut aus, wenn die mehrwertigen Alkohole in dem Mittel nicht zugegen sind:
Tabelle 1 Bildung gelber Abscheidung (Piroxicam-Hydrat)
Formulierung A B C D
Mehrwertiger Alkohol Polyethylen- Polyethylen- Polyethylen- kein
glykol glykol glykol und
Propylenglykol
Konzentration, Gew./Gew.-% .20 30 25
Gelbe Abscheidung nein neijQ . nein ja
Die Erfindung wendet, ein löslichmachendes Mittel zum Lösen von . Piroxicam in Formulierungsgrundlagen an; das Piroxicam löslichmachende Mittel wird aus. der Klasse der Alkanolamine ausgewählt. Es wurde gefunden, daß Monoalkanolamin, Dialkanoiamin und Trialkanolamin zur Erhöhung der Löslichkeit von Piroxicam in dem Mittel sowie zur Verstärkung der Hautdurchlässigkeit .von Piroxicam hochwirksam sind. Die Monoalkanolamine haben 1.bis 4 Kohlenstoff atome und umfassen Methanolamin, Ethanolamin, Propanolamin und Butanolamin. Die Dialkanolamine haben 2 bis 8 Kohlenstoffatome und umfassen. Dimethanolamin, Diethanolamin.,. Dipropanolamin und Dibutanolamin. Die Trialkanolamine haben 3 bis 12 Kohlenstoffatome und umfassen Trimethanolamin, Triethanolamin, Tripropanolamin und Tributanolamin.
Die ausgeprägte löslichmachende Fähigkeit dieser Alkanolamine wurde unter Bezugnahme auf Testergebnisse demonstriert, wobei das Vermögen dieser Amine zum Lösen von Piroxicam mit dem anderer, in der folgenden Tabelle (Tabelle 2) aufgeführter Löslichmacher verglichen wird:
Tabelle 2
Piroxicam-Löslichmacher
Löslichmacher Zusatzmenge
Ethanolamin 10
Diethanolamin 10
Diisopropanolamin 10
Diisopropyladipat 10
Diethylsebacat 10
N-Ethyl-o-
crotonotoluidid 10
Isopropylmyristat 10
Ammoniak 1 0
Lösungsmittel: Wasser
Löslichkeit von Piroxicam (mg/g)
392 204 195
2,O
0,4 60,0
Kontrolle (kein)
0,01
Lösungsmittel: 1:1 Wasser/Ethanol
Es ist möglich, nur eine Art Alkanolamin zu verwenden, aber auch mehr als eine Art kann verwendet werden. Eine bevorzugte Menge an Alkanolaminen ist bis zu 'etwa 3 Gew.-% des Gesamtmittels: Diese Menge reicht aus, um Piroxicam in den Salbengrundlagen zu lösen, aber Mengen der Alkanolamine sind nicht auf diesen Bereich beschränkt. "
Erfindungsgemäß werden Carboxyviny!polymere als gelbildende Mittel verwendet. Carboxyvinylpolymere sind hydrophile Polymere und werden durch Polymerisieren von hauptsächlich aus Acrylsäure bestehenden Monomeren hergestellt. Sie sind im Handel erhältlich von Goodrich Chemicals, USA, unter der Handelsbezeichnung Carbopole 934,940 oder 941 und auch von Wako Pure Chemicals, Japan, unter der Handelsbezeichnung HIVISWAKO 103, 104 oder 105.
Eine das Carboxyvinylpolymer enthaltende wässrige Lösung ist sauer, da das Polymer freie Carboxyl-Säuregruppen hat. Neutra-
lisieren der wässrigen Lösung mit einer geeigneten Base liefert ein viskoses Gel mit gewünschter Viskosität. Die geeigneten Basen, die verwendet werden können, sind die vorerwähnten Alkanolamine, anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Kaliumcarbonat, und organische Basen, wie Alkylamin, Dialkylamin und Trialkylamin. Eine bevorzugte Menge des gelbildenden Mittels ist etwa 0,2 bis etwa 2,0 Gew.-% des Gesamtmittels.
Eine . Gelsalbenformulierung, die Carboxyviny!polymer enthält, ist allgemein stabil. Sie hat eine konstante Viskosität mit sehr geringer Schwankung aufgrund von Temperatur oder Zeit.. Wie zuvor beschrieben, ergeben sich jedoch verschiedene Probleme, wenn die erfindungsgemäßen, Carboxyvinylpolymer enthaltenden Mittel auf die Haut aufgebracht werden, Manchmal kommt es vor, daß das Polymer durch das im Schweiß enthaltene Salz ausgesalzt wird und weiche Agglomerate bildet, die leicht zerfallen. In.einem solchen Falle kann der aktive Bestandteil verloren gehen, bevor er durch die Haut absorbiert ist, und die Formulierung liefert bei Verabreichung ein unangenehmes Gefühl.
Folglich muß die Formulierung verabreicht werden, nachdem der Anwendungsbereich abgewischt und gereinigt ist. Es wurde gefunden, daß, wenn bestimmte hydrophile Polymere in die Formulierung eingearbeitet sind, die 'Salbe topisch selbst auf der schwitzenden Haut verabreicht werden kann, um einen geeigneten Film ohne die obigen Probleme zu bilden.
Die veröffentlichte Japanische Patentanmeldung 55-40604 beschreibt ein ähnliches Phänomen und lehrt ein-Verfahren zum Verhindern desselben durch die Verwendung von Hydroxypropylcellulose. Hydroxypropylcellulose hat sich jedoch als.unwirksam erwiesen, wenn sie mit den erfindungsgemäßen Mitteln kombiniert wird. Für die erfindungsgemäßen Zwecke sind Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose und Hydroxyethylcellulose zufriedenstellend. Das Filmbildungsvermögen dieser hydrophilen Polymeren ist in den Testergebnissen der Tabelle 3, wie nachfolgend gezeigt, veranschaulicht, wo die Verwendung filmbildender Polymerer in den er-
findungsgemäßen Mitteln sehr günstige Wirkungen erbringt:
Tabelle 3 Filmbildungsvermögen von Piroxicam-Salbe
Filmbildendes'Mittel auf normale Haut auf Haut mit Salzaufgebracht lösung aufgebracht
Polyvinylpyrrolidon guter Film guter Film
(1,0 % zugesetzt)
Carboxymethylcellu- guter Film guter Film
lose (1,0% zugesetzt)
Hydroxyethylcellulose guter Film guter Film
(1,0 % zugesetzt)
Hydroxyethylcellulose guter Film guter Film
(0,5 % zugesetzt)
Kontrolle (kein) kleine Menge:: weiche Agglomerate
weicher Agglomerate zerfallen
Die obige Formulierung enthält die folgenden Bestandteile (Tabelle 4):
Tabelle 4
Piroxicain-Salbe (1%) Bestandteil Gew.-!
Piroxicam 1 ,0
Carboxyvinylpolymer 9 40 1,0
Ethanol . 30,0
Propylenglykol 20,0
Ethylenglykol 10,0
Diethanolamin 1,5
Destilliertes Wasser Rest
•·*~.1Ο =
Es ist möglich, nur eine Art der filmbildenden Mittel zu verwenden, aber mehr als eine Art kann auch verwendet werden. Eine bevorzugte Menge der fumbildenden Mittel ist etwa 0,2 bis etwa 2,0 Gew.-% des Gesamtmittels.
Neben den vorgenannten filmbildenden Mitteln können verschiedene andere Bestandteile in die erfindungsgemäßen entzündungshemmenden Mittel zur Verbesserung ihrer therapeutischen Wirksamkeit und Stabilität eingearbeitet werden. Sie umfassen Antiseptika, wie Benzylalkohol, Horngewebe lösende Mittel, wie Harnstoff, und geeignete, die Hautdurchdringung verstärkende Adjuvantien, wie Diethylsebacat, die dem Fachmann wohlbekannt sind.
Die erfindungsgemäßen entzündungshemmenden Mittel haben einen pH-Bereich von etwa 6,5 bis etwa 9,0 und vorzugsweise von 6,5 bis 8,0. Im allgemeinen wird angenommen, daß die perkutane Absorption oder Hautdurchdringung eines gegebenen Wirkstoffs vom Verhältnis der Lipcohilizität zur Wasserlöslichkeit (Verteilungskoeffizient) abhängt und daß ein hohes Verhältnis bevorzugt ist, aber ein zu hohes Verhältnis setzt in nachteiliger Weise die Ab-. sorption und Hautdurchdringung herab. Piroxicam hat einen pKa-Wert von 1,5 bis 5,1. Ein bevorzugter pH-Wert für die erfindungsgemäßen Mittel ist etwa 6,5 bis etwa 8,0, da in diesem Bereich Piroxicam teilweise in dissoziierter Form vorliegt und die Alkanolamine auch verwendet werden können. Bei.einem höheren pH als 9,0 ist Piroxicam chemisch instabil und kann sich sogar -zersetzen oder qualitativ verschlechtern.
Folglich können die'erfindungsgemäßen Mittel in der nachfolgend beschriebenen Weise hergestellt werden:
1. Dispergieren von Carboxyvinylpolymer und, wenn gewünscht, einem filmbildenden Mittel in destilliertem Wasser;
2. gleichförmiges Mischen der vorstehenden Dispersion mit niederen Alkanolen, Glykolen, Glycerin oder Polyethylenglykolen;
3. unabhängiges Auflösen von Piroxicam .in einer wässrigen Lösung von Alkanolamin, bis es vollständig gelöst ist, und, wenn nötig, Zusatz eines Neutralisationsmittels, und
4. Zugabe des anfallenden Gemischs der Stufe 3 zu dem in Stufe 2 erhaltenen Gemisch und Mischen unter konstantem
. Bewegen zu einer Gelsalbe.
Die so hergestellten erfindungsgemäßen Mittel sind selbst nach Lagerung für längere Zeit stabil und zeigen ausgezeichnete entzündungshemmende Aktivität, wie aus den .folgenden Beispielen hervorgeht. Diese Beispiele veranschaulichen ferner die Erfindung, sollen sie aber nicht beschränken.
Beispiel 1
Die folgenden Bestandteile wurden kombiniert und zu einer Salbenformulierung mit einem pH von 7,9 gleichförmig zusammengemischt:
"" Gew.-%
Piroxicam - 1,0
Carboxyvinylpolymer 940 1,0
Ethanol 30,0
Propylenglykol 30,0
Diethanolamin 1,5
Hydroxyethylcellulose Beispiel 2 - 0,5
Polyvinylpyrrolidon K-30 0,5
destilliertes Wasser Rest
Die folgenden Bestandteile wurden kombiniert und zu einer Salbenformulierung mit einem pH von 7,8 gleichförmig gemischt:
Gew.-%
Piroxicam . 1,0
Carboxyvinylpolymer 9 40 1,0
Ethanol 30,0
Glycerin 20,0
Polyethylenelykol 300 10,0
Diisopropanoiamin 1,7
destilliertes Wasser Rest
Beispiel 3.
Die folgenden Bestandteile wurden kombiniert .und zu einer Salbenformulierung mit einem pH von 8,0 gleichförmig zusammengemischt:
Beispiel 4 Gew.-%
Piroxicam 1,0
Carboxyviny!polymer 940 1/0
Ethanol 30,0
Propylenglykol 10,0
Glycerin 10,0
Diisopropanolamin 1,8
Hydroxyethy!cellulose 1,0
destillierters Wasser Rest
Die folgenden Bestandteile wurden kombiniert und zu einer Salbenformulierung mit einem pH von 7,3 gleichförmig zusammengemischt:
Gew.-%
Piroxicam 1,0
Carboxyvinylpolymer 9 40 1,0
Ethanol 30,0
Glycerin 30,0
Diethanolamin 1,3
destilliertes Wasser Rest
Beispiel 5
Die folgenden Bestandteile wurden kombiniert und zu einer Salbenformulierung mit einem pH von 7,7 gleichförmig zusammengemischt:
Gew.-%
Piroxicam - Beispiel 6 1,0
Carboxyvinylpolymer 9 40 1,0
Ethanol 30,0
Propylenglykol 10,0
Polyethylenglykol 300 ie,ö ·
Diethanolamin 1,7
Carboxymethylcellulose 1,0
destilliertes Wasser Rest
Die folgenden Bestandteile wurden kombiniert und zu einer' Salbenformulierung mit einem pH von 8,2 gleichförmig zusammengemischt:
Gew.-%
Piroxicam Beispiel 7 1,0
Carboxyvinylpolymer 9 4O 1,0
Ethanol 30,0
Glycerin 20,0
Diethanolamin 1,3
Triethylamin q.s.
Hydroxyethylcellulose 0,5
destilliertes Wasser Rest
Die folgenden Bestandteile wurden kombiniert und zu einer Salbenformulierung mit einem pH von 7,6 gleichförmig zusammengemischt ":
Gew.-%
Piroxicam Beispiel 8 1,0
Carboxyvinylpolymer 940 0,7
Ethanol 35,0
Propylenglykol 20,0
Polyethylenglykol 300 10,0
Diisopropanolamin 1,5
destilliertes Wasser Rest
Die folgenden Bestandteile wurden kombiniert und zu einer Salbenformulierung mit einerrTpH von 6,7 gleichförmig zusammengemischt:
Gew.-!
Piroxicam Beispiel 9 •1,0
Carboxyvinylpolymer 9 40 1,0
Ethanol 4o,q
Polyethylenglykol 300 20,0
Diisopropanolamin . 1,0
Triethylamin q.s.
destilliertes Wasser Rest
Die folgenden Bestandteile wurden kombiniert und zu einer Salbenformulierung mit einem pH von 7,7 gleichförmig zusammengemischt:
Gew.-%
Piroxicam 0,5 "
Carboxyvinylpolymer 940 0,7
Ethanol 25,0
Propylenglykol 20,0
Benzylalkohol 1,0
Hydroxyethylcellulose 0,4
Diiscpropanolamin 1,2
Wasser 51,2
Beispiel 10
Die folgenden Bestandteile wurden kombiniert und zu einer Salbenformulierung mit einem pH vo"n 7,8 gleichförmig zusammengemischt:
Gew.-%
Piroxicam . 1,0
Carboxyvinylpolymer 940 . 0,9
Ethanol ' 30,0
Propylenglykol 7,5
Polyethylenglykol 300 7,5
Benzylalkohol 1,0
Hydroxyethylcellulose. . . 0,5
Diisopropanolamin 1,7
Wasser 49,9
Beispiel 11 Anaigesie-Test
Piroxicamsalbe (1 %), hergestellt nach Beispiel 10, wurde in einer Dosis von 100 mg. pro Maus topisch einer Gruppe von 10 Mäusen auf der Pfote ihrer Hinterbeine verabreicht, um die Wirkungen der erfindungsgemäßen Mittel auf Adjuvans-induzierten Schmerz in den Gelenken .zu bestimmen. Die Schmerzschwellenwerte wurden 5 h später mit Hilfe eines Analgesie-Messers (UGO BASILE) gemessen und die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle (Tabelle 5) gezeigt:
Tabelle 5 Schmerzschwellenwert (g) Wirkstoff vor Verabreichung 5 h später
Kontrolle (ohne Wirkstoff) .46,7+3,3 46,7±2,O
42,2±3,2 105,6117,5
Die obigen Testergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Mittel aktive Analgetika gegen Adjuvans-induzierten Gelenkschmerz sind.
Beispiel 12 Entzündungshemmende Aktivität
Die entzündungshemmende Aktivität der erfindungsgemäßen Mittel wurde unter Anwendung des Carragenin-induzierten Rattenpfotenödem-Standardtests bestimmt (C. A. Winter et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. 111, S. 544 (1962)). Piroxicam-Salbe (1 %), hergestellt nach Beispiel 10, wurde topisch in einer Dosis von 100 mg pro Ratte verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle 6, ausgedrückt in Prozent Hemming der Ödembildung, verglichen mit der nicht Wirkstoff-behandelten Kontrolle und der oralen Verabreichung von Piroxicam (1 mg/kg):
Tabelle 6 Wirkstoff % Hemmung des Ödems
1 %ige Piroxicam-Salbe 41,6
orale Verabreichung 39,6
Kontrolle -
Die obigen Testergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Mittel die Ödembildung beträchtlich hemmen und ebenso wirksam sind wie bei oraler Piroxicam-Verabreichung.

Claims (4)

  1. .- - P.C. ( ) 6549
    Ί? -
    Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung eines topischen, entzündungshemmenden Mittels in Gelsalbenform, umfassend in einem wässrigen System eine wirksame, entzündungshemmende Menge Piroxicam, etwa 10 bis etwa 50 Gew.-% eines niederen Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gelbildende Menge von Carboxyvinylpolymer, etwa 5 bis etwa 40 Gew.-% wenigstens eines mehrwertigen Alkohols aus der Gruppe niederen Alkylenglykols mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Glycerin und Polyethylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 200 bis 2000, und eine Piroxicam löslich machende Menge wenigstens eines Alkanolamins, ausgewählt unter Monoalkanolamin mit 1 - bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkanolamin mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und.Trialkanolamin mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, und gegebenenfalls eine filmbildende Menge wenigstens eines filmbildenden Mittels, ausgewählt unter Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon, und genügend Wasser bis" auf insgesamt 100 %, wobei das Mittel einen pH-Bereich von etwa 6,5 bis etwa 9,0 hat, gekennzeichnet durch'
    a) Dispergieren des Carboxyviny!polymers und, wenn gewünscht, des fumbildenden Mittels in Wasser,
    b) Mischen der anfallenden wässrigen Dispersion mit dem niederen Alkanol und dem mehrwertigen Alkohol,
    Λ6'
    c) Lösen des Piroxicam in einer wässrigen Lösung des Alkanolamins und
    d) Kombinieren der wässrigen, in Stufe c) erhaltenen Lösung und des in Stufe b) erhaltenen alkoholischen Geinischs und anschließendes konstantes Bewegen des anfai !enden Endgemischs zu einer Gelsalbe.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Piroxicaia in einer Konzentration von etwa 0,3 bis etwa 2,0 Gew. d_es Gesamtmittels vorliegt.
    ::-i-·' 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß da:
    Carboxyv iny 1 polymer in einer Konzentration von etwa 0,2 bis et· wa 2,0 Gew.-% des Gesam-bnittels vorliegt.
  3. 4. Verfahren nach Punkt T, gekennzeichnet, dadurch, daß das Alk a no I ami n in einer Konzentration von bis zu etwa 3,0 Gew Prozent des Gesamtmittels vorliegt.
  4. 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet, dadurch, daß Wasser in einer Konzentration von etwa 30 bis etwa 60 Gew.-% ds Gesamtmittels vorliegt.
    C "j 6.. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das
    filmbildende Mittel in einer Konzentration, von etwa 0,2 bis etwa 2,0 Gew,-% des Gesamtmittels vorliegt. . <
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6168413A (ja) * 1984-09-10 1986-04-08 Lion Corp 外用ゲル組成物
IT1196307B (it) * 1984-10-22 1988-11-16 Chiesi Farma Spa Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam monoidrato
US4654169A (en) * 1985-02-06 1987-03-31 Givaudan Corporation Phenyl-aliphatic oximes as odorants
JPS61212516A (ja) * 1985-03-18 1986-09-20 Toyobo Co Ltd ピロキシカム軟膏剤
JPH0794394B2 (ja) * 1986-12-24 1995-10-11 前田薬品工業株式会社 消炎鎮痛外用貼付剤
US5332577A (en) * 1988-12-27 1994-07-26 Dermamed Transdermal administration to humans and animals
US5241925A (en) * 1988-12-27 1993-09-07 Dermamed Apparatus and techniques for administering veterinary medicaments
US5599768A (en) * 1989-09-21 1997-02-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Stabilization of non-aqueous suspensions
US4988500A (en) * 1989-09-29 1991-01-29 The Procter & Gamble Company Oral compositions
US5324521A (en) * 1989-12-18 1994-06-28 Dermamed Systems for transdermal administration of medicaments
ATE95421T1 (de) * 1990-04-26 1993-10-15 Sagitta Arzneimittel Gmbh Piroxicam enthaltende pharmazeutische zusammensetzung zur topischen anwendung.
FR2679135B1 (fr) * 1991-07-18 1995-05-19 Europhta Sa Laboratoire Nouvelles compositions ophtalmiques a adhesivite amelioree et leurs procedes de preparation.
US5362758A (en) * 1992-09-18 1994-11-08 Pfizer Inc. Ophthalmic piroxicam solution
HU209518B (en) * 1992-12-23 1994-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of free of skin damaging effect unguent preparation containing piroxicam
US5436241A (en) * 1994-01-14 1995-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Topical anti-inflammatory compositions containing piroxicam
ES2074030B1 (es) * 1994-01-31 1996-02-01 S A L V A T Lab Sa Composiciones portadoras, autocalentadoras y aplicables en terapeutica por via topica.
US5905092A (en) * 1994-09-27 1999-05-18 Virotex Corporation Reel/Frame Topical antibiotic composition providing optimal moisture environment for rapid wound healing that reduces skin contraction
US5807568A (en) * 1994-12-27 1998-09-15 Mcneil-Ppc, Inc. Enhanced delivery of topical compositions containing flurbiprofen
GB2305603A (en) * 1995-09-26 1997-04-16 Allied Medical Group Topical cooling gels for reducing excess body fat
RU2114611C1 (ru) * 1995-12-21 1998-07-10 Валентина Васильевна Малиновская Мазь
RU2141819C1 (ru) * 1997-07-15 1999-11-27 Пермское научно-производственное объединение "Биомед" Мазь с интерфероном человеческим лейкоцитарным "интерон"
WO1999039713A1 (en) * 1998-02-09 1999-08-12 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Piroxicam-containing hydroalcoholic gel composition
RU2137469C1 (ru) * 1998-04-16 1999-09-20 Государственный научный центр лекарственных средств Противовоспалительное и антимикробное лекарственное средство для местного применения
KR100342945B1 (ko) * 1999-03-09 2002-07-02 민경윤 항진균제의 외용 약제 조성물 및 이의 제조방법
RU2148397C1 (ru) * 1999-08-18 2000-05-10 Гройсман Валентина Михайловна Мазь для лечения заболеваний и повреждений кожи
IL142037A0 (en) * 2001-03-15 2002-03-10 Agis Ind 1983 Ltd Pharmaceutical compositions containing a non-steroidal anti-inflammatory drug
KR100406576B1 (ko) * 2001-06-23 2003-11-20 최후균 경피투여용 패취제
US20060067958A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Unilab Pharmatech, Ltd. Pharmaceutical topical gel compositions
JP2006188500A (ja) * 2004-12-08 2006-07-20 Toyama Chem Co Ltd ピロキシカムを含有する外用液剤
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
EP3423100A4 (de) * 2016-03-02 2019-10-16 Novan, Inc. Zusammensetzungen zur behandlung von entzündungen und verfahren zur behandlung davon
KR20210133821A (ko) 2020-04-29 2021-11-08 신신제약 주식회사 피록시캄을 함유하는 경피 흡수 제제
MX2023014196A (es) * 2021-05-28 2024-07-09 Veterinary Pharmacy Corp Composiciones de complejos solubles en agua y sus métodos.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3541584A (en) 1968-08-14 1970-11-17 Bendix Corp Control for fog simulator effects
US3591584A (en) * 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
JPS52156913A (en) * 1976-06-21 1977-12-27 Toko Yakuhin Kogyo Kk Production of injectionable medicine
JPS5381616A (en) * 1976-12-27 1978-07-19 Kowa Co Production of antiinflammatory and anodyne ointment
JPS5540604A (en) 1978-09-14 1980-03-22 Mitsui Toatsu Chem Inc Improved local topicum
US4434164A (en) * 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Crystalline benzothiazine dioxide salts

Also Published As

Publication number Publication date
PT77016B (en) 1986-05-05
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CS528283A2 (en) 1985-07-16
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