DD210029A5 - Verfahren zur herstellung von halogenophenylglycerid-estern - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Halogenophnelyglycerid-Ester fuer die Prophylaxe und/oder Therapie von Acne vulgaris. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen fettloeslichen Verbindungen, die besser fuer die Behandlung von Acne vulgaris geeignet sind.Erfindungsgemaess werden neuartige Glycerid-Ester von antibakteriellen halogenierten Phenolen der Formel I hergestellt, in welcher Ra und Rb unabhaengig voneinander fuer (3 bis 20C)-Alkyl oder (3 bis 20C) Alkenyl stehen;Rc und Rd repraesentieren unabhaengig voneinander Chlor oder Brom;Re ist Wasserstoff, Chlor oder Brom; und A ist (1 bis 6 C) Alkylen, wahlweise einen oder zwei (1 bis 4C)-Alkylsubstituenten tragend. Vermittelt werden des weiteren pharmazeutische Zusammensetzungen fuer die oertliche Verabreichung.

Description

AP CQ7C/252

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Verfahren zur Herstellung von Halogenophenylglycerid-Sstern

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuartigen Halogenophenylglycerid-Sstern, insbesondere von neuartigen Glycerid-Bstern von antibakteriellen Halogenophenolen· Die erfindungsgemäB hergestellten Ester werden angewandt in der örtlichen Therapie.und/oder Prophylaxe von Acne vulgaris und verwandten infektiösen Hauterkrankungen·

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Is ist bekannt, daß Acne vulgaris eine multifaktorielle Erkrankung ist, welche während der Pubertät auftritt und einen hohen Prozentsatz an Menschen im Alter zwischen 12 und 25 Jahren befällt· Bin Hauptentstehungsfaktor ist das Vorhandensein von Bakterien innerhalb der Haarbalgdrüse, verbunden mit einer hormoninduaierten Hyperaktivität der Talgdrüsen. Das in der Hauptsache beteiligte Bakterium ist Propionibacterium acnes, welches am Grund der Haarbalgfollikel zu finden ist und zur entzündlichen Komponente der Akne beiträgt, beispielsweise durch die lipasekatalysierte Produktion von freien fettsäuren aus den Talgsekretionen. Ss ist möglich, Acne vulgaris durch systemische Verabreichung von wirkungsvollen Antibiotika wie etwa Tetrazyklin zu behandeln» Der Einsatz von starken Antibiotika bei nicht lebensbedrohenden Zuständen wie etwa Acne vulgaris ist jedoch im allgemeinen aufgrund der Induktion von unnötiger bakterieller Resistenz nicht wünschenswert. Nach wie vor besteht daher Bedarf an einer einfachen alternativen ?orm der Therapie»

Ss ist ?jeiterhin bekannt, daß verschiedene Halogenphenole wertvolle antibakterielle und desinfizierende Agenzien darstellen (UK-PS .Seriennummer 1 038 185) ♦ Mehrere dieser 3tof-

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fe sind bereits in einer Reihe von hautreinigenden und -desinfizierenden Präparaten als antibakterielle Stoffe eingesetzt worden. Mindestens einer dieser Stoffe, 2,4,4·,^T~£ricJ2lor-2'-hydro3q7diphenyl-Ether (Triclosan) ist bereits hinsichtlich der örtlichen Behandlung von Acne vulgaris klinisch getestet worden (J. Int.· Med. Re s>, 1978, 6, 72-77). 3in Hauptproblem bei jedweder örtlichen antibakteriellen Behänd- lung der Akne besteht indes darin, zu gewährleisten, daß die antibakterielle Substanz in die- die ?. acnes enthaltenden Haarbalgfollikel eindringt und dort verbleibt· Darüber hinaus ist es generell ^iinschensTsert, die Exposition anderer Hautpartien gegenüber.dem antibakteriellen Stoff zu minimieren. Auf diese Weise kann die systemische Absorption reduziert werden. Das 2algsekret enthält verschiedene Lipid-Bestandteile, und es müßte eine verbesserte Penetration durch ein Anti-Akne-Mittel zu erwarten sein, isenn dessen Lipophilie gesteigert Wird*.«Sine verbesserte Persistenz 'Wiederum könnte über den Weg einer fortschreitenden Freisetzung eines antibakteriellen Mittels speziell in die Haarbalgfollikel au erwarten sein. , «κ

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen, die besser geeignet sind für die Behandlung von Acne vulgaris«: .

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, .neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden«

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Erfindungsgemäß werden verschiedene neuartige lipophile GIyceridester von antibakteriellen Halogenophenolen zur Verfügung, gestellt, die unerwarteter^eise gegenüber· einer Hydrolyse durch Isterasen verhältnismäßig stabil, aber gegenüber einer Hydrolyse durch Lipasen verhältnismäßig labil sind. Diese Ester sind bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Acne vulgaris von Wert, aufgrund der progressiven, lipasekatalysierten Freisetzung des antibakteriellen Halogenophenols in das Haarbälgf ollikel bei Anwesenheit von P« acnes.

Srfindungsgemäß wird ein Ester der Formel I vermittelt, in welcher Ea und Hb unabhängig voneinander für (3 bis 20C)Alkyl oder (3 bis 20C)Alkenyl stehen; Sc und 3d sind unabhängig voneinander Chlor oder Brom; Re ist Wasserstoff, Chlor oder Brom; und A ist (1 bis 6C)Alkylen, wahlweise einen oder z^ei (1 bis 4C)Alkyl-Substituenten tragend·

In der vorliegenden Beschreibung dienen die Begriffe Ha» Hb usw. der 3ezeichnu»g generischer Radikale und haben keine anderweitige Bedeutung» Die den römischen Ziffern entsprechenden Formelzeichnungen sind als Anhang beigefügt.

Sin spezieller Wert für Ha oder Hb im Falle von (3 bis 2OC)-Alkyl

ist beispielsweise Fropyl, Butyl, Fentyl, Eexyl_} Eeptyl, Ondecyl, Fentadecyl oder Eeptadecyl; sowie im Falle von (3.,,2OC)Alkenyl "beispielsweise 8-Eeptadecenyl oder 8,li-Eeptadecadienyl*

Ein spezieller Wert für A ist beispielsweise Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen, wahlweise einen oder zwei Uethyl- oder Ethyl-Substituenten tragend,

Eine bevorzugte Gruppe von Estern umfaßt jene Verbindungen der Formel I, in denen Rc, Rd und Re sämtlich für Chlor sowie sowohl Ra als auch Rb für (3,,»15C)AlleyI stehen und in denen A die oben angegebenen Bedutungen trägt»

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Estern umfaßt jene Verbindungen der Formel I,.in denen Rc, Rd und Re sämtlich für Chlor ste hen, in denen Ra und Sb beide für Fentadecyl stehen und in denen A Trimethylen mit Wahlweise ± baer 2 Uethyl-Substituenten ist.

Spezifische erfinaungsgemäße Ester werden in den beigefügten Ausführungsbei spiel en beschrieben. Unter diesen sind von speziellem Interesse:

2-Butyryloxy-±-(butyryloxymethyl)ethyl 5-chl or o-z-(2,4.-di chlor 0-phenoxy) phenyl glut air at j

5-Chloro-2-(2,4.-dichlorophenoxy)phenyl z-octanoyloxy-i-(octanoyloxymethyl)ethylglutarat und

5-Chloro-2-(2,4-dichlorophenoxy)phenyl 2-hexadecanoyloxy-±- (hexadecanoyloxyme thyl)ethylglutarat*

die Ester der Cornel I können unter Anwendung der in der organischen Chemie hinlänglich bekannten Yorgehensweisen gewonnen werden,- Oie vorliegende Irfindung vermittelt desweiteren ein Verfah ren zu herstellung eines Esters der Vorbei I mit Hilfe einer derartigen herkouunlichen Vorgehensweise wie etwa der nachfolgend beschriebenen, wobei Ra, ?Co, ?,c, Rd, Re und A die oben definierten Bedeutungen haben:

(a) Reagieren einer Säure der Formel II oder eines ihrer reak tiven derivate mit einew, Glyceria der Formel III;

(b) Reagieren einer Säure der Formel IY oder eines ihrer reak-

mit einem Phenol der For.ael V; oder

(c) Reagieren einer Säure der Formel VI, in. welcher Rf die gleiche Bedeutung wie Ra oder Rb hat, oder eines ihrer reaktiven Derivate mit einem Alkohol der Formel VTI, in welchem Rg für !lasserstoff oder eine Gruppe der Formel Ra*CO- oder Rb»CC— steht»

Es zeigt sich, daß> die Vorgehensweisen (a) bis (c) samtlich im Fachgebiet allgemein "bekannte Veresterungsprozesse sind, die unter im allgemeinen ahnlichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden können»

Speziell geeignete reaktive Derivate für Säuren der Vorfiel II oder T7 sind beispielsweise Säurehalogenide (speziell Säurechloride oder -bromide), Säure&zide, Säureanliydride oder gemischte Anhydride speziell mit Ameisensäure oder Trifluor essigsäure* Sani icherweise sind speziell geeignete reaktive Derivate für Säuren der FormelVI beispielsweise Säurehalogenide wie etwa Säurechloride oder -bromide sowie Säure anhydride.

Die Veresterung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise O,,.±QO°C durchgeführt-, pass enderweise bei oder nahe der Umgebungstemperatur. Vorzugsweise wird ein geeignetes Losungs- oder Verdünnungsmittel wie etwa Chloroform, Di chi ο methan, ±,z-Dimethoxymethan, Tetrahydrofuran oder diethylether verwendet..

Bine geeignete Base wie etwa Tyriain, z,6-Luti$in oder Triethylamin kann ebenfalls anwesend sein und wird kzxzzgt bevorzugt, wenn ein Säurehai ο gen id als einer der Reaktionsteilnehmer verwendet wird, Mira andererseits ein reaktives Derivat einer Satire der Formel II, 17 oder VT verwendet, dann kann die alkoholische oder phenolische Zorn ο π ent e der Formel UI, V oder VU. passenderweise in Form ihres Salzes benutzt werden, so etwa in Form ihres Natrium— Kalium-, Thallium- oder Lithiumsalzes, welches vor dem Zusetzen der übrigen Reagev.tev. in situ vermittels einer der herkömmlichen V or gehensweisen vorgeformt werden kann,

n die freien Säuren der Formel II, TJ oder VI verwendet,

dann wird ein Kondensi erdungsmittel wie beispielsweise Bicyclohexylcarbodiinid oder %%& ein Gemisch aus Triphenylphosphin und einen niederen Allylester von Azodikarbonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel eingesetzt*

Oie Ausgangsstoffe der Formel II können durch Acylierung eines Phenols der Vorfiel V mit einen Oi ac id der Formel HO₀CA^CO₀E

Ji Jd

oder einem daraus abgeleiteten Anhydrid oder Säurechlor id unter Anwendung konventioneller Vorgehensweisen gewonnen y?erden*. Die Glyceride der Formel TTT können durch Standards erfahr en gewonnen werden, wie sie beispielsweise von Bentley und McCrae (£· Org, Chern*_r ±370, 3JL, 2OS2) beschrieben werden* die Säuren der Formel IV können durch Acylierung eines Glycerids der Formel III mit einem Diaeid der Formel HO₀CA.CO₀H. oder einem davon abgeleiteten Anhydrid oder Säurechlorid unter Anwendung konventioneller Verfahren hergestellt werden, Oie Alkohole der Formel VTI können beispielsweise unter Anwendung eines dem obigen Verfahren (a) entsprechenden Verfahrens hergestellt werden, wobei jedoch anstelle des... Glycerids TU. ein GVycerol-Oerivat' der Formel VTH verwendet wird und wobei anschließend die schützende Benzyliden-Gruppe durch, ein herkömmliches Verfahren- entfernt wird, um den Alkohol TU zu ergeben, in welchen Rg Wasserstoff ist, der Alkohol VTI, in welchem Rg für Ra₉CO- oder Rb,CO-steht, kann dann durch vorsichtige Reaktion mit einem molekularen Äquivalent der Säure VI oder einem von ihr abgeleiteten reaktiven Derivat gewonnen werden*

Bin weiteres bequemes Verfahren (d) zur Herstellung von Verbin dungen der Formel I beinhaltet die Reaktion eines Phenols V mit eine™ reaktiven derivat einer Säure der Formel HO,CA.CO₁.F

.. —* Jt

und einem Glyceriä IU. Diese V or ζ e^?''^^''* sz stellt eine Kombination der vorgehe-i--"'**?^' (&) und (b) dar. Der reaktive Ab- kövmli^ -^>£Γ'^Γ -zisSpielswelse passenderweise das Säurechlorid .^rt'i- -orowAd, und das Verfahren wird unter im allgemeinen ähnlichen Bedingungen durchgeführt, wie sie für die Verfahren (a) und (b) weiter oben beschrieben wurden»

Wi e sich zeigt, besitzen bestimmte Ester der Formel I ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome, dies beispielsweise dann, wenn A (±..*6C)Alkylen ist und einen einzelnen (±,..4C)Alkyl-Substituenten trägt* derartige Ester können in razemischen und optisch aktiven Formen gewonnen werden,. Die vorliegende Erfindung umfaßt Ester der Formel I in razemischer oder optisch aktiver Form, welche die oben erwähnten heilsamen Eigenschaften besitzen, was wiederum durch Anwendung der weiter unten beschriebenen Tests demonstriert werden kanru Die Zubereitung von optisch aktiven Formen kann durch Standardmittel erfolgen, beispielsweise durch Synthese von optisch aktiven Ausgangsstoffen,

XUe weiter oben festgestellt, werden die !erbindungen der Formel I unerwartet erweise leichter durch Lip as en als durch Esterasen hydrolysiert. Biese Differenz in der hydrolytischen Stabilität kann durch eine konventionelle Untersuchung der antibakteriellen Wirkungen. - gemessen durch die inhibit or is ehe ^indestkonzent ra tion - der Verbindungen allein sowie in Anwesenheit von zugesetzter Esterase und Lipase gegenüber dem Organismus Streptococcus faecalis (AQ z) demonstriert werden, die für verschiedene repräsentative Ester der Formel I gewonnenen Resultate werden im Vergleich zu dem einschlägigen rhenol V, in welchem Äc-RdWte-Chtor (Triclosan) ist, in der folgenden Tabelle I aufgeführt:

TABELLE I

Verbindung

Inhibit or is ehe Mindestkonzentrat ion (M gegenüber Streptococcus faecalis (AO ζ)

Organis- + ι mg/ml + ± mg/ml raus allein Esterase A Esterase B

+ ι mg/ml Lipase C

Ester ι Ester 2 Ester 3 Ester 4 Ester 5 Ester 6 Ester 7 Ester S Tric}osan

NA M

M M

M M NA NA 8

NA NA NA NA NA NA NA

NA

±0 ±3 ±6 IQ ±5 ±3

^x die Ziffern beziehen sich auf die nachfolgenden AusführungsbeispieXe,

^xx Nicht aktiv, Inhibit or is ehe Mindestkonzentration > 256 ^g/ml.

Esterase A: aus Sclmeineleber_} pRS Optimum* Esterase B: aus Sclweineleber, pE6 Optimum, Lipase C: aus Candida cylindracae.

Enzympräparate erhältlich über Sigma London Chemical Co. ?oole_} OK

T+,7

Diese Resultate demonstrieren das Fehlen von antibakteriell en Wirkungen für die Ester der Formel I außer bei Vorhandensein von zugesetzter Lipase, welche die Ester speziell geeignet macht für die Verwendung bei der Therapie und/oder Prophylaxe von Acne vulgar is iw. vorerwähnten Sinne.

Bas Eindringen und das verbesserte Verveilen der Ester der For mel 1 in den Eaarbalgfollikeln im Verhältnis zu jenen des Stammphenols V kann unter Laooratoriumsoedingungen folgender-

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maßen demonstriert werden, die Innenfläche von Kaninchenohren wird mit Kohleteer vorbehandelt, um einen Fräkomedo-Läsionstyp' analog der Komedo-Bildung bei der Acne vulgaris des Menschen hervorzurufen* Sodann werden ±, 6 und 24 h vor dem Töten der Kaninchen ¹^Cs tr ahlenmarkierte Proben der Prüfsubstanzen auf drei Flächen der Kaninchenohr-Innenfläche aufgetragen, Iu allgemeinen werden Esterproben in einer geeigneten Formulierung (beispielsweise einer wäßrig-alkoholischen Formulierung wie etwa einer Lotion aus ± % M/M Ester in einer 'Mischung aus Ethanol, Benzylalkohol und Wasser - 18:30:42 M/M - oder in einer Creme-Formulierung wie in Ausführungso ei spiel ±7 beschrieben) .im einen Ohr aufgetragen) während Proben des Stzzmphenols V im. gleichen Trägerstoff im gegenüberliegenden Ohr aufgetragen werden. Nach dem Töten des Tierzs wird jede der Applikations flachen exzisiert, flachgefroren und dann einer Biopsie unterzogen. Durch vorsichtiges Abschaben der Oberfläche werden restlicher Trägerstoff und Stratum corneum entfernt, und sodann wird zur Bestimmung der restlichen Radioaktivität auf der Haut digeriert. Reihenweise gefrorene Abschnitte (zO^um) werden dann aus dem entnommenen Gewebe herausgeschnitten, auf Klebeband aufgebracht und gefriergetrocknet, worauf Autoradiogr'mme hergestellt werden. Anhand dieser Autoradio gramme kann die relative Radioaktivität bei jeder Tiefe abgeschätzt werden.

So zeigte sich bei Befolgung einer derartigen Vorgehensweise, da?) der weiter unten in Ausführung sb ei spiel I beschriebene- Ester der Formel J bis in ähnliche Tiefen wie sein Stammphenol (Trielosan) eindringt, daß er al er in jener Tiefe langer verharrt, als dies bei dem, Stamnwhe-η,οΙ der Fall ist. So. ist beispielsweise s owohl δ als auch 14. h nach Verabreichung der in Ausführungsο eispi el 1 beschriebene Ester tief in den Follikeln in Mengen vorhanden, die jene des Triclosans signifikant übersteigen,

Die Ester der Formel I werden in Form verschiedener herkb'rnn,-licher Formulierungen'verwendet, wie sie sich für die örtliche

Verabreichung eignen. Einem weiteren Merkmal der Erfindung entsprechend wird eine pharmazeutische Zusammensetzung vermittelt, welche, sich aus einem Ester der veiter oben beschriebenen 'Formel I sowie aus einen pharmazeutisch annehmbaren V er dünnung s-~'oder Träger stoff in einer ?orm zusammensetzt_} die sich für die örtliche Verabreichung eignet; eine derartige 'Born ist beispielsweise eine Salbe, ein Gel, eine wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension, eine Emulsion oder ein Aerosol-Formulierung* Bormalerweise werden nicht-fettige Zusammensetzungen bevorzugt, wobei unter öAesew, Aspekt die erfinäungsgemäßen Zusammensetzungen im allgemeinen den Ester der Formel I in einem Mengenber eich von beispielsweise Ο,ι,.,δ % M/M sowie vorzugsweise von ±,..4 % M/M ent halt en werden_o

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach den i$ Fachgebiet weithin bekannten !erfahren zur Herstellung von örtlich anzuwendenden Formulierungen hergestellt werden, wobei herkömmliche, pharmazeutisch annehmbare Exzipienten eingesetzt werden.

Eine spezielle Gel-Formulierung kann durch Zusetzen eines Geliermittels wie beispielsweise Carboxypolymethylen zu einer Wirkstoff-Lösung nach Art der weiter oben definierten in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Isopropylalkohol hergestellt werden.

Eine spezielle Emulsions-Formulierung wie zum Beispiel eine Creme oder Lotion kann durch Vermischen eines Wirkstoffes gemäß obiger definition mit einem geeigneten konventionellen emulgierenden System und Wasser hergestellt werden,

die pharmazeutischen Zusammensetzungen können praktischerweise auch einen oder mehrere anderweitige konventionelle Exzipienten enthalten, so zum Beispiel einen Löslichheitsveroesserer wie etwa Έolyethylenglykol, Propylenglykol, Oiethylenglykol_} hlonometnyl- oder Mono ethyl-Ether oder Benzylalkohol und/oder einen ?enetrationsbes chieuniger wie etwa Oimetnylsulfoxid, i-Dodecylhexahydro-iR-azepin-i-on, ll-kietnyl-zE-pyrrolidin-z-on oder

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2E-Pyrrolidin-2-on und/oder herkömmliche Stabilisierungsmittel und Antioxidantien enthalten, um eine stabile örtlich anwendbare Formulierung zu erzeugen, die eine signifikante Absorption des Wirkstoffes in die Haarbalgfollikel zum Ergebnis hat.

Die Zusammensetzungen können darüber hinaus einen oder mehrere anderweitige Wirkstoffe enthalten, von denen bereits bekannt ist, daß sie in der Therapie oder Prophylaxe von Acne vulgaris von Wert sind«

Bei Behandlung von Acne. vulgaris ^ird beabsichtigt, einen Ester der Formel I derart zu verabreichen, daß der betroffe-

2 nen Hautfläche eine Tagesdosis im Bereich von 10*.«100 /Ug/cm erforderlich in Teilmengen zugeführt wird· Dabei ist jedoch in Betracht zu ziehen, daß die Gesamtmenge des täglich zu verabreichenden Esters,der Formel I notwendigerweise-vom Ausmaß und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung abhängt»

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung soll nunmehr durch die folgenden nicht einschränkenden Ausführungsbeispiele veranschaulicht werden, von denen jedes einer spezifischen Verkörperung der Erfindung entspricht und in denen - sofern nicht anderweitig angegeben gilt:

(i) Petroleumether (Siedepunkt 60. .<,80 ⁰G) ^ird als

"Petrol 60,...80" bezeichnet? (ii) Svaporationen erfolgten durch Hotationsverdampfung in vacuo, bis sämtliche Lösungsmittel beseitig waren5

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(iii) sämtliche Arbeitsschritte wurden bei Umgebungstemperatur, d· h. im Bereich von 18.,„27 ⁰C durchgeführt5

(iv) JMS-Daten beziehen sich auf bei 60 oder 90 MEEz ermit- telte Protonen und werden in bezug auf die chemische Verschiebung (Delta-Werte) relativ zu einem Tetrame- . thylsilan-Jnnenstandard dargestellt, wobei herkömmliche Abkürzungen zur Beschreibung der Absorptionssignale verwendet werden% s, Singulettf d, Dublett; t, triplett} m, Multiplett; br, breit;

(v) sämtliche Ester der.Formel I zeigten befriedigende .· Mikroanalysenwerte$. und

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(vi) Ausbeuten (sofern angegeben) dienen der Veranschaulichung und geben nicht notwendigerweise das erreichbare Maximum an*.

Aus führungsbei spiel ι

Eine Lösung aus 2-Eydroxy~3-octanoyloxy-propyloctanoat (7,0 g) und Pyridin (1,5 g) in Chloroform (±00 ml) wurde bei Ο*..$°C tropf erweise mit einer Lösung von s-Chloro-2-(2,4-dichlorophenoxy)· phenyl-4-chloroformylbutyrat (A) (8,4 g) behandelt,, das Reaktionsgemisch wurde so dann bei Umgebungstemperatur ι h lang ver rührt und mit Stαer (3OO ml) und Wasser (i0ö ml) verdünnt, die organische Phase wurde separiert, nacheinander rn.it zM Salzsäure (50 ml) sowie gesättigter Natriumbikarbonat-Lösung (3 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSOJ und evaporiert*. Das restliche öl wurde ehromatografisch auf Kieselgel (50 g) gereinigt, wobei ein Gemisch aus Petrol 60^.80 und Ether (70:30 V/V) als BIuent verwendet wurde, um $-Chloro-2-(2,4-dichlorGphenoxy)phe-'fiyl-2-octa— noyloxy-i-(octanoyloxymethyl)ethylglutarat in Gestalt eines Qles (9,1 g) gewonnen wurde, NM (CPClJ; Q, 9 (6E) t 7=4,0 Ez, CE), 1,1,..1,7 (zOE, Komplex m, CE₂), ±,98 (zE,m, CE₂), 2,2... 2,7 (SH, Komplex, C0,CH„), 4,0...4,5 (4E, Zoizplex, CE_nQ), 5,25 (±E, or» t y-4-,5 Hs, CH), 0,75». .7,55 (5E,' Komplex, aromatisch E)ppm-j Massespektrum (diagnostische Eauptgipfel): w,/e 585 (±.6 %) JhT-OXQ(CE₂) ₆CE J j 441 (21 %) , 305 (12 %), 3%7 (±00 %) , 288 (10 %), 127 (4-6 %).

Das Säurechloriä (A) wurde folgendermaßen gewonnen:

Bine Lösung von s-Chloro-2-(2,4-dicalorovhenoxy)phenol (Triclosan) (56,8 g) und Glutarsäureanhydria (90 g) in Tetrahydrofuran (TEr) ($00 ml) wurde unter Rückfluß,οeäinguizgen 3 Tage lang er hitzt, Oas TEF wurde durch Evaporation entfernt, und der Riickstanä wurde mit Ether (ιΰΰ ml) vermischt* Der nicht aufgelöste !feststoff (nicht in Reaktion gegangenes Glut ar sciureanhy arid) wurde verworfen, und die ether is ehe Lösung wurde evaporiert, Oas sich abscheidende öl kristallisierte beim Zerreiben mit einem Gemisch aus Ether und Petrol 6G..+3O, um so 5-Chloro-2-(2,4-dichlorophenoxy)phenylhydrogenglutarat (39,0 g) zu er-

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gel en j Schmelzpunkt 84,,.85⁰C* (rekristallisiert aus Petrol 60.,_a80/Ether) ^

Bine Mischung aus 5-Chloro-2-(2,4-dichlorophenoxy)phenylhydrogenglutarat (±δ_}0 g) und Thionylchlorid (±OQ ml) wurde 2 h lang unter Rückflufoedingungen erhitzt. Das Thionylchlorid wurde sodann vermittels Έναρorfat'ion entfernt, Um das rohe Säurechlorid (A) in Gestalt eines Öles (±7,0 g) zu ergeben (IR ±800 cm"¹ und 177O cm""¹)j welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Aus führung so ei spiele 2 "bis 5

Unter Anwendung einer ähnlichen V-orgehensveise wie in Ausfuhrungslei spiel 1, jedoch unter Verwendung des passenden Glyce- rids der Formel HI (Ra = Rb) können die nachstehenden Ester der Formet IX in 4.Q..,6O %iger Ausbeute gewonnen werden:

Ausführung si ei s gi eh 2: Ra =* Fropylj öl, i#S (CDCl ); 0,8$ (6E, t J=6,6 Ez, CE ), 1,4.,.2,0 ((JH, m, CE₂), 2,1.*·2,6 (SE, m, COCE₂),-4,Z5 (4H., ffl, OCE₂), 5,2.5 (lH_;"m_; CE), 6,7*..7,5 (oE, Komplex, aromatisch E)ppm;

ÄusfÜhrungsl ei spiel 3: Ra - Ondecyl; öl; NMl (CS-CI ): 0,85 (6E, Ir. S₇ CE), ±,Z5 (3SH, or· s, CE₂), z,Q,..2,6 (SE, m, (

CQ*'UCE₂), 4,2" (4.Ej m, OCE₂), 6,7»,,7,5 (oE, Komplex, aromatisch E) ppm) ' ' ·

Aus führungsBeispiel 4: Ra - Ventadecyli Uli NMR (COCl_n): 0,85 (6E, br* 5, CH₃), 1,25 (54Z, or. s, CE₂), 2,Q*.,2,7 (SE, m, CO.CH₂), 4,25UH, m, OCH₂), 5,25 (±Z,\ CE), 6,7. ..7,5 (6E., Komplex, aromatisch H)ppm; wachsartiger Feststoff, Schmelzpunkt 3$+.*38°C (Schmelzpunkt 43,,.44⁰C nach Rekristallisation auf Ethanol)_Ψ

Ausführung si) ei spiel 5: Ra - 8-Zeptaaecenyl] öl,· IftS (CI)Cl ): 0,35 (OE, br. 5, CE₃)I ±,25, 1,8...2, 5 (02H, or. s + m, CE₉ + CO,CH₂), 4;25 (4H, m, OCEJ, 5,3 (₄H_; 331,' CZ-CH) , 6,6...7"5 (6E_} Komplex, aromatisch Z)ppiü_o

—-< 1—·

Ausführung si) ei ssi el δ

Eine Lösung aus 5-Chloro-2-(2_}4-dichlorophenoxy)phenol (±±,6 g) und ?yridin (3,2 ml) in Chloroform (2O rrd) wurde einer Lösung von Sukzinoyläichloriä (δ,2 g) in Chloroform (5O ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde ±0 min lang verrührt und dann mit einer Lösung von 3-Butyryloxy-z-hydroxy-propyloutyrat (9,3 g) und Fyridin (3,2 nil-) in Chloroform (zO ml) versetzt* Das Gemisch vurde 2 h lang verrührt und dann mit Oichloromethan (5O mi) und Wasser (±00 ml) verdünnt. Die organische Phase vurde nacheinander mit 2M Salzsäure (5O ml) und gesättigter liatriumoikaroonat-Lösung (2 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSOJ und evaporiert, um ein öl (28 g) zu ergeben, welches chromatografie sch auf Kiesel gel (sOö g) gereinigt wurde, .wobei eine q:± (7/7) Mischung aus Petrol δΟ..+ZQ und Ethyl ac et at als Elüent verwendet wurde.

Auf die Weise wurde 2-Butyryloxy-±-(outyryloxy7nethyl)ethyl-S~chloro-z-(z,4-dichlorophenoxy)phenyl3ukzinat in Gestalt eines ules (9,Q g) gewonnen} IMR (CDCiJ; 0,9 (ÖE, t 7=0,0 Ez, CE_n), ±,δ5 UH; m, Ca₂), 2,3 UH, m, COGH₂), 2, S (4H-, 1», COCE^CE^CO), 4,25 UH, m, CCE₂), 5,3 (±E, m, CE), δ, 7..,,7, δ (δΕ, Komplex, aromatisch E)ppm.

Aus führungsbei spiel 7

Unter Anwendung einer ähnlichen V'01'gehensweise wie in Ausführungs'o ei spiel 0, jedoch unter Verwendung von Adipoyldichlorid anstelle von Sukzinoyldicnlorid wurde z-Butyryloxy-i-Coutyryloxymethyl)ethyl-5-chlor0-2-(2,4-dichi orophenoxy)phenyladipαϊ in Gestalt eines Öles in 3s %iger Ausbeute gewonnen: NhB. (CuCl₃): 0,95 (6E, t J=O,oEz, CE₃), ±,7 (SH, m, CE₂), 2,3 (8E, m, COCE₁), 4,25 UH, m, QCE₂), 5,25 (±E, m, CE), 6,7...7,5 (OE, Komplex, aromatisch E)ppm,'

Ausführungsoeispiel 8

Unter Anwendung einer ähnlichen Vorgehe-.isveise wie in Ausführungsbei spiel δ, jedoch unter Verwendung von s-Chloro-2-(z,4.-dichlorophenoxy)phengl, Adipoyldichlorid und z-Eydroxy-3-

-14-

oetanoyloxypropyloetanoat als Ausgangsstoffen wurde 5-Chloro-2-(2,4-dichlorophenoxy)phenyl~2-octanoyloxy-i-(octanoyloxymethyl)ethyladipat in Gestalt eines Öles in 33 %iger Ausbeute gewonnen; NMR (COCl_n): 0,8$ (6E, or, s_} CE), ±,25 + ±,65 (24 ¹Jr. Sj CH₂); 2,3 (BH, Mj COCH₂); 4,2 ^H; 7Jl; OCHj; 5,25 CiH;

m, CH); 6,6+.+7,5 CoH; Komplex, aromatisch H)ppm-, flhrttngs fr ei spiel g

2-Qctanoyloxy-±-(octanoyloxymethyl)ethylhydrogenglutarat (4,22 g) wurde in trockenem Toluen (40 ml) aufgelöst und mit Trifluor- essigsäureanhydrid (5,2 ml) 2,5 Ii lang verrührt. Nunmehr wurde Triclosan (2,67 g) zugesetzt, worauf das Gemisch weitere 2O h lang verrührt wurde+ die so gewonnene Lösung wurde nacheinander mit Wasser (2 χ 40 ml), gesättigter Natriumbikaroonat-Lösung (2 χ 40 ml) und gesättigter Saline (4O ml) gewaschen* Die organische Phase wurde, getrocknet (MgSQ ) und evaporiert, vas auf diese Weisß gewonnene öl wurde ehromatografisch auf Ki es el gei ger einigt_} wooei Uethylenchlorid als SIuent verwendet wurde, um auf diese Weise 5-Chloro-2-(2,4-dichlorophenoxy)ρhenyl-2-octanoyloxy-±-(octanoyloxymethyl)ethylglutarat in Gestalt eines öles zu gewinnen, welches die gleichen NMR- und Massespektren auf wies, wie sie für den Ester in Ausführung si ei spiel 4 1 "beschrieben wurden,

2-Qctanoyloxy-±-(octanoyloxymethyl) ethylhydrogenglutarat wurde folgendermaßen gewonnen:

Eine Lösung von 2-Rydroxy-3-octanoyloxypropyl-octanoat (5,0 g) in Ether (3Ö ml) wurde 3,5h lang mit Triethylamin (2,04 ml) und Glutarsäureanhydrid (ι,δδ g) verrührt. Sodann wurde weiteres Glut ar säur eanhydr id (G, S g) gemeinsam mit Triethylamin (±.,Q ml) zugesetzt. Dieses Gemisch wurde unter Rückflulledingungen er hitzt, bis. mittels dünnschichtchromatografie (Ziestigel ; llethylenchlorid) kein weiteres Ausgangs-öctanoat mehr nachgewiesen werden konnte* Bas gekühlte Heaktions gemisch wurde mit ±Μ Salzsäure (2 χ 2Q ml) und dann mit Wasser (2 χ ζΰ ml) gewaschen,

-15-

getrocknet (MgSO ) sowie evaporiert, um z-Octanoyloxy-±-(octanoyIoxymethyI) ethylhydrοgenglutar at in Gestalt eines Öles (6,6z g) zu ergeoen; BMR (COCl ): 0,g (6E, t, CE ), i,i».,2,i (22H, m, CE₂), 2,4 (SE, m, CE₂CQ),4,0.*.4,4 (4%_} m, CE₂O), 5,1..,5,4 CiH, or t, CEO), 9,6 (iH, ör. 5, C0_oE)ppm. Massespektrum (diagnostische Eauptgipfel "basierten auf M=*4SS, Anwendung vor, chemischen lonisationstechniken) : m/e 476 QM-NEJ, 36Ο (M + M -)₃.CO₂H).

Ausführung so ei spiel ±0

Ein Gemisch aus Cyclohexan (60 ml), Fyriäin (1,4.3 wl) und z-Rexadecanoyloxy-i-Cnexadecanoyloxymethyljethylhydrogengliitarat (B) (±±,0 g) w.irde auf 35 C erwärmt, die gewonnene Lösung wurde üoer 45 min hinweg tropfenweise einer verrührten Lösung von Thionyl chi or id (±,13 ml) in Cyclohexan (25 ml) öei 35⁰C zugesetzt* Sodann wurde das Gemisch weitere ±,5 h lang ."oei 35⁰C verrührt, auf ±5°C gekühlt und über ±5 nin hinweg einer Lösung von Triclosan (i,6B g) und "Byriäin (1,50 ml) in Cyclohexan (2,0 ml) zugesetzt, das Gemisch wurde hei Umgeuungstemperatur ±6 h lang verrührt, auf 35⁰C erwärmt, zunächst mit ö,5M Salzsäure (±00 ml) und dann mit ei enfalls auf 35⁰C erwärmten Wasser (3 χ iDö ml) gewaschen, Bas Gemisch wurde sodann getrocknet (ülgSO,) und evaporiert , um 5-Chlor Q-I-(Z,4-dichi orophenoxy)phenyl z-hexadecanoyloxy-±-(hexadecanoyloxymethyl)ethylglutarat in Gestalt eines weiten Feststoffes - Schmelzpunkt - 44...4^⁰C - zu gewinnen, welches sich anhand seiner IWJx- und rzas s ens ρ ektr ametrisch en Ei genschaften als identisch mit dem in Ausführung si) ei spiel 4 gewonnenen Material herausstellte.

Das Eydrogenglutarat (2) wurde folgendermaßen gewonnen:

Glutarsäureanhydrid (10,63 g) wurde einer Lösung von 3-Eexadecanoyl-2-hydroxypropyl-hexadecanoat-(±,3-dipal^itinj und Triethyl amin (25,4 ml) in Cyclohexan (75G ml) bei 40...45⁰C zugesetzt, und das Gemisch wurde oei der gleichen Temperatur ±6 h lang verrührt. Die heiße Lösung wurde hei 45'⁰C mit Q,sIA Salzsäure (zOG ml) und dann mit lass er (3 χ zQO ml) gewaschen* Die Cyclo-

hexan-Schicht wurde separiert, wooei oeim Kühlen auf etwa ±Q°C 2-Eexadecanoylo:cy-±-(hexadecanoyloxymethyl)ethylhydrogenglutarat (B) in Gestalt eines "Feststoffes al· geschieden wir de (33, 2 g, Schmelzpunkt 59...59,5⁰C nach Rekristallisation aus Ethanol)·

Aus führung so ei spiel ±±

flach ähnlicher Vorgehensweise me in Ausführungsoeispiel 1, jedoch ausgehend von 2-Eydroxy-3-(hexadecanoyloxy)propylhexadec ano at (±, 3-äipalw.it in) und 5-Chloro-2-(2,4-dichlorophenoxy)-phenyl-4.-chloroformyl-2_}2-dimethyloutyrat (C) wurde 5-Chloro-2-(2,4-dichlorophenoxy)phenyl-4.-i2-hexadecanoyloxy-±-(hexadecanoyloxyw,ethyl)ethoxycärDonylJ-2,2-diTn.ethyluutyrat (Ausführungsöeispiel ±±) in Gestalt eines öles in 33 %iger Ausbeute gewonnen]

NMR. (CBCl ): 0,6*„±_}± (6E, m_? " CH_nCH₂), ±_}±. ^z₁I ΓδΟΕ, m, (J] (6E^J )

₃] 2,2.„z.,5 (6E'_} ^Jm_} CE₂CO), 4,0.».4,4 C4E, m_; CEO), 5;-ΐ···5;3 CiH, .m_} CEO), δ_}7*·'7,5 (6E, m aromatisch Ejppvn*.

Das erforderliche Ausgangsmaterial (C) wurde vermittels einer ähnlichen Vorgehensweise vie der für das.. Säurechlorid in Aus- führungsoeispiel 1 ΰes ehriebenen gewonnen, wolei von der passenden Säure (C^}) ausgegangen wurde, welche ihrerseits folgendermaßen gewonnen wurde:

Bine Mischung aus Tridos an (29,0 g), Triethylamin (±5 ral) und 2,2-BimethylglutarSäureanhydrid (2O g) wurde 5 h lang auf SO⁰C gehalten. Sodann wurde eine weitere klenge (2,0 g) Anhydrid und Triethylamin (± ml) zugesetzt und das Erhitzen über weitere 24 h fortgesetzt, das Geizisch wurde auf JJvigeoungsteizperatur gekühlt, mit 2&I Salzsäure (±00 ml) sowie anschließend mit ^ZJas ser (3 χ SO ml) gewaschen und getrocknet (ülgSQ.). vie so gevonnene Lösung wurde evaporiert* Das veroleioende orav/ne öl wurde in 'heißem Cyclohexan aufgelöst,- Bei'z. Abkühlen ergab die Lösung weiße Kristalle, die aus Cyclohexan/?etröl 50.,.SC rekristallisiert wurden, um 5-Chloro-z-(2,4-dichi orovaenoxy)phenyl 4.-caruoxy-2,2-dimethyloutyrat (C) (±2,7 g) zu ergeben] Schmelzpunkt = 125,.⁰

-17-

Aisführungsbei spiele 12» ♦ .±4

Bei ähnlicher 7 or gehensweise vie der in Ausführung sb ei spiel 1 beschriebenen wurden die nachstehenden Ester gewonnen:

(Ausführungshei spiel 12): s-Chlor o-2-(z,4-dA chlor ophenoxy)phenyl-4-\\-hexoÄecanoyloxy-±-(hexadecanoyloxymethyl) ethoxycarbonyl^-3- methylbutyrat in Gestalt eines Feststoffes, Schmelzpunkt = 28... 29⁰C; NMR (COClJ-: 0,7...Qj95 (OE, m, CH₂CH₃); 0,p5...1,05 (sH, d, CHCHJ, 1,10...I,80 (52H,m, CHJ, 2,1...2,4 (SH, ro, CH₂CO), 2,5 ClH, m, CHCH₃), 3,p...4,2 C4H, m, CH₂O), 5,±..*5,3 (±E, m, CECO) j 6,7,_#.7,45 (oH_; m, aromatisch Η)ρ|?Ώ,· in 7 7aig-er Ausbeute, ausgehend von 1,3-Dipal-mitin und 5-Chloro-2-(z_}4-dichlorophenoxy)-phenyl ^-chloroformyl-s-methylöutyrat;

(Ausführung^Beispiele ±3...±4): s-Chloro-z-Cz^-dichlorovhenoxy)-phenyl 4-[z-hexadecanGyloxy-±-(hexa.deca,noyloxymethyl) ethoxycaruonylj-i~niethylöutyrat (Ausführung so ei svi el ±3) und -4-m,ethyl- hutyrat (Ausführungsoeispiel 14) gemeinsam in Gestalt eines ölesj ¹H-^lR (CDClJ : 0,75.°*±,0 (iH,t, CH₂CH₃), 1,1,..2,2 (57H, m, CHCH + CH₂), 2,2, ».2, Q (73,K, CE CO +'-CECO), 6,76...7,5 (OU, Vi, aromatisch H)ppm,· j Anmerkung: ^C-MiR (CDCl :22J-25 λΊΗζ) unterscheidet die Carlonyl-Gruppen der oeiden isovieren Anordnungen der 2-Methylglutar'säure-Koitiponente und weist aus, daß das Genisch 72 Teile des i-luethyVoutyrats (Ausführung si ei spiel ±3) (phenolisches. Carbonyl ±71,52 ppm, Glyceridcarbonyl ±72,76 ppm) sowie 28 Teile/des 4-Methyloutyrats (Ausführung sb ei spiel ±4) (phenolisches Carbonyl ±59,94 ppm, Glyceridcaroohyl ±74,39 ppvi) enthältj ) in 83 %iger Ausbeute, ausgehend von ±,3-Oipalw.itin und einem Gemisch aus 5~Chloro-z-(z,4-dichi orophenoxy)phenyl 4-e.hloroforniyl-2-methylöutyrat und -4-methyloutyrat.

Die Aus gangs-Chlor ofor~iy1-7 er ο indungen vurden aus den entsprechenden Säuren vermittels einer ähnlichen -7 or gehensweise wie der in Ausführungsbei spiel 1 für das Säurechlorid beschriebenen gewonnen. Die Säuren ihrerseits wurden folgendermaßen gewonnen:

(a) 5-Chloro-2-(z,4-dichlorophenoxy)phenyl 4-carbQxy-3-inethyl- uutytat (D)

-18-

Ein Gemisch aus Triclosan (22,3 g), 3-^iethylglutarsäursanhydrid (±5)0 g) und Triethylamin (±5 ml) in Ether (25O ml) wurde iO h lang verrührt und dann zunächst mit 2M Salzsäure (5O ml) sowie anschließend mit Wasser (3 χ ±50 ml) gewaschen. Die Ether-Phase wurde getrocknet (MgSO.) und evaporiert. Eine Teilmenge (1O g) des ν erb I ei ο end en Öles wurde ehromatografisch auf Kieselgel gereinigt, wobei Methylenchlorid als EIu ent verwendet wurde_}um so die Verbindung (D) in Gestalt eines farblosen Öles (7,4 g) zu ergeben, NMR (CDCl₃): O,8...±,3 (3H, &, CE ), 2,±...2,8 (5H,m,

₂CO + CH CH), 6,7.».7/6 (6E, m aromatisch H)₇ ±±,25 (±&,s, CO₀E) ppm.

(fr) 5-Chloro-2-(z,A-dichlorophenoxy)phenyl /L-ca'rboxy-z-methyl-(und-iL-methyl)butyrat (B)

'unter Anwendung ähnlicher Bedingungen wie den obig in (a) beschriebenen, jedoch ausgehend von Triel0sah (33,9 g), z-cdethyl- glut'arSäureanhydrid (22,0 g) und Triethylamin (30 ml) wurde das Säurengemisch (E) als ein öl (26,7 g) (nach Chro-matografie) ge wonnen: NMSC (CdCl₃) : ±_}±*.*±_}3 3H₁ d.d. (±,43:±)_} CE CE _} -1,7·... 2,2 (2H,ra, CHCH₂), 2,3.^.2,9 (3H,m, CHCO + CH₂CO), 0,7,..7,6 (6E, m_} aromatisch H), ±0,0 (lH, br. s, CO₀H)ppm; [Anmerkung: die Region 2,3...2,0 enthält 2 überlappende Multipletts c_a 2,3....2,ö ppm und ca^ 2,5*.»2,9 ppm, die den 2-Methyl- bzw. 4.-Methylbutyraten zugewiesen werden!*

Aus führungsbei spiel ±5

Ein Gemisch aus 2-Eezadecanoyloxy-±-(hexadecanoyloxymethyl)ethyl- 4-chloroformyl-3,3-dimethyloutyrat (F)-(1,5 g), Triclosan (0,4 g) und'Fyridin (Q,±7 ml) in Methylenchlorid (35 ml) wurde 3 h lang bei 0....5⁰C verrührt und über 45 h hinweg stehengelassen, um die Umgebung st tmp tratur zu erreichen* Das Methylenchlorid wurde evaporiert und durch Ether ($0 ml) ersetzt. Das so gewonnene Gemisch wurde nacheinander mit Wasser (3 χ 2ö ml), aM Salzsäure (25 ml), gesättigter Natriumhydrogenkarbonat-Losung (2 χ 20 ml) sowie Tasser (2 χ 20 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO ) sowie evaporiert, das auf diese VJeise erhaltene öl

-Ip-

kristallisierte bei Behandlung mit Ethanol und erbrachte 5-Chloro-2-(2,4-dichlorophenoxy)phenyl 4-pL-hexadecanoyloxy-±- {hexadecanoyloxymethyl) ethoxycarbonyl]-3,3-dimethylbutyr at in Gestalt weißer Kristalle (O,3 g), Schmelzpunkt unmittelbar unter 2O⁰C); NMR (CI)Cl ): 0,7.**±_}0 (oE, m_} CE₃CE₁), ±,±2 (6E, s_}

₃₁

CCH₃), ±,±5..*±,7 (5ZE, m_} CE₂), 2,17 (4%, 5», CE₂CE₂CO), 2,44

) 6 (E

(2H, SyCE₂CO₂CE), 2,60 (2E, s, aromatisch Q₉CO CE₂), 3,p.., 4,4 UH, τα, CH₂O), 5,1...5,4 CiH, m, CE₂CO₂CE), 6,9. ..7,5 (6E, m_} aromatisch E)ppm»

Oas Aus gangs-Säurechi or id. (F) wurde folgendermaßen gewonnen:

3,3-dimethylglutar Säureanhydrid (s,0 g) und Benzylalkohol (±± ml) wurden gemeinsam ±6 h lang auf 15O⁰C erhitzt, das abgekühlte Keaktions gemisch wurde zwischen gesättigter llatriumkaröonat-Lösung (50 ml) und Ether (5O ml) aufgeteilt» Die wäßrige Schicht wurde separiert, mit iM Salzsäure gesäuert und mit Ether extrahiert. die Extrakte wurden evaporiert, Bas restliche gelbe öl (4,6 g) wurde ehromatografisch auf Lieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluent gereinigt, um ~Benzylhyä,rogen-3,3-ävuiethyl- glntarat in Gestalt eines Öles zu ergeben (±,5 g); NMR (CDCl ): 1,1 (SH, 5, CE₃), 2,4-5 + 2,47 UH, 25, COCH₂), 5,±2 (2E,S, OCE₂), 7)37 (52, 5, aromatisch E), -8,45 (ifi, br, s, CO H)ppm. Dieser Benzylester (±,5 g) wurde in Methylenchlorid (±5 ml) 'aufgelöst und 3 h lang mit Thionylchlorid (2,2 mi) sowie }1_}N-Dimethyl- formamid (DMF) (0,3 ral) verrührt. Das Lösungsmittel wurde eva poriert, der Rückstand in trockenem Toluen (15 ml)' aufgelöst und die Lösung reevaporiert, dieser Vorgang wurde zweimal wiederholt, um überschüssiges Thionylchlorid zu beseitigen, Oas rohes Benzyl-4-chloroformyl-3,3~dA7u.ethylbutyrat enthaltendes restliche öl (i,5 g) wurde in Kethylenchloriä (25 ml) aufgelöst, die Lö sung wurde einer ?yridin (0,32 ώΙ) enthaltenden gekühlten Lö sung von ±,3-DipalwAtin (1,4 g) in Methylenchlorid (25 ml) zugesetzt, Oas Gemisch wurde wurde 2 h lang bei 0,.,5⁰C sowie anschließend 46 h lang bei umgebungstemperatur verrührt, Oas

-2 O-

Oas Lösungsmittel wurde evaporiert, und der Rückstand wurde zwischen Ether (7O mi) und Wasser (3 χ is mi) aufgeteilt. Die organische Phase wurde viit zM Salzsäure, %%x%ssh&% gesättigter Natriumhydrogenkarbonat-Losung (2 χ is Till) und schließlich wie der mit Wasser (2 χ 25 ml) gewaschen, sodann getrocknet (MgSO ) und evaporiert, Bas verbleibende öl kristallisierte bei Behandlung mit Ethanol und erbrachte 2-Eexadecanoyloxy-±-(hexadecanoyloxymethyl) ethyl 4.-benzyloxycarbonyl-3,3-dimethyVoutyrat in Ge stalt eines weißen Feststoffes (2,5 g)♦

Dieses Material wurde in warviem Ethanol (50 ml) aufgelöst, mit ±ö %igem M/M Fallaaiwn-auf-Eolzkohle-Katalysator (Q,5 g) verwischt und bei atmosphärische-m druck hydriert, der Katalysator wurde durch Filtration des erhitzten Gemisches entfernt. Das Viltrat wurde evaporiert, um z-Eexadecanoyloxy-±-(hexadecanoyloxyinethyl)ethylhydrogen-3,3-dimethylglutarat in Gestalt eines öles (1,5 g) zu ergeben, welches rn.it Thionylchlorid und PMF in sein Säurechlorid (F) umgewandelt wurde, wie dies weiter oben für Benzyl-4-chloroforT!Lyi-3,3-aiin,ethyl'butyrat beschrieben ist. Bas Säurechlorid (F) wurde als ein öl gewonnen, welches unmittelbar darauf in der obigen Reaktion mit Triclosan eingesetzt wurde,

Ausführungsl·eispiel ±ϋ

Unter Anwendung einer annlichen Vorgehensweise wie in Ausfuhrungßöeispiel ±0, jedoch unter Ersetzen von Triclosan durch z-(2,4-Dibromophenoxy)-s-chlorophenol wurde i-(z,4-Oib.r oviophenoxy) -S-chlorophenyl i-hexadecanoyloxy-i-Cnexadecanoyloxymethyl)-ethylglutarat. als ein öl in ±6 %iger Ausbeute gewonnen; (CDCi): 0,7...1,05 (oE,t, CEΛ, ±,0$**.±,So (52H, ίϊι, CE₁), 1,86..,2,2 (ζΕ,ια, COCE₁CE₂CE₂CO), 2,2...2,7 (SE, ja, CE₂CQ), 3,94" .4,42 (4H,m, CH₂O), 5,1»..5,4 (lH,m, CHO), 6,7.,,7,S (6E, in, aromatisch H)ppm.

Ausführungsbeispiele 17«..21 (Bestandteile in % U/U o/agegeben)

Typische pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff einen Ester der Formel I enthalten, können vermittels herkomm-

-21-

Iieher Vorgehensweisen mit den folgenden Bestandteilen hergestellt werden:

(Ausführungsbei spiel ±7)

Creme ι Wirkstoff - 1

Isopropylmyristat - ±§

C et ost ear y laVAohol - 5

»Arlacel³ ±65 - 2

Fropylenglykol - 5

Ethanol (95 %) 5

gereinigtes Wasser bis ±00

(³&rlacel³ ±65 ist die Handelsbezeichnung für eine Glyceryltionost ear at/?olyethylenglykol ±00 Stearat-Mischungj die über ICI Americas Inc. Wilmington, Delaware, OSA bezogen werden kann)

(Ausführungsbeispiel ±8)

Lotion ±: Wirkstoff - ±

Cetostearylalkohol - 5

zBrij" 52 - j

Isoprovylalkohol - 5

gereinigtes lasser bis ±00

("Brij* 52 ist die Handelsbezeichnung für ?0Iy oxy ethylen-Cetyl- Zther_} der über ICI Americas Inc. bezogen werden kann).

(Ausfuhrungsbei spiel zz ±9)

Motion 2: (Flüssigcreme):

Wirkstoff - 3

Cetostearylalkohol - 1,5

Xsopropylrzyristat - δ

Sorbitanmoncstearat - ±_}$

Folysorbat 60 - 1,5

'Ethanol (95 %) - 6,5

gereinigtes Wasser bis ±00

-22-

(Ausführungsbeispiel zQ)

Lotion 3: Wirkstoff -0,5

?ropylenglykol - 2O Ethanol (95 %) - 4.0

gereinigtes Wasser bis ±00

(Ausführungsbeispiel 21)

Gel: Wirkstoff - 0,5

fropylenglykol - 20

Ethanol (95 %) - 4.0

»Carbopol» 934 ±

(Natriumhydroxid - ±0 % M/V - um den.pR-ßert auf 5,5 einzustellen)

gereinigtes Wasser bis ±00

("Carbopol⁷* 934 ist die Handelsbezeichnung für ein Geliermittel, das über die Fa* Goodrich-flright Inc., Dallas,Texas, USA, bezogen werden kann,)

Bin herkömmliches Konservierungsmittel vie etwa Methyl und/oder Propyl^arahen oder ein anderer Exzipient kann auf Wunsch in die 00igen Zusammensetzungen eingefügt -werden,

Generell eignen sich die in den-Ausführung so ei spiel en ±7 und ±9 beschriebenen Zusammensetzungen für den Einsatz mit irgendeinen der weiter oben beschriebenen Ester der Formel I,. die in den Ausführungsbeispielen ±8, zO und 21 beschriebenen hydro alkoholischen Zusammensetzungen verden jedoch nortialerweise für den Einsatz mit jenen Estern der Formel I bevorzugt, in denen R.a und SI? für (3..,.±00)Alkyl stehen; dies auf Grund der abnehmenden alkoholischen Löslichkeit der anderen Ister, da die Größe der Alkyl-Gruppen R4 und Kb gesteigert ist.

-23-

die in den obigen Ausführungsbeispielen beschriebenen Ester

der Formel I können in der nachstehenden werden:

Weise zusammengefaßt

Aus f.- Ra.CQ bspl.Nr. (-Bib+

1	Öctanoyl	Chlor	-CH2CH2CH2-
2	Butyryl	Chlor
3	Dodecanoyl	Chlor	-CH2CH2CH2-
4	Eexadecanoyl	Chlor	-CH CH CH -
	(Palnitoyl)		Δ Z Z
5	g-Octadecenoyl	Chlor	-CE CE CE0-
	(Oleoyl)		-
δ	Bütyryl	Chlor
7	Butyryl	Chlor	-CH2CH2CH2CH2-
8	Öctanoyl	Chlor	-CH2CH2CH2CH2-
. 9	Öctanoyl	Chlor	-CH2CH2CH2-
±0	Eexadecanoyl	Chlor	/1XJ PU PXJ Λ?Ηί·ι<73ί7*ν·Λ*·ν*(?ϊ?Λ»·Α?Α7 —Un.o - ü-r, ^1O m%&&&JiiQl&ii£&3i,
±±	Eexadecanoyl	Chlor	^//τι ^ pu pn —K, { LH. ) _ La„ Lil_ —
12	Eexadecanoyl	Chlor	J Äi & £d
±3	Eexadecanoyl	Chlor	-CE(CE3)CE1CE2-
i-4	Eexadecanoyl	Chlor	-CE CE9CE(CEJ-
±5	Eexadecanoyl	Chlor
±6	Eexadecanoyl	Brom

In allen oben dar gestell et en Estern steht Rc für Chlor, und wenn A asymmetrisch substituiert ist, dann ist das links befindliche Kohl ens to'ff atom an die aromatische Bster-Gruvpe angelagert.

Claims (4)

- 24 - 62 593 12/37 18.10.83 Sirf indungsanspruoh

1· Verfahren zur Herstellung eines Esters der Formel I, ^orin Ea und Eb voneinander unabhängig (3 bis oder (3 bis 2OC)Alkenyl darstellen; Sc und Ed unabhängig voneinander Ghlor oder Brom sind; Ee Wasserstoff, Chlor oder Brom ist; und A (1 bis 6C)Alkylen ist, wahlweise einen oder zwei (1 bis 4C)Alkylsubstituenten tragend, gekennzeichnet dadurch, daß sich das Verfahren zusammensetzt aus dem:

(a) Eeagieren einer Säure der Formel II oder einem ihrer reaktiven Derivate mit einem Glycerid der Formel III;

(b) Eeagieren einer Säure der Formel IY oder einem ihrer reaktiven Derivate mit einem Phenol der Formel Y*,

(c) Eeagieren einer Säure der Formel YI - in welcher Ef die gleiche.Bedeutung, wie Sa oder Sb hat - oder einem ihrer reaktiven Derivate mit einem Alkohol der Formel YII,, in welcher Eg für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel Sa.CO- oder Eb»CO- steht; oder

(d) Seagieren eines Phenols der Formel Y mit einem reaktiven Derivat einer Säure der Formel j

H und einem Glycerid~der Formel III.

- 25 - 62 593 12

18.10.83

2· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ea und Bb unabhängig voneinander für Propyl, Butyl, Pentyl , Hexyl, Heptyl, Undezyl, Pentadezyl, Heptadezyl, 8-Eeptadezenyl oder 8,11-Heptadekadienyl stehen; Ec, Ed und He die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen haben; und A Methylen, Ethylen, Trimethylen oder letramethylen ist; wahlweise einen oder zwei Methyl- oder Ethyl-Substituenten tragend·

3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ea und Eb beide für (3 bis 15G)Alkyl stehen; Ea, Ed und Ee sämtlich Chlor entsprechen; und A Methylen, Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen ist, wahlweise einen oder zwei Methyl- oder Sthyl-Substituenten tragend*

4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Ea •und Eb beide für Pentadezyl stehen; Sc, Ed und Ee sämtlich für Chlor stehen; und A Irimethylen entspricht, wahlweise einen oder zwei Methyl-Substituenten tragend«

Seiten Zeichnungen