DD210689A5 - Verfahren zur herstellung substituierter imidazopyrimidine, imidazopyrazine und imidazotriazine - Google Patents

Verfahren zur herstellung substituierter imidazopyrimidine, imidazopyrazine und imidazotriazine Download PDF

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Abstract

Herstellung von substituierten Imidazopyrimidinen, Imidazopyrazinen und Imidazotriazinen mit der aus dem Formelblatt hervorgehenden Formel oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin eine oder zwei der Bruecken A tief 1, A tief 2, A tief 3 und A tief 4 fuer N stehen und die restlichen Bruecken A tief 1, A tief 2, A tief 3 und A tief 4 fuer CH stehen, mit der Massgabe, dass eine der Bruecken A tief 1, A tief 2 und A tief 3 ebenfalls fuer N steht, und mit der weiteren Massgabe, dass eine der Bruecken A tief 1, A tief 2 und A tief 3 fuer CX stehen kann, worin X Halogen ist, und jeder der Reste R tief 1, R tief 2 und R tief 3 unabhaengig Wasserstoff, C tief 1- C tief 4-Alkyl, C tief 1- C tief 4-Alkoxy, Allyloxy, Benzyloxy, (C tief 1- C tief 4 -alkyl)thio, (C tief 1- C tief 4 -alkyl)sulfinyl, (C tief 1- C tief 4 -alkyl)-sulfonyl, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C tief 1- C tief 4 -alkyl)amino, Trifluormethyl oder Z-Q-substituiertes C tief 1- C tief 4 -Alkoxy ist, worin Q Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl oder eine Bindung bedeutet und Z fuer C tief 1- C tief 4 -Alkyl, Phenyl oder mit Halogen, C tief 1- C tief 4 -Alkyl, C tief 1- C tief 4 -Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, C tief 1-C tief 4-Alkylsulfinyl oder C tief 1-C tief 4-Alkylsulfonyl substituiertes Phenyl steht, unter Anwendung an sich bekannter Methoden. Diese neuen Verbindungen stellen wertvolle Heilmittel dar, die besonders wirksame positive inotrope Mittel sind und den Blutdruck sowie die Herzgeschwindigkeit nur minimal beeinflussen. Sie werden vorzugsweise oral verabreicht. Eine bevorzugte erfindungsgemaess erhaeltliche Verbindung ist 2-(2,4-Dimethoxy)imidazo(1,2-a)pyrimidin.

Description

Aktenzeichen: . X-5935
Vertreter: '
Patentanwaltsbüro Berlin
Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung substituierter Imidazopyrimidine, Imidazopyrazine und Imidazotriazine
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Imidazopyrimidine, Imidazopyrazine und Imidazotriazine.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Die Herzglykoside und die sympathomimetischen Amine sind die vorwiegenden inotropen Mittel, die zur Behandlung von kongestivem Herzversagen verwendet werden. Obwohl die Herzglykoside, insbesondere die Digitalisglykoside, zu den am häufigsten verschriebenen Arzneimitteln gehören, haben sie zahlreiche Nachteile, wie einen niedrigen therapeutischen Index und eine ungleichmäßige Absorption, und stehen in Verbindung mit lebensbedrohenden Arrhythmien und schädlichen Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen. Zusätz-
QQ lieh sprechen viele Patienten auf diese Mittel entweder nicht an oder werden dagegen refraktär. Die sympathomimetischen Amine, wie Dopamin und Epinephrin, sind infolge positiver chronotroper Effekte, arrhytmogener Eigenschaf-, ten und oraler Unwirksamkeit nur begrenzt zu gebrauchen.
yor kurzein wurden neue Klassen an inotropen Mitteln gefunden. Von diesen haben sich bestimmte 2-Phenylimidazo-/4,5-b/pyridine (US^PS 3 985 891 und US-PS 4 327 100) als
Λ H
inotrop und antikoagulierend wirksam erwiesen. In US-PS 4 299 834, US-PS 4 353 909 und DE-PS 3 044 497 (Derwent-Referat E/26 52573) werden ähnlich substituierte Purin- und 6-Hydroxyimidazo/4, 5-b/pyridinderivate beschrieben.
Imidazo/1,2-a/pyridine, die in der Stellung 2 durch Carbostyrilderivate substituiert sind, werden in EP-OS 52 016 beschrieben. Diese Verbindungen sollen sich als herzstärkende Mittel eignen. Die Beeinflussung des Kreislaufs und der Atmung durch 2-( 2-Pyridyl) -/1,2 ,4/triazol/l, 5-a/pyridin wird im Derwent-Referat D/39 70803 (= JP-PS J5 6100-783) beschrieben.
Aufgabe der Erfindung:
Die bekannten inotropen Mittel haben obigen Angaben zufolge leider noch eine Reihe von Nachteilen, und Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung neuer inotrop wirksamer Substanzen, die weniger störende Nebeneffekte zeigen und
vor allem den Blutdruck und die Herzfrequenz nur minimal 20
beeinflussen.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Diese Aufgabe wird nun erfindungsgemäß gelöst durch Schaffung einer Reihe von Phenylimidazolverbindungen, die oral wirksame positive inotrope Mittel sind und den Blutdruck und die Herzfrequenz nur minimal beeinflussen. Weiter sind diese Verbindungen auch vasodilatorisch wirksam. Ferner werden auch. Zwischenprodukte zur Herstellung dieser therapeutisch brauchbaren Verbindungen geschaffen.
Die Erfindung besteht insbesondere in der Schaffung von Verbindungen der Formel (I)
A4
I)
und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin eine oder zwei der Brücken A,, A3, A3 und A. für N stehen und die restlichen Brücken A,, A9, A-. und A. für CH stehen, mit. der Maßgabe, daß eine der Brücken A-, , A3 und A3 ebenfalls für N steht, falls A4 für N steht, und mit der weiteren Maßgabe, daß eine der Brücken A, , A~ und A-, für CX stehen kann, worin X Halogen ist, und jeder der Reste R,, R_ und R unabhängig Wasserstoff, C,-C4-Alkyl, C,-C.-Alkoxy, Allyloxy, Benzyloxy, (C-j-C.-Alkyl)thio, (C,-C.-Alkyl)sulfinyl, (C,-C.-Alkyl)sulfonyl, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C,-C.—alkyl)amino, Trifluormethyl oder Z-Q-substituiertes C,-C4-AIkOXy ist, worin Q Sauerstoff, Schwefel, SuIfinyl, Sulfonyl oder eine Bindung bedeutet und Z für C,-C.-Alkyl, Phenyl.oder mit Halogen, C,-C.-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Hydroxy, Nitro, Amino, C,-C.-Alkylthio, C,-C4-Alkylsulfinyl oder C,-C^Alkylsulfonyl substituiertes Phenyl steht.
. · ' : . . .' .
: Von diesen Verbindungen sind diejenigen, bei denen A., A_ öder A-. für CX stehen, Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutisch brauchbarer Verbindungen, wie die folgenden Ausführungen deutlich machen. Die restlichen Verbindüngen der Formel (I) sind pharmazeutisch wirksam.
Zusätzlich zu den Verbindungen der Formel (I) wird erfindungsgemäß auch ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern unter Einschluß von Menschen bereitgestellt, die an Hypertension oder Herzversagen leiden, oder bei denen die Gefahr der Entwicklung solcher Krankheitszustände gegeben ist, und dieses Verfahren besteht darin, daß man einem sol-
chen Säugetier eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) verabreicht.
Weiter ist die Erfindung auch auf eine pharmazeutische For-
mulierung gerichtet, die als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der oben angegebenen Formel (I) in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hierfür enthält.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Abhängigkeit von der Anordnung der Brücken A,, A~, A, und A. im Ringsystem durch übliche chemische Namen bezeichnet werden. Die sich ergebenden neun Möglichkeiten gehen aus folgenden Formeln hervor. '. . 15
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ι ι ^r-\
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* Diese Ringsysteme lassen sich in folgender Weise benennen: Ia = 2-Phenylimidazo/l,2-a/pyrimidin, Ib = 2-Phenylimidazo/1,2-a/pyrazin, Ic = 2-Phenylamidazo/l,2-c/pyrimidin, Id = 7-Phenylimidazo/2,l-c//l ,2,j4/triazin, Ie = 7-Phenylimidazo/1, 2-a/- [1 ,3,5] -triazin, If ~ 6-Phenylmidazo/l, 2-b/-/1,2 ,jl/triazin, Ig = 2-Phenylimidazo/l,2-d//l,2,4/triazin, Ih = 6-Phenylimidazo/2,l-f_//l,2, Vtriazin, Ii = 6-Phenylimidazo/1,2-^c//l, 2,2/triazin. Bevorzugt sind Ringsysteme mit drei Stickstoffatomen, nämlich die Imidazopyrimidine ia und Ic und das Imidazopyrazin Ib.
Eine bevorzugte Gruppe sind die Verbindungen, die am Phenylring ein oder zwei Substituenten aufweisen, bei denen es sich insbesondere um C,-C.-Alkyl, C,-C.-Alkoxy, Halogen, (C1-C4-Alkyl)thio, (C1-C4~Alkyl)sulfinyl, (C1-C4-Alkyl)sulfonyl oder Z-Q-substituiertes C-,-C .-Alkoxy handelt, und die pharmazeutisch annehmbaren Sal2e hiervon.
Bei den bevorzugten Verbindungsgruppen befinden sich die Substituenten in den Stellungen 31 und. 4', und insbesondere in den Stellungen 21 und 4' des Phenylrings.
Besonders bevorzugte Gruppen der oben definierten Art sind diejenigen, worin C, -C.-Alkyl für Methyl steht, C-.-C.-Alkylsulfinyl für Methylsulfinyl steht, C,-C.-Alkylsulfonyl für Methylsulfonyl steht und C.-C.-Alkoxy für Methoxy steht. Bevorzugte Z-Q-substituierte C,-C.-Alkoxyverbindungen sind die, worin C,-C.-Alkoxy für Ethoxy oder n-Propoxy steht, Q Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl ist und Z für C,-C.-Alkyl, Phenyl oder durch Halogen, C,-C.~ Alkoxy oder Hydroxy substituiertes Phenyl steht. Verbindungen, die in der Stellung 21 des Phenylrings durch C,-C.-Alkoxy, insbesondere Methoxy, oder, durch die bevorzugten Z-Q-substituierten C,-C .-Alkoxysubstituenten substituiert sind und in Stellung 4' des Phenylrings als Substituenten C^-C.-Alkoxy, C,-C4-Alkylsulfinyl oder C1-C4-Alkylsulfonyl aufweisen, sind besonders bevorzugt, wobei die Gruppen 2',4'-Dimethoxyphenyl, 2'-Methoxy-4'-methylsulfinylphenyl
und 2'-Methoxy-4'-methylsulfonylphenyl am meisten bevorzugt sind.
Die folgenden Definitionen beziehen sich auf die verschiedenen in dieser Beschreibung verwendeten Ausdrücke.
Der Ausdruck Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod. ....
Der Ausdruck C,-C.-Alkyl bezieht sich auf die geraden und verzweigten aliphatischen Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen unter Einschluß von Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl und t-Butyl.
Der Ausdruck C,-C.-Alkoxy bezieht sich auf die geraden und verzweigten aliphatischen Etherreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, s-Butoxy und t-Butoxy.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können nach verschiedenen an sich bekannten Verfahren hergestellt v/erden.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindüngen besteht in der Umsetzung eines Amins der Formel (II)
worin A,, A^, A~ und A4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Oi-Halogenketon der Formel (III)
O ,·—l·
IS ! -·.
worin R,, R_ und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X für Halogen, insbesondere Brom oder Chlor, steht. Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wird im allgemeinen jedoch in ei- ° nem geeigneten nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel vorgenommen, wie Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol, Ethylenglykol, Pyridin, Aceton und dergleichen. Es können Temperaturen im Bereich von -200C bis 25O0C angewandt werden,
wobei ein Temperaturbereich von 20 bis 600C bevorzugt ist. 10
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht in der oben beschriebenen Umsetzung, wobei das Aminzwischenprodukt zur Verbindung II ähnlich ist, mit der Ausnahme, daß eine der Brücken A, , A~ oder A-., bei der es sich gewöhnlich um CH handelt, das zu einer anderen Brücke A,, A„ oder A3 aus N benachbart ist, hier für CX, vorzugsweise CCl, steht. Das halogensubstituierte heterocyclische Amin (II1) kann anstelle von II bei der Umsetzung mit III verwendet werden, wodurch sich die entsprechenden halogensubstituierten erfindungsgemäßen Verbindungen (welche als I' bezeichnet werden) ergeben. Der Vorteil der Verwendung des halogensubstituierten heterocyclischen Amins II1 liegt in der vergleichbar höheren Reaktionsfähigkeit des Amins, wodurch sich die Zwischenprodukte I' in höherer Ausbeute und Reinheit ergeben. Die HaIogenzwischenprodukte I1 werden dann durch katalytische Hydrierung in die gewünschten Verbindungen I umgewandelt, wie durch Umsetzung von I' mit Wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle oder Palladium auf Bariumsulfat. Durch Zusatz eines Säureakzeptors, wie eines Trialkylamins, läßt sich mit dem als Nebenprodukt gebildeten Halogenwasserstoff ein Salz bilden.
Die erfindungsgemäßen Sulfinyl- und Sulfonylderivate können direkt durch Umsetzung der entsprechenden Zwischenprodukte III mit II oder durch Oxidation der entsprechenden
Mercaptoverbindungen der Formel (I).durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden. Zur Bewerkstelligung dieser Umwandlungen können ein oder zwei Äquivalente Wasserstoffperoxid in einem Alkohol, Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid, oder ähnliche Oxidationsmittel verwendet werden.
Zur Erfindung gehört daher auch ein Verfahren zur Her stellung einer Verbindung der Formel (I)
Ri
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin eine oder zwei der Brücken A,, A
A3 und A. für N stehen und die restlichen Brücken A,, A«,
und A. für CH
stehen, mit der Maßgabe, daß eine der Brücken A,, A„ und A^ ebenfalls für N steht, falls A4 für N steht, und mit der weiteren Maßgabe, daß eine der Brücken A1 , A9 und A-. für CX stehen kann, worin X Halogen ist, und jeder der Re ste R,, R„ und R, unabhängig Wasserstoff, C.-C.-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, Allyloxy, Benzyloxy, (C^-C.-Alkyl)thio, (C1-C4-Alkyl)sulfinyl, (C^^-Alkyl) sulfonyl, Hydroxy, Ha logen, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C,-C4~alkyl)-amino, Trifluormethyl oder Z-Q-substituiertes C1-C4-AIkoxy ist, worin Q Sauerstoff, Schwefel, SuIfinyl, Sulfonyl oder eine Bindung bedeutet und Z, für C, -C.-Alkyl., Phenyl oder mit Halogen, C,-C4-Aikyl, C1-C4-AIkOXy, Hydroxy, Nitro, Amino, C-^C^Alkylthio, C,-C.-Alkylsulfinyl oder C..-C4~Alkylsulfonyl substituiertes Phenyl steht, das darin besteht, daß man ein Amin der Formel (II)
(II)
-ιοworin A,, A-, Α.. und A. die bei Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, mit einem C^-Halogenketon der Formel (III)
Ri
X-CHs-C-V' ^> (III) \ ι /
worin R,, R? und R., die bei Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und X Halogen ist, umsetzt oder eine Verbindung der Formel (I), worin eine der Brücken A,, A~ und A-. für CX steht, hydriert und so eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin eine Gruppe CH die Gruppe CX im Ausgangsmaterial ersetzt.
Die als Ausgangsmaterialien benötigten Amine II und II1 sind im Handel erhältlich oder können in üblicher Weise aus verfügbaren Äusgangsmaterialien durch eine geeignete
*® Folge an Nitrierungen, Reduktionen, Acylierungen, Hydrolysen, Halogenierungen und Aminierungen hergestellt werden. Die benötigten Ct-Halogenketone der Formel III sind entweder im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder werden durch veröffentlichte Verfahren oder darin beschriebene Verfahren hergestellt.
Bestimmte, als Zwischenprodukte dienende Acetophenonderivate III sind neu und zur Herstellung einiger der bevorzugten Verbindungen der Formel I geeignet. Diese Verbindungen, die die Formel III' ' .
0 -· ·χ (Q)
' ;· /' \ I n
X'-CH2-C—·.' ^e-S—R'. III1 \ ./'
. ?.C' .
haben, worin X' Brom oder Chlor ist, jeder der Substituen-
ten R und R' unabhängig C,-C.-Alkyl bedeutet und η für O, 1 oder 2 steht, werden daher als Teil dieser Erfindung beansprucht. Die Verbindungen der Formel III1 können unter Anwendung folgender Reaktionsschemen hergestellt v/erden:
Reaktionsschema I .
ίο 9 ._s . P ._^ Q
Ci .3 w~*v .·—3H —> CHe-L—·; ,e-OCHsGi —> CH3-C—·' e-OCHs0
HOf · R(/ I
.9 ..—_ 9 P . §
5 CHis-C-·^ >-5CN (CHc-) ζ +- CH3-C-^ :#-OCN (. CH3 ί 2 4- CH3-C-*'' N*-0H
R</ j · ROf' R(/
? ·— 9 — · Q —«
CH3-C-( >-SH ^ CH3-C1V Vs-R' -^ X'-CH2-CV RCT RCT RC^'
III' (n=0)
Gemäß Reaktionsschema I wird das im Handel erhältliche 2,4-Dihydroxyacetophenon in das entsprechende -2-(C '-C.-alkoxy)-Derivat, überführt, indem man die 4-Hydroxyfunktion zuerst unter Anwendung bekannter Verfahren mit einer Gruppe, wie Benzyl, schützt. Die verbleibende 2-Hydroxyfunktion wird dann in üblicher Weise mit einem geeigneten C,-C.-Alkylhalogenid alkyliert, worauf man die Schutzgruppe entfernt. Das freie Phenol wird dann in das entsprechende Thiophenol überführt, indem man zuerst den Thiocarbaminsäureester bildet, durch Umlagerung unter Erhitzung das Carbamoylmercapto-Zwischenprodukt bildet und durch basische Hydrolyse die Schutzgruppe abspaltet. Sodann alkyliert man das Thiophenol in üblicher Weise mit dem geeigneten R'-Halogenid und halogeniert anschließend
das Acetophenon entweder direkt unter Verwendung von elementarem Brom oder Chlor oder indirekt durch Behandlung eines als Zwischenprodukt dienenden Silylderivats mit N-Bromsuccinimid oder N-Chlorsuccinimid. Bei allen obigen Umsetzungen und Umwandlungen handelt es sich um dem Fachmann bekannte Verfahren. Das erhaltene Thioetherderivat kann man dann in der oben beschriebenen Weise mit II kuppeln oder durch die vorher beschriebenen üblichen Verfahren zuerst in das entsprechende SuIfoxidderivat oder SuI-fonderivat überführen.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III1 geht aus dem folgenden Reaktionsschema II hervor.
.- ;.·
Reaktionsschema. II
9 9
( Vs^ 4- CH3J-/ . Vs-R' <- CHe^V Vr
RO RCT . RCT
III1 (n=0)
Unter Befolgung des im Reaktionsschema II beschriebenen Verfahrens unterzieht man im Handel erhältliches 3-Fluorphenol einer Acetylierung und einer anschließenden .Fries-Umlagerung unter Bildung von 4-Fluor-2-hydroxyacetophenon. Sodann alkyliert man das Phenol und führt die C,-C4-Alkylmercaptofunktion ein, indem man den Fluorsubstituenten durch das jeweilige R'-Mercaptananion ersetzt. Die Einführung des Ot-Halogensubstituenten wird in der vorher beschriebenen Weise durchgeführt. Die eventuell gewünschte Oxidation des Thioethers wird in üblicher Weise entweder
* am C^-Halogenacetophenon III' oder am nichthalogenierten Vorläufer vorgenommen.
Einige der Verbindungen der Formel I lassen sich zusätzlieh auch durch nachfolgende Derivatisierungen anderer Verbindungen der Formel I unter Anwendung bekannter Verfahren herstellen. So können beispielsweise Mercaptoderivate der Formel I in die entsprechenden SuIfinyl- Oder Sulfonylverbindungen überführt werden, Aminderivate aus Halogenid derivaten als Zwischenprodukten hergestellt werden, Phenolsubstituenten selektiv alkyliert werden oder ähnliche Umwandlungen durchgeführt werden.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende: 15
2-/2-(ß-Methylsulfinylethoxy)-4-methoxyphenyl/imidazo-/Ϊ,2-a/pyrazin,
7-(2-Methoxy-4-methylsulfonyiphenyl)imidazo/Γ,2-a7-[1,3,5]-triazin, 2-/2-Methoxy-4-( /"-methylmercaptopropoxy) phenyl7imidazo-/Ϊ,2-c7pyrimidin,
6-/2-Methoxy-4-( ß-ethy lsu If inyl ethoxy )pheny 1/imida zo/I, 2-b/''-/I,2,4?triazin,
7-( 2-Butoxy-4-methylphenyl) imidazo/2, l-c7/l, 2 , 4_7triazin, 6-/2-( 5"-Methylsulf inylpropoxy )-4-methoxyphenyl7imidazo-/l,2-b7/I,2,47triazin,
6-/2-(ß-Methylsulfinylethoxy)phenyl7imidazo/2,l-f7/T,2,47-triazin,
2-(2-Methoxy-4-methylphenyl)imidazol/1,2-d7/l,2,47triaζin, 2-(2-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo/ϊ,2-a7pyrimidin, .
7-/2-(ß-Methylmercaptoethoxy)-S-methylmercaptophehylZimidazo/T,2-§7-[1,3,5]-triazin, '
2-/2-(ß-Ethylsulfinylethoxy)-4-methoxyphenyl7imidazo-/Ϊ,2-a/pyrazin,
6-(2-Methoxy-4-hydroxyphenyl)imidazo/ϊ,2-c7/l/2,Vtriazin, 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)imidazo/Γ,2-g7pyrimidin,
2-(2,4-Dimethoxyphenyl)imidazo/ϊ,2-a/pyrimidin, 6-(2-Methoxy-4-methylmercaptophenyl)imidazo/T,2-c7/l,2,3/-triazin, 7-(2-Methoxy->4-methylsulfinylphenyl)imidazo/2,l-c//l,2,4/-triazin, 2-( 2-Methoxy-4-methylsulfonylphenyl) imidazo/ϊ,2-d7/T,2, 4_7~ triazin, 6-(2-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo/2,1-f7/Ϊ,2,V~
triazin, ^ 2-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)imidazo/ϊ,2-a/pyrazin, 6-/2-(ß-MethylsuIfinylethoxy)-4-methylphenyl/imidazo-/I,2-b//l,2,4/tri"azin, 7-/2-Methoxy-4-(ß-methylmercaptoethoxy)phenyl/imidazo-/1, 2-a/-[.l, 3 , 5]-triazin, 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)imidazo/T,2-d//T,2,4?triazin, 2-(2-Fluor~5-methylsulfiny1phenyl)imidazo/ϊ,2-a/pyrazin, 6-(2,4-Dimethoxyphenyl)imidazo/ϊ,2-c//l,2,3?triazin, 7-(2-Ethoxy-4-propylsuIfiny1phenyl)imidazo/ϊ,2-a/-[1,3,5]-
triazin,
6-/2-(ß-Methoxyethoxy)-4-methoxyphenyl7imidazo/l,2-c/- //l,2,37triazin, 2-(2-Ethoxy-4-ethylsulfonylphenyl)imidazo/I,2-d//l,2,47-triazin, 2-(4-1sopropoxyphenyl)imidazo/ϊ,2-a/pyrazin, β-(2-ß-Phenylsulfinylethoxy-4-methoxyphenyl)imidazo/2,l-f7" /Ϊ,2,47triazin, 7-/2-(ß-Methylmercaptoethoxy)-4-methylmercaptophenyl7-imidazo/ΐ, 2-a7-[l»3,5]-triazin, 2-(2-Methylmercaptophenyl)imidazo/ϊ,2-c7pyrimidin, 7-/2,4-Bis(methylmercapto)phenyl/imidazo/2,l-c7/l/2,47-triazin, 2- ( 2 , 4-Diethoxyphenyl) imidazo^T ,.2-a7pyrimidin, 2-(2-Methoxy-4-methylmercaptophenyl)imidazo/T,2-d//T,2,4/-
triazin,
2-(2-Methoxy-4-methylsulfonylphenyl)imidazo/T,2-c/pyrimidin,
7-( 2-Me t hoxy-4-methyl su If iny 1 phenyl) imidazo/T, 2 -a7 -[1,.3,5] triazin,
6-( 2, 4-Dirnethoxyphenyl)imidazo/2,1-f7/Γ, 2, 4/triazin, 7-/2-(ß-Ethylmercaptoethoxy)^-methoxyphenyl/imidazo-•/2,l-c7/l,2,4/triazin,
6-(2-Methoxy-4-propylsulfonylphenyl)imidazo/ϊ, 2-b7/l, 2, 4_7~ triazin,.
2-(2-Ethoxy-5-methylsulfinylphenyl)imidazo^!,2~c7pyrimidin, 2-(4-Aminophenyl)imidazo/ϊ,2-§7pyrazin, 7-(2,4-Dimethoxyphenyl)imidazo/2, l-g7/l, 2, 4_7 triazin, 2-(2-Ethoxy-4-ethylsulfinylphenyl)imidazo/Ϊ,2-c7pyrimidiη, 6-(2,4,6-Trimethoxyphenyl)imidazo/2,l-f7/l,2,4/triazin, 2-( 2-E thoxy-4-butyl su If inylphenyl) imidazo/ϊ, 2-c7pyrimidin, 2-(2-Methoxy-4-methylsulf inylphenyl) irnddazo/l,2-a7pyrazin, 2-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)imidazo/l,2-c7pyrimidin, 6-(2,6-Dichlorphenyl)imidazo/ϊ,2-c7/l,2,3/triazin, 7-(2-Ethoxy-4-butylsulfonylphenyl) imidazo/ϊ, 2-a7-P-,3,5]-triazin,
2-/2-ß-(4-Hydroxyphenylsulfinyljethoxy-4-methoxyphenyl7~ imidazo/ϊ,2-d7/I,2,47triazin, 2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)imidazo/l,2-a7pyrazin, 2-(2-Methylaminophenyl)imidazo/ϊ,2-c/pyrimidin, 2-(4-Methylmercaptophenyl)imidazo/ϊ,2-c7pyrimidin, 2-(2-Methoxy-4-methylsulfonylphenyl)imidazo/ϊ,2-a7pyrazin, 6- ( 2-Methoxy-4-methylsulf o.nylphenyl) imidäzo/ϊ, 2-b//l, 2 , 4/-triazin,
6-(2-Methoxy-4-methylmercaptophenyl)imidazo/2,1-ί//ϊ,2,4/-. triazin,
2-(2-Allyloxy-4-methoxypheny1)imidazo/ϊ,2-a7pyrazin, 6-/2-Methoxy-4-(ß-ethylmercaptoethoxy)phenyl7imidazo/l,2-c7-/1,2,37triazin,
6-(2,4-Dimethoxyphenyl)imidazo/l,2-b7/l,2,47triazin, 7-(2-Methoxyphenyl )imidazo/l,2-a7-tl,3,5]-triazin, 7-(2-Fluor-4-methylsulfinylphenyl)imidazo/ϊ,2-a7~[l, 3 ,5] triazin,
6-(3-Butyl-4-methoxyphenyl)imidazo/ϊ,2-b7/l,2,47triazin,
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)imidazo/ϊ,2-c7pyrimidin, :' 2-(2-Chlorphenyl)imidazo/ϊ,2-d7/T,2,Vtriazin, 2-(2-Ethoxy-4-butylmercaptophenyl)imidazo/ϊ,2-c7pyrimidin,
6-(2-Fluor-5-methylmercaptophenyl)imidazo/2,1-f7/Γ,2,4/-triazi.n,
2-(4-Hydroxyphenyl)imidazo/T,2-a/pyrazin, 2-(2-Ethoxy-4-methylphenyl)imidazo/T,2-a/pyrazin, 2-(4-Methoxyphenyl)imidazo/ϊ,2-c/pyrimidin, 7-/2-Methoxy-4-(ß-methyIsulfinylethoxy)phenyl/imidazo-/2,1-c//T,2,4/triazin,
2-/2-Γ-(3,4-Dichlorphenoxy)propoxyphenyl7imidazo/l,2-a/-
pyrazin, ;
2-/2-(.ß-Methy.lsulf inylethoxy )-4-methylmercaptophenyl7imidazö/I,2-c7pyrimidin,
7-(2,4-Dimethoxy-3-hydroxyphenyl)iraidazo/I,2-§7~[1/3,5]-tri- : ." -.. 'azin, ;. . . ;. · ' . . 2-(2-Methoxy-4-methylmercaptOphenyl)imidazo/Ϊ,2-c/pyrimidin, 6-(2-Methoxy-4-methylsulfonylphenyl)imidazo/Γ,2-c7/T,2,37-triazin,
2-(2,4-Dimethoxyphenyl)imidazö/I,2-a7pyrazin, 2-(2-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo/ϊ,2-c7pyrimidin, 2-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)imidazo/T,2-c7pyrimidin, 6-(2-Ethoxy-4-propylmercaptophenyl)imidazo/I,2-b7/l,2,47~ triazin,
2-(2-Fluor-5-methylsulfonylphenyl)imidazo/1,2-a7py^azin, 6-(2-Methoxy-4-butylmercaptopheny1)imidazo/T,2-c7/l,2,V-triazin,
6-/2- ( ^-Ethylsulf inylpropoxy) ^-methoxypheny^imidazo- ..,. /l,2-b7/T,2,47triazin, ' .
6-/2-(ß-Methylsulfinylethoxy)-4-methylsulfinylphenyl7imidazo/l,2-b7/l,2, 4/triazin, 7~(2-Methoxy-4-propylsulfinylphenyl)imidazo/Ϊ,2-a7-[l,3,5]-triazin,
2-(3,5-Dimethoxyphenyl)imidazo/Γ,2-d7/l,2,47triazin, 2-/2- ( ß-Methylmercaptoethoxy) -4-methoxyphenyj^/imidazo-/I,2-c/pyrimidin, 2-(2,6-Dimethoxyphenyl)imidazo/l,2-a/pyrimidin, 6-(2-Methoxy-4-ethoxyphenyl) imidazo/2 ,1-J//1, 2 ,_4/triazin, 2-(2-Methoxy-4-dimethylaminopheny1)imidazo/1,2-c/pyrimidin,
6-(4-Nitro-2-hydroxyphenyl)imidazo/1,2-b//l,2,^/triazin, 2-(3-Cyanophenyl)imidazo/1,2-c/pyrimidin, 2-(4-Isopropylphenyl)imidazo/1,2-a/pyrazin, 7-(2-ß-Phenylethoxyphenyl) imidazo/2 , l-c//l, 2 ,_4/triazin,
7-(2,4-Dimethoxyphenyl)imidazo/1,2-a/-[1/3,5]-triazin, 6-(2-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo/1, 2-c//l,2,3/-
triazin, .
6-(2-Methoxy-4-methylsulfonylphenyl)imidazo/1,2-b//l,2,4/-triazin,
7-(2-Methoxy-4-methylmercaptophenyl) imidazo/2 /1-c/y/l ,2 j_4/-
triazin, .
7-(2,4-Dihydroxyphenyl)imidazo/2,l-c//l,2,J/triazin, 2-(2-Methoxy-4-methylsulfonylphenyl)imidazo/1,2-a/pyrimidin,
1^ 2-(2-Methoxy-4-propylmercaptophenyl)imidazo/1,2-c/pyrimidin,
6-/2-Methoxy-4-( y-ethylsulfinylpropoxy)pheny_l/imidazo-/2, l-f//l,2,4/triazin,
2-(2-Methoxy-4-chlorphenyl)imidazo/1f2-d//l,2,Vtriazin, *® 2-/2- ( i'-Ethylmercaptopropoxy) -4-methoxypheny^/imidazo- /_\ , 2-a/pyrazin,
2- ( 4-Methylsulf onylphenyl) imidazo/1, 2-c_/pyrimidin, 2-(2-Hexyloxy-4-methylphenyl)imidazo/1,2-a/pyrimidin, 2-(2-Octyloxy-4-methoxyphenyl)imidazo/1,2-£/pyrimidin, 2-(2-Methoxy-4-ethylmercaptophenyl)imidazo/1,2-a/pyrazin,
6-(4-Dimethylaminophenyl)imidazo/1,2-b//l,2,4/triazin, . 2-/2-Methoxy-4-( Methyl me rcaptopropoxy JphenyjL/imidazo-/1,2-a/pyrimidin,
6-( 2 , 4-Dimethylphenyl) imidazo/1, 2-C//1, 2 ,Vtriazin, 7-(2-Methylsulfinylphenyl)imidazo/1,2-a/- [1,3,5]-triazin, 2-/2-(ß-Methylsulfinylethoxy)mercaptophenyVimidazo-/1,2-c/pyrimidin,
7-(2-Methoxy-4-methylmercaptophenyl)imidazo/1,2-a/-[1,3 ,5]— triazin, 6-(2-Methoxy-4-methylsulfonylphenyl)imidazo/2,l-£//l,2,4/-triazin,
2-(2-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo/1,2-d//l,2,V-triazin,
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)imidazo/1, 2-a/pyrimidin, 2-(2-Methoxy-4-methylmercaptophenyl)imidazo/1,2-a/pyrazin,
2-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)imidazo/1,2-c/pyrimidin, ·. '.. 6-( 3 ,4 , 5-Trimethcxyphenyl) imidazo/1, 2-c_//l, 2 ,2/triazin, 7-(2-Methoxy-4-e-hylsulfinylphenyl)imidazo/1,2-a/-[1,3,5]-, triazin,
2-/2-(ß-Methylsulfinylethoxy)phenyl/imidazo/l,2-d//l,2,4/-triazin,
2-/2-(T-Methylitiercaptopropoxy)--4-methoxyphenyl_/imidazo-/1,2-c/pyrimidin,
6-( 4-Iodphenyl) imidazo/2 ,1 -f.//l, 2,4/triazin, 2-/2-Methoxy-4-(ß-butylsulfinylethoxy)phenyjVimidazo-/1,2-a/pyrazin, .
6-/2-( ß-Methoxyet:hoxy Jpheny^/imidazo/l, 2-b//l, 2 ,_4/triazin, 2-(2-Fluorphenyl}imidazo/1,2-c/pyrimidin, 2-(3-1sopropoxyphenyl)imidazo/1,2-a/pyrazin, 2-(2-Ethoxy-4-ethylmercaptophenyl)imidazo/1,2-c/pyrimidin, 7-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)imidazo/2,l-c//l,2,4/triazin, 2-(2-Methoxy-4-methylmercaptophenyl)imidazo/1,2-a/pyrimidin,
7-( 2-Fluor-4-methylmercaptophenyl )imidazo/l, 2-a/-.[l,3,5] triazin,
7-(2-Methoxy-4-methylsulfonylphenyl)imidazo/2,l-c//l,2,4/-triazin, 6-(2-Methoxy-4-methylmercaptophenyl)imidazo/1,2-b//l,2, 4/-triazin,
7-/2-Methoxy-4-(l"-methylsulfinylpropoxy )pheny]^/imidazo-Vl, 2-a/-[l, 3 ,5]-triazin,
2- ( 2-Methylsulf onylphenyl) imidazo/1, 2-a/pyri.midin, 2-( 4-Butoxyphenyl ) imidazo/1 , 2-c/pyrirr.idin, 6- ( 4-Methylsulf ir.ylphenyl) imidazo/1, 2-c//l , 2 , Vtriazin und
2-(2-Methcxy-4-benzyloxyphenyl)imidazo^l,2-a/pyrazin.
zu den erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen gehören Salze, die von anorganischen Säuren abgeleitet sind, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpeter-
. - 19 - ; .
säure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, phosphorige Säure und dergleichen, und Salze, die von nichttoxischen organischen Säuren abgeleitet sind, wie aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte. Alkancarbonsäuren, hydroxysubstituierte Alkancarbonsäuren und Alkandicarbonsäuren, aromatische Säuren, aliphatische und aromatische Sulfonsäuren und dergleichen. Zu solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören daher die Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, SuI- fite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzcate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß-Hydroxybutyrate, Glykolate, Malate, Tartrate, Methansulfonate,.Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate, : Naphthalin-2-sulfonate und ähnliche Salze. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Salze sind von anorganischen Säuren abgeleitet, und stellen insbesondere Hydrochloride und Hydrobromide dar.
Die Verbindungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, beispielsweise oral, rsktal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär oder intranasal, wobei sie gewöhnlich in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung angewandt werden, obgleich sich diese Verbindungen vor allem dadurch auszeichnen, daß sie nach oraler Verabreichung wirksame positive inotrope Mittel sind. SoI-ehe Zusammensetzungen werden nach in der pharmazeutischen Technik üblichen Verfahren hergestellt und enthalten wenigstens eine wirksame Verbindung. Zur Erfindung gehört
daher auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein Säureadditionssalze hiervon als Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger vermischt, mit einem Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines sonstigen Behälters vorliegen kann. Dient der Träger als Verdünnungsmittel, dann kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Träger, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff wirkt. Die Zusammensetzung kann, daher in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Longetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben mit einem Wirkstoffgehalt von beispielsweise bis zu 10 Gew.-%, Weichgelatinekapseln, Hartgelatinekapseln, Suppdsitorien, sterilen Injektionslösungen oder steril abgepackten Pulvern vorliegen.
Einige Beispiele für geeignete Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziegummi, CaI-ciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methylhydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Talkum, Magnesiumstearat oder Mineralöl. Die Formulierungen können weiter auch Gleitmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Süßmittel oder Aromastoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in üblicher Weise so formuliert sein, daß sich eine rasche, allmähliche oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach Verabreichung an den Patienten ergibt.
Vorzugsweise sind die Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierungseinheit 5 bis
500 mg, und gewöhnlich 25 bis 300 ing, Wirkstoff enthält. Der Ausdruck Einheitsdosierungsform bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitsdosen für Mensch und Tier geeignet sind, wobei jede Einheit eine anhand des gewünschten therapeutischen Effekts berechnete und vorbestimmte Menge Wirkstoff in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger enthält.
Die vorliegenden Wirkstoffe sind über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Die Tagesdosen liegen normalerweise im Bereich von 0,5 bis 300 mg/kg. Bei der Behandlung erwachsener Menschen ist ein Bereich von etwa 1 bis 50 mg/kg in einzelnen oder unterteilten Dosen bevorzugt. Die Menge an tatsächlich zu verabreichender Verbindung bestimmt natürlich der Arzt im Lichte der jeweiligen Umstände, wie dem zu behandelnden Zustand, der jeweils zur Verabreichung gewählten Verbindung, dem gewählten Verabreichungsweg, dem Alter, Gewicht und Ansprechen des einzelnen Patienten und der Stärke der beim Patienten herrschenden Symptome, so daß der Umfang der Erfindung durch die obigen Dosierungsbereiche nicht beschränkt sein soll.
Die folgenden ausführlichen Herstellungen und Beispiele dienen dem Zweck einer vollständigeren Beschreibung der Erfindung. Diese Beispiele sind nur erläuternd und sollen den Umfang der Erfindung nicht beschränken. Der zur Charakterisierung der Produkte verwendete Ausdruck m/e bezieht sich auf das Verhältnis von Masse zu Ladung von Ionen, die in den Massenspektren der Produkte erscheinen. Im allge-
gO meinen entsprechen diese Werte den Molekulargewichten der hauptsächlichen Maxima und werden daher mit M bezeichnet,,
Herstellung 1 .
cx-Brom-2,4-dimethoxyacetophenon
Man gibt 53 g Aluminiumchlorid portionsweise zu 55,2 ml
(400 mMol) 1,3-Dimethoxybenzol und 34,5 ml (400 mMol) Bromacetylbromid, wobei man die Temperatur mit einem äußerer. Eisbad auf etwa O0C hält. Nach beendeter Zugabe des Aluminiumchlorids wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig zu Eiswasser gegeben und das erhaltene Gemisch mit 1500 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit 500 ml In Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Diethylether kristallisiert, wodurch sich 54,1 g des Titelprodukts als weißer kristalliner Feststoff ergeben.
.. Herstellung 2 15
C^-Brom^-methoxy^-methylmercaptoacetophenon
A. Herstellung von 2-Hydroxy-4-benzyloxyacetophenon
Man löst 50 g 2,4-Dihydroxyacetophenon in 250 ml Dimethylformamid und kühlt die Lösung mit einem äußeren Eisbad auf 00C. Nach Zugabe von 15 g einer 50 %-igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl gibt man tropfenweise 40 ml Benzylchlorid zu und läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und dann zu 700 ml Ethylacetat gegeben. Die organische Schicht wird mit 1000 ml In Chlorwasserstoffsäure und zweimal mit jeweils 1000 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wird mit 100 ml Methanol und 50 ml Hexan behandelt. Das gewünschte 2-Hydroxy-4-benzyloxyacetophenon (36,7 g) wird durch Filtration gewonnen.
B. Herstellung von 2-Methoxy-4-benzyloxyacetophenon
Man löst 70 g 2-Hydroxy-4-benzyloxyacetophenon in 300 ml
Dimethylformamid und kühlt die Lösung mit einem äußeren Eisbad auf 00C. Nach Zusatz von 13,2 g einer 50 %-igen Dispersion von Matriuinhydrid in Öl wird das Reakticriugernisch mit 54 ml Methyliodid versetzt. Sodann läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und rührt es über Nacht. Das Reaktionsgemisch wird hierauf zu 500 ml Ethylacetat gegeben und dreimal mit jeweils 500 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Man gibt Hexan zu und gewinnt 52 g kristallines 2-Methoxy-4-benzyloxyacetophenon durch Filtration.
C. Herstellung von 2-Methoxy-4-hydroxyacetophenon
Man gibt 20 g 5 %-iges Palladium-auf-Kohle zu einer Lösung von 94,6 g 2-Methoxy-4-benzyloxyacetophenon in 785 ml Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird bei 45 bis 5O0C 5 Stunden bei e^wa 4 bar hydriert, und an diesem Punkt sind 95 % der theoretisch möglichen Wasserstoffmenge aufgenommen. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es werden 52 g 2-Methoxy-4-hydroxyacetophenon als Feststoff gewonnen. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung bei der nächsten Stufe verwendet.
' ' ' ' . · .
D. Herstellung von 2-Methoxy-4-(dimethylthiocarbamoyloxy)-acetophenon
Eine Suspension von 7,5 g einer 50 %-igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl in 75 ml Dimethylformamid wird mit 26,5 g 2-Methoxy-4-hydroxyacetophenon versetzt, wobei man das Reaktionsgemisch mit einem äußeren Eisbad kühlt. Nach Zugabe von 23,2 g Dimethylthiocarbamoylchlorid wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Ethylacetat gegossen und mit 300 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit 300 ml Ethylacetat
extrahiert, und die vereinigten Ethylacetatlösungen werden dreimal mit jeweils 500 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Öl wird mit Hexan behandelt. Man dekantiert das Hexan und gibt ein kleines Volumen Diethylether zu, wodurch es zu einer Kristallisation kommt. Nach Filtration werden 15,4 g des gewünschten 2-Methoxy-4-(dimethylthiocarbamoyloxy)acetophenons aus dem Ethergemisch gewonnen, wobei weitere 3,5 g hiervon aus dem dekantierten Hexan kristallisieren.
E. Herstellung von 2-Methoxy-4-(dimethylcarbamoylmercapto)-acetophenon
Unter Stickstoffschutz gibt man 10 g 2-Methoxy-4-(dimethylthiocarbamoyloxy)acetophenon jeweils in einen von zwei 100 ml-Kolben und erhitzt das Ganze eine Stunde in einem Ölbad auf 235 bis 2400C. Die erhaltenen Rückstände werden vereinigt und durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxidgel unter Elution mit 50 % Ethylacetat/Hexan gereinigt. Das Produkt wird gesammelt und aus einem minimalen Volumen Ether kristallisiert, wodurch man 8,3 g 2-Methoxy-4-(dimethylcarbamoylmercapto) acetophenon erhält.
F. Herstellung von 2-Methoxy-4-mercaptoacetophenon
Man läßt eine Lösung von 1,8 g 2-Methoxy-4-(dimethylcarbamoylmercapto) acetophenon in 20 ml Methanol und.7,2 ml 5n Natriumhydroxid 2 Stunden unter Rückfluß kochen. Das Reaktionsgemisch wird dann in 200 ml Ethylacetat gegossen. Nach Waschen mit 200 ml In Chlorwasserstoffsäure wird die organische Schicht getrocknet und unter Vakuum eingedampft, Der nach Entfernung des Lösungsmittels kristallisierte Rückstand ergibt 1,1 g 2-Methoxy-4-mercaptoacetophenon.
Analyse für C9H10O3S
Berechnet: C 59,32 H 5,53 S 17,59 Gefunden: C 59,70 H 5,55 S 17,41
.
G. Herstellung von 2-Methoxy-4-methylmercaptoacetophenon
3g 2-Methoxy-4-mercaptoacetophenon werden in 30 ml Methanol gelöst. Es werden 3 g Kaliumhydroxid zugesetzt und dann 3 ml Methyliodid zugegeben. Das Reaktipnsgemisch wird 3 0 Minuten bei Raumtemperatür gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml Ethylacetat gegossen, mit 200 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man löst das zurückbleibende Öl in einem kleinen Volumen Ether und gibt Hexan bis zur Ein-
.
trübung zu. Die hierdurch einsetzende Kristallisation führt zu 2,3 g 2-Methoxy-4-methylmercaptoace-ophenon.
Analyse für c 10 H12°2S 20
Berechnet: C 61 ,20 H 6, 16 S 16, 34
Gefunden: C 61 ,45 H 5, 92 S 16, 63
H. Herstellung von CX-Brom-^-methoxy-^-methylmercaptoacetophenon
Eine Lösung von 1,6 ml Diisopropylamin in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf -200C gekühlt. Die Lösung wird langsam mit 7 ml einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium versetzt. Die Lösung wird 20 Minuten bei einer Temperatur zwischen -50C und -2O0C gerührt. Man erniedrigt die Temperatur auf -78°C und leitet eine Lösung von 2 g 2-Methoxy-4-iT'.ethylmercaptoacetophenon in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran ein. Die Lösung wird 30 Minuten bei -780C gerührt und dann mit 2 ml Chlortrimethylsilan versetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gebracht und 9.0 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit
200 ml Diethylether versetzt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 2,3 g eines Feststoffs gelangt. Der Feststoff wird unter einer Stickstoffatmosphäre in 35 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird auf 00C gekühlt und mit 1,8 g N-Bromsuccinimid versetzt. Die Lösung wird 45 Minuten bei 00C gerührt und dann mit 200 ml Methylenchlorid versetzt. Die Lösung wird mit einer kalten Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert, wodurch man zu 1,05 g (X-Brom-^-methoxy-^-methylmercaptoacetophenon gelangt. M = 274, 276. Das NMR-Protonenspektrum stimmt mit der Struktur überein.
Herstellung 3
CX-Brom-2-methoxy-4-methylsulfinyl acetophenon
Eine Lösung von 1,5 g oc-Brom-^-methoxy-^-methylmercaptoacetophenon in 75 ml Methylenchlorid wird auf 00C gekühlt und dann mit einem Äquivalent (760 mg) an 85 %-iger m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach einstündigem Rühren bei 00C gibt rnan 200 ml Methylenchlorid zu und wäscht die organisehe Lösung mit einer kalten Natriumbicarbonatlösung. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand läßt sich ohne weitere Reinigung für die anschließenden Umsetzungen verwenden. Durch Kristallisation aus Ethe:
292.
Ether erhält man das gereinigte Titelprodukt. M = 290,!
Analyse für C-. „H ,BrSO.,
Berechnet: C 41,25 H 3,81 S 11,01 Br 27,44 Gefunden: C 40,76 H 3,82 S 10,40 Br 28,58
Herstellung 4
0'-Brom-2-Me thoxy-4-methyl sulfonyl acetophenon A- Herstellung von 3-Fluorphenylacetat
Eine Lösung von 20 ml 3-Fluorphenol in 200 ml trockenem Methylenchlorid wird mit 19,5 ml Pyridin versetzt. Die Lo-sung wird auf 00C gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 17,5 ml Acetylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 00C gerührt. Man gibt weitere 200 ml Methylenchlorid zu und extrahiert die organische Lösung einmal mit 300 ml In Chlorwasserstoffsäure. Die organische Lösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 34,3 g 3-Fluorphenylacetat als Öl gelangt, das ohne weitere Reinigung für die anschließende Stufe verwendet wird.
-B. Herstellung von 2-Hydroxy-4-fluoracetophenon
Ein 34,2 g 3-Fluorphenylacetat enthaltender und auf 0°C gekühlter Kolben wird in Anteilen mit 40 g Aluminiumchlorid versetzt. Man läßt den Kolben und seinen Inhalt auf Raumtemperatur erwärmen, worauf man das Ganze in ein Ölbad stellt und 2 Stunden auf 160 bis 1800C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf O0C gekühlt, und dann vorsichtig mit Eis und anschließend mit 150 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 250 ml Ethylacetat versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch so lange weitergerührt, bis alles in
3Q Lösung gegangen ist. Die Schichten werden voneinander getrennt, und das Ethylacetat wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird einer Wasserdampfdestillation unterzo-^ gen. Das Destillat wird mit In Chlorwasserstoff säure ange-' säuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-
gp- schicht wird getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 28 g 2-Hydroxy-4-fluoracetophenon. als Öl gelangt, das beim Stehenlassen kristallisiert.
C. Herstellung von 2-Methoxy-4-fluoracetophenon
Eine Lösung von 13,9 g 2-Hydroxy-4-fluoracetophenon und 7 5 ml trockenem Dimethylformamid wird mit 30 ml Methylio- · did versetzt. Die Lösung wird auf O0C gekühlt und vorsichtig mit 4,1 g einer 50 %-igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 00C gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird dreimal mit jeweils 200 ml In
1^ Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die Ethylacetatlösung wird getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Durch diese Umsetzung und eine anschließende identische Umsetzung erhält man insgesamt 28 g 2-Methoxy~4-fluoracetophenon als Öl, das ohne weitere Reinigung bei der anschließenden Stufe verwendet wird.
D. Herstellung von 2-Methoxy-4-methylmercaptophenon
Eine Suspension von 17 g Kaliumhydroxid in 100 ml trockenem Dimethylformamid wird unter einer Stickstoffatmosphäre mit einem äußeren Kühlbad aus Eis und Aceton auf -100C gekühlt. Die Suspension wird mit 26 ml Methanthiol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird so lange gerührt, bis sich das ganze Kaliumhydroxid gelöst hat. An diesem Zeitpunkt gibt man 33,1 g 2-Methoxy-4-fluoracetophenon zu und rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei O0C. Das Reaktionsgemisch wird in 400 ml Ethylacetat gegossen, und die erhaltene Lösung wird dreimal mit jeweils 300 ml In Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die organische Schicht wird dann getrocknet und unter Vakuum zu einem Öl eingedampft. Durch Kristallisation aus 50 % Ether/Hexan gelangt man zu 21,3 g des gewünschten 2-Methoxy-4-methylmercaptoacetophenons.
E. Herstellung von 2-Methoxy-4-methylsulfonylacetöphenon 35
Eine Lösung von 3,92 g 2-Methoxy-4-methylmercaptoacetophe~ non in 200 ml Methylenchlorid wird mit 4 g m-Chlorperbenzoe-
säure versetzt. Eine dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt die Bildung des SuIfoxidderivats als Zwischenprodukt. 10 Minuten später gibt man zum zweiten Mal 4 g m-Chlorperbenzoesäure zu. Das Reaktionsgemisch wird .eine S-unde gerührt und dann mit 500 ml einer gesättigten üatriu~bicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht .. wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wird unter Vakuum eingedampft, wodurch .-nan zu 3,61 g 2-Methoxy-4-methylsulfonylacetophenon ge-IC langt.
?. Herstellung von oi--Brom-2-methoxy-4-methylsulfonylacetophenon
1^ Eine Suspension von 3,61 g 2-Methoxy-4-methylsulfony !.acetophenon und 100 ml Essigsäure wird mit so viel Methylenchlorid versetzt, daß alles in Lösung geht. Unter Rühren bei Raumtemperatur werden dann 0,91 ml Brom zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird so lange gerührt, bis die Farbe des
2C 3rons verschwunden ist. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml Echylacetat gegossen und zweimal mit jeweils 300 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Lösung wird mit 300 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung weiter gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Öl kristallisiert nach Zugabe von Diethylether, wodurch man zu 4,05 g des gewünschten Cf--3rom-2-methoxy-4-methylsulfony.lacetophenons gelangt.
3C Analyse für C10H11BrSO. .
Berechnet: C 39,10 H 3,61 S 10,44 Br 26,01 C 38,92 H 3,51 S 10,28 Br 26,30
- 30 !.. Beispiel 1
2-(2,4-Dimethoxyphenyl)imidazo/1, 2-a/pyrimidin
Eine Lösung von 1,9 g (20 mMol) 2-Aminopyrimidin und 5,2 g 0--Brom-2,4-dimethoxyacetophenon in 40 ml Dimethylformamid wird etwa 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in etwa 300 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Lösung wird dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, worauf man sie zweimal mit jeweils 300 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung wäscht. Die organische Schicht wird getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wird aus heißem Ethanol kristallisiert, wodurch man zu 2 g des Titelprodukts gelangt. M = 255
Analyse für Cl 4H1 3N3°2 H 5, 13 N 16, 46
Berechnet: C 65 ,87 H 5, 08 N 16, 30
Gefunden: C 65 ,59
Beispiel 2
2-(2,4-Dimethoxypheny1)imidazo/1,2-a/pyrimidinhydrobromid
Eine Lösung von 5,7 g 2-Aminopyrimidin und 15,6 g Ct-Brom-.2, 4^-dimethoxyacetophenon in 30 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat gewaschen, wodurch man 10 g des Titelprodukts er-
hält. M+ = 255.
Analyse fur Cl< iH13 N3°2 •HBr 4 ,20 N 1 2 ,50
Berechnet: C 50, 02 H 4 ,07 N 1 2 ,30
Gefunden: C 49, 8 2 H
- 31 ^. Beispiel 3
2-(2,4-Dimethoxyphenyl)imidazo/1,2-a/pyrazin
° Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1 setzt man 1,9 g 2-Aminopyrazin und 5,2 g cx-Brom-2,4-dimethoxyacetophenon in 40 ml Dimethylformamid um. Das Produkt wird durch Chromatographie über Siliciumdioxidgel unter Elution mit 10 % Methanol in Ethylacetat gereinigt, wodurch man zu IC 330 mg des Titelprodukts gelangt. M = 255.
Analyse für C, .H, ..N-O,,
Berechnet: C 65,87 H 5,13 N 16,46 Gefunden: C 63,39 H 5,66 N 15,46 15
.Beispiel.. 4
6-(2,4-Dimethoxyphenyl)imidazo/1,2-b//l,2,4/triazin
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1 erhitzt man 1,9 g 3-Amino-l,2,4-triazin und 2,7 g #-Brom-2,4-dimethoxyacetophenon in 30 ml Dimethylformamid 2 Stunden auf 600C. Das Reaktionsgemisch wird zu 300 ml Ethylacetat gegeben und mit 300 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, worauf man noch zweimal mit jeweils 300 ml gesättigtem Natriumchlorid wäscht. Die organische Schicht wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie über Siliciumdioxidgel unter Elution mit Ethylacetat gereinigt, wodurch man 200 mg des Titelprodukts erhält. M+ =256.
Analyse/für ci3H 12 N4O2
Berechnet: C 60,93 H 4,72 N 21,86 Gefunden: C 60,57 H 4,52 N 21,56 ·
l3eispiel5
2- ( 2 , 4-Dimethoxyphenyl) irnidazo/1, 2-c/pyrimidin A. Herstellung von 4-Amino-6-chlorpyrimidin
Das obige Ausgangsmaterial wird unter Befolgung des in
J. Am. Chem. Soc. 76, 3225 (1954) beschriebenen Verfahrens hergestellt.
10 · . .
3. Herstellung von 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-6-chlorimidazo~ /1,2-c/pyrimidinhydrobromid
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 2 rührt man ι= 2,6 g (20 mMol) 4-Amino-6-chlorpyrimidin und 5,2 g cc-Brom-
XO . .
2,4-dimethoxyacetophenon in 10 ml Dimethylformamid 3 Tage , bei Raumtemperatur. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen, wodurch man zu 7,37 g des gewünschten Produkts gelangt. M = 289.
Analyse für C :14H 37 H V HBr N 1 1 ,34 Cl 9 ,57 Br 21 ,56
Berechnet: C 45, 08 H 3, 54 N 1 1 ,14 Cl 9 ,35 Br 21 ,32
Gefunden: C 45, 3, 31
C. Herstellung von 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)imidazo/1,2-c/-pyrimidin
Zur Überführung in die freie Base suspendiert man etwa 7,3 g 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-6-chlorimidazo/l,2-c/pyrimidinhydrobromid in Ethylacetat, gibt 20 ml Propylenoxid zu und schüttelt bis zur Bildung einer Lösung. Man wäscht die EthylacetatlÖsung mit Wasser, trocknet und entfernt den Feststoff unter Vakuum, wodurch man.zum freien Amin gelangt. ·
5 ' ' · '
Eine Lösung von 3 g 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-6-chlorimidazo-/],2-c/pyrimidin (freie Base) in Ethylacetat wird mit Ig
-- 3 3 -
5 *- Pal ladium-auf-Kohle behandelt und bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme einer Hydrierung unterzogen. Man gibt 2 g Triethylamin zu und führt die Hydrierung weiter. Nach Aufhören der Wasserstoffaufnähme wird der Katalysator durch Filtration entfernt und die Ethylacetatlösung mit
300 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen
Die organische Lösung wird unter Vakuum eingedampft und der erhaltene Niederschlag aus Ethylacetat/Ether kristallisiert, wodurch man zu 1,2 g des Titelprodukts gelangt
IC .M+ = 255.
Analyse für C14H13N3O3
Berechnet: C 65,87 H 5,13 N 16,46
befunden: C 64,75 H 4,91 N 15,61
' '
3eispiel6
2-(2-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo/1,2-a/pyrimi-
dinhydrobromid .
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 2 werden 294 mg 2-Aminopyrimidin und 900 mg £X-Brom-2-methoxy-4-methylsulfinylacetophenon in 5 ml Dimethylformamid gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und mit Hexan ge-. waschen, wodurch man zu etwa 300 mg des Titelprodukts gelangt. M+ = 287. ' ·.' '
Analyse für C14H13N3O3S-HBr
"^ Berechnet: C 45,66 H 3,83 N 11,41 S 8,69 Br 21,70 Gefunden: C 45,39 H 3,86 N 11,67 S 8,49 Br 21,51
3eispiel7
χ, '
2-(2-Methoxy-4-methylsulfonylphenyl)imidazo/1,2-a/pyrimi-
. dinhydrobromid · ' . .
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel.2 rührt man
1,26 g 2-Aminopyrimidin und 4,05 g 0-Brom-2-methoxy-4-methylsulfonylacetophenon in 10 ml Dimethylformamid 6 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert das Reaktionsgemisch und wäscht mit Ethylacetat, wodurch man zu 2,22 g des Titelprodukts gelangt. Durch weiteres 16-stündiges Rühren des Filtrats erhält man zusätzlich 1,4 g Produkt.
Analyse für C14H13N3O3S-HBr
1C Berechnet: C 43,76 H 3,67 N 10,94 S 8,34 Br 20,79 Gefunden: C 43,92 H 3,54 N-Il,08 S 8,27 Br 20,68
Beispiele
2-(2-Methoxy-4-methylsulfonylphenyl)imidazo/1,2-a/pyrazin 15
Unter Befolgung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 5 (3) setzt man 3,88 g 2-Amino-3-chlorpyrazin und 9,21 g α-Βrom-2-methoxy-4-methylsulfonylacetophenon um und gelangt so zu 4,8 g des Zwischenprodukts 8-Chlor-2-(2-methoxy-4-methylsulfonylphenyl)imidazo/1,2-a/pyrazinhydrobromid. Das Hydrobromidsalz (3,6 g) hydriert man in 195 ml Dimethylformamid und 2,7 g Triethylamin in Gegenwart von 1 g 5 % Palladium-auf-Bariumsulfat. Nach Filtration gießt man die Lösung in 700 ml Ethylacetat, wäscht viermal mit einer gesät-25
tigten Natriumchloridlösung und entfernt das Lösungsmittel unter Vakuum. Bei Verringerung des Volumens kommt es zu einer Kristallisation, und es werden 540 mg des Titelprodukts durch Filtration gewonnen.
Analyse für C14H13N3O3S. ' . .
Berechnet: C 55,43 H 4,32 N 13,85 S 10,57 Gefunden: C 53,91 H 4,01 N 13,52 S 9,91
- 35 B e i s ρ i e 1 9
2- (2-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo/1,2-a/pyrimidin
Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1 läßt man 2,0 g 2-Aminopyrimidin und etwa 4,9. g (X-Brom-2-methoxy-4-methylsulfinylacetophenon in Dimethylformamid reagieren. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand über Siliciumdioxidgel (unter Elution mit 20 % Methanol in Ethylacetat) chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, wodurch man zu 1,3 g des Titelprodukts gelangt, das etwa 2 % restliches Siliciumdioxidgel enthält. M = 287.
15 Analyse für Cl< tHl 3N3°; lS H 4 ,56 N 14 ,62 S 11, 16
Berechnet: C 58 ,52 H 4 ,35 N 13 ,71 S 10, 61
Gefunden: C 57 ,35
Bei den folgenden Formulierungsbeispielen kann man als Wirkstoffe irgendwelche erfindungsgemäße pharmazeutische Verbindungen verwenden.
Beispiel 10
Ausgehend von folgenden Bestandteilen werden Hartgelatine" kapseln hergestellt.
Menge (mg/Kapsel) Wirkstoff getrocknete Stärke
Magnesiumstearat .'
Die obigen Bestandteile werden vermischt und in Mengen von 460 mg in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
' .
Beispiel 11
Ausgehend von folgenden Bestandteilen wird eine Tabletten-
formulierung hergestellt.
Menge (mg/Tablette)
. Wirkstoff 250
° mikrokristalline Cellulose 400
pyrogen erzeugtes Siliciumdioxid . 10 .
Stearinsäure .'S·..
Die Bestandteile werden miteinander vermischt und zu Tableuten mit einem Gewicht von jeweils 665 mg verpreßt.
Beispiel 12
Ausgehend von folgenden Bestandteilen wird eine Aerosollösung hergestellt.
Gew.-%
Wirkstoff Ethanol, Chlordifluormethan (Propellant 22)
Der Wirkstoff wird mit Ethanol vermischt und das Gemisch zu einem Anteil des Treibmittels Chlordifluormethan (Propellant 22) gegeben, worauf man das Ganze auf -3O0C abkühlt und in eine Füllanlage überträgt. Darin wird die erforderliche Menge in einen Behälter aus rostfreiem Stahl eingeführt und mit dem Rest des Treibmittels weiter verdünnt. Auf die Behälter werden dann die jeweiligen Ventile aufgesetzt.
' ' .' ;.:'. : ' '·' ' ·
Beispiel 13
Ausgehend von folgender Zusammensetzung werden Tabletten hergestellt, die jeweils 60 mg Wirkstoff enthalten.
. . ' . ·
Wirkstoff · ·'. 60 rag
Stärke 45 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
0, 25
29, 75
70
4 mg
4 ,5 mg
O ,5 mg
1 mg
1 Polyvinylpyrrolidon (als 10 %-ige Lösung in Wasser)
.Matriumcarboxymethylstärke Magnesiumstearat - Talkum
Gesamt 150 mg
Wirkstoff, Stärke und Cellulose werden durch ein Sieb mit 0,35 mm lichter Maschenweite gesiebt und gründlich vermischt. Die Lösung von Polyvinylpyrrolidon wird mit den erhaltenen Pulvern vermischt, worauf man das Ganze durch ein Sieb mit 1,4 mm lichter Maschenweite siebt. Die so gebildeten Granulate werden bei 50 bis 6O0C getrocknet und durch ein Sieb mit 1 mm lichter Maschenweite geschickt.
Das Granulat wird mit NatriumcarboxymethyIstärke, Magnesiumstearat und Talkum, welche man vorher durch ein Sieb mit 0,25 mm lichter Maschenweite geführt hat, versetzt und dann nach Vermischen auf einer Tablettenmaschine zu Tabletten verpreßt, die jeweils 150 mg wiegen.
.
Beispiel 14 . .
Ausgehend von folgenden Bestandteilen werden Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 80 mg hergestellt.
Wirkstoff
Stärke
Mikrokristalline Cellulose
Magnesiumstearat 3Q Gesamt
Wirkstoff, Cellulose, Stärke und Magnesiumstearat werden miteinander vermischt, worauf man das Gemisch durch ein Sieb mit 0,35 mm lichter Maschenweite führt und in Mengen von jeweils 200 mg in Hartgelatinekapseln abfüllt.
80 mg
59 mg
59 mg
2 mq
200 ma
'Beispiel 15
Ausgehend von folgender Zusammensetzung werden Suppositorien mit jeweils 225 mg Wirkstoffgehalt hergestellt.
Wirkstoff . 225 mg
! Gesättigte Fettsäureglyceride auf 2000 mg
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 0,25 mm lichter Ma-IC schenweite geführt und dann in den gesättigten Fettsäureglyceride.n suspendiert, die man vorher unter Anwendung der minimal erforderlichen Wärme geschmolzen hat. Sodann gießt man das Gemisch in eine Suppositorienforrn mit einem Nominalfassungsvermögen von 2 g und läßt es abkühlen.
Beispiel 16
Ausgehend von folgender Zusammensetzung werden Suspensionen mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 50 mg auf eine Dosis 2C von 5 ml hergestellt.
Wirkstoff . 5 0 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
Sirup . 1,25 ml
Benzoesäurelösung 0,10 ml
Aroma . q.v.
Farbstoff . q.v.
Gereinigtes Wasser auf · 5 ml
°^ Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 0,35 mm lichter Haschenweite geführt und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer' glatten Paste vermischt . Sodann verdünnt man die Benzoesäurelösung, das Aroma und den Farbstoff in einer gewissen Menge des Was-
°.° sers und setzt das Ganze unter Rühren zu. Anschließend wird so viel Wasser zugegeben, daß sich das erforderliche Volumen ergibt.
Dio erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze verfügen über brauchbare pharmakologische Eigenschaften unter Einschluß einer positiven Inotropie und einer Vasodilatation. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindun- ° gen sind bezüglich ihrer pharmakodynamisehen Wirkungen unter Anwendung der folgenden Untersuchungssysteme untersucht worden.
Positive inotrope Wirksamkeit an isolierten Papillarmuskeln der Katze . : ·.
•Man anästhesiert Katzen beiderlei Geschlechts mit Metofan (1,1-Difluor-2,2-dichlorethylmethylether, Pittman-Moofe), entnimmt ihnen unmittelbar darauf die Herzen und schneidet
*° dann die Papillarmuskeln heraus, die man in einzelnen Organbädern suspendiert. Mit einem Plätinhaken wird ein Ende des Muskels an einer Elektrode gesichert, die am Boden des Bads angeordnet ist, während ein an der Sehne befestigter Seidenfaden mit einem isometrischen Umsetzer von Statham verbunden wird. Die Bäder enthalten eine Krebs-Henseleit-Lösung (36°C, in die ein Gemisch aus 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid eingeleitet wird), welche folgende Zusammensetzung in mMol aufweist: NaCl 118, KCl 4,5, CaCl- 2,5, KH2PO4 1,1, MgSO4 1,2, NaHCO3 25 und Glucose 11.
' ·.."·
An jeden Muskel wird eine Grundlinienspannung von 1,5g angelegt. Quadratwellenstöße (5 ms Dauer, 3-fache Schwellenspannung) ,die von der Hakenelektrode und einer zweiten Elektrode erzeugt werden, welche nahe an der Spitze des Muskels angeordnet ist, rufen 12 Kontraktionen pro Minute hervor, die man auf einem Polygraph von Grass aufzeichnet. Nach 60 Minuten langer Gleichgewichtseinstellung der Muskeln wird die Anzeigeverstärkung so eingestellt, daß die Nadel 10 mm abweicht. Der Wirkstoff wird einer normalen Kochsalzlösung in solchen Mengen zugesetzt, daß sich darin
— 5 —4 eine Endkonzentration für den Wirkstoff von 10 oder 10 Mol ergibt. Die Erhöhungen der Kontraktionsfähigkeit werden
in Millimeter Nadelabweichung'über dem Grundlinienwert aufgezeichnet. Bei jedem Versuch wird das Maximum an Kontraktionsfähigkeit gemessen. Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt und als Prozentwert gegenüber der Kontrolle (Kontrolle = 100 %) ausgedrückt. Die Werte sind das Mittel von Versuchen mit zwei bis acht Muskeln.
TABELLE I 10
Einfluß der Verbindungen der Formel I auf die Kontraktionsfähigkeit von PapillarmuskeLn von Katzen
Verbindung Kontraktionsfähigkeit des Papillarmuskels* , ,- v. Beispiel Konzentration des Wirkstoffs
Nr -5-4
-_ZJ_ 1.0 D Mol 10 * Mol
1 131,0 140,0
2 113,0 130,0
3 153,5 242,0 4 118,0 244,5
5 117,0 " 157,3
7 126,5 164,5
9 115,0 145,0
* Die Versuchswerte sind Maximal signale bei den angeführten Wirkstoffkonzentrationen und als Prozentwerte gegenüber der Kontrolle (Kontrolle = 100 %) ausgedrückt.
Untersuchung an anästhesierten Hunden , Für diese Untersuchungen werden Bastardhunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 7 bis 14 kg verwendet. Die Anästhesie wird unter Verwendung von Natriumpentobarbital (30 mg/kg, i.v.") eingeleitet und dem Bedarf entsprechend durch ergänzende Dosen aufrechterhalten. Die Hunde v/erden mit einem Entrotrachealtubus über eine Pumpe mit positivem Druck beatmet (18 Hübe/Minute, 20 ml/kg χ Hub )
und -it einem Heizkissen auf der Körpertemperatur von 37 bis 380C gehalten.
. . ' -·.
Der Blutdruck der Femoralarterie wird mit einem PoIyethylenkatheter geraessen, der mit Heparinlösung (16 Einheiten/ml) gefüllt ist und mit einem Druckumsetzer von Statham in Verbindung steht. Über eine Zugspannungslehre, ^O die an der rechten Herzkammer befestigt ist, wird die Herzkontraktilität gemessen. Die Spannung der Zugspannungslehre wird auf 50 g eingestellt, und die Verstärkung des Aufzeichnungsgerätes (Dynograph von Beckman) wird so einreguliert, daß eine Spannung von 50 g eine Nadelab-
'5 weichung von 10 mm ergibt. Die Herzkontraktilitätsspannung wird in mm Nadelabweichung oder g Spannung gemessen. Nach einer Äquilibrierungszeit von 30 bis 45 Minuten wird der Wirkstoff als intravenöser Bolus (2 bis 5 ml) in einer. Träger aus normaler Kochsalzlösung verabreicht. Bei
eine- Kontrollversuch zeigt eine rasche intravenöse Injektion von 50 ml 50%-igem Dextran und eine mechanische Kompression der Aorta, daß die Kontraktilitätsmessungen unabhängig sind von Veränderungen der Vorlast oder der Nachlast. Die Herzgeschwindigkeit wird mittels einer
Kardiospange ermittelt, die über das Stoßsignal des Arteriendruckes getriggert und auf dem Polygraph angezeigt wird. Die maximalen Einflüsse auf die Kontraktilität hei verschiedenen Wirkstoffdosen werden ermittelt und aufgetragen, wobei die Dosis, die zur Bildung einer
50%-igen Zunahme der Kontraktiliät (ED5Q-Wert) erforderlich ist, durch Interpolation bestimmt wird. Die für* jede untersuchte Verbindung erhaltenen. ED50-Werte gehen aus der folgenden Tabelle II in Prozentwerten gegenüber der Kontrolle (Kontrollwert = 100%) hervor.
Einfluß von Verbindungen der Formel I auf die Ventrikularkontraktionsfähigkeit
von anästhesierten Hunden*
Verbindung W i r k s t ο Γ f d ο s i s
von Bei- 1 mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg ·
spiel Nr.
1 120 .; 144 187 232
3 195 254 285 281
5 115 123 NU** NU
8*** NU NU NU NU
9 160 247 352 415
' · ' . '
* Die Versuchswerte sind Maximalsignale gegenüber einer intravenösen Injektion des Wirk stoffs und als Prozentwerte gegenüber der Kontrolle (Kontrolle = 100 %) ausgedrückt.
** NU = Nicht untersucht
*** Die Verbindung 8 ergibt bei den jeweiligen Dosierungshöhen folgende Wirkungen: 0,01 mg/kg: 115 %, 0,02 mg/kg: 135 %, 0,05 mg/kg: 205 %, 0,125 mg/kg: 260 %, .0,25 mg/kg: 3 00 %

Claims (5)

  1. - 43 Erfindungsansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
    .
    r,4
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin eine oder zwei der Brücken A,, A„, A3 und A. für N stehen und die restlichen Brücken A,, A~, A, und A. für CH stehen, mit der Maßgabe, daß eine der Brücken Aj, A„ und A-. ebenfalls für N steht, falls A. für N steht, und mit der weiteren Maßgabe, daß eine der Brücken A,, A~ und A, für CX stehen kann, worin X Halogen ist, und jeder der Reste R,, R2 und R^ unabhängig Wasserstoff, C,-C.-Alkyl, C,-C.-Alkoxy, Allyloxy, Benzyloxy, (C.-C.-Alkyl)thio, (C.-C.-Alkyl)sulfinyl, (C.-C.-Alkyl)sulfonyl, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C.-C.-alkyl)-amino, Trif luormethyl oder Z-Q-substituiertes C-,-C.-AIkoxy ist, worin Q Sauerstoff, Schwefel, SuIf iny.l, Sulfonyl oder eine Bindung bedeutet und Z für .C,--C .-Alkyl , Phenyl oder mit Halogen, C, -^C.-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Hydroxy, Nitro, Amino, C.-C.-Alkylthio, C,-C.-Alkylsulfinyl oder C,-C^-Alkylsulfonyl substituiertes Phenyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der Formel (II)
    35
    worin A, , A„, A-. und A. die bei Formel (I) angegebenen Bedeu-ungen-haben, mit einem α-Halogenketon der Formel (III;
    Ri
    X-CHs-C-·' > (III)
    H^
    IG worin R,,.R_.und R-. die bei Formel (I) angegebenen 3edeu-. jungen besitzen und X Halogen ist, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel (Ϊ), worin eine der Brücken A,, A- und A-, für CX steht, hydriert und so eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin eine Gruppe CH die Gruppe CX im Ausgangsmaterial ersetzt.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon gemäß Punkt 1, dadurch g e k e η η ζ e i c h -
    "6^ net , daß ein oder zwei der Brücken A, , A~, A, und A. für N stehen und die restlichen Brücken A,, A^, A-, und A. für CH stehen, mit der Maßgabe, daß eine der Brücken A,, A„ und A, auch für N steht, falls A. für N steht.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon gemäß Punkt 1, dadurch gekennzeichr. et, daß das Produkt ein 2-Substituiertes-irnidazo/l, 2-a/-pyrimidin oder ein 2-Substituiertes-imidazo/l,2-£'pyrimidin oder ein 2-Substituiertes-imidazo/l,2-a/pyrazin oder ein 6-Substituiertes-imidazo/l,2-b//l,2,4/triazin oder ein T-Substinuiertes-imidazo/l ,2-a/- [l,3,5]-triazin ist.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For- -el (I).oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon gemäß Punkt 1, dadurch gekennzei c h η et , daß R, und R2 Methoxy sind oder R, Methoxy ist und
    R_ für Methylsulfinyl steht oder R, Methoxy ist und R ' für Methylsulfonyl steht.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel δ (I) gemäß Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)imidazo-/1,2-a/pyrimidin oder 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)imidazo/1,2-a/-pyrazin oder 6-(2,4-Dimethoxyphenyl)imidazo/1,2-b//l,2,4/- -riazin oder 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)imidazo/1,2-c/pyrimi-IC din oder 2-(2-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo-/1,2-a/pyrimidin oder 2-(2-Methoxy-4-methylsulfonylphenyl)-imidazo/1,2-a/pyrimidin oder 2-(2-Methoxy-4-methylsulfonylphenyl ) imidazo/1 , 2-a./pyrazin oder ein pharmazeutisch an- nehrnbares Salz hiervon ist.
    1= .-.
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