JPS58210061A - １−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、優ｔた抗菌作用およびβ−ラクタマーゼ阻阻
害作用官有る新規なｌ−スルホ−２−オキソアゼチジン
誘導体、その製造法および用途に関するものである。

従来より、２−オキソアゼチジン誘導体としては種々の
ものが合成さ肚報告さｔている（たとえば、テトラヘト
Ｃ７７（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、第３４巻（１９７
８）、１７３１〜１７６７頁、ケミカルレビューズ（Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　）　、第７６巻（１
９７６）、１１８〜３４６頁、ンンセシス（Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ　）　、　１９７３年、８２７〜８４６頁等）
が、１位にスルホ基ン有し、かつ４位に置換基を有する
２−オキソアゼチジン誘導体は未だ知られていない。

本発明は、１位にスルホ基を有する新規な式明細書の浄
書（内官に変更なし） 〔式中、Ｒは炭素原子において結合する有機残基を、Ｒ
１はアシル化されまたは保護されていてもよいアミン基
を、Ｘは水素原子またはメトキシ基を示す。〕で表わさ
れる１−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その塩
またはエステル、およびその製造法と用途に関するもの
である。

〔式中の記号はｒｉｆｔ記と同、［ｍ）で表わされる化
合物、その塩またはエステルをスルホン化する、あるい
は式 〔式中の記号は１１ｊ記と同怠筏」で表わされる化合物
、その塩またはエステルをアシル化すると１−スルホ−
２−オキソアゼチジン誘導体（■）、その塩またはエス
テルが得られること、得られた化合物（Ｉ）またはその
塩が優れた抗菌活性およびβ−−ラクタマーゼ害作用を
有していることを見出し、これらに基づいて本発明を完
成した。即ち、本発明は、 （１）１−スルホ−２−オキソアゼチジン誘２４体、そ
の塩またはエステル（Ｉ）、（２）化合物（■）、その
塩またはエステルをスルホン化することを特徴とする１
−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その塩または
エステルの製造法、（３）化合物（Ｉｌｌ）、その塩ま
たはエステルをアシル化することを特徴とする１−スル
ホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その塩またはエステ
ルの製造法に関する。

前記式（Ｉ）、（ｎ）、（ｌｉｔ）中Ｒで示される炭素
原子において結合する有機残基は、開基の炭素原子にお
いて２−オキソアゼチジンの４位と結合する。このよう
な有機残基としては、たとえばアルキル、シクロアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリー
ル、複素環基等が用いられ、これらは１〜数個の置換基
を有していてもよい。以後、本願明細書においては、「
置換基を有していてもよい」基の場合には基の右肩に＊
を付して表わす。たとえば、「置換基を有していてもよ
いアルキル」を［アルキル当として表わす。この場合、
置換基の数は１個に限定されず、置換される基によって
は２〜数個の同一または相異なるＩｆ候基を有していて
もよい。アルキルとしては、直鎖状捷たけ分校状の炭素
数１〜６の低級アルキルがよく、たとえばメチル、エチ
ル、ｎ　−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、東−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル
、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルナトが用
いられる。シクロアルキルとしては、炭素数３〜８のも
のが好壕しく、た吉えばシクロプロピル、ンクロプチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、
アダマンチルなどが用いられる。アルケニルとしては、
直鎖状または分校状の炭素数２ないし６の低級アルケニ
ルがよく、タトエハビニル、アリル、イソプロペニル、
２−メタリル、２−ブテニル、３−ブテニルなどが用い
られる。アルギニルとしては、直鎖状または分校状の炭
素数２ないし６の低級アルキニルがよく、たトエハエチ
ニル、１−プロピニル、２−プロピニルなどが用いられ
る。シクロアルヶニルとしてＵ、ｉ、ｌば１−シクロプ
ロペニル、１−シクロブテニル、１−シクロペンテニル
、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、ｌ−
シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロ
ヘキセニル、１−ｓｙシクロプテニル、１．４−ンクロ
ヘギサジエニル等の炭素数３〜８のものが用いられ、と
りわけ炭素数４〜６のものが好ましい。

アリールとしては、たとえばフェニル、α−ナフチル、
β−ナフチル、ビフェニル、アントリルなどが用いられ
るが、とりわけフェニル、ナフチルなどが繁用される。

複素環基としては、たとえば窒素原子（オキシド化され
ていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子
を１〜数個含む５〜８員環またはその縮合環などで炭素
原子に結合手を有するものが用いられ、たとえば２−１
′には３−ピロリル、２−または３−フリル、２−また
は３−チェニル、２−または３−ピロリジニル、２−１
３−′または４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−１３−
またば４−ピリジル、２−１３−または４−ピペリジニ
ル、２−１３−または４−ピラニル、’２−１３−４た
は４−チオピラニル、ピラジニル、２−１４−または５
−チアゾリル、２−１４−または５−オキサシリル、３
−１４−または５−イソチアゾリル、３−１４−または
５−イソオキサシリル、２−１４−または５−イミダゾ
リル、３−１４−または５−ピラゾリル、３−または４
−ピリダジニル、Ｎ−オキシド−３−まだは４−ピリダ
ジニル、２−５４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキ
シド−２−１４−または５−ピリミジニル、ピペラジニ
ル、４−゛また１ｄ５−（１゜２．３−チアジアゾリル
）、３−または５−（１゜２．４−チアジアゾリル）、
１，３．４−チアジアゾリル、１，２．５−チアジアゾ
リル、４−または５−（１，２，３−オキサジアゾリル
）、３−または５−（１，２，４−オキサジアゾリル）
、１．３．４−オキサジアゾリル、１，２．５−オキサ
ジアゾリル、１，２．３−または１，２．４−トリアゾ
リル、ＩＨまたは２Ｈ−テトラゾリル、ピリド（２，３
−ｄ）ピリミジル、ベンゾピラニル、１．８−．１．５
−．１．６−．１．７−。

２．７−または２，６−ナフチリジル、ギノリル、ナエ
ノ〔２，３−ｂ）ピリジルなどが繁用される。

とりわけ、窒素原子、硫黄原子を１〜４個含む５．６員
複素環基、たとえばチェニル、チアゾリル、チアジアゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが好ましい。

これらのうちアルキル、アルケニル、アルギニ＊　　− ルは、たとえばシクロアルキル、シクロアルケニル九ア
リールｉ複素環基ｉアルコキンカルボニル、アンル、オ
キソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
リールオキシ、アシルオキシ、カルバモイルオキシ、ヒ
ドロキシスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ
、アリールスルホニルオキシ、ニトロ、アミノ、カルボ
キン、アミノカルボニル、アルギルチオカルボニル、メ
ルカプト、アルキルチオ、アミノアルキルチオ、アシル
アミノアルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ１
、　　＊ 複素環チオ、第四級アンモニウムなどにより１〜３個置
換されていてもよい。置換されたアルキル基は、たとえ
ば式 ％式％ 〔式中、ｎはＯないし３の整数を、Ｒ２、Ｒ３は同一ま
たは異なって水素原子、アルキル、シクロアルキノ５、
アラルキノコ、アリ−／Ｌ”、複素環Ｉ、アルコキシカ
ルボニル、アシル１−またはＲ２トＲ３が一緒になって
オキソを、Ｒ４は水素原子、アルキル、シクロアルキノ
ー、アリ、−１諜素環諺ハロゲン、シアン、ヒドロキシ
、アルコキシ、′アリー）誇オギシ、アラルキノ５オギ
シ、アシルオキシ、カルバモイルオキン、ヒドロキシス
ルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ア！Ｊ　
−／ＩＦスルホニルオギシ、スルホオキシ、ニトロ、ア
ミノ、アジド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア
ルコキシカルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニル
、アルキルチオカルボニル、アシル、メルカプト、アル
キルチオ、アミノアルキルチオ、アン＊ ルアミノアルキルチオ、アラルキルチオ、アリ−＊＊＊ ルテオ、複素環チオ、第四級アンモニウムを示す。〕で
表わされるものも用いられる。

上記、アルキル、アルケニルおよびアルキニルの置換基
、さらにＲ２、Ｒ３、Ｒ４で表わされる基において、ア
ルコキシとしては、直鎖状゛または分校状の炭素数１〜
６の低級アルコキシが好ましく、たとえばメトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキン、ｎ−ブトキ
シ、インブトキシ、渡−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ
、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−へキ
シルオキシ、イソへキシルオキシなどが用いられる。ア
ラルキルとしては、たとえばベンジル、フェネチル、フ
ェニルプロピル、ナフチルメチルナトカ用いられる。ハ
ロゲンとしては、フッ素、４１、臭素、ヨウ素が用いら
れる。第４級アンモニウム基としては、たとえばピリジ
ン、ニコチン酸アミドまたはイソニコチン酸アミドなど
のカルバモイル基置侯ピリジン、ニコチン酸またはイソ
ニコチン酸などのカルボギシル基置換ピリジン、ピリジ
ンスルホン酸などのスルホン酸基Ｍ換ピリジンなどのピ
リジン誘導体から導かれる一般式 〔式中、Ｗは水素原子、メチル基、カルバモイル基、カ
ルボキシ基、スルホン酸基またはメトキシ基を示す。〕
などで表わされる第４級アンモニウム基またはキノリニ
ウムなどが用いられる。これらの第４級アンモニウム基
は、２−オキシアゼチジンのｌ立スルホ基と分子内塩を
形成し得る。アシル基としては、たとえばホルミル、ア
ルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカ
ルボニル、腹素壊ホνセチルなどのほか、下記のＲ１に
おけるアシル基などが用いられる。とりわけ、たとえば
アセナル、プロピオニル、ｌ）−ブチリル、イソブナリ
ル、０−ペンタノイル、］］−ヘキサノイルなどの炭素
数１ないし６のアルキルカルボニル基、タトエハヘンゾ
イル、４−ヒドロキシベンゾイル、４−メトキンベンゾ
イルなどの置換基を有していてもよいベンゾイル基、た
とえばフェニルアセチル、４−ヒドロキシフェニルアセ
チル、４−メトキシフェニルアセチルなどの置換基を有
していてもよいＩ＃累数７ないし９のアラルキルカルボ
ニル基、たとえば２−チェニルカルボニル、２−フリル
カルボニル、２−　、４４−ｋｔｄ、５−ｆアゾリルア
セチル、２−または３−チェニルアセチル、２−または
３−フリルアセチル、２−アミノ−４または５−ナアゾ
リルアセチルなどの置換基を有していてもよい酸素原子
、窒素原子、硫黄原子の少なくとも１つを含有する５員
夏素環カルボニルまたはアセチル基などが用いられる。

そして、アルキルスルホニルオキシ、アルキルチオカル
ボニル、アルキルチオ、アミノアルキルチオ、アンルア
ミノアルキルチオおよびアルコキシカルボニルアルキル
オキシ基におけるアルキルと、アルコキシカルボニルお
よびアルコキシカルボニルアルキルオキシ基におけるア
ルコキシと、アシルオキシおよびアンルアミノアルキル
チオ基におけるアシルは、前記と同意義を有している。

また、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル
、アリール、複素環基、第４級アンモニウムの置換基と
しては、たとえばアルキル、アルコキシ、アルケニル、
アリール、アラルキル、メルカプト、アルギルチオ、ア
リールチオ、アラルキルチオ、アルギルスルホニル、ア
リールスルホニル、アラルギルスルホニル、トリハロゲ
ノアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、ハロゲン
、ニトロ、アミノ、シアノ、カルバ七イル、カルボキシ
、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、ヒドロキシア
ルキル、カルボキシアルキル、ハロゲノアルキル、モノ
またはジアルキルアミノアルキルなどが用いられる（こ
こにおけるアルキル、アルコキシ、アルケニル、アリー
ル、アラルキル、アシル、ハロゲンは前記のごときもの
である）。

目１１記Ｒで示される炭素原子において結合する有機残
基中にアミン基がある場合には、そのアミン基は置換ま
たは保護されていてもよく、カルボキシル基、ヒドロキ
シル基がある場合にはこれらも保護されていてもよい。

アミノ基の置換基としては、たとえば後記Ｒ１における
アシル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、
アラルギル、アリール＊、複素環基ｉスルホン酸基、ア
ルキルス＊ ルホニル、　アラルギルスルホニル ホニル、アルコキシカルボニル、アラルギルオキシカル
ボニル、アリール５キシカルボニルなどが用いられる（
ここにおいてアルギル、アルコキシ、アフルキノ譜、ア
リーノσ、複素環Ｉは前記のごときものが用いられる）
。さらにこのような置換基と共に、たとえばピロリジノ
、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノなどの環状アミ
ノ基をＪＩＪｌｔしていてもよい。アミノ基の保護基と
しては、たとえば後記Ｒ１　における「アミノ基の保−
基」などが用いられる。カルボキシル基の保護基として
は、β−ラクタムおよび有機化学の分野で通常カルボキ
シル基の保護基として使用し得るものはすべて利用でき
、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、　ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、ベンシル
、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ペンツ
ヒトリール、フェナシル、フェニル、ｐ−ニトロフェニ
ル、メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジルオキシ
メチル、アセトキシメチル、ピパロイルオキシメチル、
β−メチルスルホニルエチル、β−トリメチルシリルエ
チル、メチルチオメチル、トリチル、β、β、β−トリ
クロロエチル、β−ヨードエチル、トリメチルシリル、
ジメチルシリル、アセチルメチル、ｐ−二トロペンゾイ
ルメチル、ｐ−メンルペンゾイルメチル、フタルイミド
メチル、プロピオニルオキシメチル、１、１−ジメチル
プロピル、３−メチル−３−ブテニル、サクシンイミド
メチル、３、５−シｔｅｒｔ−７”ｆルー４−ヒドロキ
シベンジル、メシルメチル、ペンセンスルホニルメチル
、フェニルチオメチル、ジメナルアミノエチル、ピリジ
ン−１−オキサイド−２−メチル、メチルスルフィニル
メチル、ビスＣｐ−メトキシフェニル）メチル、２−シ
アノ−１．１−ジメチルエチル等のエステル残基、シリ
ル尽などが用いられる。ヒドロキシル基の保護基として
は，β−ラクタムおよび有機化学の分野で通常ヒドロキ
シル基の保護基としてイ史用し得るものはすべて利用で
き、たとえばアセチル、クロロアセチルなどのエステル
残基、β、β、βートリクロロエトギシカルボニル、β
−トリメチルシリルエトキシカルボニルなどのエステル
化されたカルボキシル基，　ｔｅｒｔ−ブチル、ペンシ
ル、ｐ−ニトロペンシル、トリチル、メチルチオメチル
、β−メトキシエトキシメチルなどのエーテル残基、ト
リメチルシリル、　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルな
どのシリルエーテル残基、２−テトラヒドロビフニル、
４−メトキシ−４−テトフヒドロビラニルなどのアセタ
ール残基などが用いられる。前記保護基の選択は、本発
明においてはアミノ基、カルボキシル基の保護基と同様
、特に限定されるものではない。

有４Ｓ残基Ｒは、上記式［Ａ）で表わされる基であって
、Ｒ２　およびＲ３　が共に水素原子を示す時Ｒ４は水
素原子，アルギル（特に、直鎖状のアルキル）基以外の
基を、Ｒ２，　Ｒ３の一方が水素原子を他方がアルキル
（特に、直鎖状のアルキル）基を、そしてｎが０を示す
時Ｒ４は水素原子以外の基を示す場もある。

０ 〔式中、ｎは前記と同意義を、Ｒ２、Ｒ３は同一または
異なって水素原子またはアルキルをまたは２／とＲ３′
が一緒になってオキソを、Ｒ４′は水素原子、アルキル
、アリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アラルキルオキシ、アシルオキシ、カルバモイルオ
キシ、アルキルスルホニルオキシ、スルホオキシ、置換
またはｋ［されていてもよいアミン、アジド、保護され
ていてもよいカルボキシ、アルコキシカルボニル、アル
コキシカルボニルアルキルオキシ、アルキルチオ、複素
壊チオまたは第四級アンモニウムを示す。但し、Ｒ２′
および３／が共に水素原子を示す時Ｒ４′は水素原子、
アルギル（特に、直鎖状アルギル）基以外の基を、Ｒ２
′、Ｒ３′の一方が水素１１４子を他方がアルキル（特
に、直鎖状アルギル）基を、そしてｎが００時Ｒ４”　
は水素原子以外の基を示す〕で表わされる基などであっ
て、なかでも式（Ａ）、〔Ｂ〕中（１）　Ｒ２とＲ３、
Ｒ２’とＲ３′が一緒になってオキソを示し、Ｒ４、Ｒ
４が置換または保護されていてもよいアミン基を示す場
合、即ち、式 〔式中、Ｃ３、Ｃ４は同一または異なって水素原子；ア
ルキル；アルコキシ；アミノ；アラルキノ５；アリール
＊ｉｍ素ＩＪ基４１スルホ石アルキルスルホニル；アラ
ルキルスルホニル；アリールスルホニル；アルコギシ力
ルボニル；アヲルギノーオキシカルボニル：アリ−ノー
オキシカルボニルを後記Ｒ１で述べるごときアシルまた
は保護基を示す〕で表わされる基好ましくは式 〔式中　Ｃ３’　、Ｃ４’は同一または異なって水素ｊ
息子、アルキル（Ｃ１−６）、アルコキシ（Ｃ１，）、
アミン、カルボキシアルキル（Ｃ，、）、カルバモイル
アルキル（Ｃ１−６）、ハロゲンで置換されていてもよ
いアルキル（Ｃ□−６）カルボニル、スルホ、フェニル
、ベンゾイル、ｐ−ニトロペンジルオキシカルボニルま
たはβ−アルギル（Ｃ１−６）スルホニルアルコキシ（
０１〜６）カルボニル基ヲ示す〕で表わされる基であり
、具体的には、カルバモイル、モノまたはジアルキル（
Ｃニー。）カルバモイル、フェニルカルバモイル、スル
ホカルバモイル、アルコキシ（Ｃ）カルバモイル、カ−
６ ルポキシアルキル（Ｃエーロ）カルバモイルなど、（２
）　Ｒ”　　とＲ３，Ｒ〆　とＲ３′が一緒になってオ
キソを示し、Ｒ４、Ｒ４’がヒドロキシ、アルコキシ、
本 アリールオキシ、アラルキルオキシまたはアルコキシ力
ルポニルアルキルオギシ基を示す場合、即ち、式 ％式％ 〔式中、Ｃ５は保護されていてもよいヒドロキシ、アル
コキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換さ
れていてもよいアラルキルオキシまたはアルコキシカル
ボニルアルキルオキ７基ヲ示ス〕で表わされる基、好壕
しくは式 ％式％ 〔式中、Ｃ５′はアルコキシ（Ｃ１−６）、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシまタハアルコキシ（Ｃ１−６）カルボニ
ルアルキル（Ｃ１−６）オキン基を示す〕で表わされる
基、 （３）　Ｒ”　　とＲ３、Ｒ２とＲ３′が共に水素原子
を示す場合、たとえば式 ％式％ 〔式中、ｍは１ないし４の整数を、Ｘ　は−ＮＨ−１−
Ｓ−１−〇−または結合手を、Ｃ６は水素原子、カルバ
モイル、置換されていてもよいアシル、アルキル、置換
されていてもよい複索環基または保護されていてもよい
カルボキシ基を示す〕で表わされる基など、とシわけ式 ％式％ 〔式中、ｍ、Ｘ’　　は前記と同意義を、Ｑ♂はハロゲ
ンで置換されていてもよいアルキル（Ｃ１−６）カルボ
ニル１アルキル（Ｃｘａ）ｉベンソイル：アルキル（Ｃ
１−６）で置換されていてもよい５または６員含窒素複
素環基（たとえばピロリル、チアゾリル、チアジアゾリ
ル、ジアゾリル、オキサシリル、オキサジアゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリルなど）；またはアルキル（Ｃ
１−６）で置換されていてもよい５または６員含窒素複
素環基を示す〕で表わされる基など、が好んで用いられ
る。

式〔Ｃ〕で表わされる基の具体例としては、たとえばカ
ルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｉｑ−エチルカ
ルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロ
ピルカルバモイル、Ｎ−プロルカルバモイル Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−スルホカルバモイ
ル、Ｎ−メトギンカルバモイル、Ｎ−エトキンカルバモ
イル、Ｎ−プロポキシカルバモイル、Ｎ−１’ソブロボ
キシカルバモイル、１ｑ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ
−アミノカルバモイル、〔１−（■、）−ペンシルオキ
シカルボニルエチル〕アミノカルボ゛ニル、Ｃ　１　−
　（　Ｌ）−カルポギシエチル〕アミンカルボニル ル、Ｎ％Ｎ−ジフェニルカルバモイル、ｔＪ−（ｐ−ク
ロロフェニル）カルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイ
ル、Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ
メチルカルバモイル、１寸−ヒドロキシエチルカルバモ
イル、Ｎ−クロロメチルカルバモイル、Ｎ−アセデルカ
ルバモイル、Ｎ−プロピオニルカルバモイル ル ーエトキシ力ルポニル力ルバモイル、Ｎ−フエノギシ力
ルポニルカルパモイルなどが用いラレル。

式ＣＤ］で表わされる基の具体例としては、たとエバカ
ルボキン、メトキシカルボニル カルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、ｎ−ブチロキシカルボニル、イソブチロキシ
カルボニル、渡−ブチロキシカルボニル、ベントギシ力
ルポニル、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキ
シカルボニルシカルボニルメチルオキシカルボニル、工
ｌ−キシ力ルポニルメチルオキシカルボニル、フェニル
オキシ力ルボニル、ｐ−クロロフェニルオキシカルボニ
ル、ヒドロキシメチルオキシカルボニルルホメチルオキ
シカルボニルなどが用いられる。

式〔ＥＩＩで表わされる基の具体例としては、たとエバ
アシルアミノアルキル（たとえばアセチルアミノメチル
、プロピオニルアミノメチル、ｎ−ブチリルアミノメチ
ル、イソブチリルアミンメチル、アセチルアミノエチル
、プロピオニルアミノエチル、アセチルアミノプロピル
、アセチルアミノブチル、ベンゾイルアミノメチル、ベ
ンゾイルアミノエチル、ベンゾイルアミノプロビル、ホ
ルミルアミノメチル、フェニルアセチルアミンメチル、
４−ヒドロキシフェニルアセチルアミノメチル、２−チ
ェニルカルボニルアミンメチル、２−フリルカルボニル
アミノメチル、チェニルアセチルアミツメナル、２−ア
ミノ−４−チアゾリルアセチルアミノメチルなど）、カ
ルバモイルアミノアルキル（たトエばカルバモイルアミ
ノメチルバモイルアミノエチル、カルバモイルアミノプ
ロピルなど）、アシルオキシアルギル（たとえばアセト
キシメチル、プロピオニルオキシメチル、イソプロピオ
ニルオキシメチル、アセトキシエチル、２−（２−クロ
ロアセタミド−４−チアゾリル）−（ｚ）−２−メトキ
シイミノアセトキシメチル、２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−（Ｚ　）−２−メトキンイミノアセトキシ
メチル、２−チェニルアセトキシメチル、２−フリルア
セトキシメチル、チアゾリルアセトキシメチル、２−ア
ミノ−４−チアゾリルアセトキンメチル、ペンゾイルオ
キシメチル、ベンゾ−（ルオキシエチル、４−ヒドロキ
シベンゾイルオキシメチル、４−メトキンベンゾイルオ
キシメチル、モノクロロアセトキシメチル、トリクロロ
エトキシカルボニルオキシメチル、アセトアセトキシメ
チル、（１−メチル−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５ーイル
）チオアセトキシメチル、（１−Ｉｉ、Ｎ−ジメチルア
ミノエチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオアセ
トキシメチル、（１−カルボキシメチル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）チオアセトキシメチル、（２−メチ
ルチアジアゾール−５−イル）チオアセトキシメチル、
（２−メチルオキサジアゾール−５−イル）チオアセト
キンメチル、（ｌ−メチル−ＩＩ（−）リアゾール−５
−イル）チオアセトキシメチルなど）、カルバモイルオ
キシアルキル（たとえばカルバモイルオキシメチル、カ
ルバモイルオキシエチル、カルバモイルオキシプロピル
、カルバモイルオキシイソプロピルなど）、複素環チオ
アルキル（たとえばチェニルチオメチル、チェニルチオ
エチル、チェニルチオプロピル、フリルチオメチル、フ
リルチオエチル、チアゾリルチオメチル、チアゾリルチ
オエチル、２−アミノチアゾリルチオメチル、２−アミ
ノチアゾリルチオエチル、２−アミノチアゾリルチオイ
ソプロピル、（２−メチルチアジアゾール−５−イル）
チオメチル、（２−メチルオキサジアゾール−５−イル
）チオメチル、オギサゾリルチオメチル、（１〜メチル
−ＩＨ−トリアゾール−５−イル）チオメチル、（１−
メチル−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル
、（１−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンエチル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル、（ｌ−カルボキシメチ
ル−ＬＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル、（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ｆオニチル
、（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオ
プロピルなど）、アルキルチオアルギル（たとえばメチ
ルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル
、メチルチオイソプロピル、エチルチオメチル、エチル
チオエチル、プロピルチオメチル、プロピルチオエチル
、イソプロピルチオメチル、ｎ−ブチルチオメチル、イ
ソグチルチオメチル、就−グチルチオメチル々ど）、カ
ルボキシアルキルまたはエステル化されたカルボキシア
ルキル（たとえばカルボキンメチル、カルボキシエチル
、カルボキシプロピル、カルボキンイソ７″ロピル、カ
ルボキシ−ｎ−ブチル、カルボキシイソブチル、カルボ
キシ−就−グチル、メトキンカルボニルメチル、エトキ
シカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル ル キシカルボニルメチル、フェノキシカルボニルメチル、
ペンジルオキシ力ルポニルメチル、ベンジルオキシカル
ボニルエチル、ｐ−ヒドロキシベンジルオキシ力ルポニ
ルメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルメチ
ル、カルボキシメチルオキンカルポニルメチルなど）な
どが用いられる。

前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（■）１．１１Ｒ１　　はア
シル化されまたは保護されていてもよいアミノ基を示し
、アシル化されているアミン基におけるアシル基として
は、従来知られているペニシリン誘導体０６位アミン基
に置換しているアシル基、セファロスポリン誘導体の７
位アミン基に置換しているアシル基等が用いられる。ア
シル基の例としては、たとえば式 ％式％） 〔式中、Ｒ５　　は低級アルキルまたは複素環基を表わ
す。〕で表わされる基、式 〔式中、Ｒ６　　は水素、アミノ酸残！（、アミン基の
は複素環Ｉを、１１はθ〜２の整数を、それぞれ表わす
。）で表わされる基を、Ｒ”Ｊ　　は低級アルキル、フ
エニノコ、複素ｉ“−カルボニルアミノまたは複素環ｒ
を、それぞれ表わす。〕で表わされる基、式％式％ 〔式中、Ｒ９　　は式Ｒ”　−ｃ−　　（式中、Ｒ”　
ｉｉ：　／　／Ｌ／μ 低級アルキル、低級アルケニルまたは式−％　−Ｒ１４
（式中、Ｒ１３は低級アルキレンまたは低級アルヶニレ
ンヲ、Ｒ”ハフエニノ５、カルボキシアルキルそのエス
テルまたはモノまたはジ低級アルキルアミノを、それぞ
れ表わす。）で表わされる基を、それぞれ表わす。）で
表わされる基を、Ｒ１０は単表わす。）で表わされる基
を、それぞれ表わす。〕［［中、Ｒ１６ハヒドロキシ、
ヒドロキシスルホニルオキシ、カルボキシ、ウレイド汽
スルファモイノ４スルホまたはフェノキ内ルボニル、ホ
ルミルオキシを、Ｒ１７は水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシヲ、ソれぞれ
表わす。〕で表わされる基、式 ％式％） 〔式中、Ｒ１８はシアン、フエニノー、フェノキ−１低
級アルキノσ、アルケニレ？、または複素環Ｉを、Ｒ１
９は単なる結合手または〜Ｓ−を、それぞれ表わす。〕
で表わされる基などが用いられる。

記号Ｒ５〜Ｒ１９において、アルキル、複素環基、アル
コキシ、ハロゲンとしては前記Ｒで述べたごときものが
用いられる。アミノ酸残基としては、７’ｃ　トエｉ、
ｊｌ’グリシル、アラニル、バリル、ロイシル、イソロ
イシル、セリル、スレオニル、ンステイル、シスチル、
メナオニル、α−またはβ−アスパラギル、α−一また
はｒ−グルタミル、リシル、アルギニル、フェニルアラ
ニル、フェニルクリシル、ナロシル、ヒスチジル、ドリ
フトファニル、フロリルなどが用いられる。アミン基の
保護基としては、後述のアミン基の保護基と同様のもの
が用いられる。アルキレンとしては直鎖状または分校状
の炭素数１〜３のものが好ましく、その例としては、た
とえばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレ
ンなどが用いられる。アルケニレンとしては、直鎖状ま
たは分校状の炭素数２〜４の低級アルケニレンが好まし
く、たとえばビニレン、プロペニレンなどが用いられる
。カルボキシル基におけるエステルとしては、たとえば
メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、
ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ　
−７”チルエステルなどの炭素数１〜６の低級アルキル
エステルなどが用いられる。複素環基、フエニノコ、チ
アゾリック、フェノキクカルボニル、フェノキ７の置換
基としては、前記Ｒで述べた複素環Ｉ、ア＊ リールの置換基のごときものが用いられる。さらに、チ
アゾリルの置換基として、たとえばアルキル、アルコキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミンなどで置換された炭
素数２〜４のアシルアミノを用いてもよい。複素環Ｍ＊
、置換基として、たとえばアルキル、アルコキン、ハロ
ゲン、ニトロ、アミノなどで置換されたフェニルを用い
てもよい。

ウレイドｔおける置換基としては、たとえば、ナトリウ
ム、カリウムなどと適宜塩を形成したスルホ、カルバモ
イル、スルファモイル、アミジノ、炭素数１〜３のアル
キルなどが用いられる。スルファモイルにおける置換基
きしては、例えば、炭素数１〜３の低級アルキル、アミ
ジノなどが用いられる。低級アルキルの置換基としては
、たとえばハロゲン、ヒドロキシ、シアン、トリフルオ
ロメチルなどが用いられる。アルケニレンの置換基とし
ては、たとえば、カルボキン、シアンなどが用いられる
。

ｔ　ｉ、Ｒ９ニオはル式Ｒ１１−Ｃ−は、式Ｒ１１−Ｃ
−１１１ ｉ 虐−０７ れるアンチ異性体またはそれらの混合物を表わす。

前記中、式〔Ｇ〕で表わされる基で好ましいものとして
は、式 ％式％（ 〔式中、Ｒ６′はアミン基の保護基または式Ｒ８−（Ｃ
Ｈ２）ｎ、　−ｃＯ−ｇ式中、Ｒ”　　ハ’ｉｉ素環ｔ
を、ｎエ　は０〜−２の整数を、それぞれ表わす。）で
表わされる基を、Ｒ７′はフエニ／ＩＦ−または複素環
♂を、それぞれ表わす。〕で表わされる基が用いられ、
式〔Ｈ〕で表わされる基で好ましいものとしては、式 ％式％ 〔式中、Ｒ１１′は峻素環基８またはフェニルＸ、Ｒ”
は水素原子、低級アルキルまたは式−Ｒ１３Ｒ１４’【
式中、Ｒ１３は前記と同慧義を、Ｒ１４′はカルボキシ
ルまたはそのエステルを、それぞれ表わす１で表わされ
る基を、それぞれ表わす。〕で表わされる基が用いられ
、式ＣＪＪで表わされる基で好ましいものとしては、式 Ｒ１８′−Ｒ１９−ＣＨ２−Ｃ０− 〔式中、Ｒ１８′は腹素環Ｉを、Ｒ１９は前記と同意義
を示す〕で表わされる基が用いられる。

特に、抗菌作用に関しては、式 〔式中、Ｑ７　　はアミンまたは保護されたアミン基そ
のエステルを示す〕で表わされる基が、Ｒ１のアシル化
されたアミン基のアシルとしてより有用である。

上記のアシル基において、式Ｒ，”−ＣＯ−で表わさ７
Ｌるアシル基の貝１体例として、たとえば３−（２，６
−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４
−１ルーカルボニル、４−エチル−２，３−ジオキソー
１−ピペラジノカルボニルなどが用いられる。

式Ｒ６−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ−で表わされるアシル基の資
７ 具体例としては、たとえばＤ−アラニル、ベンジルＮ“
−カルボベンゾキシ−γ−Ｄ−グルタミル＝Ｄ−７ラニ
ル、Ｄ−７エニルグリシルーＤ−／ラニル、Ｎ−カルボ
ベンゾキシ−１）−７ラニル、Ｎ−カルボベンゾキシ−
Ｄ−フェニルグリシル、Ｉ）−７ラニルーＤ−フェニル
グリシル、γ−Ｄ−グルタミルーＤ−アラニル、２−（
４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボ
キサミド）−２−フェニルアセチル、２−（４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）
−２−（４−スルホキシフェニル）アセチル、Ｎ−（４
−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニ
ル）−Ｄ−アラニル、Ｎ−（４−エチル−２，３−ジチ
オオキソ−１−ピペラジノカルボニル）−Ｄ−フェニル
グリシル、２．２−ビス−（４−エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジノカルボキサミド）アセチノペ２−
（２−アくノー４−チアゾリル）−２−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）ア
セチル、２−（４−ヒドロキシ−６−メチルニコチンア
ミド）−２−フェニルアセチル、２−（４−ヒドロキシ
−６−メチルニコチンアミ）’）−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）アセチル、２−［５，８−ジヒドロ−２−
（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−５−オキソピリ
ド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボキサミド）−
２−フェニルアセチル、２−（３，５−！／オキソー１
゜２．４−トリアジン−６−カルボキサミド）−２−（
４−ヒドロキシフェニル）アセチル、２−（３−フルフ
リデンアミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボ
キサミド）−２−フェニルアセチル、２−（クマリン−
３−カルボキサミド）〜２−フェニルアセチル、２−（
４−ヒドロキシフェニル−１，８−ナフチリジン−３−
カルボキサミド）−２−フェニルアセチル、２−（４−
ヒドロキシ−７−ドリフルオロメチルキノリンー３−カ
ルボキサミド）−２−フェニルアセチル、Ｎ−（２−（
２−アミノ−４−チアゾリル）ア士チル’１−ｎ−フェ
ニルクリシル、２−（６−−ｙ”ロモー１−エチル−１
，４−ジヒドロ−４−オキソチェノ［２，３−Ｊｌピリ
ジン−３−カルボキサミ）’）−２−フェニルアセチル
、２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ノカルボキサミド）−２−チェニルアセチル、２−（４
−ｎ−ベンチルー２．３−ジオヤソー１−ピペラジノカ
ルボキサミド）−２−チェニルアセチル、２−（４−ｎ
−オクチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボ
キサミド）−２−チェニルアセチル、２−（４−シクロ
ヘキシル〜２．３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキ
サミド）−２−チェニルアセチル、２−〔４−（２−フ
ェニルエチル〕−２，３−ジオキソ−１−ピベラジノカ
ルボギサミド〕−２−チェニルアセチル、２−（３−メ
チルスルホニル−２−オキソイミダゾリジン−１−カル
ボキザミド）−２−フェニルアセチル、２−（３−フル
フリデンアミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−カル
ボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチ
ル、２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ビベラ
ジノ力ルボギサミ）’）−２−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）アセチル、２−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピベラジノ力ルポキサミド）−２−（４−メト
キシフェニル）アセチル、２−（８−ヒドロキシ−１，
５−カッチリジン−７−カルボキサミド−２−フェニル
アセチル、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
ホルムアミドアセチル、２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−アセタミドアセチルなどが用いられる。

式）ｉ９　　−Ｒ１０−Ｃｏ−で表わされるアシル甚の
具体例として、たとえは、Ｎ−　Ｃ　２　−　（　２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチ
ル’］−Ｄ−アラニル、Ｎ　−　〔２−（　２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキンイミノアセチル］−
Ｄ−フェニルグリシル、２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノアセグミ１−″〕アセチル、２−（
２−クロロアセタミド−４−チアゾリル）−２−メトキ
シイミノアセチル、２−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−メトキシイミノアセチル、２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−エトキンイミノアセチル、２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−プロポギンイミ
ノアセチル、２−（２−アミノ−４〜チアゾリル）−２
−エトキンイミノアセチル、２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−ベンジルオキシイミノアセチル、２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−アリルオキシイ
ミノアセチル、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−Ｃ（１−メチル−１−カルボキシエチル）オキシイ
ミノアセチル、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−〔（　１−メチル−１−メトキシカルボニルエチル
）オキシイミノアセチル、２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−カルボキシメチルオキシイミノアセチル
、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−カルボキ
シグイニルオキ／イミノアセチル、２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−カルボキシメチルオキシイミノ
アセチル、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
メトキンカルボニルエチルオキシイミノアセチル、２−
（２−アミノ−５−クロロ−４−チアゾリル）−２−メ
トキシイミノアセチル、２−（２−アミノ−５−ブロモ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチルペ　
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキシイミ
ノアセチル、２−チェニル−２−メトキシイミノアセチ
ル、２−フリル−２−メトギンイミノアセチル、２−（
１，２。

４−一チアジアゾールー３ーイル）−２−メトキシイミ
ノアセチル、２−（１，２．４−チアジアソ゛ールー５
ーイル）−２−メトキシイミノアセチル、２−（１，３
．４−チアジアゾリル）−２−メトキシイミノアセチル
、２−（４−）１イドロキシフエニル）−２−メトキシ
イミノアセチル、２−フェニル−２−メトキシイミノア
セチル、２−フェニル−２−オキシイミノアセチル、２
−（４−（γ−Ｉ）　−　クルタミルオキン）フェニル
〕−２−オギシイミノアセチル、２−［４−（３−アミ
ノ−３−カルボキシプロポキシ）フェニル］−２−オキ
シイミノアセチルなどが用いられる。

１６ 例として、たとえば、α−スルホフェニルアセチル、α
−ハイドロキシフェニルアセチル、α−ウレイドフェニ
ルアセチル、α−スルホウレイドフェニルアセチル、α
−スルファモイルフェニルアセチル、α−フェノキシカ
ルボニルフェニルアセチル、α−（ｐ−トリルオキシカ
ルボニル）フェニルアセチル、αーホルミルオオキフエ
ニルア七チルなどが用いられる。

式　Ｒ１８　　Ｒ１９−ＣＨ，−ｃｏ−テ表ワサレルア
シル基ノ具体例としては、たとえは、シアノアセチル、
フェニルアセチル、フェノキシアセチル、トリフルオロ
メチルチオアセチル、シアノメチルチオアセチル、ＩＨ
−テトラゾリル−１−アセチル、チェニルアセナル、２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチル、４−ピリ
ジルチオアセチル、２−チェニルチオアセチル、ａ、５
−ｓｙクロロ−１、４−ジヒドロ−４−オキソピリジン
−１−アセチル、β−カルボキシビニルチオアセチル、
２−（２−アミノメチルフェニル）アセチルなどが用い
られる。

上記のアシル爪巾のアミノ基および／またはカルボキシ
ル基および／またはヒドロキシル基は、保護基を有して
いる場合も含む。

該アミノ基の保訛基としては、後述する「アミノ基の保
護基」と同様のものが用いられる。また、カルボキシル
基およびヒドロキシル基の保護基としては、Ｍｒｒ記Ｒ
で述べたものなどが用いられる。

Ｒ１で示される保護されていてもよいアミン基の保護基
としては、β−ラククムおよびペプチド合成の分野でこ
の目的に用いられるものが便宜に採用される。たとえば
フタロイル、ｐ−＝トロベンゾイルＮ　Ｉ）　　ｔｅｒ
ｔ−ブチルベンゾイル、ｐ−ｔ、ｅ　ｒ　ｔ−ブチルベ
ンゼンスルホニル、ベンゼンスルボニル、トルエンスル
ホニル等の芳香族アシル基、たとえばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、モノクロロアセチル、ジクロロアセ
チル、トリクロロアセナル、メタンスルホニル、エタン
スルホニル、トリフルオロアセチル、マレイル、サクシ
ニル等の脂肪族アシル基、たとえば、メトキンカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｔ−メトキンカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、２−シアノエトキシカルボニ
ル、β、β、β−トリクロロエトキシカルボニル、β−
トリメチルシリルエトキシカルボニル、β−メチルスル
ホニルエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
、ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカ
ルボニル、メトキシメチルオキシカルボニル、アセチル
メチルオキンカルボニル、イソボルニルオキシカルボニ
ル、フェニルオキシカルボニル等のエステル化されたカ
ルボキシル基、さらに、例エバ、トリチル、２−ニトロ
フェニルチオ、ベンジリデン、４−ニトロベンジリデン
、モジくはトリアルキルシリル、ベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル等のアシル基以外のアミノ基の保幾基、プロト
ンなどが用いられる。該保護基の選択は本発明において
は、特に限定されるものではない。

本願目的物（Ｉ）は、１位のスルホ基、Ｒ，Ｒ１に含ま
れているカルボキシル基を遊離のままで用いてもよいが
、たとえばナトリウム、カリウム等の無毒性カチオン、
アルギニン、オルニチン、リジン、ヒスチジン等の塩基
性アミノ酸、Ｎ−メチルグルカミン、ジェタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルア
ミノメタンなどのポリヒドロキンアルキフレアミン等と
の塩を形成させて用いてもよい。また、Ｒ，Ｒに塩基性
基が含まれている場合には、たとえば酢酸、泊石酸、メ
タンスルホン酸などの有機酸との塩、たとえば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、たとえばア
スパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩
などを形成させて用いてもよい。さらに、Ｒ１Ｒ１がカ
ルボキシル基を含む場合には、たとえば血中濃度を増加
させ、有効時間を延長させる効果のある生物学的に活性
なエステル誘導体に変換して用いることもできる。その
場合に有効なエステル基としては、たとえばメトキンメ
チル、エトキンメチル、イソプロポキシメチル、α−メ
トキシエチル、α−エトキシエチル等のアルコキシメチ
ル、α−アルコキシエチル等のα−アルコキシ−α−置
換メチル基、メチルチオメチル イソプロピルチオメチル等のアルキルチオメチル基、ま
たピバロイルオキシメチル、αーアセトキキンチμ等の
アシルオキシメチル基またはα−アシルオキシ−α−置
換メチル基、エトキシカルボニルオキシメチル、α−エ
トキシカルボニルオキシエチル等のα−アルコキシ炭酸
−α−置換メチル基等が用いられる。

本発明の化合物（Ｉ）は、下記の原料化合物（ＴＩ）と
同様に柚々の立体異性体（例、シス体、トランス体、シ
ン体、アンチ体、光学活性体）が存在し、それらの各異
性体およびそれらの混合物も本発明に含まれる。これら
異性体は単独で、あるいは混合物のいずれの状態でも医
薬として使用することができる。

従って、目的物（Ｉ）は立体異性体の種類にょシ、たと
えば式 〔式中、Ｒ＝Ｒ１お工びＸは前記と同意義を、波線はＲ
が３位のＲ１に対しトランスまたはシス配位にあること
を示す〕で表わされ得る。

本願目的物（１）の具体例として、たとえば次式で表わ
される化合物などがある。

化合物　　　　　　　　　　　　　Ｘ　　　　Ｒ化合物
　　　　　Ｉ’１１Ｘ　　　　　１１／ ｃｉｉ３゜ 化合物　　　　　Ｒ’　　　　　　　Ｘ　　　　Ｒ９０
−０Ｈ２ＣＯＮＨ−Ｉｆ　　−０す（Ｃｏ部。

化合物　　　　　丘１　　　　　　　ｘ　　　　　Ｒ１ “＼。。２８゜ １ ”＼１、。１．３ 化合物　　　　　ＲＩ　　　　　　　Ｘ　　　　Ｒ１ ＮＨ［’１ＯＮＩ＋２ １化。

化合物　　　　　ｎｌ　　　　　　　Ｘ　　　　Ｂ化合
物　　　　　ｕ”　　　　　　　Ｘ　　　　Ｂ　　　　
ｈＩ ８＼。ｃ、［１３ ３７ＮＨ２−■　−ＣＯ２ＩＣＨ３ １ Ｎ＼（］Ｏｆ１．５ ＼市〕ｆ１３ ［ヒ合物　　　　　　ＲｌＸ　　　　　　１１＼（Ｉｃ
Ｈ２Ｃｏ２Ｈ （’：Ｈ３ 化合物　　　　　ＲＩＸＢ 化合物　　　　　ＲｌｘＲ Ｈ３ ＮＨＣＯＣＨ３ 化合物　　　　　）ｔｌＸ　　　　Ｒ とりわけ、本発明の目的物（１）で好ましいもの汀、式 ’４＝Ｑ、Ｑ　および波線は前 〔式中のＱ、　　−Ｑ 記と同一ケ帳を示す〕で表わされる化合物、その１！゛
またはエステルであって、Ｑ　がアミノ基である漏合に
４す１　ｆｇＪ）スルホ、！ンと分子内ｉｇを形成しイ
４４る。

［１的＞’ｍ　（１）十たけその地あＺ）いはまスデノ
四−１、種々のグラム−陽性及びグラム−陰性細凶に対
して活性な価値ある抗生物質であり、人及び家畜の医薬
として利用され、グラム−陽性ま／ζはグフムー陰性細
閑によって引起される感染を処理する抗菌剤として安全
に使用される。本発明の抗菌剤は、更に、例えば飼料を
防騙するだめに殺菌ｆ１１」として動物供給飼料に添加
される。例えば、凶科及び歯科装置Ｍ上の有害な細菌の
生長を破かい及び阻止するために及び工業用例えば水を
基にしたペイント及びペーパーミルの白水中における有
害な細酌の生長を阻止する殺菌剤として、溶液１ミリオ
ン部当り抗生物質０．１〜１００部の範囲のｔ美度で水
性組成物に藺用することができる。

本発明の目的物（■）、その塩またはエステルは、種々
な医薬製剤の何れかの製剤において早独でまたは他の活
性成分と組合せて使用することができ、たとえば、カプ
セル、錠剤、粉末または溶液、懸濁液またはエリキシル
として１由−用し得る。

これらは、経口的に、静脈内にまだは筋肉内に投与する
ことができる。

経口投４に用いる錠剤は、普通の賦形剤例えば結合剤例
えばシロップ、アラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール
、トラガントゴム−まだはポリビニルピロリドン、充填
剤例えばラクトース、糖類、とうもろこし澱粉、燐酸カ
ルシウム、ソルビトールまたはグリシン、潤滑剤例えば
ステアリン酸マグネシウム、メルク、ポリエチレングリ
コール、シリカ、崩かいＡｌ１例えば馬齢蕃澱粉またけ
ナトリウムラウリルザルフェートのような利用し得る湿
潤剤を含鳴し得る。錠剤は、当該技術によく知られてい
る方法によって被覆することができる。経口液状製剤は
、水性または油性懸を蜀液、溶ｆ１り、乳濁液、シロッ
プ、エリキシルなどの形態になし得るまたはイ史用Ｈｆ
ｊに水または他の適当な溶媒に溶解する乾燥製品であっ
てもよい。このような液状製剤は、懸濁剤し１１えｄ：
ソルビトールシロップ、メチルセルローズ、グルコース
／糖類シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロー
ズ、カルボキンメチルセノＬ’ロース゛、ステアリン酸
アルミニウムゲルまたは水素ｉ．’＋’ｒ　ＤＩｌ可食
油例えばアーモンド油、分溜ヤシ油、油状エステル、プ
ロピレングリコ−）Ｌ／−またはエチルアルコール、防
腐剤例えばメチルまたはプロピ）Ｖ　ｐ−ヒドロキシベ
ンゾエートまたはソルビン酸を含有させることもできる
。串刺は、普通の串刺基質例えばココア・バターまだは
他のグリセライドを用いることができる。

注射用組成物は、アンプルまたは防腐剤を添加した容器
の単位使用形態で提供し得る。該組成物は、油性または
水性溶媒中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態で
あってもよく、懸濁剤、安定剤及び（または）分散剤の
ような補助剤を適宜含有していてもよい。−また、活性
成分は、使用前に適当な溶媒例えば殺菌した発熱性物質
を含有していない水で再構成する粉末形態になし得る。

また、鼻及びのどの粘膜まだは気管支組織によって吸収
される適当な形態、たとえば粉末、液状スプレー又は吸
入剤、ロゼイン、のどペイントなどの形態に製剤化する
こともできる。目まだは耳の医薬投４に対しては、液状
または半固体形態のカプセルとしてまたは滴下剤として
使用し得る。

さらに、軟膏、クリーム、ローション、ペイント、粉末
などのような疎水性または親水性基剤を使用して外用剤
としてもよい。

また、担体以外に、安定剤、結合剤、鹸化防止剤、防１
民剤、潤滑剤、懸濁剤、粘稠剤まだは風味剤などのよう
な他の成分を含有し得る。更に、組成物に他の活性成分
を含有せしめてより広いスペクトルの抗菌活性を与える
こともできる。

家畜に対しては、長く作用するまたは速やかに放出する
基質中の乳腺内製造として処方し得る。

本発明の化合物（Ｉ）は、細菌感染治療剤として、たと
えばＩＩＩＷ乳動物の呼吸器感染症、尿路感染症、化膿
性疾患、胆Ｍ感染症、腹内感染症、産婦人科感染症、外
科感染症などの治療に用いることができる。その１日投
与量は、処理される患者の状態及び宿主の体重、投与の
方法及び頻度、一般的感染に幻して好適な非経口的方法
及び腸感染に刻する経［Ｉ的方法によってき゛まってく
る。一般に１日当りの経ロ的イ吏用ｔｒｉは、１日当り
１Ｎ１だはそれ以上の適用において、患者の体重１　ｋ
ｙ当り活性成分約１５〜６００〜からなる。大人の人間
−に対する好適な１日当りの使用量は、体重１にす当り
活性成分として約１０〜約２００９であり、毎日２〜４
回に分けて１回約２．５〜約１００１＃／／ｋｇとなる
量を非経口的に投与するのが適当である。

化合物（Ｉ）を含む組成物は、例えば固体または液体の
経口的に摂取できるような幾つかの単位使用形態で投与
し得る。液体または固体の単位使用当りの組成物は活性
物質０．５〜９９％を含有する。好適な範囲は、約１０
〜６０９６である。組成物は、一般に、活性成分約１５
〜１５００〜を含有している。しかしながら、一般に、
約２５０〜１０００〜の範囲の使用量を使用することが
好適である。

本発明の化合物（■）、その塩またはエステルは、上記
のごとき用途のほかにもβーラクタマーゼ阻害作用を有
しているのでβ−ラクタム抗生物質と併用してもよい。

このよりなβーラークタム系抗生物質の例としては、た
とえばベンジルペニシリン、フエノキシメチルペニシリ
ン、カルベニンリン、アンピシリン、アモキシシリン、
スルペニシリンなどのペニシリン系抗生物質が、またた
と工ばセファロリジン、セファロチン、セファゾリン、
セファレキシン、セホキシチン、セフアセドリル、セフ
ァマンドール、セフメノギシム、セファロチン、セフオ
チアム、セフオタキレム、士ファピリン、セファレキシ
ン、セフラジン、セファログリシンなどのセファロスポ
リン系抗生物質などを用いることができる。

本Ｋｍ　”ｄ　約物の１−スルホ−２−オキソアゼチジ
ン誘導体（Ｉ）は、たとえば化合物（ＩＩ）をスルホン
化するこ−とにより製造できる。

化合物（「）は、種々の酸または塩基との塩、エステル
、シリ）し誘導体等の形で本反応の原料として使用でき
る。また、化合物（ｎ）は、３位と４位に置換基分有す
るので、シス−トランス異性体が存在Ｌ７、さらに３位
と４位の伏素が不斉炭素でめるだめ理ｉ！ｉｊ−ヒ少く
とも合計４種類の立体異性体が存在するが、これら立体
異性体を単独であるいは混合物のいずれの状態でも使用
することができる。ＲおよびＲ１で示される基に不斉炭
素を有する場合も同様であり、その結果生ずる立体異性
体は単独であるいは混合物のいずれの状態でも使用する
ことができる。

化合物（ｎ）の塩またはエステルとしては、たとえば上
記の化合物（Ｉ）で述べたごとき塩、エステルなどが用
いられる。°化合物（ＩＩ）はシリル化剤でシリル化さ
れていてもよい。シリル化剤としては、たとえば式Ｐ１
Ｐ”Ｐ３Ｓｉ　・Ｈａｌ〔式中、Ｐｌ、ｐ２　、ｐ３　
はそれぞれたとえば炭素数１ないし４の低級アルキ／Ｌ
／　（たとえばメチル、エチル、ｎ　−プロピル、ｉ−
プロピル、ｎ−ブチルなど）、アリール（たとえばフェ
ニル、トリルなど）などの炭化水素基を、Ｉ（ａｌはハ
ロゲン好ましくはクロル、ブロムを示し、そしてｐｌ　
　、ｐ２　　、ｐ３　のうち１つ−または２つはハロゲ
ン好ましくはクロル、ブロムを、ｐｉ　　、ｐ２　、ｐ
３　のうち１つは水素原子であってもよい。〕で表わさ
れる化合物などが用いられる。さらに、たとえばヘキザ
アルキ）ｖ（Ｃ１−４）シクロトリシラザン、オクタア
ノ７キ／Ｌ／（Ｃニー４）シクロテトラシラザン、トリ
アルキ）ｖ（（４−４）シリルアセタミド、ビス−トリ
アルキル（Ｃ１−４）シリルアセタミドなどもンリル化
剤として用いられる。シリル化剤の好ましいものとして
は、たとえば式 ％式％ 〔式中、Ｙｌ　　およびＹ２　　は低級アルキル、フェ
ニル、ベンジル−または低級アルコキシ基を、￥３　　
はｔ−ブチ）Ｖまたはイソプロピル基を、Ｙはシリル化
剤から脱離する反応性の基をそれぞれ意味する〕で示さ
れるシリル化合物がある。上記の一般式で示されるシリ
ル化剤においてｙｌ　　、ｙ２　で示される低級アルキ
）ｖ基としては、たとえばメチル、クロ。　（ ロメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロヒル。

ｎ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル等が、低級アルコキシ
基としてはたとえばメトキン、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、土、−ブトキシ等
が用いられる。まだシリル化剤から脱離する反応性の基
Ｙとしては、ハロゲン（たとえばクロル、ブロム等）の
他たとえばＮ　−（）　リアルギルシリル）トリフルオ
ロア士トイミドイルオキン基１Ｎ−（）リアルギルシリ
ル）アセトイミドイルオキＶ基−ホルミルアミノ、アシ
ルアミノ基キシピオニルアミノ、ブチリルアミノ、トリ
フルオロアセチルアミノ等のアシルアミノ基；（トリー
も一ブチμジメチルシリル ピルジメチルシリルアミノ、（クロロメチルジメチルシ
リル アミノ基；アミノ：メチルアミノ、エチルアミノ。

プロピルアミン等のアルキルアミノ ジメチルアミノ、Ｎ−クロロメチル−Ｎ−メチルアミノ
、　Ｉｉ　、　Ｎ−ジエチルアミノ、　Ｎ　、　Ｎ−ジ
グロヒルアミノ，Ｎーメチ）Ｖ　−　Ｎ−エチルアミノ
。

Ｎ−メチ／ｌ／−Ｎ−プロヒルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ
−プロピルアミノ等のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基１イ
ミダシイ）ｖ時の複素環式基が用いられる。

これらＹで表わされる反応性の基におけるアルキル基と
しては、炭素数１ないし４のものがよく、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブ
チルなどが用いられる。

このようなシリル化合物の具体的な例としては、Ｎ　、
　Ｏ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）トリフルオロ
アセトアミド、Ｎ、０−ビス（イソプロピルジメチルシ
リル チルイソプロピルシリル）アセトアミド、イソプロピル
ジメチルシリルアセトアミド、ビス（ジメチ／Ｌ／第３
級エチルンリ／ｌ／）アセトアミド、Ｎ−メチ／ｌ／ー
Ｎーｔーブチルジメチルシリルアセトアミド、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−イソプロピルジメチルシリルトリフルオロアセ
トアミド、Ｎ−ｔ−ブチルジメチルシリルジエチルアミ
ン、１．３−ビス（クロロメチｚＬ／）−１．１，３．
３−テトラ−ｔ−ブチルジメチルジシラザン、Ｎ−イソ
プロピルジメチルシリルイミダゾール クロロシラン、イソプロヒルジエチルクロロシラン、イ
ソプロピルメチルシクロロンラン。

ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、イソプロピル
ジノチルクロロシラン、ｔ−ブチルジエチルクロロシラ
ン等が用いられ、このうちｔｅｒｔープチルジメチルク
ロロシラン，イソプロピルジメチルクロロシラン等を用
いた場合にはシリル誘尋体を安定に単離しうる。シリル
化反応の温度は０°〜５０°Ｃの温度、好ましくは３８
℃までの温度、通常室温（約２０℃）で行われ、反応時
間は数分（約１０分）ないし２４時間である。反応は例
えば、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，１４−ジメチルホ
ルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン
、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニ
トリル等、またはこれらの混合溶媒、その他この反応に
関与しない溶媒中で行なうのが便宜である。またこの反
応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無
機塩基或いはたとえはトリエチルアミン、トリブチルア
ミン等のトリアルキルアミン、タトエばトリベンジルア
ミン等のトリアラルキルアミン、Ｎ−メチルモルホリン
、Ｎ−メチルピペリジンＩＮＩＮージアルキルアニリン
、　Ｎ　、　Ｎ−ジアルキルベンジルアミン、ピリジン
、ピコリン、）ｖチシン等の有機三級アミン、或いは１
，５−ジアザビシクロ〔４，３．０〕ノン−５−エン、
１．４−ジアザビシクロ［２，２．２〕オクタン、■，
８−ジアザビシクロ〔５，４，４）ウンデセン−７等の
有機塩基の存在下に行なうことができ、塩基が液体のも
のは溶媒を兼ねて使用することができる。

かくして得られる化合物（ＩＩ）のシリル銹尋体は、反
応混合物のま１であるいは下記のごとき公知の手段によ
る単離、ｆ＃製後に、本スμホン化反応の原料として用
いられる。

このようにして得られる化合物（　’ＩＩ　）の１−シ
ｊＪｉｖｇｍ体において、上記Ｒ１　　が保護されてい
るアミン基の場合、保護板を脱離してから、さらにアシ
ル化反応に伺し、所望の化合物（Ｉｆ）の１−ンリル誘
導体を製造することもできる。この３位のアシル化反応
は収率良く進行し操作も１ｍ便なため容易に行うことが
でき、所望のアシル基で置換された柚々の２−オキソア
ゼチジン誘導体の合成にとって極めて有用であり、さら
に本発明のスルホン化反応を連続して行なうことも可能
である。

本反応のスルホン化とは、化合物（１ｆ）の１位にスル
ホ基を尋人することをいい、化合物（ＩＩ）とたとえば
無水硫酸、あるいは無水硫酸の反応性誘導体などとを反
応させることにより行なう。無水硫酸の反応性誘導体と
しては、たとえば無水硫酸−塩基コンプレックス（たと
えば無水硫酸−ピリジン、無水硫酸−トリメチルアミン
、無水硫酸−ピコリン、無水硫酸−ルチジン、無水硫酸
−１１、Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、無水硫酸−
ジオキサン、無水硫酸−クロロスルホン酸などの付加体
などが用いられる。

上記反応は、化合物（■）１モルに対し、熱水硫酸また
はその反応性誘導体を約１〜１０モル、゛好ましくは約
１〜５モル使用する。反応温度は、約−７８〜約８０℃
、好ましくは約−２０〜約６０℃である。」二記反応に
あたっては、溶媒を使用してもよく、該溶媒としては、
水、またはジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテルなどのエージ／１’類、酢酸エチル、ギーエチ
ルなどのエステル類、クロロホルム、ジクロルメタンな
どのハロゲン（ｆＪ化水素ｍ、ベンゼン、トルエン、ｎ
−ヘキサンなどの炭化水素類、↑Ｊ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類など通常の有機溶媒が単独または混合して用いられる
。用いられる原料（■）、スルホン化剤、反応温度、溶
媒の種類により異なるが、通常数十分から数十時間で反
応は終了するが、ときに数十日間を要することもある。

反応終了後、反応混合物を溶媒抽出、再結晶、クロマト
グツフィー等それ自体公知の精製分離手段に付すことに
より、化音物（Ｉ）を任意純度のものとして得ることが
できる。

また、本願目的物（Ｉ）は、式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物をア
シル化することにより製造することもできろ。

本方法におけるアシル化は、化合物（■）（種々の塩、
エステル、シリル誘導体を含む）１モルに対してアシル
化剤を１モル以上好ましくは１．２〜４モル反応させる
ことにより行なわれる。この反応において使用されるア
シル化剤は、Ｒ１で表わされるアシル基を含む有機カル
ボン酸〔ｌ　Ｃ０ＯＨ：式中、ＲｏＣＯｉｊＲｌ　で示
されるアシル化されたアミン基におけるアシ／１／基と
同意１減〕、もしくはこれらの酸のカルボキシル基にお
ける反応性誘導体であってもよい。

こ＼で、上記有機酸の反応性誘導体としては、例えば、
酸無水物、活性アミド、活性エステル、酸ハライド、活
性チオエステル等があげられ、このような有機酸の反応
性誘導体を具体的に述べると次のとおりである。

１）酸無水物： ここで酸無水物としては、例えば、ハロゲン化水素酸（
例えば、塩酸、具化水素酸等）混合酸無水物、モノアル
キ）ｖ炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸（例えば、
酢酸、ビパル酸、吉草酸、イソ吉草酸、トリクロル酢酸
等）混合酸無水物、芳香族カルボン酸（例えば、安息香
酸等）混合酸無水物、対称型酸無水物等があげられる。

２）活性アミド： ここで活性アミドとしては例えば、ピラゾール、イミダ
ゾール、４−置換イミダノール、ジメチルピラゾール、
ベンゾトリアゾール等とのアミドがあげられる。

３）活性エステ／Ｌ／： ここで活性エステルとしては例えば、メチルエステル、
エチルエステル、メトキシメチルニスデル、プロパルギ
ルエステル、４−ニトロフェニルエステ／Ｌ／、２．４
−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエス
テル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニル
エステル等のエステルの他、ｌ−ヒドロキン−ＩＨ−２
−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒｌ
’ロキシフタルイミド等と前記カルボン酸等の酸とのエ
ステル等があげられる。

このような有機酸の反応性誘導体は使用する酸の種類に
よって適宜選択さＪ′Ｌ、さらにアシル化剤として遊離
の酸を使用する場合には縮合剤の存在下に反応を行なう
のが好ましく、そのような縮合剤としては例えば、Ｎ、
Ｎ−シンクロへキンｐカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキ
シ／Ｌ／　−１１’−モルホリノエチルカルボジイミド
、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシ
クロヘキシ）Ｖ）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−
（３−ジメチルアミノプロピ／Ｉ／）カルボジイミド等
があげられる。

該アシル化反応は、通常耐媒中で行なわれる。

溶媒としては水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、　　Ｎ　、　Ｎ−ジメチル
アセトアミド、ピリジンまたはその他の反応に関与しな
い一般有機溶媒があげられ、これらのうち親水性の溶媒
は水と混合して使用することもできる。

またアシル化反応は炭酸アルカリ金属、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン、Ｎ−メチルピペリジＶ等のトリアルキルア
ミン、　Ｎ　、　Ｎ−ジアルキルアニリン、　　Ｎ　、
　Ｎ−ジアルキルベンジルアミン、ピリジン、ピコリン
、ルチジン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，ｔ）ｌ
ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ（２，２，，
２）オクタン、１゜８−ジアザビシクロ（５，，４，４
１ウンデセン−７等の塩基の存在下に行なうことができ
、塩基もしくは前述の縮合剤のうち液体のものは溶媒を
兼ねて使用することができる。反応温度は特に限定され
ないが、通常冷却下ないしは室温で行なわれることが多
い。数分〜数十時間で反応は完了する。

得られる目的物（Ｉ）は、自体公知の手段たとえば濃縮
、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、再結晶、分留、
クロマトグラフィなどによシ単離精製することができる
。

このアシル化反応において、原料化合物（ＩＩＩ）もし
くはそれらの塩類およびアンル化剤はそれらの化合物中
に不斉炭素を有する場合には、立体異性体を単独である
いは混合物のいずれの状態でも使用することができる。

また、この反応でこれらの異性体が混在して生成する場
合には必要に応じて夫々をカラムクロマトグラフィ、再
結晶等の常法により単離することができる。

１だ、本願目的物（Ｉ）におけるＲは、１位にスルホ基
を有した状態で基の変換を行うこともでき、その結果別
の目的物に導くこともできる。たト、ｔＪｆＲがアセト
キシメチル、メタンスルホニルオキシメチル、ヨードメ
チル等の場合、適当な求核性試薬を反応させることによ
＃）Ｒを所望の基に変換することが可能である。このよ
うな求核性試薬としては、たとえばアルキノクチオール
、アリ−ノーチオール、痩素環髪オール、ピリジン１な
どが用いられ、その結果Ｒが置換チオメチル、第４級ア
ンモニウムメチルなどで示される目的物（ｊ）を得るこ
とができる。アルキノ５、アリ−１ｆ、複素環基ｉ第四
級アンモニウム塩、さきに定義されたものと同様である
。反応は好ましくは水溶液中、あるいはたとえばアセト
ン、アセトニトリル、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドのような水混和性溶媒、また
はそれらと水との混合物中で行われる。その際病酸アル
カリ、リン酸アルカリなどの塩基の添加が好ましい場合
もある。反応は通常２０〜１００°Ｃの範囲で行われる
。得られる目的物（Ｉ）はスルホン化、アシル化などに
より得られた場合と同様に、自体公知の手段で単離、精
製することができる。

かくして得られる目的物（Ｉ）が保護基を有する場合に
は、必要に応じてその保護基を除去することができる。

該保護基を除去する方法としては、その保護基の８１類
に応じて、酸による方法、塩基による方法、ヒドラジン
による方法、還元による方法、イミノハロゲン化剤、つ
いでイミノエーテル化剤を作用させた後必要に応じて加
水分解する方法等の常用の方法を適宜選択して行うこと
ができる。ここで酸による方法の場合には、保護基の種
類その他の条件によって異なるが、酸として例えば塩酸
、硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、プロピオン酸、ペンセンスルホン酸、ｐ−）ルエ
ンスルホン酸等の有機溶の他、酸性イオン交換回脂等が
使用される。塩基による方法の場合には、保護基の種類
その他の条件によって異なるが、塩基として例えばナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属もしくはカルシウム
、マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸
塩等の無機塩基、金属アルコキサイド類、有機アミン類
、第四級アンモニウム塩等の有機塩基の他、塩基性イオ
ン交換樹脂等が使用される。

上記酸または塩基による方法の場合において縮媒を使用
する場合には親水性有機溶媒、水または混合溶媒が使用
されることが多い。

還元による方法による場合には、保護基の種類その他の
条件により異なるが、例えばすす、亜鉛等の金属あるい
は２塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合物と、酢酸、
プロピオン酸、塩酸等の有機および無機酸等の酸を使用
する方法、接触還元用金属触媒の存在下に還元する方法
等が挙げられ、ここで接触還元による方法で使用される
触媒としては、例えば白金線、白金海綿、白金黒、酸化
白金、コロイド白金等の白金触媒、パラジウムＳ綿、パ
ラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリウム
、パラジウム伏「俊バリウム、パラジウム炭素、パラジ
ウムシリカゲル、コロイドパラジウム等（Ｄパラジウム
ＭＷ、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル、
漆原ニッケル等が挙ケラれる。

また金属と酸による還元方法の場合においては鉄、クロ
ム等の金属化合物と塩酸等の無機酸およびギ酸、酢酸、
プロピオン酸等の有機酸が使用される。還元による方法
は通常溶媒中で行われ、例えば接触還元による方法にお
いてはメタノール、エタノール、プロピルアルコール、
イソプロピルアルコール等のアルコ−１ｖ類、酢酸エチ
ル等が繁用される。また金属と酸による方法においては
水、アセトン等が繁用されるが酸が液体のときは酸自身
を溶媒として使用することもできる。

酸による方法、塩基による方法、還元による方法におけ
る反応温度は、通常冷却下ないし加温程度で行われる。

また、イミノハロゲン化剤、ついティミノエーテル化剤
を作用させた後必要に応じて加水分解することによシ保
護基を脱離する方法の場合において使用されるイミノハ
ロゲン化剤としては例えば３塩化燐、５塩化燐、３臭化
燐、オキシ塩化燐、塩化チオニル、ホスゲン等が用いら
れる。この反応温度は特に限定されないが、通常室温な
いし冷却下で行なわれることが多い。このようにして得
られる反応生成物に作用させるイミノエーテル化剤とし
ては、アルコール類もしくは金属アルコキサイド類が用
いられ、アルコールとしてメタノール、エタノール、プ
ロパツール、イソプロパツール、ｎ−ブタノール、　ｔ
ｅｒｔ−ブタノール等のアルカノール類またはこれらの
アルキル部分がメトキン、エトキン、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ等のアルコキシ基等装置１文され
た化合物が用いられ、金属アルコキサイド類としては、
上記）様なアルコールから誘導されるナトリウムアルコ
キサイド、カリウムア／Ｉ／：１キサイド等のアルカリ
金属アルコキサイドおよび力、Ａ／シウムアルコギサイ
ド、バリウムアルコキサイド等のアルカリ土類金属アル
コキサイドなどが用いられる。

また、例えば、保護基が有機カルボン酸の残基であシそ
のカルボニル基に間接した炭素に遊離のアミン基、ヒド
ロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホン
酸基等の置換基がある場合にはこれらの基の瞬接基効果
をさらに高める処理を行ってカルボニル基の反応性を高
めて保護基を脱離すると好ｌしい結果が得られ、有利で
ある。

そのような場合の例として、例えば上記のカルボニル基
に隣接した炭素上の置換基が遊離のアミン基である場合
について例示すると、その遊離のアミン基をチオウレイ
ド基に変換した後脱アシル化する方法等ベプタイド結合
の分解方法に用いられている公知の方法を適用して保護
基を脱離する方法が挙げられる。この反応の温度は特に
限定されず、保護基の種類、脱離方法等の種類に応じて
適宜選択されるが、冷却トないし加温程度の緩和な条件
で行うのが好ましい。

この反応において、■７、Ｒ１がカルボキシル基を有す
る基の化合物の場合でそのカルボキシル基における誘導
体がカルボキシル基に転じる場合があるが、もちろんこ
の場合もこの発明の範囲に包含される。

このようにして得られる保−基の脱離された化合物（Ｉ
）は常法により所望の前記のごとき塩に辱くとともでき
る。

化合物（Ｉ）は、スルホ基を有するので、一般に、塩基
と作用して塩を形成し得る。したがって、化合物（Ｉ）
は、塩として採取されることもあシ、壕として得られた
ものを遊離形にしてもよくまた他の塩としてもよい。さ
らに、遊離形で得られた化合物（Ｉ）を塩としてもよい
。塩として得られた化合物（Ｉ）を遊離形にする方法と
しては、たとえば、酸を用いる方法等が用いられる。使
用される酸は、保護基の種類、その他の条件によって異
なるが、酸として例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機
酸、ギ酸、酢酸、ｐ−１−ルエンスルホン酸等の有機酸
が繁用される。その他、酸性イオン交換樹脂等が使用さ
れる。また、溶媒としては例えばアセトン、テトラヒド
ロフラン、メタノール、エタノール、ジオキサン等の親
水性有機溶媒、水または混合溶媒が使用されることが多
い。本方法は、通常室１品で行ｆｃ　ｈ　ｈるが、冷却
下ないし加ｔ１情下に行なってもよい。反Ｌ（ヌ時間け
、酢おＩび溶媒の桶川、温度にｆつで異なるが、一般に
小時間で終わるのが好オしい。１東シられる遊離形の化
合物（１）は、前…４のとどき公知の手段により単離す
ることがで＾る。

なお、本紛臼における化合物（ＩＩ）は、たとλは下記
のごとき方法あるいはそＪｌに準じたＨ　ｆｉｒにより
製造ｒることかできる。

方法１） （バ〕Ｈ３ 白） （Ｖｌ　） 方法２） （ｘ）。°Ｈ３ （ｘｌ） （ＸＩ） （Ｘ１ｌｌ　） Ｈ （Ｘｖｉｌ　） （ＸＸ） 力紙４） （ＸＸＩ　）　　　　　　　　　　　　　　　（ＸＸＩ
Ｉ　）ｔＸＸｍ） 力紙５） Ｈ ０Ｈ３ （ＸＸＩＶ　） （ＸＸＶＪ） （ＸＸｕｍ） ＣＸＸｓＭ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ＣＸＸＫ）（ＸＸＸ） 力紙６） （ＸＸＸＩＩ） 力広７） 力μ８） （Ｅ） （ＸＸＸＩＶ）　００Ｈ３ （ＸｘＸｖ）ＯＣＨ３ （ＸＸＸＶＩＩ） （ＸＸＸＷＩ）　””’ ＜ｘｘｘｖフ 方法９） ：ｊ、４−１フンス１＋ ３．４−）ンンス体 （ＸＬＬｉ３　　　　　　　　　　　　　　　　　　（
ＸＬＩＩＩ）：ｒ　、＋−トフンス１＋　　　　　　　
　　　　　　３．４−トランス捧刀体　ｌυン （ＸＸＸＶ） ０（＋）ｉ３ （ＸＬｌ’ＶＪ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　（ＸＬＶＪ力畝１力紙 　０１１ （ＸＬＶ工）　　　３ （ＸＸＸＶＩＩ） 刀体１２） （ＪＣＬｆＸＪ （Ｌｉエエ） （ＬＩＶＪ 力紙１３） （ＬＶＩＩ　）　　　　　　　　　　　　　　（ＬＶＩ
ＩＩ）力紙１４） ０旦 （ＶＩ） （ｌｔＩＸン （ＬＸ） （ＬＸエン 力紙１５Ｊ （ＬＸ工ｖ）　　　　　　　　　　　ｕ１ｌｌ （ＬＸＶＩエラ （ＬＸＶエエエン 刀体１６） １　１ｉ （ＶＩ） （ＬＸ工Ｘ） （ＬＸＸ） 力紙１７） ３．４−トランＣベシド ３．４−トランス体 ３．４−トフンス捧 〔式中、Ａｃはアセチル基を、Ｅｔはエチル基を、Ｍｅ
ハメチル基ｆ、１ｓｏ−ｐｒはイソプロピル基ヲ、Ａｒ
はアリール基を、Ｒ１′はアシル化されまたは保睦さｔ
たアミン基を、ＤＢＵは１．８−ジアザヒシク０（５，
４，０，）−７−ウンデセン、ＤＣｃはジシクロへキシ
ル力ルポジイミドを示す。〕上記の方法１）〜１７）に
おける出発原料としては、たとえはジャーナル・オプ・
ザ・アメリカン・ケミカル・ソツィエティ−ｆ：　Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈθＡｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　）　　９９巻、２３５２頁
（１９７７）に記載されているシス−３−アミノ−１−
（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソアゼチジ
ン−４−カルボン酸メチルエステル（■）、特開昭５１
−１３６６９４に記載されているシス−１−（２，４−
ジメトキシベンジル）−３〜７タルイミドー２−オキン
アゼチシンー４−カルボ／酸メチルエステル（ＸＩＶ）
、ジャーナル争λフ゛・オーカニツク・ケミストリー（
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｏｈθｍ１
日ｔｒｙ）３４巻、１４７７頁（１９６９）に記載され
ているシス−３−７７ドー４−フェニル−２−オキソア
ゼチジン（ＸＸＩ）　、ジャーナル・オプ・ザ・アメリ
カン・ケミカル拳ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆ　　ｔｂθＡｍθｒｊｃａｎ　　ＯｂｅｍユｃａＩ　
５ｏｃｉｅｔｙ　　）　　１　０　１　　巻、４７３０
頁（１９７９）に記載されているシス−３−アジＦ−１
−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（２，２−ジ
メトキシエチル）−２−オキソアゼチジンＣＸＸＮ）、
シンセンス（ＳｙｎＣｈθθ１ｓ）１９７９年５４３負
に１畝ざＪ−ｔているシス−１−（３，４−ジメトキシ
ベンジル）−３−フェノキシアセタミド−４−フェニル
−２−オキソアゼナジン（ＸＸｙＪ）、　　ジャーナル
・オプ・す・アメリカン−ケミカル書ソザイエティ１０
０巻、３１３頁（１９７８年）にＨＵ２１ｋｌ！されて
いる２、２−ヅメナル−１−アザ−３−オギサビシクー
（４・２゛ゝオクタ−８−オン（ＬＸＸ工）々どが用い
うｔｌ　ルア）Ｅゝこれらの例は出発原料金阻定ｔ　ル
モ（７）　Ｔ　ｔｒｉ　ｈ　＜、本願の目的に合９１シ
合物ならば、い〃・ｆｉる４（１）でも使用することが
できる。その具体的な例につし１ては、後に参考例とじ
て示さｎる。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号／／
（Ｃ０７Ｄ　４１７／１２ ０５１００ ２７７１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７／１４ ０５１００ １３１００ ３１１００ ６１１００ ２７７１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０５／１２ ０５１００ ３１１１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０５／１４ ０５１００ ０９１００ ３１７１００　’） （Ｃ０７Ｄ　４０１１０６ ０５１００ ２１３１００　） ０発　明　者　松尾泰介 茨木市南安威２丁目２番 ０発　明　者　落合道彦 吹田市千里山東１丁目２３番１３号 手　　続　補　　正　　書　（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５７　年特許願第　９８４６８　　号２、発明の名
称 ｌ−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法
および用途 ３、補正をする者 事ｆｌとの関係　　　特許出願人 住　　所　　大阪市東区道修町２丁目２７番地名　称（
２９３）武１１１薬品工業株式会ン」代表者　倉　林　
育四部 ４代理人 住　　所　　大阪市淀用区十三本町２丁目１７番８５号
５、補正命令の日付　　昭和６７年９月２８日（発送日
）７　補正の内容 （１）　　明細書第５ページから第１００ページの浄書
（内容に変更なし）。

ｇ追　而 先に提出した願書および明細書（昭和５７年５月８１日
付提出の特許願（２））はオフセット印刷により作成し
たものである。

以上 ４３３−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、才は式−ＣＯＱｏ（Ｑｏは保護されまたは置換
   さ匙ていてもよいアミノ基）、−ｃｏＱ５（Ｑ５は保護
   さ匙ていてもよい水酸基）または−（ＣＨ２）ｎ”−Ｒ
   ４ａ（ｎ”　ハ１ｆｘイシ８　（Ｄ整数Ｙ、　Ｒ４ａハ
   水素１’Ｅｌ子、カルバモイルアミノ、Ｎ−スルホカル
   バモイルアミノ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、
   Ｎ−スルホカルバモイルオキシ、ハロゲノアルキルカル
   ボニルカルパモイルオキン、アルキルスルホニルオキシ
   、ピリジニオ、アルコキン、アルキルスルフィニル、ア
   ルキルスルホニル、ハロゲノアルキルカルボニルオキシ
   、ヒドロキシ、アルコキンカルボニル、アシルオキシ、
   １−アルコキシイミノアルキル、アルキルカルボニルま
   たはアシルアミノ基〕で表わされる基または含窒素複素
   環基乞、Ｒ１はアンル化されまたは保護されていてもよ
   いアミノ基乞、Ｘは水素原子またはメトキシ基乞示す〕
   で表わされるｌ−スルホ−２〜オキソアゼチジン誘導体
   、その塩またはエステル。 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わさ扛る化合物、そ
   の塩またはエステル乞スルホン化すること〔式中の記号
   は前記と同意義〕で表わされる１−スルホル２−オキソ
   アゼチジン誘導体、その塩またはエステルの製造法。 〔式中の記号は前記と同意義〕モ表わさ扛る化合物、そ
   の塩またはエステル乞アシルカすること乞〔式中、Ｒａ
   ならび（二Ｘは前記と同意義ン、Ｒ１′ｉまアシル化さ
   れたアミノ基暑示す〕で表わさねる１−スルホ−２−オ
   キソアゼチジン誘導体、その塩またはエステルの製造法
   。 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わさ匙る１−スルホ
   −２−オキソアゼチジン誘導体、その塩またはエステル
   乞有効１戊分として含有することを特徴とする抗菌製剤
   。 （５）β−ラクタム系抗生物質および式〔式中の記号は
   前記と同意義〕で表わさゎる１　−スルホ−２−オキソ
   アゼチジン誘導体、その塩またはエステルを含有するこ
   とン特徴とする抗菌製剤。