CH656122A5 - 2-oxoazetidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende praeparate mit pharmazeutischer wirksamkeit. - Google Patents

2-oxoazetidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende praeparate mit pharmazeutischer wirksamkeit. Download PDF

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CH656122A5
CH656122A5 CH7786/81A CH778681A CH656122A5 CH 656122 A5 CH656122 A5 CH 656122A5 CH 7786/81 A CH7786/81 A CH 7786/81A CH 778681 A CH778681 A CH 778681A CH 656122 A5 CH656122 A5 CH 656122A5
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Hirotomo Masuya
Noriyoshi Noguchi
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue l-Sulfo-3,4-substituierte-2-oxoazetidinderivate, insbesondere mit antimi-krobieller oder ß-Lactamase hemmender Wirksamkeit, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Derivate und diese enthaltende Präparate.
Verschiedene 2-Oxoazetidin-Derivate sind in den letzten Jahren synthetisiert worden und in einem bekannten Verfahren werden ein Vinylester und Chlorosulfonylisocyanat miteinander umgesetzt, wodurch eine 4-Acetoxy-2-oxoazetidin-verbindung erhalten wird, die dann einer nukleophilen Substitutionsreaktion unterworfen wird, um eine Benzoyloxy-, Alkylthio-, Benzylthio- oder andere Gruppe in deren 4-Stel-lung einzuführen (Annalen der Chemie 1974, 539). Es scheint, dass dieses Verfahren unter Bildung einer Verbindung mit einer Chlorosulfonyl-Gruppe in 1-Stellung abläuft, aber da die Chlorosulfonyl-Gruppe dazu neigt, leicht abgespalten zu werden, kann diese Zwischenverbindung nicht leicht isoliert werden.
Bei ihrer Suche nach neuen und nützlichen Azetidin-Verbindungen hat die Erfinderin gefunden, dass Azetidin-Derivate mit einer Sulfo-Gruppe in 1-Stellung für den vorgenannten Zweck geeignet sind, und weitere Untersuchungen durchgeführt. Aus den vorgenannten Ergebnissen und Untersuchungen hat sich die vorliegende Erfindung entwickelt. Demgemäss ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf neue Verbindungen gemäss Anspruch 1.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die Herstellungsverfahren gemäss Patentansprüchen 5,6 und 7, das antimi-krobielle Präparat gemäss Patentanspruch 10 und das Präparat mit ß-Lactamase-Hemmwirkung gemäss Patentanspruch 11.
Im Symbol R4 der Formel I ist vorzugsweise das Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod und der organische Rest Rs ein Kohlenwasserstoff, Acyl, eine heterocyclische oder eine andere Gruppe. Die Kohlenwasserstoff-Gruppe ist vorzugsweise eine aliphatische Gruppe, die geradkettig, ver-
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zweigt oder cyclisch sein kann und eine Doppelbindung oder
3-fach-Bindung enthalten kann oder eine aromatische Gruppe wie Phenyl, Naphtyl etc. Die Acyl-Gruppe ist eine Carbo-nyl-Gruppe, die durch eine solche Kohlenwasserstoff-Grup-pe substituiert ist. Die heterocyclische Gruppe ist vorzugsweise eine 5- oder 6-gIiedrige heterocyclische Gruppe, die, beispielsweise, ein Schwefel-Atom oder/und 1-4 Stickstoff-Atome enthält, wobei die heterocyclische Gruppe ggfs. an einen Benzolring anelliert sein kann. Spezielle Beispiele hierfür sind Pyridyl, Tetrazolyl, Thaidiazolyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Benzothiazolyl etc.
Solche Kohlenwasserstoff-Gruppen, Acyl-Gruppen und heterocyclische Gruppen können jeweils durch ein niederes (C,_3) Alkoxy, ein niederes Alkoxycarbonyl, Carboxyl, ein Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom), Phenoxy, Phenyl, heterocyclische Gruppen (z.B. Furyl, Thienyl, Tetrazolyl, Thiazolyl), ein niederes (C^3) Alkylthio (z.B. Methylthio, Ethyl-thio), ein heterocyclus-Thio (z. B. Tetrazolylthio, Thiadiazo-lylthio), Amino, das acyliert oder durch Iminomethyl oder Carbamoyl, Cyano etc. substituiert sein kann. Bevorzugte Acyl-Struktureinheiten der genannten Amino-Gruppe, die acyliert sein kann, sind Formyl, Acetyl, Propionyl etc.
Als Beispiele für die genannten organischen Reste R5 seien erwähnt:
Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, Isobutyryl,
t-Butyryl, 2-Methoxycarbonylacetyl, 2-Ethoxy-carbonylacetyl, 2-Carboxyacetyl, Methylthioace-
tyi,
(l-Methyl-5H-tetrazol-5-yl)-thioacetyl, Chloroacetyl, Phenoxyacetyl, Phenylacetyl, Thienylacetyl, (2-Aminothiazol-4-yl)-acetyl, Benzoyl, 2-Chlorobenzoyl,
4-Amino-benzoyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Butyl,
t-Butyl, Cyclohexyl, Ethoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylmethyl, Benzyloxy-carbonylmethyl, Carboxymethyl, Carbamoylmethyl, N-Methyl-carbamoyl-methyl,
Methoxymethyl, Methylthiomethyl, ( 1 -Methyl-5H-tetrazol-5-yl)thiomethyl, Cyanomethyl, Phenyl, 2-Chlorophenyl, 4-Aminophenyl, 2-Aminoethyl, 2-Formyl-aminoethyl, 2-(Iminomethylamino)ethyl, 2-Dimethylamino-ethyl, 2-Ureidoethyl,
2-Morpholinoethyl, 2-Acetamido-ethyl, 2-Acetamidovinyl, 2-Carboxyvinyl, 2-Carbamoyl-vinyl, 2-Carbamoyloxyethyl, 2-Formyloxyethyl, Benzothiazolyl, l-Methyl-5H-tetrazol-5-yl etc.
In der Formel I kann die Acylgruppe der gegebenenfalls acylierten Aminogruppe R4 beispielsweise eine Carbo-nylgruppe sein, die durch ein niederes (C,_4)-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl), ein Aryl (z.B. Phenyl, Naphtyl), ein Aralkyl (z.B. Benzyl, Phenethyl), ein Aralkyloxy (z.B. Benzyloxy) oder eine heterocyclische Gruppe (z. B. Thienyl, Benzothienyl, Pyrolyl, Isoxazolyl, Piperazinyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Oxathiinyl) substituiert ist. Die Substituenten an der genannten Carbonylgruppe können ihrerseits substituiert sein durch Amino, Halogen (z.B. Chlor, Brom, Fluor), Hydroxyl, niederes (C^)-Alkyl, niederes (C^-Alkoxy, ggfs, verestertes Carboxyl.
In der Gruppe (A) der Formel R6-CO-NH- unter (ß) der Definition von Rj in Anspruch 1 enthält die niedere Al-kyl-Gruppe Re vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoff-Atome. Die heterocyclische Struktureinheit der ggfs. substituierten heterocyclischen Gruppe Re ist vorzugsweise eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1-2 Stickstoffatomen, die ggfs. ein einzelnes Sauerstoffatom enthalten können. Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen sind Isoxazolyl, Piperazinyl, Imidazolinyl etc. Die Substituenten an solchen heterocyclischen Gruppen können beispielsweise niedere Al-kylgruppen mit 1-3 Kohlenstoff-Atomen, niedere Alkoxy-
Gruppen mit 1-3 Kohlenstoff-Atomen, Halogen, Nitro, Amino, Oxo, Thioxo oder Phenylgruppen, die ggfs. substituiert sein können, sein. Die Substituenten an der ggfs. Ben-zoyl-Gruppe und diejenigen an der genannten ggfs. substituierten Phenyl-Gruppe können beispielsweise niedere Al-kyl-Gruppen mit 1-3 Kohlenstoff-Atomen, niedere Alkoxy-Gruppen mit 1-3 Kohlenstoff-Atomen, Halogen, Nitro, Amino oder dergleichen sein.
Der Aminosäure-Rest für den ggfs. substituierten Aminosäure-Rest R7 kann beispielsweise Glycyl, Alanyl, Valyl, Leucyl, Isoleucyl, Seryl, Threonyl, Cysteinyl, Cystyl, Me-thionyl, a- oder ß-Asparagyl, a- oder y-Glutamyl, Lysyl, Ar-ginyl, Phenylalanyl, Phenylglycyl, Tyrosyl, Histidyl, Tripto-phyl, Prolyl etc. sein. Die Substituenten, die an solchen Aminosäure-Resten vorhanden sein können, können beispielsweise sein: Amino, niederes Alkylamino, Amino-Schutz-gruppen, Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Sulfamoyl, Benzyl, 4-Ethyl-2, 3-Dioxo-l-piperazincarbonyl, 4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarbonylamino etc. Die niedere Alkyl-Struktur-einheit des erwähnten niederen Alkyl-Aminorestes enthält vorzugsweise 1-3 Kohlenstoff-Atome. Die Schutzgruppe an dieser Amino-Gruppe kann eine der nachstehend erwähnten Amino-Schutzgruppen sein.
Die Amino-Schutzgruppe R7 kann eine derjenigen Amino-Schutzgruppen sein, die nachstehend erwähnt werden.
Die heterocyclische Struktureinheit der ggfs. substituierten heterocyclischen Gruppe R8 in der Formel R8-(CH2)nnl-CO- kann beispielsweise eine 5- oder 6-glied-rige heterocyclische Gruppe sein, die ein Schwefel- Stickstoff oder Sauerstoff-Atom enthält, eine 5-bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 2-4 Stickstoff-Atome enthält, oder eine 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1-2 Stickstoff- und 1 Schwefel- oder Sauerstoff-Atom enthält, und diese heterocyclischen Gruppen können jeweils an eine 6-gliedrige cyclische Gruppe, die nicht mehr als 2 Stickstoff-Atome enthält, einen Benzolring oder eine 5-gliedrige cyclische Gruppe, die ein Schwefel-Atom enthält, anelliert sein.
Beispiele für die heterocyclische Gruppe Rg sind: 2-Pyri-dyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrid-azinyl, Piperazinyl, Pyrazolinyl, Imidazolidinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrido(2,3-d)pyrimidi-nyl, Benzopyranyl, 1,8-Naphthyridinyl, 1,5-Naphthyridinyl, 1,6-Naphthyridinyl, 1,7-Naphthyridinyl, 2,7-Naphthyridi-nyl, 2,6-Naphthyridinyl, Chinolyl, Thieno(2,3-b)Pyridinyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazinyl, Thienyl, Pyrrolyl, Furyl etc.
Die Substituenten an der ggfs. substituierten heterocyclischen Gruppe R8 können beispielsweise sein: substituierte oder unsubstituierte Alkyl-Gruppen mit 1-12 Kohlenstoff-Atomen, niedere Alkoxy-Gruppen mit 1-3 Kohlenstoff-Atomen, Hydroxyl, Oxo, Thioxo, Aldehyd, Trifluorome-thyl, Amino, Halogen, niederes (Ci_3)-Alkylsulfonyl, 2,6-Dichlorophenyl, Cumarin-3-carbonyl, 4-Formyl-l-piperazi-nyl, Pyrrolaldoimino, Furanaldoimino, 2-Thiophenaldoimi-no, 3-Thiophenaldoimino, Mesyl, Amino-Schutzgruppen, (C2_4)-Acylamino, das durch Halogen substituiert sein kann. Die Amino-Schutzgruppen können diejenigen sein, die nachstehend erwähnt werden. Die ggfs. an den genannten (C^^)-Alkyl-Gruppen vorhandenen Substituenten können beispielsweise Phenyl, Halogen, Hydroxyl, Dialkylamino etc. sein. Die Alkyl-Struktureinheit des genannten Dialkylamino ist vorzugsweise ein niederes (C^-Alkyl.
Die Substituenten an dem ggfs. substituierten Phenyl R8 können beispielsweise sein: niedere Alkyl-Gruppen mit 1-3 Kohlenstoff-Atomen, niedere Alkoxy-Gruppen mit 1-3 Kohlenstoff-Atomen, Halogen, Hydroxyl, Amino etc.
Die niedere Alkyl-Struktureinheit des niederen Al-kylthio-Restes Rs enthält vorzugsweise 1-3 Kohlenstoff-
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Atome. Die Substituenten an dem gggfs. substituierten Phe-nylthio-Rest R8 können beispielsweise sein: niederes (C,_3)-Alkyl, niederes (C[_3)-Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Amino etc. Als niederes Alkyl, das das substituierte R8 sein kann, sei ein Alkyl erwähnt, dessen Kohlenstoff-Zahl im Bereich von 1-3 liegt. Zu den Substituenten in dem ggfs. substituierten niederen Alkyl gehören Carboxyl, Amino, Ureido, Car-bomoyl etc. Die Substituenten, die an der Gruppe -(CH2)n vorhanden sein können, können beispielsweise sein: Amino, eine Gruppe -NH-CO-Rs""(worin R8"" Amino oder eine substituierte oder unsubstituierte Piperazinyl-Gruppe ist). Die Substituenten an der gegebenenfalls substituierten Piperazinyl-Gruppe R8"" können beispielsweise sein: niederes (C1_3)-Alkyl, niederes (C,_3)-Alkoxy, Hydroxyl, Oxo, Thioxo, Halogen etc.
Die niederen Alkyle R8' und/oder R8" enthalten vorzugsweise 1-3 Kohlenstoff-Atome. Die niedere Alkyl-Struktureinheit der genannten niederen Alkylcarbamoyl-Gruppe ist vorzugsweise eine Gruppe mit 1-3 Kohlenstoff-Atomen. Die Substituenten an der ggfs. substituierten Phenylcarbo-nyl-Gruppe können beispielsweise sein: niederes (C[_3)-Alkyl, niederes (C13)-Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Hydro-xysulfonyloxy, Benzyloxy etc.
Die niedere Alkyl-Struktureinheit der genannten ggfs. substituierten niederen Alkyl-Gruppe R8"' in Rs'" -S02-enthält vorzugsweise 1-6 Kohlenstoff-Atome, und die Substituenten können an einer oder zwei Stellungen vorhanden sein und beispielsweise aus einer der folgenden Gruppen bestehen: Amino, Carboxyl, Benzyloxycarbonyl, geschütztes Amino etc. Die Schutzgruppe an der genannten geschützten Amino-Gruppe kann eine derjenigen sein, die nachstehend als Amino-Schutzgruppen erwähnt werden.
Die niedere Alkyl-Struktureinheit des ggfs. substituierten niederen Alkyls R9 enthält vorzugsweise 1-3 Kohlenstoff-Atome, wobei die Substituenten beispielsweise Hydroxyl, Formyloxy, Phenyl, Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Me-thylthio, Thienylacetamido, Ethoxycarbonylmethylcarba-moyl, N-Methyltetrazolythio, Halogen, Sulfamoyl etc. sind.
Die Substituenten an dem ggfs. substituierten Phenyl R9 können beispielsweise sein: niederes (Ct_3)Alkyl, niederes (C]_3)Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Hydroxysulfonyloxy, Benzyloxy, Benzoyloxy, Trimethylsilyl, Acyloxy (C2-io) etc.
Die heterocyclische Struktureinheit der ggfs. substituierten heterocyclischen Gruppe R9 umfasst unter anderen 5-gliedrige heterocyclische Gruppen, die ein Schwefel-Stick-stoff- oder Sauerstoff-Atom enthalten, 5-gliedrige heterocyclische Gruppen, die 1-2 Stickstoff-Atome und 1 Schwefeloder Sauerstoff-Atom enthalten, und 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, die 2-4 Stickstoff-Atome enthalten. Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen sind Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Furyl, Pyr-rolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Piperazinyl, Triazinyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl etc.. Zu den Substituenten an den genannten heterocyclischen Gruppen gehören unter anderen niederes (Cj_3)-Alkyl, niederes (Ci„3)-Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Hydroxysulfonyloxy, Amino und (C2_4)-Acylamin, das ggfs. durch Halogen substituiert sein kann.
Das Cycloalkenyl R9 besitzt vorzugsweise einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, und ist beispielsweise Cyclohexenyl oder Cyclohexadienyl.
Die heterocyclische Struktureinheit der heterocyclus-Carbonylamino-Gruppe R9, die substituiert und/oder durch eine Alkylen-Kette unterbrochen sein kann, kann eine 6-gliedrige, 2 Stickstoff-Atome enthaltende heterocyclische Gruppe sein und ist, beispielsweise, Piperazinyl, das durch Substituenten, wie ein (C,_12)-Alkyl, niederes (C,_3)-Alkoxy, Oxo, Thioxo oder Amino substituiert sein kann. Die Alky-
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len-Kette enthält vorzugsweise 1-3 Kohlenstoff-A tome und ist, beispielsweise Methylen, Ethylen oder n-Propylen.
Die heterocyclische Struktureinheit der ggfs. substituierten heterocyclischen Gruppe Rl2 in der Formel
R12 ir (oder R1 )
I o n-x'-r13
kann eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe sein, die ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoff-Atom mit oder ohne einem Stickstoff-Atom enthält. Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen sind: 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazo-lyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl und 3-Pyrrolyl. Die Substituenten an diesen heterocyclischen Gruppen umfassen, unter anderen niederes (C[_3)-Alkyl, niederes (C13)-Alkoxy, Hydroxyl, Mesyl, Halogen, Imino, Amino, Mesylamino und (C2_4)-Acylamino, das durch Halogen substituiert sein kann.
Der Substituent des ggfs. substituierten Phenyls R12 kann z.B. niederes (C,_3)-Alkyl, niederes (C,_3)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxyl, substituiertes Hydroxyl sein. Der Substituent in dem genannten substituierten Hydroxyl ist beispielsweise Benzyl, Benzoyl, (C2_10)-Acyl, y-D-Glutamyl oder 3-Amino-3-Carboxypropyi.
Die niedere Alkyl-Struktureinheit des ggfs. substituierten niederen Alkyls R13 enthält vorzugsweise 1-3 Kohlenstoff-Atome. Die Substituenten an dem ggfs. substituierten niederen Alkyl Rj3 umfassen Carbamoyl, Halogen, etc..
Die Substituenten an dem ggfs. substituierten Phenyl Rî3 umfassen niederes (C,_3)-Alkyl, niederes (C,_3)-Alkoxy, Halogen, etc.
Unter Bezug auf das ggfs. substituierte niedere Acyl R13 enthält dieses niedere Acyl vorzugsweise 2-4 Kohlenstoff-Atome, und der Substituent ist, beispielsweise, Halogen.
Das niedere Alkylen R14. in der Formel -R^-Rj 5 (d. h. R13) enthält vorzugsweise 1-3 Kohlenstoff-Atome und ist beispielsweise Methylen, Ethylen, Dimethylmethylen, Me-thylethylen oder Ethylmethylen.
Das niedere Alkenylen R14 enthält vorzugsweise 2-3 . Kohlenstoffatome und ist beispielsweise Vinylen oder Prope-nylen.
Als Beispiele für die Carboxylat-Ester-Gruppe R1S seien erwähnt: Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl, p-Nitrobenzyl, 2-Trimethylsilylethyl und t-Butyldiphenylsilyl, sowie Diphe-nylmethylester.
Die heterocyclische Gruppe R, s kann eine solche mit 6 Gliedern, die ein Stickstoff-Atom und ein Sauerstoff-Atom enthält, oder eine solche mit 5 Gliedern, die 3-4 Stickstoff-Atome enthält, sein. Beispiele hierfür sind Morpholino, Tetrazolyl und Triazolyl.
Das niedere Alkyl Rj 6 in
-CO-NH-CH (oder R,1) ( ' '
enthält vorzugsweise 1-3 Kohlenstoff-Atome.
Der Substituent in dem ggfs. substituierten Phenyl R, 6 umfasst niederes (C|_3)-Alkyl, niederes (C|_3)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, (C2_l0)-Àcyloxy etc.
Die heterocyclische Sturktureinheit der ggfs. substituierten heterocyclischen Gruppe R, 6 ist beispielsweise eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, die ein Schwefel- Stickstoff- oder Sauerstoff-Atom enthält, eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1-2 Stickstoff-Atome und ein Schwe-
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fei- oder Sauerstoff-Atom enthält, oder eine 5-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 2-4 Stickstoff-Atome enthält. Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen sind Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazinyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Piperazinyl. Zu den Substituenten an diesen gehören niederes (Cj_3)-Alkyl, niederes (Ci_3)-Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Amino, (C2_4)-Acyl-amino, das durch ein Halogen substituiert sein kann.
Die Substituenten an dem ggfs. substituierten Sulfamoyl R17 können beispielsweise niedere (C,„3)-Alkyl-Gruppen sein.
Die Substituenten an dem ggfs. substituierten Phenoxy-carbonyl R,7 können beispielsweise niederes (Cl_3)-Alkyl oder niederes (C,_3)-Alkoxy sein.
Das niedere Alkyl oder niedere Alkoxy R18 enthält vorzugsweise 1-3 Kohlenstoff-Atome.
Die Substituenten an dem ggfs. substituierten Phenyl R19 können beispielsweise sein: niederes (Ci_3)-Alkyl, niederes (C]_3)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxyl, oder substituiertes Aminomethyl. Zu den Substituenten an dem erwähnten substituierten Aminomethyl gehören u.a. Carbamoyl, (2-Oxo-3-benzylidenaminoimidazolidin-1 -yl)carbo-nyl und (2-Oxo-imidazolidin-l-yl)carbonyl.
Die Substituenten an dem ggfs. substituierten Phenoxy R19 können beispielsweise sein: niederes (C^)-Alkyl, niederes (C[_3)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxyl oder Aminomethyl. Die Substituenten sind diejenigen, die oben für die Substituenten an dem ggfs. substituierten Phenyl R19 erwähnt wurden. Das ggfs. substituierte niedere Alkyl R19 enthält vorzugsweise 1-6 Kohlenstoff-Atome, und die Substituenten können beispielsweise Halogen, Hydroxyl, Cyano oder Trifluoromethyl sein.
Das Alkenyl in dem ggfs. substituierten Alkenyl R19 ist beispielsweise Vinyl oder Propenyl, und die Substituenten können beispielsweise Carboxyl oder Cyano sein.
Die heterocyclische Struktureinheit in der ggfs. substituierten heterocyclischen Gruppe R19 kann eine solche mit 5 oder 6 Gliedern, die ein Schwefel-Atom oder 1-4 Stickstoff-Atome enthält, oder eine solche mit 5 oder 6 Gliedern sein, die ein Schwefel-Atom und ein Stickstoff- oder Sauerstoff-Atom enthält. Beispiele für die heterocyclische Gruppe sind: 2-Thienyl, Benzolthienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, Isothiazolyl, 1-Tetrazolyl, 5-Tetrazolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl und 1,4-Oxathiin.
Die Substituenten der ggfs. substituierten heterocyclischen Gruppe RJ9 können beispielsweise sein: niederes (Ci_3)-AIkyl, niederes (C,_3)-Alkoxy, Halogen, Nitro, Hydroxyl, ggfs. geschütztes Amino, Carboxyl, Oxo, (C2_4)-Acylamino, das durch Halogen substituiert sein kann oder (C2_4)-Acyl.
Von den im Vorstehenden verwendeten Begriffen in Bezug auf die Acyl-Gruppen oder -Struktureinheiten umfasst (Q_ 12)-Alkyl unter anderen Methyl, Trifluoromethyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, 3-Hetpyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl. Das niedere (C,_6)-Alkyl umfasst unter anderen Methyl, Trifluoromethyl,
Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und Isohexyl. Das niedere (C, 3)-Alkyl umfasst unter anderen Methyl, Trifluoromethyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl. Das niedere (C,_3)-Alkoxy umfasst Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und Isopropoxy.
Beispiele für das im Zusammenhang mit den vorgenannten Formeln erwähnte Halogen sind Fluor, Chlor, Brom und Iod. Beispiele für das niedere (C^O-Alkylsulfonyl sind Me-thylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl und Isopropyl-
sulfonyl. Beispiele für das (C2_4)-Acylamino sind Acetylami-no, Propionylamino, n-Butyrylamino und Isobutyrylamino. Beispiele für das (C2_!0)-Acyloxy sind Acetoxy, n-Propionyl-oxy, n-Butyryloxy, Isobutyryloxy, n-Pentanoyloxy, n-Hexa-s noyloxy, n-Heptanoyloxy, n-Octanoyloxy, n-Nonanoyloxy und n-Decanoyloxy.
In Bezug auf die oben erwähnten Acyl-Gruppen sind Beispiele für das Acyl der Formel R6-CO- (worin R6 die oben angegebene Bedeutung hat) 3-(2,6-Dichlorophenyl)-5-io methylisoxazol-4-ylcarbonyl, 4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carbonyl und 2-oxoimidazolidin-l-yl-carbonyl.
Beispiele der Acyl-Gruppe der Formel r-j-nh-ch-co-
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(worin R7 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben) sind: D-Alanyl, D-Phenylalanyl, 20 a-Benzyl-N-carbobenzoxy-y-D-glutamyl-D-alanyl, D-Phenylglycyl-D-alanyl, N-Carbobenzoxy-D-phenylglycyl, D-Alanyl-D-phenylglycyl, y-D-Glutamyl-D-alanyl, N-Carbobenzoxy-D-alanyl-D-phenylglycyl, D-Carbamoyltryptophyl-D-phenylglycyl, 25 N-[2-Amino-3-(N-methylcarbamoyl)propionyl]-D-phenyl-glycyl, D-N-[2-Carbobenzoxyamino-3-(N-methylcarba-
moyl)propionyl]-D-phenylglycyl, N-Carbobenzoxy-D-phenylglycyl-D-phenylglycyl, 2-(2,3-Diaminopropionamido)-2-phenylacetyl, 30 D-Alanyl-D-alanyl, 2-[2-Amino-3-(N-methylcarbamoyl)pro-pionamidoj-acetyl, 2-(2-Amino-3-sulfamoylpropionamido)-2-phenylacetyl, 2-[2-Amino-3-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-propionamido]-2-phenylacetyl, 35 D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-(4-methoxyphenyl)acetyl, D-2-[2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-3-(N-
methyl-carbamoyl)propionamido]-2-phenylacetyl, D-2-[2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)acet-40 amido]-2-phenylacetyl, D-2-(3-Sulfamoyl-2-benzyloxycarboxamidopropionamido)-
2-phenylacetyl, D-2-[2-Benzyloxycarboxamido-3-(4-methoxyphenyloxycar-boxamido)propionamido]-2-phenylacetyl, 45 2-[2-Benzyloxycarboxamido-3-(N-methylcarbamoyl)pro-pionamido]-acetyl, 2-(N-Carbobenzoxy-D-phenylglycylamino)-3-(N-methylcar-
bamoyl)propionyl,
N-Carbobenzoxy-D-alanyl, 502-Benzyloxy-carboxamido-3-(N-methylcarbamoyl)-pröpio-nyl,
D-2-(4-Ethyl-2,3-dithioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-phenylacetyl,
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-55 carboxamido)acetyl,
2-(2-Phenylacetamido)propionyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido)-2-thienyl-acetyl,
D-2-(4-n-Dodecyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-60 phenylacetyl,
D-2-(4,6-Dienyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-phenylacetyl,
D-2-(4-Cyclohexyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido)-2-phenylacetyl,
65 D-2-(4-Cyclohexyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-thienylacetyl,
D-2-(4-n-Amyl-6(S)-methyI-2,3-dioxo-l-piperazin-carbox-amido)-2-thienylacetyl.
D-2-(4-Ethyl-5(R)-methyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carbox-
amido)-2-thienylacetyl, D-2-(4-Ethyl-5(S)-methyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carbox-
amido)-2-thienylacetyl, 2-(8-Hydroxy-l,5-naphtyridin-7-carboxamido)-2-phe-nylacetyl,
2-(4-n-Octyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido)-2-phe-nylacetyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido)-2-(4-
hydroxysulfonyloxyphenyl)acetyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido)-2-(4-chlo-
rophenyl)acetyl,
2-(4-n-Octyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido)-2-(4-
hydroxysulfonyloxyphenyl)acetyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido)-2-(4-trime-
thylsilylphenyl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-(3-chlo-
ro-4-methoxyphenyl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-(3-chlo-
ro-4-hydroxysulfonyloxyphenyl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido)-2-(3-chlo-
ro-4-hydroxyphenyl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-(4-ben-
zyloxyphenyl)acetyl, 2-(4-n-Octyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-(4-
hydroxyphenyl)acetyl, a-(N-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carbonyl)glutaminyl, N-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carbonyl)phenylalanyl, N-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carbonyl)-D-alanyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl,
2.2-bis(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido)-2-( 1 -cyclo-
hexen-1 -yl)acetyl, 2-(4-n-Octyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-thie-nylacetyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-(2-chlo-roacetamidothiazol-4-yl)acetyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-(2-
methylthiazol-4-yl)acetyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido)-2-(2-acet-
amidothiazol-4-yl)acetyl, 2-(4-n-Octyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-(2-
aminothiazol-4-yl)acetyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-furylace-tyl,
2-(4-EthyI-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido)-2-(2-pyrro-lyl)acetyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dithioxo-1 -piperazin-carboxamido)-2-(4-
hydroxyphenyl)acetyl, 2-(4-n-Octyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)acetyl,
N-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carbonyl)-D-methionyl, D-2-[4-(2-Phenylethyl)-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxami-
dojphenylacetyl,
D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido)-2-(4-
benzoyloxyphenyl)acetyl, 2,5-bis(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-penta-noyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-3-(N-methylcarbamoyl)propionyl,
2.3-bis(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido)pro-pionyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-3-chloro-propionyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido)-2-(4-n-octanoy!oxyphenyl)acetyl.
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2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido)-3-sulfa-
moylpropionyl, [2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-3-[(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thio]propionyl, s 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido)acetyl, D-2-[4-(2-Hydroxyethyl)-2,3-dioxo-l-piperazm-carboxami-
do]-2-phenylacetyl,
D-2-[4-(2-Chloroethyl)-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxami-do]-2-phenylacetyl,
10 2-[4-Ethyl-2,3-dioxo-l -piperazin-carboxamido)-3-(ethoxy-
carbonylmethylcarbamoyl)propionyl, 2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazm-carboxamido)-3-(thienyl-
acetamido)propionyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido)-3-[2-( 1H-
tetrazol-1 -yl)acetamido]propionyl,
2-(4-Ethy 1-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido)-2-( 1H-tetrazol-1 -yl)acetyl,
1-[(3-Furfurylideneamino-2-oxoimidazolidin-l-yl)carboxa-mido]-2-phenylacetyl,
m 2-[(3-Furfuryliden amino-2-oxoimidazolidin-l-yl)carboxa-mido]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl,
2-[(3-Furfuryliden amino-2-oxoimidazolidin-l-yl)carboxa-mido]-2-(4-hydroxysulfonyloxyphenyl)acetyl,
2-[[2-Oxo-3-(thiophen -2-aldoimino)-imidazolidin-l -yl]-25 carboxamido]-2-phenylacetyl,
2-[(3-F urfuryliden -amino-2-oxoimidazolidin-1 -yl)car-
boxamido]-2-thienylacetyl, D-2-[(3-Methylsulfonyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)carboxami-do]-2-phenylacetyl, 30 2-[(3-Furfuryliden-amino-2-oxoimidazolidin-l -yl)carboxa-mido]-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl 2-[(3-Furfuryliden-amino-2-oxoimidazolidine-l-yl)carbo-
xamido]-2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)acetyl, 2-[(2-Oxo-3-(thiophen-2-aldimino)imidazolidin-1 -yl]-car-35 boxamido]-2-thienylacetyl,
2-[(3-Mesyl-2-oxoimidazolidin-l-yl)carboxamido]-2-thie-nylacetyl,
D-2-[(3-Furfuryliden-amino-2-oxoimidazolidin-1 -yl)car-boxamido]-propionyl, 40 2-(4-Hydroxy-6-methylnicotinamido)-2-phenylacetyl, 2-(4-Hydroxy-6-methylnicotinamido)-2-(4-hydroxyphe-nyl)acetyl,
2-[5,8-Dihydro-2-(4-formyl-1 -piperazinyl)-5-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-6-carboxamido]-2-phenylacetyl, 45 2-(3,5-Dioxo-1,2,4-triazin-6-carboxamdio)-2-(4-hydroxy-phenyl)acetyl,
D-3-[(2-Oxo-3-sulfoimidazolidin-1 -yl)carboxamido]-2-thie-nylacetyl,
D-2-[(5-Methoxycarbonyl-3-methyl-2-oxoimidazolidin-l-50 yl)carboxamido]-2-phenylacetyl,
D-2-[(5-Benzyloxycarbonyl-3-methyl-2-oxoimidazolidin-1 -
yl)carboxamido]-2-phenylacetyl, D-2-[(5-Carboxyl-3-methyl-2-oxoimidazolidin-1 -yl)carbo-xamido]-2-phenylacetyl, 55 2-(Cumarin-3-carboxamido)-2-phenylacetyl,
2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamdio)-2-(2-chlo-
ro-1 -cyclohexen-1 -yl)acetyl, D-2-(4-n-Amyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-phenylacetyl,
60 D-2-(4-n-Amyl-6(R)-methyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carbo-xamido)-2-thienylacetyl, 2-(4-Hydroxy-7-methyl-1,8-naphthyridin-3-carboxamido)-
2-phenylacetyl, 2-(4-Hydroxy-7-trifluoromethylchinolin-3-carboxamido)-
«5 2-phenylacetyl,
N-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-acetyl]-D-phenylglycyl, 2-(6-Bromo-1 -ethyl-1,4-dihydro-4-oxothieno[2,4-b]pyridin-
3-carboxamido)-2-phenylacetyl,
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a-(Phenoxycarbonyl)phenylàcetyl, a-(p-Tolyloxycarbonyl)-phenylacetyl, a-Formyloxyphenylacetyl, a-Carboxyphenylacetyl, a-Benzyloxycarbonylphenylacetyl, 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-2-phenylacetyl, 2-Bromo-2-phenylacetal, 2-Azido-2-phenylacetyl, 2-Phthalimido-2-thienylacetyl, 1 -Azido-2-(3-chlorophenyl)acetyl, etc.
Beispiele für die Acyl-Gruppe der Formel R19-R20-CH2-CO- (worin Rig und R20 die vorstehend angegebene Bedeutung haben) sind:
Cyanoacetyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, T rifluoromethylthioacetyl, Cyanomethylthioacetyl, 1H-T etrazolyl-1 -acetyl, 2-Thienylacetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetyl, 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)acetyl, 4-Pyridylthioacetyl, 2-Thienylthioacetyl, 3,5-Dichloro-2,4-dihydro-4-oxopyridin-l-acetyl, ß-Carboxyvinylthioacetyl, 2-(2-Aminomethylphenyl)-acetyl, 2-(2-N-Carbobenzoxyaminomethylphenyl)acetyl, 2-(2-Ureidomethylphenyl)acetyl, 2-[2-[(2-Oxoimidazolidin-1 -yl)-carbonylaminomethyl]-
phenyl]acetyl,
2-[2-[(3-Benzylidenamino-2-oxomidazolidin-1 -yl)carbo-
nylaminomethyl]phenyl]acetyl, 2-(56-dihydro-1,4-oxathiin-2-yl)acetyl, 2-(2,5-Dioxo-pyrrolidin-3-yl)acetyl, 2-Succinimidoacetyl, 2-( 1 -Acetyl-2,4-dioxoimidazolin-3-yl)acetyl, etc.
Die Amino- und/oder Carboxyl-Gruppe in den vorgenannten Acyl-Gruppen kann geschützt sein.
Die Schutzgruppen für die genannte Amino-Gruppe sind diejenigen «Amino-Schutzgruppen», die nachstehend zu erwähnen sind.
Zu den Schutzgruppen für die genannte Carboxyl-Gruppe gehören sämtliche Gruppen, die im allgemeinen auf dem Gebiet der ß-Lactam-Verbindungen und der organischen Chemie als Carboxyl-Schutzgruppen verwendbar sind, wobei deren Ester-Struktureinheiten beispielsweise die folgenden sind:
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl,
t-Amyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Phenacyl, Phenyl, p-Nitrophenyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Benzyloxymethyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, ß-Methyl-sulfonylethyl, Methylthiomethyl, Trityl, ß, ß, ß-Trichloro-ethyl, ß-iodoethyl,
t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenyl-silyl, 2-T rimethylsilylethyl, 2-Cyanoethyl,
Trimethylsilyl, Dimethylsilyl, Acetylmethyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-Mesyl-benzoylmethyl, Phthalimidomethyl, Propionyloxymethyl, 1,1 -Dimethylpropyl, 3-Methyl-3-butenyl, Succinimidomethyl,
3,5-di-tert-Butyl-4-hydroxybenzyl,
Mesylmethyl, Benzolsulfonylmethyl, Phenylthiomethyl, Dimethylaminoethyl, Pyridin-l-oxido-2-methyl, Methylsulfinylmethyl, bis(p-Methoxyphenyl)-methyl und 2-Cyano-1,1 -dimethylethyl.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, die vorgenannten neuen monocyclischen Verbindungen verfügbar zu machen, und aus diesem Grunde werden keinerlei Einschränkungen oder Begrenzungen in Bezug auf die Auswahl der Schutzgruppe festgesetzt. Jedoch werden Benzyl, ß,ß,ß-Trichloroethyl, 2-Trimethylsilylethyl, Benzhydryl, t-Butyl, p-Nitrobenzyl und p-Methoxybenzyl besonders bevorzugt.
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Die Amino-Schutzgruppen in den vorstehenden Formeln sind Phthaloyl, p-tert-Butylbenzoyl, p-tert-Butyl-benzolsulfonyl, Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Formyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Me-thansulfonyl, Ethansulfonyl, Trifluoracetyl, Maloyl, Suc-cinyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-T rimethylsilylethoxycar-bonyl, Methoxycarbonyl, Trityl, 2-Nitrophenylthio, Ben-zyliden, 4-Nitrobenzyliden, Di- oder Trialkylsilyl, t-Butyldimethylsilyl und t-Butyldiphenyl-silyl. Darunter werden Monochloroacetyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Trimethylsilylethoxycar-bonyl und p-Nitrobenzyloxycarbonyl besonders bevorzugt.
Von den acylierten Aminogruppen, die in den vorstehenden Formeln durch R, dargestellt werden, können diejenigen, die für eine bessere antibakterielle und ß-Lactamase-hemmende Wirkung geeignet sind, durch die Formel
A - C - CONH -/\
dargestellt werden. Hierin ist A Wasserstoff, eine niedere Alkyl-Gruppe wie Methyl, Ethyl oder Isobutyl, eine ali-cyclische Gruppe wie Cyclohexyl oder Cyclohexenyl, eine Aryl-Gruppe wie Phenyl, eine Aralkyl-Gruppe wie Phe-noxybenzyl oder eine heterocyclische Gruppe wie Thienyl, Benzothienyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl, Piperazinyl, Thiazolyl, Tetrazolyl oder Oxathiano, und ein derargiges A kann einen oder zwei Substituenten tragen wie Amino, ein niederes Alkyl, ein niederes Alkoxyphenoxy, Oxo, Hydroxyl, ein Halogen oder Chloroacetamido. W ist,
wenn Z Wasserstoff ist, eine ggfs. veresterte Carboxyl-Gruppe, Sulfo-Gruppe, Sulfamoyl-Gruppe, Hydroxysul-fonyloxy-Gruppe, eine ggfs. geschützte Amino-Gruppe, Amido-Gruppe wie eine Arylcarboxamido- (z.B. Phe-nylcarboxamido) oder eine niedere Alkylcarboxamido-Gruppe oder eine Heterocyclus-Carboxamido-Gruppe wie (2,3-Dioxo-l-piperazin)carboxamido, Imidazolidin-carboxamido, Oxoimidazolidincarboxamido, (Isoxazol-4-yl)carboxamido, (2-Aminothiazol-4-yl)methylcarb-oxamido oder 3-(2,3-Dioxo-l-Piperazincarboxamido)-2-carbobenzoxyaminopropionamido, oder W und Z repräsentieren kombiniert eine Gruppe der Formel N-X'-G (worin X' ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom oder eine Sulfoxid-Gruppe ist und G eine niedere Alkyl-Gruppe,
eine Carboxy-(niedere)Alkyl-Gruppe wie a,a-Dimethyl-a-carboxymethyl, eine Aryl-Gruppe wie Phenyl oder eine Acyl-Gruppe wie Acetyl ist), oder
W Z
kann eine direkte Bindung oder
O
II
-c-
repräsentieren.
In der vorstehenden Formel ist die niedere Alkyl-Gruppe A vorzugsweise eine Alkyl-Gruppe mit gerader oder verzweigter Kette, die 1-4 Kohlenstoff-Atome ent- ■ hält, und sie kann als Substituenten, ausser einem der oben erwähnten, N-Methylcarbamoyl, Carbobenzyloxy-amino, eine Arylgruppe wie Phenyl, oder eine heterocyclische Gruppe wie Tetrazolyl-acetamido, 4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido oder 1,2-Diazole tragen, das Phenyl, Methyl oder Ethyl in 3-Stellung aufweisen
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kann. Das Halogen als wahlweiser Substituent an A kann Fluor, Chlor oder Brom sein; das niedere Alkyl schliesst Methyl und Ethyl ein und das niedere Alkoxy schliesst Methoxy und Ethoxy ein. Die ggfs. geschützte Amino-Gruppe W umfasst Chloroacetylamino, Aralkyl-amino und Aralkyloxycarbonylamino. Die heterocyclische Struktureinheit der Heterocyclus-Carboxamido-Gruppe W kann substituiert sein durch Phenyl, eine (C,_,2) Alkyl-Gruppe, eine gesättigte alicyclische Gruppe,
eine (C2_8)Alkenyl-Gruppe, eine Arylcarbonyl-Gruppe, die ggfs. substituiert sein kann durch ein niederes Alkoxy wie Methoxy oder Ethoxy, Furfurylidenamino, Sulfo, ein Alkoxycarbonyl, ein Aralkyloxycarbonyl oder Carboxyl.
Die niedere Alkyl-Struktureinheit der niederen Alkyl-carboxamido-Gruppe W ist vorzugsweise eine Alkyl-Gruppe mit gerader oder verzweigter Kette, die 1-4 Kohlenstoff-Atome enthält und die durch ein Halogen-Atom wie Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein kann.
Unter den oben erwähnten werden diejenigen Verbindungen der Formel (I) bevorzugt, in denen A Phenyl, Phen-oxy, Thiazolyl, Thienyl oder Piperazinyl ist und ein derartiges A ist weiter substituiert durch Amino, ein niederes Alkyl oder ein niederes Alkoxy, und diejenigen, die möglicherweise, jedoch nicht notwendigerweise, eine Amino- oder Meth-oxyimino-Gruppe in ihrer a-Stellung aufweisen.
Die eine Sulfo-Gruppe besitzenden Verbindungen (I) können im allgemeinen mit Basen Salze bilden. Die Verbindungen (I) können demgemäss als Salze gewonnen werden und die gewonnenen Salze können in die freie Verbindung oder in andere Salze umgewandelt werden. Weiterhin können die in freier Form erhaltenen Verbindungen (I) in Salze umgewandelt werden. Die vorgenannten Basen sind beispielsweise anorganische Basen wie die Hydroxide von Lithium, Kalium, Natrium, Calcium, ferner Ammoniak und organische Basen wie Pyridin, Collidin, Triethylamin, tetra-n-Butyl-ammoniumhydroxid und Triethanolamin.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch Salze der Verbindungen (I). Das Verfahren zur Umwandlung der in Salzform vorliegenden Verbindungen in die freie Form ist beispielsweise ein solches, das sich einer Säure bedient. Welche Säuren verwendet werden können, hängt von der Art der Schutzgruppen und anderen Bedindungen ab, aber solche anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und solche organischen Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure und p-Toluolsulfonsäure werden häufig verwendet. Saure Ionen-Austauschharze werden ebenfalls verwendet. An Lösungsmitteln werden hydrophile organische Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol und Dioxan, ferner Wasser und Lösungsmittelgemische häufig verwendet.
Den Umständen entsprechend können die Verbindungen (I) Stereoisomere (z.B. D-Isomeres, L-Isomeres) umfassen. In einem solchen Falle sind sowohl die einzelnen Isomeren als auch Mischungen aus diesen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Nicht nur diese einzelnen Isomeren, sondern auch Mischungen aus diesen können als Arzneimittel verwendet werden. Wenn eine Mischung aus solchen Isomeren erhalten wird, kann jedes der Isomeren erforderlichenfalls mittels eines üblichen Verfahrens der Trennnung von Enantiomeren isoliert werden.
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen (I) sind als Arzneimittel von Nutzen. Beispielsweise besitzen sie antibakterielle Wirksamkeit gegen gewisse Arten Gram-positiver und Gram-negativer Bakterien.
In Bezug auf die akute Toxozität der Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung liegen die intravenösen LDS0-Werte für Mäuse bei 500 mg/kg oder mehr.
Die Verbindungen (I) der Erfindung sind beispielsweise von Nutzen für die Behandlung von Säugetieren (z. B. Mäuse, Ratten, Menschen), die mit den vorgenannten Bakterien infiziert sind.
Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können als therapeutische Mittel gegen Bakterien-Infektionen verwendet werden, beispielsweise bei der Behandlung infektiöser Erkrankungen der Harnwege, eitriger Erkrankungen, infektiöser Erkrankungen des Gallen-Traktes, infektiöser Darmerkrankungen und infektiöser Erkrankungen bei der Geburtshilfe und in der Gynäkologie ebenso wie in der Chirurgie. Die Tagesdosis beträgt etwa 20 bis etwa 200 mg/kg in Form der Verbindung (I), zweckmässigerweise in 2-4 Teildosierungen, wobei die Einzeldosis etwa 5 bis etwa 100 mg/ kg beträgt. Die Verbindungen (I) oder deren physiologisch unbedenkliche Salze können oral verabreicht werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln oder Pastillen, die in an sich bekannter Weise hergestellt wurden, oder sie können parenteral verabreicht werden, beispielsweise durch Herstellung eines injizierbaren Präparates und anschliessendes Einarbeiten desselben in einen sterilen Träger, der nach einem üblichen Verfahren hergestellt wurde.
Die Verbindungen (I) besitzen ß-Lactamase-hemmende Wirksamkeit und sind als ß-Lactamase-Inhibitoren von Wert.
Die Verbindungen (I) der Erfindung werden verwendet, wenn ß-Lactam-Antibiotika verabreicht werden, und zwar zur Behandlung und Verhütung bakterieller Infektionen bei Menschen oder Haustieren.
Wenn die Verbindungen (I) der Erfindung für sich allein zu Dosierungsformen verarbeitet werden, werden sie vor oder nach der Verabreichung der ß-Lactam-Antibiotika verwendet oder mit diesen vor der Verabreichung gemischt. Sie können auch als Gemische mit ß-Lactam-Antibiotika zu Dosierungsformen verarbeitet werden. In diesem Falle zählen zu den verwendbaren ß-Lactam-Antibiotika u.a. Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin,
Sulbenicillin, Carbenicillin, Ampicillin,
Amoxicillin, Mecillinam, Cloxacillin, Dichloxacillin, Piperacillin, Apalcillin, Ticarcillin, Cephaloridin, Caphalothin, Cefazolin, Cephalexin, Cefacetril, Cefamandolenaftat, Cefuroxim, Cefotiam, Cefocitin, Cefmetazol, Cefsulodin, Cefaclor, Cefatrizin,
Cefotaxim, Cefmenoxim, Ceftadizin, Ceftezoxim und andere bekannte Pnicilline und Cephalosporine ebenso wie Hetacillin, Methampicillin, Talampicillin, Carindacillin, Carfecillin und Pivmecillin und sie werden in üblicher Weise zu injizierbaren Präparaten, trockenen Sirupen, Granulat, Tabletten, Kapseln usw. hergerichtet. Vorzugsweise werden sie als injizierbare Präparate in Form der Salze oder Hydrate verwendet. Bei einem solchen Anwendungsverfahren können die Verbindungen (I) zu der Erfindung in Mengen von 0,1 bis 10 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil der ß-Lactam-Antibiotika eingesetzt werden, vorzugsweise in Verhältnissen von 1 bis Vs, beispielsweise 1/5 oder l/6. Im allgemeinen werden die Verbindungen gemäss der Erfindung in Tagesdosen von 50 bis 1000 mg verabreicht, oder üblicherweise eher in Tagesdosen von 20 bis 150 mg/kg, unterteilt in 1 bis 6 Einzeldosierungen, beispielsweise für gewöhnlich in 2 bis 4 Einzeldosierungen.
Die l-Sulfo-2-oxoazetidin-Derivate (I) gemäss der vorliegenden Erfindung können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung II A oder II B der Sulfonie-rung unterworfen wird. Diese Sulfonierungsreaktion ist eine Reaktion zur Einführung einer Sulfogruppe, und sie kann in der Weise durchgeführt werden, dass man die Verbindung II A oder II B beispielsweise in Berührung mit Schwefelsäure-
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Anhydrid (Schwefeltrioxyd) oder einem seiner reaktionsfähigen Derivate bringt.
Reaktionsfähige Derivate des Schwefelsäure-Anhydrids sind beispielsweise Schwefelsäure-Anhydrid-N, N-Dimethyl-formamid, Schwefelsäure-Anhydrid-Pyridin, Schwefelsäure-Anhydrid-Di oxan, Schwefelsäure-Anhydrid-T rimethylamin oder ein Addukt aus Schwefelsäure-Anhydrid und Chlorsul-fonsäure.
Bei der vorstehenden Reaktion wird das Schwefelsäure-Anhydrid oder eines seiner reaktionsfähigen Derivate in einer Menge von etwa 1 bis etwa 5 mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 mol, pro 1 Mol der Verbindung II A oder II B zugesetzt.
Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 0 °C bis 80 °C, vorzugsweise etwa 10 °C bis etwa 40 C. Bei der vorgenannten Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Ether, wie Dioxan, Te-trahydrofuran und Diethylether, Ester wie Ethylacetat und Ethylformiat, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und Methylenchlorid, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und n-Hexan, Amide wie Dimethylformamid und Di-methylacetamid, und andere gebräuchliche organischen Lösungsmittel allein oder in Kombination. Nach der Reaktion können die Verbindungen (I) dadurch in der gewünschten Reinheit gewonnen werden, dass die Reaktionsmischung einer an sich bekannten Verfahrensweise zur Reinigung/ Abtrennung unterworfen wird, wie der Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation und/oder Chromatographie. Die Ausgangsverbindungen können der Reaktion in Form verschiedener Salze, Ester, Silyl-Derivate usw. unterworfen werden. Die Silyl-Derivate können durch Silylierung mit einem Silylierungsmittel hergestellt werden, darunter mit sämtlichen bekannten; die durch die allgemeine Formel
R1
I
R"—Si—Y R' ' 1
M
dargestellten Silylverbindungen können meistens verwendet werden; hierin stehen R' und R" jeweils für eine niedere Alkyl-Gruppe oder eine niedere Alkoxy-Gruppe, R'" steht für Halogen, Phenyl, eine niedere Alkoxy-Gruppe oder eine niedere Alkyl-Gruppe, und Y steht für eine reaktionsfähige Gruppe, die von dem Silylierungsmittel freigesetzt werden soll.
In einem durch die vorstehende Formel [A] dargestellten Silylierungsmittel kann die niedere Alkyl-Gruppe beispielhaft verkörpert werden durch Methyl, Chloromethyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder tert-Butyl; das Halogen kann beispielhaft verkörpert werden durch Chlor oder Brom; die von dem Silylierungsmittel frei zu setzende reaktionsfähige Gruppe kann, ausser durch das vorgenannte Halogen, beispielhaft verkörper werden durch die N(Trimethylsilyl)trifluoroacetimidoyloxy-Gruppe, N-(Trimethylsilyl)acetimidoyloxy-Gruppe,
Halogen, eine Acylamino-Gruppe wie Formylamino, Acetyl-amino, Propionylamino, Butylylamino oder Trifluoroacetyl-amino, eine (Trialkylsilyl)amino-Gruppe wie (Trimethylsilyl)-amino oder (Chloromethyldimethylsilyl)amino, Amino, eine Alkylamino-Gruppe wie Methylamino, Ethylamino oder Propylamino, eine N,N-Dialkylamino-Gruppe wie N,N-Dimethylamino, N-Chloromethyl-N-methylamino, N,N-Diethylamino, N,N-Dipropylamino, N-Methyl-N-Ethylami-no, N-Methyl-N-propylamino oder N-Ethyl-N-Propylami-no, oder eine heterocyclische Gruppe wie Imidazolyl.
Als spezielle Beispiele für die oben beschriebenen Silylverbindungen seien erwähnt: N,0-Bis(trimethylsilyl)-trifluoroacetamid, N,0-Bis(Trimethylsilyl)acetamid, 5 Bis(Dimethylisopropylsilyl)acetamid,
T rimethylsilylacetamid, Bis(Dimethyl-tert-butylsilyl)acetamid, N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid, N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoroacetamid, 10 N-Trimethylsilyldimethylamin, Hexamethyldisilazan, 1,3-Bis(Chloromethyl)-1,1,3,3-tetramethyldisilazan, N-T rimethylsilylimidazol, T rimethylchlorosilan, Triethylchlorosilan, Dimethyldichlorosilan, Diethoxydichlorosilan,
tert-Butyldimethylchlorosilan,
Isopropyldimethylchlorosilan,
Dimethylphenylchlorosilan oder Chloromethyldimethylchlorosilan.
Wenn von diesen tert-Butyldimethylchlorosilan oder Iso-20 propyldimethylchlorosilan verwendet wird, können die entsprechenden Silyl-Derivate stabil isoliert werden. Bei der oben erwähnten Reaktion wird ein durch [A] dargestelltes Silylierungsmittel in einer Menge von mindestens einem Äquivalent, vorzugsweise von einem bis drei Äquivalenten 25 zu einer Verbindung (II) verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 °C bis etwa 50 °C, vorzugsweise nicht höher als 38 °C, für gewöhnlich bei Raumtemperatur, und die Reaktionszeit reicht von mehreren Minuten bis zu 24 Stunden. Die Reaktions wird zweckmässig in, beispiels-30 weise, Ethylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dime-thylacetamid, N,N-Dimethylformamid, Dichloromethan, Chloroform, Benzol, Toluol, Aceton, Methylethylketon oder Acetonitril oder ggfs. einer Mischung aus diesen durchgeführt, oder in einem anderen Lösungsmittel, das sich ge-35 genüber dieser Reaktion inert verhält. Diese Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen Base durchgeführt werden wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhy-drogencarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder eines Trialkylamins wie Triethylamin, Tributylamin, 40 Tribenzylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperi-din, eines organischen tertiären Amins wie N,N-Dialkylani-lin, N,N-Dialkylbenzylamin, Pyridin, Picolin oder Rutidin, oder einer organischen Base wie l,5-Diazabicyclo[2,2,2]oc-tan oder l,8-Diazabicyclo[5,4,4]undecen-7, und wenn die 45 Base flüssig ist, kann sie auch als Lösungsmittel verwendet werden. Das auf diese Weise erhaltene 1-Silyl-Derivat einer Verbindung (II), in der R2 eine geschützte Amino-Gruppe ist, kann dadurch in ein 1-Silyl-Derivat einer gewünschten Verbindung (II) überführt werden, dass die Schutzgruppe so entfernt wird und das Produkt acyliert wird.
Weiterhin können die l-Sulfo-2-oxoazetidin-Derivate
R-
x
^R4
-NN
so3h
(IC! )
gemäss der Erfindung auch dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung IB einer Acylierung unterworfen wird. Die 60 Acylierung wird durch Reaktion einer Verbindung IB mit einem Acylierungsmittel bewirkt. Das bei dieser Reaktion zu verwendende Acylierungsmittel kann eine organische Carbonsäure oder ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen sein, die jeweils der Acyl-Gruppe von R3 entsprechen, ss Zu den reaktionsfähigen Derivaten der organischen Säuren gehören, unter anderen, Säure-Anhydride, aktive Amide und aktive Ester. Beispiele derartiger reaktionsfähiger Derivate organischer Säuren sind die folgenden:
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1) Säure-Anhydride:
Zu den Säure-Anhydriden gehören, unter anderen, gemischte Anhydride mit einer Halogen-Wasserstoffsäure (z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure), mit einem Monoalkylcarbonat, mit einer aliphatischen Carbonsäure (z. B. Essigsäure, Pivalinsäure, Valeriansäure, Iso-pentansäure oder Trichloroessigsäure) oder mit einer aromatischen Carbonsäure (z. B. Benzoesäure) sowie symmetrische Säureanhydride.
2) Aktivierte Amide:
Zu den aktivierten Amiden gehören Amide mit Pyrazol, Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Ben-zotriazol etc.
3) Aktivierte Ester:
Zu den aktivierten Estern gehören, unter anderen, solche Ester wie Methyl-, Ethyl-, Methoxymethyl-, Propargyl-, 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorophenyl-, Pen-tachlorophenyl- und Mesylphenyl-Ester, ebenso Ester solcher Säuren wie der oben erwähnten Carbonsäure mit 1 -Hydroxy-1 H-2-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, 1 -Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid und N-Hydroxyphthalamid.
Geeignete reaktionsfähige Derivate organischer Säuren werden unter solchen wie den oben erwähnten je nach der Art der verwendeten Säure ausgewählt. Wenn eine freie Säure als Acylierungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Beispiele für Kondensationsmittel sind N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid undN-Ethyl-N'-(3-Dimethylaminopropyl)carbodiimid.
Die Acylierung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. In Betracht kommen als Lösungsmittel Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Dichloroethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Dime-thylformamid, Pyridin und andere gebräuchliche organische Lösungsmittel, die sich der Reaktion gegenüber inert verhalten. Von diesen können hydrophile Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden.
Die Acylierung kann durchgeführt werden in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid, Natrium-carbonat, Caliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder in Gegenwart einer organischen Base wie eines Tri-alkylamins, z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Tributyl-amin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin, oder eines organischen tertiären Amins, z.B. N,N-Dialkylanilin, N,N-Dialkylbenzylamin, Pyridin, Picolin, oder Lutidin, tetra-n-Butylammoniumhydroxid, oder 1,5-Diazabicyclo-[4,3,0]non-5-en, l,4-Diazabicyclo[2,2,2]-octan oder 1,8-Dia-zabicyclo[5,4,4]undecen-7. Wenn die Base oder das vorgenannte Kondensationsmittel eine Flüssigkeit ist, kann diese auch als Lösungsmittel dienen. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, aber die Reaktion wird meistens unter Kühlung oder bei Raumtemperatur durchgeführt.
Wenn das reaktionsfähige Derivat an der Amino-Gruppe das Ausgangsmaterial IB oder eines seiner Salze oder das Acylierungsmittel mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoff-Atom enthält, können die entsprechenden Stereoisomeren allein oder auch Mischungen aus ihnen der Acylierung unterworfen werden. Wenn das Acylierungsprodukt eine Mischung aus den entsprechenden Isomeren ist, können die einzelnen Isomeren erforderlichenfalls mit Hilfe einer der üblichen Methoden, etwa Säulen-Chromatographie oder Umkristallisieren, isoliert werden.
Die bei der Acylierungsreaktion zu verwendende Ausgangsverbindung I B kann auch in Form eines Salzes oder Silylderivates vorliegen.
Beispiele für diese Salze sind solche, wie sie oben im Zusammenhang mit den Salzen der Verbindung (I) erwähnt wurden, und Beispiele für das genannte Silyl-Derivat entsprechen den oben erwähnten.
Wenn die bei der genannten Acylierungsreaktion verwendete Ausgangsverbindung in Form eines Salzes vorliegt, kann, je nach dem, das Produkt IC ebenfalls in Form eines Salzes vorliegen. Wenn das Produkt in Form eines Salzes erhalten wird, kann das Salz auch mit Hilfe der gleichen Methoden in ein anderes Salz umgewandelt werden, wie sie für die Salz-Umwandlung bei der oben genannten Verbindung
(I) benutzt werden.
Weiterhin kann die in Form eines Salzes gewonnene Verbindung IC in die freie Form umgewandelt werden. Zur Umwandlung des Salzes in die freie Verbindung können die gleichen Verfahren angewandt werden, die auch für die Umwandlung eines Salzes der oben erwähnten Verbindung (I) in die freie Verbindung verwendet werden.
Die Schutzgruppen tragenden Verbindungen (I) sind als Zwischenprodukte für Synthese nützlicher Arzneimittel wertvoll und können, beispielsweise, durch Entfernen der Schutzgruppe in ungeschützte Verbindungen (I) umgewandelt werden.
Die Eliminierung der Schutzgruppen von Azetidin-Deri-vaten (I) kann durch selektive Anwendung an sich bekannter Methoden bewerkstelligt werden. Hierzu zählen: eine Methode unter Verwendung einer Säure, eine Methode unter Verwendung einer Base, eine Reduktionsmethode, die Methode unter Verwendung von Hydrazin, die Methode unter Verwendung von Thioharnstoff oder Natrium-N-Methyldi-thiocarbamat. Die Methode unter Verwendung einer Säure bedient sich, je nach Art der Schutzgruppe und anderer Bedingungen der Schutzgruppenentfernung, einer solchen anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phos-phoräsure etc., einer solchen organischen Säure wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoroessigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure etc., saurer Ionen-Austauschharze usw. Die Methode unter Verwendung einer Base bedient sich, je nach der Art der Schutzgruppe und anderer Bedingungen, anorganischer Basen wie der Hydroxide oder Carbonate von Alkali-Metallen (z.B. Natrium, Kalium etc.) oder von Erdalkali-Metallen (z. B. Calcium, Magnesium etc.), oder organischer Basen wie Metall-Alkoxide, organische Amine, quaternäre Ammonium-Salze, oder basi-cher Ionen-Austauschharze etc..
Wenn die vorstehende Methode unter Verwendung einer Säure oder einer Base in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, ist das Lösungsmittel gewöhnlich ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, Wasser oder ein Lösungsmittelgemisch.
Das Reduktionsverfahren bedient sich, je nach Art der Schutzgruppe und anderer Bedingungen, eines Metalls (z. B. Zinn, Zink etc.) oder einer Metall-Verbindung (z.B. Chrom
(II)-chlorid, Chrom(II)-acetat etc.) zusammen mit einer Säure, etwa einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure), oder es beruht auf der Verwendung eines Metall-Katalysators zur katalytischen Reduktion. Der für eine solche katalytische Reduktion verwendete Katalysator kann beispielsweise einer der folgenden sein: Platin-Katalysatoren (z.B. Platindraht, Platinschwamm, Platinmohr, Platinoxid, colloïdales Platin etc.), Palladium-Katalysatoren (z. B. Palladiumschwamm, Palladiummohr, Palladiumoxid, Palladium-Bariumsulfat, Palla-dium-Bariumcarbonat, Palladium-Kohle, Palladium-Silica-
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s
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gel, colloidales Palladium etc.), reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel, Urushihara-Nickel etc.
Die Reduktionsmethode unter Verwendung eines Metalls und einer Säure bedient sich einer Metallverbindung (z.B. des Eisens oder Chroms) und einer anorganischen Säure (z. B. Salzsäure) oder einer organischen Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure etc.). Die Reduktionsmethode wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Bei der katalytischen Reduktionsmethode wird beispielsweise die Reaktion gewöhnlich in Gegenwart eines Alkohols (z.B. Methanol, Ethanol, Propylalkohol, Isopropyl-alkohol etc.), Ethylacetat etc. durchgeführt. Die Methode unter Verwendung eines Metalls und einer Säure wird gewöhnlich in Gegenwart von Wasser, Aceton oder dergleichen durchgeführt, aber wenn die Säure flüssig ist, kann sie ebenso gut als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Bereich durchgeführt, der vom Abkühlen bis zum Erwärmen reicht.
Wenn die Schutzgruppe ein organischer Carbonsäure-Rest ist und an dem ihrer Carbonyl-Gruppe benachbarten Kohlenstoff-Atom ein solcher Substituent wie freies Amino, Hydroxyl, Mercapto, Carboxyl, Sulfo etc. vorliegt, ist es vorteilhaft, vorher eine Behandlung zur Verstärkung des Nachbargruppeneffekts einer solchen substituierenden Gruppe durchzuführen, um die Carbonylgruppe reaktionsfähiger zu machen, und danach die Schutzgruppe zu entfernen. Zur Erläuterung: wenn beispielsweise der Substituent an dem der genannten Carbonyl-Gruppe benachbarten Kohlenstoff-Atom eine freie Amino-Gruppe ist, wird die
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freie Amino-Gruppe zunächst in eine Thioureido-Gruppe überführt, bevor die Deacylierungsreaktion durchgeführt wird. So kann die Schutzgruppe mittels eines konventionellen Verfahrens eliminiert werden, wie es für die Spaltung von Peptid-Bindungen verwendet wird. Die Reaktionstemperatur ist nicht so entscheidend und kann im Hinblick auf die Art der Schutzgruppe, die zur Entfernung der Schutzgruppe angewandte Methode etc. ausgewählt werden, obwohl die Reaktion vorzugsweise unter Kühlung oder leichtem Erwärmen durchgeführt wird.
Wenn Rt eine carboxylhaltige Gruppe ist, gibt es Fälle, in denen das Derivat an der Carboxyl-Funktion im Laufe der Reaktion in eine freie Carboxyl-Gruppe überführt wird, und diese Fälle fallen ebenso in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Die erhaltene ungeschützte Verbindung (I) kann in üblicher Weise in die gewünschten Salze umgewandelt werden. Die Ausgangsverbindungen II A und I B können z. B. nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
Die Ausgangsverbindung II A kann in einfacher Weise hergestellt werden, z. B. wenn R4 eine Acyloxy-Gruppe ist, nach der in Tetrahedron Letters 1978,4059, oder der in der JP-OS 76 570/1979 beschriebenen Methode; wenn R4 eine substituierte Dithio-Gruppe (-S-S-R5) ist, nach der in Chemical Communications 1971, 845, oder einer dazu analogen Methode; oder wenn R4 eine andere als Acyloxy- oder substituierte Dithio-Gruppe ist, nach der Methode, die in Anna-len der Chemie 1974, 539, beschrieben wurde, und zwar nach den beiden nachstehenden alternativen Synthesewegen 1) und 2)
X
r
NH
,OAc. substitution *
R
Eliminierung 4 der Schutzgruppe
NH
(V)
tfi'>
2)
1 OAc E3-imi.nie-
rung der
Schutzgruppe
X
X
h2n.
.R,
ClB)
^-nh
Acylierung
X
b2N-
.OAC
Acylie-ung T
(VI')
(II")
Substitution
R.
X
4 '
O
"NH
(II"")
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In jeder der vorstehenden Reaktionsformeln haben R,, R3, R4 und X die vorstehend gegebene Bedeutung, und R8 ist eine geschützte Aminogruppe.
Die folgenden Beispiele, Bezugsbeispiele und das Testbeispiel werden zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung in Bezug auf weitere Einzelheiten angegeben. In diesen Beispielen wurden die NMR-Spektren mit den Varian-Geräten HA 100 (100MHz), EM 390 (90 MHz) und T 60 (60 MHz) mit Tetramethylsilan als Bezugsstandard gemessen; die ö-Werte sind ppm angegeben. In den Daten für die chemische Verschiebung bezeichnet s ein Singulett, br.s. ein breites Singu-lett, d ein Doublett, dd ein Doppel-Doublett, t ein Triplett, q ein Quartett, m ein Multiplett, ABq ein Quartett der Form AB, J eine Kopplungskonstante, THF Tetrahydrofuran, DMF Dimethylformamid, DMSO Dimethylsulfoxyd, br. oder breit ein breites Signal und arom aromatisch.
Bei der Silicagel-Säulen-Chromatographie wurde Kieselgel 60 (Art 9385,0,062-0,038 mm (230-400 Mesh), Merck & Co., Deutschland) verwendet und die Elution in der Chromatographie wurde durchgeführt unter Berücksichtigung der mit Hilfe der Dünnschicht-Chromatographie (TLC) erhaltenen Ergebnisse. In der TLC wurden HPTLC-Kieselgel 60 F254-Platten (Art 5642, Merck & Co., Deutschland), für die Entwicklung das gleiche Lösungsmittel, das bei der Säu-len-Chromatographie als Elutionsmittel eingesetzt wurde, und ein UV-Detector benutzt.
Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen, die den gleichen Rf-Wert zeigen wie der auf der TLC-Platte auftretende Hauptfleck bei der TLC der der Säulen-Chromatographie zu unterwerfenden Reaktionslösung, wurden gesammelt.
Bei der XAD-II-Säulen-Chromatographie wurde ein Gemisch von 20% Ethanol in Wasser als Elutionsmittel verwendet. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen, die eine Absorbtion bei 254 nm im UV-Spektrum, erhalten mit einem LKB UVICORD 2, zeigen, wurden gesammelt und anschliessend lyophilisiert, wodurch die angestrebte Verbindung erhalten wurde.
Testbeispiel
Bestimmung der für eine Hemmung der Enzym-Aktivität um 50% erforderlichen Inhibitor-Konzentration.
Die durch Enterobacter cloacae PN 1282 erzeugte ß-Lactamase wird als typisches Beispiel einer Cephalosporina-se verwendet. Die ß-Lactamase wird in 0,05 M Phosphatpuffer (pH 7) mit einer geeigneten Verdünnung eines Inhibitor-Präparats 10 min bei 30 "C inkubiert. Dann wird Cephalo-thin in einer ausreichenden Menge hinzugefügt, um eine Endkonzentration von 0,1 mM herzustellen, und dann lässt man enzymatische Reaktion 10 min ablaufen. Die Enzym-Aktivität wird mittels des Mikro-iodometrischen Verfahrens (Journal of general Microbiology, Band 33, Seite 121 (1963) gemessen. Danach wird diejenige Inhibitor-Konzentration, die zu einer Hemmung der Enzym-Aktivität um 50% erforderlich ist, als I50 ausgedrückt. Die Iso-Werte für Enterobacter cloacae sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle l
Verbindung I50
(Hg/ml)
Natrium (3R, 4R)-4-methylthio-3-[2-(2-amino- 0.19 thiazol-4-yl]-2-(I-carboxy-l-methylethoxyimino-acetamido)-2-oxoazetidin-1 -sulfonat
Natrium (3R, 4R)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- 0.3 methoxyiminoacetamido]-4-methylthio-2-oxoazeti-din-1-sulfonat
Natrium (3R, 4S)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- 0.027
methoxyiminoacetamido]-4-phenylthio-2-oxoazeti-
din-l-sulfonat
Natrium (3R, 4R)-3-[3-(2,6-dichlorophenyl)-5- 0.045 methyl-4-isoxazolylcarboxamido]-4-methylthio-2-oxoazetidin-1 -sulfonat
Bezugsbeispiel 1 21,9 g Methyl(3S,4S)-4-acetoxy-3-benzyloxycarboxami-do-2-oxoazetidin-l-(a-isopropyliden)acetat wird in 400 ml Methylenchlorid mit Ozon behandelt, bis die Reaktionslösung sich blau färbt, und anschliessend werden 10 ml Methylsulfid und eine geringe Menge Natriummethoxid in 350 ml Methanol zugesetzt. Die Reaktion liefert 10,6 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyl-oxycarboxamido-2-oxoazetidin.
IR v Sem" >; 3480, 3430,1815(Schulter), 1800,1770, 1725,1695,1522,1260,1240
NMR(CDC13, ppm); 2.13(s, CH3),
4.80(dd,J = 2,8Hz,C3-H), 5.20(s,-CH2-),
5.90(d, J = 2Hz,C4-H), 6.10(d,J=8Hz, NH), 7.26(breit s, NH), 7.43(S,arom H)
Bezugsbeispiel 2
5 g Methyl(3S,4S)-4-acetoxy-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-(a-isopropyliden)acetat werden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1 behandelt, wodurch 2,1 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR v max cm-1; 3325,1805,1760,1745, 1670, 1530,1230, 1218
NMR(CDC13, ppm); 2.17(s, CH3), 4.62(s,-CH2-), 5.03(dd,J=2,7Hz,C3-H), 6.03(d,J = 2Hz, Q-H), 6.95-7.80(m,NH,arom H)
Bezugsbeispiel 3 1 g Methyl(3R,4R)-4-methylthio-3-phenoxyacet-amido-2-oxoazetidin-l-(a-isopropyliden)acetat wird in wässrigem Aceton mit 1,2 g Kaliumpermanganat und 2 ml Essigsäure behandelt, wodurch 0,486 g (3R,4R)-4-Methylsulfonyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR VmaxCm-1; 3290, 1770,1675,1525,1290,1275,1215 NMR(DMSO-d6, ppm); 3.16(s,CH3), 4.53(s,-CH2-), 5.16(d,J = 5Hz,C4-H), 5.71 (dd, J=5,10Hz,C3-H), 6.80-7.43(m,arom H), 8.35(d,J= 10Hz,NH), 9.51(s,NH)
Bezugsbeispiel 4 4,5 g Methyl (3R,4R)-3-Benzyloxycarboxamido-4-methyIthio-2-oxoazetidin-1 -(a-isopropyliden)acetat werden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 3 behandelt, wodurch 2,3 g (3R,4R)-3-Benzyloxycarboxamido-4-methylsul-fonyl-2-oxoazetidin erhalten werden.
IRVmaxcm_1; 3320, 3275, 1765,1688,1512,1292,1275, 1252,1230
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.96(s,CH3), 5.07(d,J=5Hz,C4-H), 5.17(s,-CH2-), 5.50(dd, J=5,10Hz,C3-H), 7.42(s,arom H),
7.76(d,J = 20HZ,NH), 9.40(s,NH)
Bezugsbeispiel 5
6 g Methyl (3R,4R)-4-methylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-(a-isopropyliden)acetat werden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1 behandelt, wodurch
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1,34 g (3R,4R)-4-Methylsulfinyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR v max cm-1; 3275, 1765, 1665, 1530, 1212 NMR(DMSO-d6, ppm); 2.58(s,CH3), 4.70(s,-CH2-), 4.92(d,J = 5Hz,C4-H), 5.75(dd,J= 5,10HZ,C3-H), 6.93-7.65(m,arom H), 8.61(d,J= 10Hz,NH), 9.28(s,NH)
Bezugsbeispiel 6 3,92 g Methyl(3R,4R)-4-Ethylthio-3-phenoxyacetamido-
2-oxoazetidin-l-(a-isopropyliden)acetat werden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1 behandelt, wodurch 1,36 g (3R,4R)-4-Ethylsulfmyl-3-phenoxyacetamido-2-oxo-azetidin erhalten werden.
IR v„Mcm-1; 3310, 3160,1760,1685,1208 NMR(DMSQ-d6, ppm); 1.23(t,J = 8Hz,CH3),
2.70(q,J = 8Hz,-CH2-), 4.65(s,-CH2-),
4.75(d,J = 5Hz,C4-H), 5.78(dd,J= 5,10Hz,C3-H), 6.85-7.63(m,arom H), 9.10(d,J= 10Hz,NH), 9.18(s,NH)
Bezugsbeispiel 7 Zu einer Lösung von 1,39 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-phen-oxyactamido-2-oxoazetidin in 60 ml 80%igem Alkohol werden unter Eiskühlung tropfenweise 5 ml einer ethanolischen Lösung von 0,441 g Natriumethylsulfid hinzugefügt. Die Mischung wird 30 min unter Eiskühlung und danach 15 min bei Raumtemperatur gerührt; danach wird das Ethanol unter vermindertem Druck abdestilliert, und die wässrige Schicht wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Reinigung des Rückstandes an einer Silicagel-Säule (n-He-xan: Ethylacetat = 2:1) liefert 0,680 g (3R,4R)-4-Ethylthio-
3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin,
IR v mai°'cm-1; 3270,3150,1752, 1659 NMR(CDC13, ppm); 1.27(t,J = 7Hz,CH3), 2.62(q,J=7Hz,-CH2~), 4.46(s,-CH2-),
4.80(d,J = 2Hz,C4-H), 4.83(dd,J = 2,9Hz,C3-H), 6.70-7.40(m,arom H,NH), 7.68(d,J=9Hz,NH);
und 0,164 g (3R,4R)-4-Ethylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxo-azetidin.
IR v^cm"1; 3260, 1770,1725, 1665,1525 NMR(CDC13, ppm); 1.23(t,J= 7Hz, CH3),
2.52(q,J = 7Hz,-CH2-), 4.66(s,-CH2-),
5.05(d,J = 5Hz,C4-H), 5.75(dd,J= 5,10Hz,C3-H), 6.60(breit s, NH), 6.90-7.70(m,arom H, NH)
Bezugsbeispiel 8 Zu einer Lösung von 0,224 g (3R,4S)-4-Ethylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin in 3 ml Methanol werden 0,16 ml 30%iges wässriges Wasserstoff-Peroxid hinzugefügt, und die Mischung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 0,1 ml 30%iges wässriges Wasserstoff-Peroxid zugesetzt, und die Mischung wird weitere 4 h gerührt, wonach 10 ml Wasser zugefügt werden. Extraktion wird mit Ethylacetat durchgeführt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 0,20 g (3R,4S)-4-Ethylsulfinyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR v max cm-1; 3350, 3270, 1765, 1750,1690 NMR(DMSO-d6, ppm); 1.22(3H,t,J=8Hz,CH3), 2.75(q,J = 8Hz,-CH2-), 4.65(s,-CH,-),
4.78(d,J = 2Hz,C4-H), 5.15(dd,J = 2,10H7,C3-H), 6.93-7.60(m,arom H), 8.95(s,NH), 9.08(d,J= 10Hz,NH)
Bezugsbeispiel 9 Zu einer Lösung von 0,494 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-phen-oxyacetamido-2-oxoazetidin in 14 ml 50%igem Methanol werden 0,51 g Natriummethylsulfinat hinzugegeben, und die Mischung wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wonach 222 mg (3R,4S)-4-Methylsulfonyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin erhalten werden.
IRv^W; 3290,1798,1670,1525,1305,1130 NMR(DMSO-d6, ppm); 3.08(s,CH3), 4.60(s,-CH2-), 5.02(d,J = 2Hz,C4-H), 5.23(dd,J = 2,9Hz,C3-H), 6.95-7.63(m,arom H), 9.05(d,J = 9Hz,NH), 9.28(s,NH)
Bezugsbeispiel 10 1,4 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin werden mit 0,5 g Natriummethylsulfinat in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 9 behandelt. Das Verfahren liefert 0,75 g (3R,4S)-3-Benzyloxycarboxamido-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin in Form farbloser Prismen. Schmp. 178-180 °C (Zers.)
IRVmaxrcm_1;3300,1800,1695, 1530, 1300, 1265,1115 NMR(DMSO-d(j, ppm); 3.06(s,CH3),
4.82(dd,J= 8,2Hz,C3-H), 5.00(d,J=2Hz,C4-H), 5.16(s,-CH2-), 7.43(s,arom H), 8.33(d,J=8Hz,NH), 9.33(breit s,NH)
Bezugsbeispiel 11 In 30 ml Methanol werden 3 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin gelöst, und anschliessend werden 2,36 g Zinkacetat zugesetzt, und die Mischung wird 45 min unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und die organische Schicht wird nach Zusatz von Ethylacetat und Wasser abgetrennt. Die organische Schicht wird mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Reinigung des Rückstandes an einer Silicagel-Säule (Elutionsmittel: Ethylacetat/n-Hexan =1:1) liefert
I,37 g (3S,4S)-3-Bezyloxycarboxamido-4-methoxy-2-oxo-azetidin (A) und 0,82 g (3S,4R)-3-Benzyloxycarboxamido-4-methoxy-2-oxoazetidin (B).
A) IR v^cm"1; 3370, 3320,1775,1758,1690 NMR(DMSO-d6, ppm); 3.26(s,CH3),
4.23(dd,J= 1.5,9Hz,CVH), 4.79(d,J= 1.5Hz,C4-H), 5.03(s,-CH2-), 7.33(s,arom H), 7.95(d,J=9Hz,NH), 8.86(s,NH)
B) IR v^cm"1; 3320, 3240, 1768, 1740, 1720, 1700 NMR(DMSO-de, ppm); 3.23(s,CH3),
4.79(dd,J=4,10Hz,C3-H), 4.91 (d, J=4Hz,C4-H), 5.03(s,-CH2-), 7.33(s,arom H), 7.87(d,J= 10Hz,NH), 8.86(s,NH)
Bezugsbeispiel 12 Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel
II, jedoch unter Verwendung von 1,5 g (3R,4R)-4-Methyl-sulfonyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin und 1,11 g Zinkacetat wurden 0,574 g (3S,4S)-4-Methoxy-3-phenoxy-acetamido-2-oxoazetidin (A) und 0,287 g (3S,4R)-4-Meth-oxy-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin (B) erhalten.
A) IR v^cm'1; 3280,3175,1760,1663 NMR(acetone-d6, ppm); 3.35(s,CH3), 4.51(s,-CH2-),
4.68(dd,J = 1.5,9Hz,C3-H), 4.98(d,J= 1.5Hz,C4-H), 6.83-7.43(m,arom H), 7.80-8.30(m,NH)
B) IR vSem-1; 3320, 3200, 1763,1658
Bezugsbeispiel 13 Zu einer Lösung von 1 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxy-carboxamido-2-oxoazetidin in 30 ml THF werden 500 mg Palladiummohr hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h im Wasserstoff-Strom gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf etwa 10 ml eingeengt.
5
10
15
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35
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656 122
18
Andererseits werden 2 g 2-(2-Chloroacetamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomer) zu 20 ml Methylenchlorid gegeben, und unter Eiskühlung werden 0,87 g Triethylamin und 1,5 g Phosphorpentachlorid zugesetzt. Die Mischung wird 5 min unter Eiskühlung gerührt. Sie wird weiter 30 min bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan gewaschen, 10 ml THF werden hinzugefügt, und die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert. Unter Eiskühlung wird das Filtrat tropfenweise zu einer Mischung aus der oben hergestellten Lösung und 3 ml Propylenoxid zugegeben. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und die verbleibende Ethylacetat-Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Reinigung des Rückstandes an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat: n-Hexan = 2:1) ergibt 0,170 g des anti-Isomeren und 0,20 des syn-Isomeren von (3S,4S)-4-Acetoxy-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-oxoazetidin sowie 0,30 g einer Mischung der beiden Isomeren:
(Syn-Isomer)
IR vmax cm_1; 3270,1770,1740,1720,1665,1545 NMR(DMSO-d6, ppm); 2.17(s, CH3), 4.00(s,CH3), 4.40(s,-CH2-), 4.90(dd,J = 2,8Hz,C3-H),
5.95(d,J = 2HZ,C4-H), 7.52(s, H ), 9.30(s,NH),
Ï
9.43(d,J=8Hz,NH), 12.87(s,NH),
(Anti-Isomer)
IRv£®rcm-1;3250,1770,1750(Schulter), 1665, 1540 NMR(DMSO-de, ppm); 2.13(s,CH3), 4.07(s,CH3), 4.40(s,-CH2-), 4.90(dd,J=2,9Hz,C3-H),
5.88(d,J = 2Hz,C4-H), 8.02(s, H ), 9.30(d,J= 9Hz,NH), 9.35(s,NH), 12.77(s,NH) |f
Bezugsbeispiel 14 Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 13, jedoch unter Verwendung von 0,298 g (3R,4R)-3-Benzyl-oxycarboxamido-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin und 0,638 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-2-Phenylessigsäure werden 0,114 g (3R,4R)-3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido]-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin erhalten.
IR VmaxCm-1; 3270,1778,1700,1668,1500 NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J=7HZ,CH3), 2.27(s,CH3), 3.40(q,J = 7HZ,-CH2-), 3.44-3.66(m,-CH2-), 3.78-4.02(m,-CH2-), 4.94(d,J = 5Hz,C4-H),
5.61(dd,J = 5,9Hz,C3-H), 5.72(d,J = 7Hz,-CH-),
7.25-7.54(m,arom H), 9.08(d,J = 9Hz, NH), 9.33(s,NH), 9.85(d,J=7Hz,NH)
Bezugsbeispiel 15 Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 13, jedoch unter Verwendung von 0,298 g (3R,4R)-3-Benzyl-oxycarboxamido-4-methyl-sulfonyl-2-oxoazetidin und 0,555 g 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimi-noessigsäure (syn-Isomer) werden 0,205 g (3R,4R)-3-[2-(2-Choracet-amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin erhalten.
(Syn-Isomer)
IRv^cm"1; 3370, 3270,1790,1680,1540 NMR(DMSO-d6, ppm); 3.00(s,CH3), 3.93(s,CH3), 4.33(s,-CH2-), 4.93(d,J=5Hz,C4-H),
5.57(dd,J = 5,9Hz,C3-H),7.53(s, S H),
ï
8.30(d,J=9Hz,NH), 9.40(s,NH), 12.73(s,NH)
(Anti-Isomer) IR cm"'; 3380,3250, 1790,1680,
1540
NMR(DMSO-de, ppm); 2.97(s,CH3), 3.95(s,CH3), 4.27(s,-CH2-), 5.07(d,J = 5Hz.C4-H),
5.75(dd,J = 5,9Hz,C3-H), 7.99(s, S H ),
T
8.67(d,J = 9Hz,NH), 9.40(s.NH), 12.77(s,NH)
Bezugsbeispiel 16 Zu einer Lösung von 1,12g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyl-oxycarboxamido-2-oxoacetidin in 30 ml THF werden 400 mg Palladiummohr hinzugegeben, und die Mischung wird 1 h im Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf 5 ml eingeengt.
Andererseits werden zu einer Lösung von 0,410 g DMF in 10 ml Methylenchlorid 0,475 g Diphosgen bei —10 °C hinzugegeben, und die Mischung wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 1,23 g 2-(2-Chloroacet-amidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoessigsäure (syn-Isomer) und 0,530 g Triethylamin in 15 ml Methylenchlorid wird tropfenweise bei — 60 C bis — 50 °C zugesetzt, und die Mischung wird 1,5 h bei — 40 CC bis etwa — 30 °C gerührt. Dann werden bei — 60 :C bis etwa — 50 °C 0,490 g Triethylamin hinzugegeben und die oben hergestellte THF-Lösung wird anschliessend zugesetzt. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur stehen gelassen, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die verbleibende Ethylacetat-Lösung wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan = 2:1) liefert 1,23 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-[2-(2-chloroacet-amidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido]-2-oxoaze-tidin (syn-Isomer).
IF VmaxCm-1; 3280,1762,1670,1226 NMR(DMSO-d6,ppm); 1.25(d, CH3), 2.13(s,CH3), 4.37(s,-CH2-), 4.30-4.67(m,-(j)H-),
4.87(d,J= 1.8Hz,C3-H), 5.89(d,J= lHz„24-H), 7.43(s, S H), 9.29(s,NH), 9.32(d,J = 8Hz,NH),
Y
13.05(s,NH)
Bezugsbeispiel 17 Zu einer Lösung von 0,300 g (3S,4S)-3-Benzyloxycarbox-amido-4-methoxy-2-oxoazetidin in 10 ml THF werden 150 mg Palladiummohr hinzugegeben, und die Mischung wird 1 h im Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf 3 ml eingeengt.
Andererseits werden zu einer Lösung von 0,383 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-2-phenylessigsäu-re in 5 ml DMF 0,215 g N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid und danach 0,248 g DCC hinzugegeben, und die Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wird die oben hergestellte konzentrierte Lösung hinzugefügt, und danach wird 17 h gerührt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand werden Ethylacetat und THF zugesetzt. Die Mischung wird mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen unter vermindertem Druck liefert 0,250 g (3S,4S)-3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincar-boxamido)-2-phenylacetamido]-4-methoxy-2-oxoazetidin. IR v^cm"1; 3275,1770.1710, 1670, 1508 NMR(DMSO-d6, ppm); 1.08(t,J = 7Hz,CH3), 3.23(s,CH3), 3.80(q,J = 7IIz-CH,-). 3.43-3.66(m,-CH2-),
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65
19
656 122
3.80-4.07(m,-CH2-, 4.41(dd,J= l,8Hz,C3-H),
4.67(d,J = 1Hz,C4-H), 5.42(d,J = 7Hz -(^H-), 7.35(s,arom
H), 8.98(s,NH), 9.09(d,J=8Hz,NH), 9.78(d,J = 7Hz,NH)
Bezugsbeispiel 18 Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 17, jedoch unter Verwendung von 0,300 g (3S,4R),-3-Benzyl-oxycarboxamido-4-methoxy-2-oxoazetidin und 0,383 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-2-phenylessig-säure werden 0,260 g (3S,4R)-3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido]-4-methoxy-2-oxoazetidin erhalten.
IR v Sem-1; 3275,1770,1700, 1665,1500 NMR(DMSO-d<j, ppm); 1.07(t,J= 7Hz,CH3), 2.85(s, CH3), 3.38(q,J= 7Hz,-CH2-), 3.40-3.67(m,-CH2-), 3.73-4.03(m,-CH2-), 4.80(d,J=4Hz,C4-H),
5.97(dd,J = 4,9Hz,C3-H), 5.58(d,J= 7Hz,-^H-), 7.33(s,
arom H), 8.95(s,NH), 9.07(d,J= 9Hz,NH), 9.84(d,J=7Hz,NH)
Bezugsbeispiel 19 Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 17, jedoch unter Verwendung von 2,8 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin und 3,2 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-2-phenylessigsäu-re wird 1,0 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido]-2-oxoazetidin erhalten.
IR v max cm-1; 1785,1715,1675,1510 NMR(in DMSO-de, ppm); 1.10(t,J=6Hz,CH3), 2.05(s,CH3), 3.52(m,-CH2-), 3.90(m,-CH2-), 4.60(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.48(d,J = 6Hz,-CH-),
5.72(d,J = 2Hz,C4-H), 7.40(s,arom H), 9.06(d,J= 8Hz,NH), 9.16(breit s,NH), 9.78(d,J= 6Hz,NH)
Bezugsbeispiel 20 Zu einer Lösung von 500 mg (3S,4S)-4-Acetoxy-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin (syn-Isomer) in 10 ml DMF werden 0,245 g Na-trium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird dreimal mit Ethylacetat gewaschen, und die unlöslichen Stoffe werden nach Zusatz von Ethanol abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Danach liefert die Reinigung des Rückstandes an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : CHC13 : CH3OH = 2:2:1) 0,270 g (2S,4S)-4-Acetoxy-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin (syn-Isomer).
IR v Sem" ^3280, 1770,1740,1720,1660, 1520,1215, 1035
NMR(DMSO-de, ppm); 2.12(s,CH3), 3.70(s,CH3), 4.78(dd,J= 1,8Hz,C3-H), 5.88(d,J= 1Hz,C4-H), 6.85(s, S H ), 7.20(s,NH2), 9.30(s,NH),
ï
9.33(d,J=8Hz,NH)
Bezugsbeispiel 21 Zu einer Lösung von 0,380 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin in 1 ml DMF wird eine Lösung von 0,079 g Na-triumazid in 1 ml Wasser hinzugegeben, und die Mischung wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung wurde die organische Schicht abgetrennt und mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Reinigung des Rückstandes an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : CHC13 : CH3OH = 4:4:1) liefert 0,201 g (3S)-4-Azido-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimi-no-acetamido]-2-oxoazetidin (syn-Isomer), cis-trans-Mischung).
IR v Scm~ 1;3275,2100, 1765,1665,1540
Bezugsbeispiel 22 Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 21, jedoch unter Verwendung von 2,2 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-2-phenyl-acetamido]-2-oxoazetidin und 0,36 g Natriumazid werden 1,6 g (3S,4S)-4-Azido-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-phenylacetamido]-2-oxoazetidin erhalten. IRvScm_l;2100,1780, 1705,1670,1505
Bezugsbeispiel 23 In ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 7 werden 0,415 g (3R,4S)-3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-2-phenylacetamido]-4-methylthio-2-oxoaze-tidin erhalten.
IRv^xm-1; 1765,1705, 1670, 1510 NMR(DMSO-dö,ppm); l.G9(t,J = 6Hz,CH3), 2.06(s,SCH3), 3.32(q,J=6Hz,-CH2-), 3.64(m ,-CH,-), 3.90(m,-CH2-), 4.68(dd,J = 2,8Hz,C3-H),
5.46(d,J = 6Hz,-<pH-), 5.72(d,J=2Hz,C4-H), 7.38(breits,
arom H), 8.72(breit s, NH), 9.18(d,J = 8Hz, NH), 9.78(d,J=6Hz, NH)
Bezugsbeispiel 24 0,90 g Methyl-((3R,4R)-3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido]-4-methylthio-1 -(a-isopropyliden)acetat werden mit Ozon in Methylenchlorid, mit einem Reduktionsmittel und danach mit einer Base in Methanol behandelt. Die Reaktion liefert 0,42 g (3R,4R)-3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido]-4-methylsulfinyl-2-oxoazetidin. IR v San-"1; 1775, 1710,1675,1510 NMR(DMSO-de, ppm); 1.10(t,J= 6Hz,CH3),
2.08(s,SCH3), 3.41 (q,J = 6Hz,-CH2-), 3.56(m,-CH2),
3.90(m-CH2~), 4.64(d,J = 4Hz,C4-H),
5.46(dd,J = 4,8Hz,C3-H), 5.64(d,J = 6Hz,-(j:H-), 7.4(breit s,arom H), 9.06(d,J= 8Hz,NH), 9.18(breit s,NH),
9.93(d,J = 6Hz,NH)
Bezugsbeispiel 25 Zu einer Lösung von 2,78 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyl-oxycarboxamido-2-oxoazetidin in 15 ml DMF werden 1,11g Triethylamin und 1,66 g 6-Butyldimethylchlorosilan unter Eis-Kühlung hinzugegeben, und danach wird die Mischung 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser und Ethylacetat gegossen, und die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen unter vermindertem Druck wird der Rückstand an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan =1:2) gereinigt, wonach 2,98 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-l-t-butyldimethylsilyl-2-oxoazetidin erhalten werden.
IRv^cm-^SO, 2950,2930, 1750, 1720,1620, 1250, 1152,1045
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
656 122
20
NMR(CDC13, ppm); 0,23(s,CH3), 0.97(s,t-Bu),
2.05(s,CH3), 4.40(dd,J = l,BHz,C3-H), 5.05(s,-CH2-),
5.90(d,J = 8Hz,NH), 6.04(d,J= 1Hz,C4-H), 7.23(s,arom H)
Bezugsbeispiel 26 s
Zu 15 ml einer 0,62 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycar-boxamido-2-t-butyldimethyl-silyl-3-oxoazetidin enthaltenden THF-Lösung werden 0,3 g Palladiummohr hinzugegeben und die Mischung wird 1 h im Wasserstoffstrom gerührt. Nach Zusatz von 0,2 g Palladiummohr wird die Mi- 10 schung 30 min weitergerührt und der Katalysator wird abfiltriert. Einengen unter vermindertem Druck liefert 0,387 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-amìno-1 -t-butyldimethylsilyl-2-oxoaze-tidin.
IR v™cm-'; 3375, 3325,2950,2930, 1750, 1230 is
NMR(CDC13, ppm); 0.24(s,CH3), 0.26(s,CH3), 0.97(s,t-Bu), 1.82(breit s,NH2), 2.13(s,CH3), 4.16(d,J= 1Hz,C3-H), 5.69(d,J = 1Hz,C4-H)
Bezugsbeispiel 27 20
Zu einer Lösung von 0,387 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-amino-l-t-butyldimethylsilyl-2-oxoazetidin in 20 ml THF werden 0,24 g Triethylamin unter Eiskühlung hinzugegeben und danach wird eine Lösung von 0,32 g Phenylacetylchlorid in THF tropfenweise hinzugefügt. Die Mischung wird 1 h unter 25 Eiskühlung gerührt, die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Reinigung des Rückstandes an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan =1:2) liefert 0,511 g (3S,4S)-4-Acetoxy-l-t-butyl-dimethylsilyl-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin. 30
IR v^cnT1; 3290,2950,2930,1750, 1658,1525,1252, 1235, 1042
NMR(CDC13, ppm); 0.24(s,CH3), 0.97(s,t-Bu),
2.04(s,CH3), 3.55(s,-CH2-), 4.36(dd,J= l,8Hz,C3-H), 6.06(d,J = 1 Hz,C4-H), 6.57(breit s, NH), 7.19(s,arom H) 35
Bezugsbeispiel 28 Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 16, jedoch unter Verwendung von 0,385 g (3S,4S)-4-Acet-oxy-3-amino-l-t-butyl-dimethylsilyl-2-oxoazetidin und 40 0,384 g 2-Bromo-2-phenylessigsäure werden 0,40 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-(2-bromo-2-phenylacetamido)-1 -t-butyldime-thylsilyl-2-oxoazetidin erhalten.
IR Vm™ cm"1; 3305,2950,2930,1750, 1675,1515,1222 NMR(CDC13, ppm); 0.23, 0.30(jew. s, CH3), 1.00(s,t- 45 Bu), 2.13(s,CH3), 4.70(m,C3-H), 5.51(breit s,-^H-), 6.23
6.27(jew. d,J = 2Hz,C4-H), 7.47(s,arom H)
Bezugsbeispiel 29 so
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugbeispiel 17, jedoch unter Verwendung von 0,84 g (3s,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin und 1,18 g2-(2-Oxo-imidazolidin-1 -yl-carboxamido)-2-(benzothiophen-3-yl)Es-sigsäure werden 0,994 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-[2-(2-oxoimida- ss zolidin-1 -ylcarboxamido)-2-(benzothiophen-3-yl)acetami-do]-2-oxoazetidin erhalten.
IR v Sem-1; 3290,1785,1720,1675, 1520, 1270, 1228 NMR(DMSO-d6, ppm); 2.07(s,CH3),
3.10-3.53(m,-CH,-), 3.53-3.90(m ,-CH2-), 4.63,4.65(jew. so dd,J= 1,8Hz,C3-H), 5.77. 5.8I(jew.d,J= 1Hz,C4-H),
5.87(d,J = 8Hz,-(j:H-), 7.30-8.15(m,arom H), 7.59(s,-NH-),
8.90-9.20(m,NH), 9.20(s,NH)
65
Bezugsbeispiel 30 3 g Methyl-(3R,4R)-4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -(a-isopropyliden)-acetat werden in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 1 behandelt, wonach 1,74 g (3R,4R)-4-Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin erhalten werden. IRvmaxCm"1; 3320,1800, 1770,1660 NMR(DMSO-d6, ppm); 4.68(s ,-CH2-), 5.38(m,C3-H,C4-H), 6.90-8.08(m,arom H),
9.10(d,J = 5Hz,NH), 9.17(s,NH)
Bezugsbeispiel 31 Zu einer Lösung von 0,446 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-[2-(benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-1 -yl-carboxami-do)-acetoamido]-2-oxoazetidin in 4 ml DMF wird unter Eiskühlung eine Lösung von 0,085 g Natriumazid in 2 ml Wasser hinzugegeben. Die Mischung wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt; danach wird Wasser zugesetzt, und die erhaltenen Niederschläge werden durch Filtration gesammelt, wonach 0,321 g (3S)-4-Azido-3-[2-(benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-1 -yl-carboxamido)acetamido]-2-oxoaze-tidin erhalten werden.
IR vmaxcm l; 3270,2110,1775, 1720,1670,1522,1268
Bezugsbeispiel 32 Zu einer Lösung von 0,308 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird unter Eiskühlen eine Lösung von 0,061 g Natriumazid in 2 ml Wasser hinzugefügt. Die Mischung wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt; danach wird Wasser zugesetzt, und die erhaltenen Niederschläge werden durch Filtration gesammelt, wonach 0,216 g (3S)-4-Azido-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimi-no-acetamido]-2-oxoazetidin erhalten werden.
IRv cm"1; 3270,2110,1768,1662,1540,1275 NMR(DMSO-d6, ppm); 1.25(d,J = 6Hz,CH3), 4.17(s,trans -CH2-), 4.36(s,cis -CH2-), 4.25-4.50(m,-(j:H-),
4.75(dd,J=2,8Hz,trans C3-H). 5.1 l(d,J=2Hz,trans C4-H), 7.39(s,cis H ), 7.42(s,trans H ), 9.00(s,cis NH),
ï Y
9.05(s,trans NH), 9.27(d,J = 8Hz,trans NH),
9.43(d,J = 8Hz,cis NH), 12.72(s,trans NH), 12.84(s,cis NH)
Bezugsbeispiel 33 Zu einer Lösung von 0,532 g (3S,4R)-3-Benzyloxy-car-boxamido-4-phenylacetoxy-3-oxoazetidin in 15 ml THF werden 0,35 g Palladiummohr hinzugefügt, und danach wird 1 h im Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird auf ein Volumen von 7 ml eingeengt.
Andererseits werden 0,11 ml Diphosgen bei —10 °C zu 0,154 g DMF gelöst in 8 ml Methylenchlorid hinzugegeben. Die Mischung wird 20 min bei Raumtemperatur gerührt, und danach werden tropfenweise bei —60 °C bis etwa — 70 C1 ml einer Methylenchlorid-Lösung zugesetzt, die 0,46 g 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoessigsäure und 0,213 g Triethylamin enthält. Die Mischung wird dann 1,5 h bei — 25 "C bis etwa — 20 °C gerührt und danach auf—70 C abgekühlt; nunmehr werden 0,213 g Triethylamin, die wie oben beschrieben hergestellte THF-Lösung und 2 ml Propylenoxid hinzugegeben. Die Temperatur der Mischung wird im Laufe einer Stunde unter Rühren auf Raumtemperatur ansteigen gelassen, und danach wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wird THF zugesetzt, und die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, und danach wird Ethylacetat zugesetzt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wonach 0,236 g (3S,4R)-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-
21
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methoxyiminoacetamido]-4-phenylacetoxy-2-oxoazetidin erhalten werden.
IRv^cm-1; 3260,1770,1735,1670,1545,1245,1042 NMR(DMSO-d6, ppm); 3.68(s-CH,-), 3.90(s,CH3), 4.37(s,-CH2~), 5.45(dd,J = 4,9Hz.C3-H),
6.04(d,J = 4Hz,C4-H), 7.28(s,arom H), 7.36(s, H), 9.17(s,NH), 9,41(d,J = 9Hz,NH) ]f
Bezugsbeispiel 34 In eine Lösung von 0,815 g Pivaloyloxymethyl-(3R,4R)-4-acetylthio-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarbox-amido)-2-phenylacetamido]-2-oxoazetidin-1 -(a-isopropyli-den)acetat in 60 ml Methylenchlorid wird bei — 70 °C 14 min Ozon eingeleitet; anschliessend wird 15 min Stickstoff-Gas eingeleitet. Die Lösung wird mit einer 50%igen wässrigen Lösung von Natriumhydrogensulfit und mit Wasser, in dieser Reihenfolge, gewaschen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand werden 100 ml Methanol und 2 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird 15 h gerührt, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 1) gereinigt. Vorstehendes Verfahren liefert 0,468 g (3R,4R)-4-Acetylthio-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxami-do)-2-phenylacetamido]-2-oxoazetidin.
IR vScm_1; 3275, 1775,1708,1670,1502,1180 NMR(DMSO-d6, ppm); 1.08(t, J=7Hz,CH3), 2.07(s,CH3), 3.40(q,J = 7Hz,-CH2-), 3.40-3.66(m,-CH2-), 3.80-4.03(m,-CH2-), 5.30-5.50(m,C3-H,C4-H),
5.53(d,J = 7Hz,-CpH-), 7.25-7.56(m,arom H), 8.82(s,NH),
9,29(m,NH), 9.87(d,J=7Hz,NH)
Bezugsbeispiel 35 Zu einer Lösung von 10 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyl-oxycarboxamido-2-oxoazetidin in 200 ml THF werden 2,5 g Palladiummohr hinzugegeben, und anschliessend wird 1 h im Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wird abfil-triert und das Filtrat wird uner vermindertem Druck auf ein Volumen von 50 ml eingeengt. Zu dem Konzentrat werden 50 ml Methylenchlorid unter Eiskühlung hinzugegeben. Zu der Mischung wird tropfenweise eine Lösung von 10,52 g Tritylchlorid in 100 ml Methylenchlorid zugefügt und anschliessend wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wird Ether zugesetzt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wonach 13,1 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-tritylamino-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR v Scm ~1 ; 3320,1775, 1735, 1230,1030
NMR(CDC13, ppm); 1.85(s,CH3), 2.90(breit s,NH), 4.27(d,J = 1Hz,C3-H), 4.87(d,J= 1Hz,C4-H), 6.58(s,NH), 7.27-7.77(m,arom H)
Bezugsbeispiel 36 Zu einer Lösung von 0,7 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-tritylami-no-2-oxoazetidin in 10 ml Methanol wird eine Lösung von 0,25 g Kaliumthioacetat in 2 ml Wasser hinzugegeben. Die Mischung wird 30 min bei 55-60 C gerührt. Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wird Ethylacetat hinzugefügt; anschliessend wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan = 1:1) gereinigt, wodurch 0,195 g (3 R,4R)-4-Acetylthio-3-tritylamino-2-oxoazetidin erhalten werden.
IRv^cm-1; 3290,1775,1765.1690,1665 NMR(CDC13, ppm); 2.30(s.CH3), 3.05(breits,NH),
4.77(m,C3-H), 5.13(d,J = 5Hz,C4-H, 6.57(s,NH), 7.20-7.73(m,arom H)
Weiterhin werden 0,417 g des entsprechenden (3R,4S)-Isomeren erhalten.
5 IR v Sem"1; 3320,1760,1685
NMR(CDC13, ppm); 2.15(s,CH3), 3.05(s,NH),
4.23(d,J = 2Hz,C3-H), 4.66(d,J = 2Hz,C4-H), 6.77(s,NH), 7.27-7.77(m,arom H)
10 Bezugsbeispiel 37
Zu einer Lösung von 0,819 g (3R,4S)-4-Acetylthilo-3-tritylamino-2-oxoazetidin in 6 ml Aceton werden 0,453 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat unter Eiskühlung hinzugegeben. Man lässt die Reaktion 15 h fortschreiten. Aceton i5 wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ether gewaschen, dann in 20 ml Methylenchlorid aufgenommen. Zu der Lösung werden bei —10 °C 0,174 g Pyridin hinzugefügt, und danach wird 5 min gerührt. Andererseits werden zu einer Lösung von 0,703 g D-2-(4-20 Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-2-phenylessigsäu-re in 20 ml Methylenchlorid 0,24 g Trimethylchlorosilan und 0,223 g Triethylamin hinzugegeben. Die Mischung wird 40 min bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf —25 ~C bis etwa —20 °C abgekühlt. Zu der Lösung werden 25 0,161 g DMF und 0,13 ml Diphosgen gegeben, und die Mischung wird 2 h gerührt und danach auf — 70 °C abgekühlt. Zu der Mischung werden 0,223 g Triethylamin hinzugefügt und danach eine wie oben beschrieben hergestellte Suspension und 2 ml Propylenoxid. Die Temperatur der Mischung 30 wird im Laufe von 1,5 h auf Raumtemperatur gesteigert. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan =1:1) gereinigt, wonach 0,567 g (3R,4S)-4-Acetylthio-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxami-35 do)-2-phenylacetamido]-2-oxoazetidin erhalten werden. IR v Sem-1; 3275,1775,1763,1670,1550,1180 NMR(DMSO-de, ppm); 1,09(t,J = 7Hz,CH3), 2.34(s,CH3), 3.41 (q,J=7Hz,-CH2-), 3.40-3.70(m,-CH2-), 3.80-4.05(m ,-CH2-), 4.77(dd,J = 2,9Hz,C3-H),
40 5.10(d,J = 2Hz,C4-H), 7.40(s,arom H), 8.93(s,NH),
9.26(d,J = 9Hz,NH), 9.84(d,J = 8Hz,NH)
Bezugsbeispiel 38 Zu einer Lösung von 0,828 g (3R,4R)-4-Acetylthio-3-+5 tritylamino-2-oxoazetidin in 5 ml Aceton werden unter Eiskühlung 0,45 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat hinzugefügt, und danach wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird mit Ether gewaschen und danach in 20 ml so Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung werden bei -10 °C 0,211 g Pyridin gegeben, und danach wird 5 min gerührt. Andererseits werden zu einer 0,18 g DMF in 5 ml Methylenchlorid 0,148 ml Diphsogen bei — 10°C hinzugefügt und die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. 55 Zu der auf eine Temperatur von — 70°C abgekühlten Reaktionsmischung werden tropfenweise 15 ml einer Methylen-chlorid-Lösung hinzugefügt, die 0,627 g 2-(2-Chloroacetami-dothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure und 0,25 g Triethylamin enthält. Die gesamte Mischung wird 1,5 h in ei-60 nem Temperaturbereich von — 25 "C bis —20 °C gerührt und danach auf — 70 °C abgekühlt. Zu der auf diese Weise abgekühlten Mischung werden 0,25 g Triethylamin, danach eine wie oben hergestellte Suspension und weiterhin 2 ml Propylenoxid hinzugegeben; danach lässt man die Tempera-65 tur während 1 h unter Rühren auf Raumtemperatur ansteigen. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan =1:1) gereinigt, wonach
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0,296 g (3R,4R)-4-Acetylthio-3-[2-(2-chloroacetamidothia-zoI-4-yI)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR vSem-'; 3240,1770,1755,1655,1530 NMR(DMSO-d6, ppm); 1.87(s,CH3), 3.95(s,OCH3), 4.38(s,-CH2-), 5.36(dd,J = 5,8Hz,C3-H), 5.68(d,J=5Hz,C4-H), 7.56(s, S H), 8.72(d,J=8Hz,NH), 8.99(s,NH), 12.87(s,NH) J
Bezugsbeispiel 39 Unter Einsatz von 0,805 g (3R,4S)-4-Acetylthio-3-trityl-amino-2-oxoazetidin, 0,437 gp-Toluolsulfonsäure-Monohy-drat, 0,19 g Pyridin sowie 0,175 g DMF, 0,144 ml Diphosgen, 0,61 g2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoessigsäure, 0,243 g Triethylamin und 2 ml Propylenoxid wird eine Verfahrensweise ähnlich derjenigen in Bezugsbeispiel 38 angewandt, wodurch 0,548 g (3R,4S)-4-Acetylthio-3-[2-(2-chloroacetoamidothiazol-4-yl)-2-meth-oxy-iminoacetoamido]-2-oxoazetidin erhalten werden. IR v^em-1, 3260,1752,1690,1662,1525 NMR(DMSO-d6, ppm); 2.40(s,CH3), 3.90(s,CH3), 4.34(s,-CH2-), 4.93(dd,J = 2,8Hz,C3-H),
5.21 (d,J = 2Hz,C4-H), 7.42(s, H), 8.97(s,NH),
ï
9.40(d,J = 8Hz,NH), 12.93(s,NH)
Bezugsbeispiel 40 Zu einer Lösung von 0,48 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylessigsäure in 10 ml Methylenchlorid werden 0,18 g Trimethylchlorosilan und 0,17 g Triethylamin hinzugegeben. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, danach auf eine Temperatur im Bereich von —25 °C bis —20 °C abgekühlt, und danach werden 0,12 g DMF und 0,10 ml Diphosgen zugesetzt. Die Mischung wird 2 h gerührt und danach auf —70 °C abgekühlt; anschliessend werden 0,17 g Triethylamin, eine Lösung von 0,205 g (3R,4R)-3-Amino-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin in 3 ml DMA sowie 2 ml Propylenoxid hinzugefügt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird während 1,5 h auf Raumtemperatur ansteigen gelassen; danach wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan =1:1) gereinigt, wonach 0,418 g (3R, 4R)-3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido)-2-phenylacet-amido]-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin erhalten werden. Aufgrund der IR- und NMR-Spektren stimmt dieses Produkt mit der nach Bezugsbeispiel 14 erhaltenen Verbindung überein.
Bezugsbeispiel 41 Zu einer Lösung von 0,122 g DMF in 5 ml Methylenchlorid werden 0,10 ml Diphosgen bei —10 ~C hinzugefügt. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, danach auf eine Temperatur von —70 °C abgekühlt, und anschliessend werden tropfenweise 10 ml einer Methylenchlorid-Lösung hinzugegeben, die 0,427 g 2-(2-Chloroacetami-dothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoessigsäure und 0,17 g Triethylamin enthält. Die Mischung wird 2 h bei einer Temperatur im Bereich von —25 C bis — 20 C gerührt, danach auf eine Temperatur von — 70 °C gekühlt und anschliessend werden 0,17 g Triethylamin, eine Lösung von 0.229 g (3R,4R)-3-Amino-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin in 3 ml DMA sowie 2 ml Propylenoxid nacheinander hinzugefügt. Die Temperatur der Mischung wird während 1,5 h auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan =1:1) gereinigt, wonach 0,415 g (3R,4R)-3-[2-(2-
Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin erhalten werden. Aufgrund ihrer IR- und NMR-Spektren stimmt diese Verbindung mit der in Bezugsbeispiel 15 erhaltenen Verbindung (syn-Isomer) s überein.
Bezugsbeispiel 42 Zu einer Lösung von 3 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-trityl-amino-2-oxoazetidin in 30 ml Methanol werden 1,7 g Zink-acetat hinzugegeben, und die Mischung wird 30 min unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, und danach wird Ethylacetat zugesetzt. Die dabei erhaltenen unlöslichen Stoffe werden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird unter vermin-i5 dertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan =1:1) gereinigt, wonach 0,912 g (3S,4R)-4-Methoxy-3-tritylamino-2-oxoazeti-din erhalten werden.
IR V max cm-1, 3270, 3210,1772,1725,1097 za NMR(CDC13, ppm); 2.98(s,OCH3), 3.01(d,J=9Hz,NH), 3.88(d,J = 4Hz,C4-H), 4.08(dd,J = 4,9Hz,C3-H), 6.60-8.05(m,arom H).
Weiterhin wird das (3S,4S)-Isomere erhalten. IR vSem"1; 3280,1760,1100 25 NMR(CDC13, ppm); 2.81(s,OCH3), 3.27(s,NH), 3.95(s,C3-H,C4-H), 6.70-8.00(m,arom H)
Bezugsbeispiel 43 Zu einer Lösung von 0,7 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-[2-(2-30 chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin (syn-Isomer) in 4 ml DMF werden unter Eiskühlung 1,3 ml einer 15%igen wässrigen Natriummethylsulfidlösung hinzugegeben, und die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung werden Ethyl-35 acetat und Wasser hinzugegeben und die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (CHC13 : AcOEt : CH3OH = 7:7:1) gereinigt, wonach 0,377 g (3R,4S)-4-Methylthio-3-[2-(2-methylthio-acet-40 amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazeti-din erhalten werden.
IR vScm_1; 3240, 3190,1752,1655,1548,1290,1042 NMR(DMSO-d6, ppm); 2.17(s,SCH3), 3.37(s,-CH2-), 3.90(s,OCH3), 4.67(d,J=2Hz.C4-H), 45 4.71(dd,J=2,8Hz,C3-H), 7.36(s, H ), 8.77(s,NH),
ï
9.33(d,J=8Hz,NH), 12.56(s,NH)
Bezugsbeispiel 44 so Zu einer Lösung von 3,0 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-tritylami-no-2-oxoazetidin in 50 ml Methanol wird unter Eiskühlung eine Lösung von 0,65 g Natriumazid in 5 ml Wasser hinzugegeben, und danach wird 2 h bei 40-50 C gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu 55 dem Rückstand wird Ethylacetat hinzugegeben, und die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 1,01 g (3S,4R)-4-Azido-3-tritylamino-2-oxoazetidin erhalten wer-60 den.
IR vSem"1; 3315,2102,1775,1765,1255 NMR(CDC13, ppm); 2.82(d.J= 10Hz,NH), 4.07-4.40(m,C3-H,C4-H), 6.48(s.NH), 6.95-7.50(m,arom H)
es Weiterhin werden 1,52 a des (3S.4S)-Isomeren erhalten. IR vSem"1; 3315,2098. 1765.1245 NMR(CDC13. ppm); 2.93(s.NH), 3.98(s,C3-H,C4-H), 6.92(s,NH), 7.00-7.57(m,arom H)
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Bezugsbeispiel 45 Zu einer Lösung von 0,45 g (3S,4R)-4-Azido-3-tritylami-no-2-oxoazetidin in 4 ml Aceton werden unter Eiskühlung 0,255 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und die erhaltenen Kristalle werden mit Ether gewaschen. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wodurch 0,33 g des Tosyl-Salzes von (3S,4R)-3-Amino-4-azido-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR vmaxcm_1; 3125> 287G> 2130,1788,1763,1200,1138, 1125
Bezugsbeispiel 46 Zu einer Lösung von 1,3 g (3S,4S)-4-Azido-3-tritylami-no-2-oxoazetidin in 15 ml Aceton werden 0,736 g p-Toluol-sulfonsäure-Monohydrat hinzugegeben. Die Mischung wird in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 45 behandelt, wonach 0,886 g des Tosyl-Salzes von (3S,4S)-3-Amino-4-azido-2-oxoazetidin erhalten werden.
IRv^em-1; 3070,2110,1778, 1762,1195,1122, 1030, 1010
Bezugsbeispiel 47 Zu einer Suspension vo 0,565 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-2-thienylessigsäure in 20 ml Methylenchlorid werden unter Eiskühlung 0,189 g Trimethyl-chlorosilan und 0,176 g Triethylamin hinzugegeben und die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und danach auf eine Temperatur im Bereich von —25 °C bis —20 °C abgekühlt. Zu der so gekühlten Mischung werden 0,127 g DMF und 0,104 g Diphosgen hinzugegeben, und danach wird 2 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Andererseits werden zu einer Suspension von 0,40 g des Tosyl-Salzes von (3S,4S)-3-Amino-4-azido-2-oxazetidin in 15 ml Methylenchlorid 0,243 g Pyridin und 2 ml Propylenoxid bei einer Temperatur im Bereich von —25 °C bis —20 °C hinzugegeben. Zu der wie oben hergestellten Lösung wird dann die so hergestellte Lösung hinzugegeben, und die gesamte Mischung wird 1 h bei 0 °C gerührt. Das Methylenchlorid wird abdestilliert und der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan =1:1) gereinigt, wonach 0,546 g (3S,4S)-4-Azdio-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipera-zincarboxamido)-2-thienylacetamido]-2-oxoazetidin erhalten werden.
IRv^Scm-1; 3270, 2100,1781,1708,1670,1500 NMR(DMSO-de, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3),
3.39(q,J = 7Hz,-CH2-), 3.46-3.68(m,-CH2-), 3.84-4.40(m,-CH2-), 4.59(dd,J = 2,7Hz,C3-H), 5.08(d,J=2Hz,C4-H), 5.74(d,J= 7Hz,-^H-),
6.94-7.54(m,arom H), 9.02(s,NH), 9.24(d,J=7Hz,NH), 9.70(d,J=7Hz,NH)
Bezugsbeispiel 48 Zu einer Suspension von 0,475 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-2-thienylessigsäure in 15 ml Methylenchlorid werden unter Eiskühlung 0,173 g Trimethyl-chlorosilan und 0,161 g Triethylamin hinzugegeben, und die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und danach auf —25 °C abgekühlt. Zu der Mischung werden 0,116 g DMF und 0,095 ml Diphosgen gegeben, und die Mischung wird 2 h bei der gleichen Temperatur gerührt und danach auf eine Temperatur von — 70 'C abgekühlt. Zu dieser gekühlten Mischung werden 0,222 g Pyridin, 0,33 g des To-sylsalzes von (3S,4R)-3-Amino-4-azido-2-oxoazetidin und 2 ml Propylenoxid, in dieser Reihenfolge, hinzugefügt. Während die Mischung gerührt wird, lässt man ihre Temperatur während 1 h auf 0 C ansteigen und rührt bei 0 C 1 h weiter.
Das Methylenchlorid wird danach abdestilliert, und der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 1) gereinigt, wonach 0,377 g (3S,4R)-4-Azido-3-[2-(4-Ethyl-2,30-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-2-thienylacetamido]-2-oxoazetidin erhalten werden. IRvScm-1; 3270,2105, 1778, 1710, 1672,1502 NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J = 7Hz,CH3), 3.30-3.68(m,-CH2-), 3.40(q,J= 7Hz,-CH,-), 3.77-4.05(m,-CH2~), 5.02-5.40(m,C3-H,C4-H),
5.85(d,J = 8Hz,-([:H-), 6.93 7.52(m,arom H), 9.03(s,NH),
9.42(d,J = 8Hz,NH), 9.80(d,J = 8Hz,NH)
Bezugsbeispiel 49 Zu einer Lösung von 0,127 g DMF in 5 ml Methylenchlorid werden 0,104 ml Diphosgen bei — IO C hinzugefügt. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, und danach wird bei —70° eine Lösung von 15 ml Methylenchlorid hinzugefügt, die 0,483 g 2-(2-Chloroacetami-dothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure und 0,176 g Triethylamin enthält. Die Mischung wird 2 h bei — 25 C gerührt und danach auf — 70 °C abgekühlt; anschliessend werden 0,352 g Triethylamin, 0,40 g des Tosyl-Salzes von (3S,4S)-3-Amino-4-azido-2-oxoazetidin und 2 ml Propylenoxid hinzugegeben. Die Temperatur der Mischung wird während 1 h unter Rühren auf Raumtemperatur gesteigert, und danach wird 1 h mit Eis gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wodurch 0,383 g (3S,4S)-4-Azido-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-oxoazetidin erhalten werden.
IRvScm"1; 3265,2110, 1755,1678,1545 NMR(DMSO-d6, ppm); 3.90(s, CH3), 4.35(s,-CH2-), 4.70(dd,J = 2,8Hz,C3-H), 5.13(d,J = 2Hz,C4-H), 7.45(s, S^H ), 9.13(s,NH), 9.44(d,J = 8Hz,NH)
Bezugsbeispiel 50 Eine ähnliche Verfahrensweise wie in Beispiel 49 unter Einsatz von 0,40 g des Tosyl Salzes von (3S,4S)-3-Amino-4-azido-2-oxo-azetidin liefert 0,375 g (3S,4R)-4-Azido-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin.
IR Vmaxcm-1; 3260,2110,1768,1670, 1540 NMR(DMSO-de, ppm); 3.90(s, CH3), 4.35(s,-CH2), 5.18, 5.40(m,C3-H,C4-H), 7.34(s, H ), 9.07(s,NH), 9.59(d,J = 8Hz,NH) f
Bezugsbeispiel 51 Zu einer Lösung von 4.24 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-trityl-amino-2-oxoazetidin in 30 ml Methanol werden unter Eiskühlung 8,64 ml einer 15%igen wässrigen Lösung von Natriummethylsulfid hinzugefügt. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird in Ethylacatet gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Das Ethylacetat wird abdestilliert, und der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan =1:1) gereinigt, wonach 1,43 g (3R,4S)-4-Methylthio-3-tritylamino-2-oxoazetidin (A) und 1,62 g (3R,4R)-4-Methylthio-3-tritylamino-2-oxoazetidin (B) erhalten werden.
(A) IR v Sem"1; 3275, 1750
NMR(CDC13, ppm); 1.65(s,CH3), 3.00(breit s,NH), 4.03-4.20(m,C3-H,C4-H), 7.01 (s,NH), 6.80-7.90(m,arom H)
(B) IR v Sem-1; 3260,1752
NMR(CDC13, ppm); 1.73(s,CH3), 2.98(d,J = 8Hz,NH), 4.15(d, J = 5Hz,C4-H), 4.26(dd,J = 5,8Hz,C3-H), 6.83(s,NH), 7.00-7.80(m,arom H)
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Bezugsbeispiel 52 Zu einer Lösung von 0,9 g (3R,4S)-4-Methylthio-3-trityl-amino-2-oxoazetidin in 5 ml Aceton werden 0,503 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat hinzugefügt. Die Mischung wird in ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 45 verarbeitet, wonach 0,69 g des Tosyl-Salzes von (3R,4S)-3-Amino-4-methylthio-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR vSem-1; 3100-2900,1798,1770,1755,1190, 1165, 1120
Bezugsbeispiel 53 Zu einer Lösung von 0,228 g DMF in 5 ml Methylenchlorid werden bei — 10 C 0,137 ml Diphosgen hinzugegeben. Die Mischung wird dann 30 min bei Raumtemperatur gerührt, und danach werden bei einer Temperatur von — 70 C 15 ml einer Methylenchlorid-Lösung hinzugefügt, die 0,80 g 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimi-noessigsäure und 0,316 g Triethylamin enthält. Die Mischung wird 2 h bei —25 C gerührt, danach auf — 70 C abgekühlt, und anschliessend werden 0,632 g Triethylamin, 0,69 g des Tosyl-Salzes von (3R,4S)-3-Amino-4-methylthio-2-oxoazetidin sowie 2 ml Propylenoxid dazugegeben. Die Temperatur der Mischung wird unter Rühren während 1 h auf C gesteigert. Bei dieser Temperatur wird die Mischung weiterhin 2 h gerührt, danach eingeengt, und anschliessend wird THF hinzugegeben, und die auftretenden unlöslichen Stoffe werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird eingeengt, und der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (AcOEt : CHC13 : CH3OH = 3:3:1) gereinigt, wonach 0,461 g (3R,4S)-3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR vScm"1; 3255,1758,1670,1540,1270,1040 NMR(DMSO-d6, ppm); 2.14(s,CH3), 3.90(s,OCH3), 4.35(s,-CH,-), 4.57-4.90(m,C3-H,C4-H), 7.40(s, H ),
ï
8.80(s,NH), 9.37(d,J = 9Hz,NH), 12.88(breits,NH)
Bezugsbeispiel 54 Zu einer Suspension von 0,552 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-2-thienylessigsäure in 15 ml Methylenchlorid werden unter Eiskühlung 0,20 g Trimethylsi-lylchlorid und 0,187 g Triethylamin hinzugegeben. Die Mischung wird 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt, sodann auf —25 C abgekühlt, und anschliessend werden 0,135 g DMF und 0,11 ml Diphosgen hinzugegeben. Anschliessend wird 2 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Mischung wird danach auf —70 "C abgekühlt, und dann werden, in dieser Reihenfolge, 0,258 g Pyridin, 0,426 g des Tosyl-Salzes von (3R,4S)-3-Amino-4-methyIthio-2-oxoazetidin und 2 ml Proplyenoxid zugesetzt. Die Temperatur der Mischung wird unter Rühren während 30 min auf 0 C gesteigert, und danach wird 1 h weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule gereinigt, wonach 0,308 g (3R,4S)-3-[2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido)-2-thienyl-acetamido]-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR vKBrcm_I; 3270, 1768,1710, 1670,1502, 1182
max
Bezugsbeipiel 55 Zu einer Lösung von 5,0 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-tritylami-no-2-oxoazetidin in 100 ml Methanol werden unter Eiskühlung 1,6 ml Thiophenol und 15,5 ml einer IN wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt. Die Mischung wird 20 min bei der gleichen Temperatur und weitere 50 min bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wodurch 2,35 g (3R,4R)-4-Phenylthio-3-tritylamino-2-oxoazetidin (A) erhalten werden. Das Filtrat wird eingeengt, und der Rückstand wird in Ethylacetat aufgelöst, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan =1:1) gereinigt, wodurch 2,65 g der (3R,4S)-Verbindung (B) erhalten werden.
(A) IR vSem"1; 3290, 1755,1725 NMR(CDC13, ppm); 3.10(d,J = 8Hz,NH),
4.48-4.83(m,C3-H,C4-H), 6.08(s,NH), 7.17-7.65(m,arom H)
(B) IR vScm"1; 3300-3220, 1755 NMR(CDC13, ppm); 2.87(d,J = 7Hz,NH),
4.00(dd,J=2,9Hz,C3-H), 4.37(d,J=2Hz,C4-H),
6.52(s,NH), 7.10-7.70(m,arom H)
Bezugsbeispiel 56 Zu einer Lösung von 1,5 g(3R,4R)-4-Phenylthio-3-trityl-amino-2-oxoazetidin in 20 ml Aceton werden 0,72 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat unter Eiskühlung hinzugefügt. Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 45 werden 1,25 g des Tosyl-Salzes von (3R,4R)-3-Amino-4-phenylthio-2-oxoazetidin erhalten.
IR vScm_1' 3090,2850,2740,1780,1205, 1175,1118
Bezugsbeispiel 57 Zu einer Lösung von 2,65 g (3R,4S)-4-Phenylthio-3-tritylamino-2-oxoazetidin in 20 ml Aceton werden unter Eiskühlung 1,27 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat hinzugegeben. Entsprechend einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Bezugsbeispiel 45 werden 1,9 g des Tosyl-Salzes von (3R,4S)-3-Amino-4-phenylthio-2-oxoazetidin erhalten.
IR vScm~'; 3240, 3140, 3050,2980,2920,1807,1210, 1200,1168,1128
Bezugsbeispiel 58 Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 49, jedoch unter Verwendung von 0,19 g DMF, 0,156 ml Diphosgen, 0,732 g des Tosyl-Salzes von (3R,4S)-3-Amino-4-phenylthio-2-oxoazetidin sowie 2 ml Propylenoxid werden 0,649 g (3R,4S)-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-4-phenylthio-2-oxoazetidin erhalten.
IR vScm"1; 3240, 3170, 3055,1752,1652,1535 NMR(DMSO-d6, ppm); 3.90(s,CH3), 4.37(s,-CH2-7), 4.69(dd,J = 2,8Hz,C3-H), 4.98(d,J = 2Hz,C4-H), 7.34(s, S H ), 7.30-7.60(m,arom H), 9.04(s,NH),
ï
9.38(d,J=8Hz,NH), 12.84(s,NH)
Bezugsbeispiel 59 Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 54, jedoch unter Verwendung von 0,57 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-2-phenylessigsäure, 0,212 g Trimethylchlorosilan, 0,143 g DMF, 0,193 g Diphosgen, 0,273 g Pyridin und 0,55 g des Tosyl-Salzes von (3R,4S)-3-Amino-4-phenylthio-2-oxoazetidin sowie 2 ml Propylenoxid werden 0,696 g (3R,4S)-3-[2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-phenylacetamido]-4-phenylthio-2-oxoazeti-din erhalten.
IR vKBrcm_1; 3270, 1772,1710,1670,1502
max 7 5^73
Bezugsbeispiel 60 Zu einer Lösung von 0,976 g D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-thienylessigsäure und 0,304 g Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid werden unter Eiskühlung 0,625 g pulverisiertes Phosphorpentachlorid hinzugegeben, und die Mischung wird 1 h bei dergleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit n-Hexan gewa-
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sehen; anschliessend wird THF hinzugefügt, und die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter Eiskühlung zu einer Lösung von 0,913 g des p-Toluolsulfonats von (3R,4R)-3-Amino-4-methylthio-2-oxoazetidin und 0,910 g Triethylamin in 15 ml THF hinzugegeben. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, und der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan =1:1) gereinigt, wonach 0,960 g (3R,4R)-3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-2-thie-nylacetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidin erhalten werden. IRv£®rcm-1; 1760,1710,1673, 1500, 1130 NMR(DMDO-d6, ppm); 1.10(t,J = 4Hz,CH3), 1.73(s, CH3), 3.53(m,-CH2-), 4.00(m,-CH2-),
4.83(d,J = 4Hz,C4-H), 5.30(dd,J = 4,6Hz,C3-H),
5.93(d,J = 4Hz,-ÇH-), 6.90-7.63(m,arom H), 8.90(s,NH),
9.36(d,J = 6Hz,NH), 9.83(d,J = 4Hz,NH)
Bezugsbeispiel 61 Zu einer Lösung von 0,833 g 2-(2-Chloroacetamidothia-zol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure und 0,304 g Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid werden 0,625 g pulverisiertes Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird mit n-Hexan gewaschen und danach wird THF zugesetzt. Die erhaltenen unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird unter Eiskühlung zu einer Lösung von 0,913 g des Paratoluolsulfonats von (3R,4R)-3-Amino-4-methylthio-2-oxoazetidin und 0,910 g Triethylamin in 15 ml THF hinzugegeben. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser, in dieser Reihenfolge, gewaschen und danach getrocknet, wonach 0,780 g (3R,4R)-3-[2-(2-chloroacetami-do)-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methylthio-
2-oxoazetidin erhalten werden.
IR VmaxCm-1; 1760,1660,1545,1050 NMR(DMSO-d6, ppm); 2.06(s,SCH3), 3.90(s,OCH3), 4.36(s,-CH2-), 4.93(d,J = 4Hz,C4-H), 5.40(dd,J=4,6Hz,C3-H), 7.50(s, H ), 8.84(breit s,NH),
ï
9.53(d,J = 6Hz,NH), 12.90(breit s, NH)
Bezugsbispiel 62 Zu einer Lösung von 0,608 g des p-Toluolsulfonats von (3R,4R)-3-Amino-4-methylthio-2-oxoazetidin und 0,380 g Pyridin in 10 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von 0,581 g 3-(2,6-Dichlorophenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonylchlorid in 5 ml Methylenchlorid hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan =1:1) gereinigt, wonach 0,550 g(3R,4R)-3-[3-(2,6-dichlor-phenyl)-5-methyl-4-oxazolylcarboxamido]-4-methylthio-2-oxoazetidin erhalten werden.
IRv^cm"1; 1760,1660, 1595,1500 NMR(CDC13, ppm); 1.90(s, CH3), 2.83(s,CH3), 4.70(d,J=4Hz,C4-H), 5.50(dd J = 4,8Hz,C5-H),
6.13(d,J = 8Hz,NH), 6.50(breit s,NH), 7.40(s,arom H)
Bezugsbeispiel 63 Zu einer Lösung von 0,400 g (3R,4R)-4-Methylsulfonyl-
3-tritylamino-2-oxoazetidin in 2 ml DMF werden 0,590 g te-tra-n-Butylammoniumfluorid hinzugefügt und die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung werden Eiswasser und Ethylacetat hinzugegeben. Die Ethylacetat-Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen und danach eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 1) gereinigt, wonach 0,282 g (3R)-4-Fluoro-3-tritylamino-2-oxo-azetidin erhalten werden.
IR vSem""1; 1765, 1480, 1440, 1300, 750, 695
Bezugsbeispiel 64 Zu einer Lösung von 3,3 g (3S)-4-Fluoro-3-tritylamino-2-oxoazetidin in 10 ml Aceton werden 1,82 g p-Toluolsul-fonsäure-Monohydrat hinzugegeben, und die Mischung wird entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 45 behandelt, wodurch 2,67 g des p-Toluolsulfonats von (3R)-3-Amino-4-fluoro-2-oxoazetidin erhalten werden. IRVmax'cm""1; 1790,1170,1035,1010
Bezugsbeispiel 65
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 36, jedoch unter Verwendung einer Mischung, die durch Zusatz einer Lösung von 0,965 g des Natriumsalzes von 5-Mer-capto-l-methyltetrazol in 10 ml Methanol zu einer Lösung von 2,7 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-tritylamino-2-oxoazetidin in 30 ml Methanol hergestellt wurde, werden 0,70 g (3R,4R)-4-(l-Methyl-lH-tetrazol-4-yl)thio-3-tritylamino-2-oxoazetidin (A) und 1,32 g des (3R,4S)-isomeren (B) erhalten.
(A) IRv^cm"1; 3300,1779, 1728(Schulter), 1442, 1340,1331,700
NMR(CDCl3, ppm); 3.75(s,CH3), 4.93(q,J=4,12Hz,C3-H), 5.85(d,J=8Hz,C4-H), 6.59(breit s,NH), 7.0-7.6(m,arom H)
(B) IR v^cm"1; 3320,1774,1441,1367, 1225, 1030, 698 NMR(CDC13, ppm); 3.72(s,CH3), 5.04(breit s,C3-H), 5.37(d,J = 2Hz,C4-H), 6.72(breit s,NH), 7.0-7.6(m,arom H)
Bezugsbeispiel 66 Zu einer Lösung von 0,535 g (3R,4R)-4-(l-Methyl-lH-tetrazol-4-yl)thio-3-tritylamino-2-oxoazetidin in 5 ml Aceton werden 0,230 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat hinzugegeben, und die Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, und der Rückstand wird mit Ether gewaschen und anschliessend in 15 ml THF aufgelöst.
Anderersetis werden entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 61 0,336 g 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure behandelt, wodurch einer Lösung des entsprechenden Säurechlorids in 10 ml THF erhalten wird. Die auf diese Weise hergestellte Lösung wird unter Eiskühlung zu einer Lösung gegeben, die durch Zusatz von 0,270 g Triethylamin zu der vorstehend hergestellten Lösung in 15 ml THF erhalten wurde. Zu der Reaktionsmischung wird Ethylacetat hinzugefügt, danach wird mit Wasser gewaschen, und anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an einer Silicagel-Säule (AcOEt : CHC13 : CH3OH = 3:3:1) gereinigt, wonach 0,380 g (3R,4R)-3-[2-(2-Chloroacetamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-4-yl)-thio-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR v^cm"1; 3220, 1790,1679,1540, 1365, 1332,1045 NMR(DMSO-d6, ppm); 3.72(s,CH3), 3.37(s,CH3), 4.35(s,-CH,-), 5.73(dd,J=4,8Hz,C3-H),
6.38(d,J = 4Hz,C4-H),7.23(s, S H ), 9.20(breit s,NH),
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9.50(d,J = 8Hz,NH), 12.84(breit s,NH)
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Bezugsbeispiel 67 Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 66 werden eine Lösung von 1,12 g (3R,4S)-4-(l-Methyl-lH-tetrazol-4-yl)thio-3-tritylamino-2-oxoazetidin in 5 ml Aceton, 0,491 gp-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und 0,788 g 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäu-re behandelt, wodurch 0,650 g (3R,4S)-3-[2-(2-Chloroacet-amidothiazol-4-yl]-2-methoxyiminoacetamido]-4-( 1 -methyl-lH-tetrazol-4-yl)thio-2-oxoazetidin erhalten werden. IRVmaxCm-1; 3250,1787,1670,1540,1365,1038, 820 NMR (DMSO-de, ppm); 3.88(s,CH3), 3,92(s,CH3), 4.36(s,-CH2-), 5.38(dd,J = 2,8Hz,C3-H), 6.22(d,J=2Hz,C4-H), 7.43(s, H ), 9.40(s,NH),
ï
9.51(d,J = 8Hz,NH), 12.84(breit s,NH)
Bezugsbeispiel 68 Zu einer Suspension von 1,13 g 2-(l-Carboxy-isoprop-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)Essigsäurein 15 ml Methylenchlorid werden 0,454 g Dicyclohexylcarbodiimid (kurz als DCC bezeichnet) hinzugefügt, und die Mischung wird 20 min bei Raumtemperatur gerührt, und danach werden die unlöslichen Stoffe abfiltriert. Andererseits werden in 10 ml Methylenchlorid 0,598 g des p-Toluolsulfonats von (3S,4S)-3-Amino-4-azido-2-azetidinon suspendiert, und unter Eiskühlung werden 0,159 g Pyridin und danach 10 ml DMF hinzugefügt. Zu der erhaltenen Lösung wird das oben hergestellte Filtrat hinzugegeben, und die Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, und der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (AcOEt : CHC13 : CH3OH = 3:3:1) gereinigt, wonach 0,63 g (3S,4S)-4-Azido-3-[2-[(2-tritylaminothiazol-4-yl)-carboxy-methyliminoxy]-2-methyl-propionamido]-2-azetidinon erhalten werden.
IRv^cm-1 3400-3200,2105,1768,1600,1520 NMR (DMSO-6,ppm): 1.36(s,CH3), 1.41(s,CH3), 4,49(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4.96(d,J=2Hz,Q-H), 6.73(s, H ), 7.14~7.55(m,arom H), 8.94(s,NH),
ï
9.88(d,J = 8Hz,NH)
Bezugsbeispiel 69 Eine Mischung aus 0,615 g 2-[l-(2-TrimethyIsilylethoxy-carbonyl)isopropoxyimino]-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)Es-sigsäure, 0,180 g N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid und 0,210 g DCC in 6 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge werden abfiltriert. Zu dem Filtrat werden 0,305 g p-Toluolsulfonat von (3R,4R)-3-Amino-4-methylthio-2-azetidinon und danach eine Lösung von 0,105 g Triethylamin in 10 ml Methylenchlorid gegeben, und die Mischung wird 4 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, und der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Kolonne (AcOEt : CHC13 : n-Hexan = 2:2:1) gereinigt, wonach 0,40 g (3R,4R)-3-[2-[l-(2-Trimethylsilylethoxycarbonyl)-isopropoxy-imino]-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-4-methylthio-2-azetidi-non erhalten werden.
IRv^cm"1:1760,1670,1520 NMR (DMSO-d6,ppm): 0.03(s,CH3), 0.9(t,J = 8Hz,-CH2~), 1.5(s,CH3), 2.10(s,CH3), 4.90(d,J=4Hz,C4-H), 5.40(dd,J=4,8Hz,C3-H), 7.0 ~ 7.6(m,arom H)
Bezugsbeispiel 70 1) Zu einer Lösung von 1,93 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-trityl-amino-2-oxoazetidin in 100 ml Methanol wird eine Lösung von 0,64 g Methylthioglycolat-Natriumsalz unter Rühren und Eiskühlung hinzugefügt. Nach 1 h wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wird in Ethylacetat aufgelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (Methylenchlorid : Ethylacetat = 11 : 1) gereinigt, wonach 1,38 g (3R,4R)-4-Methoxy-carbonylmethylthio-3-tritylami-no-2-oxoazetidin (A) und 0,92 g des entsprechenden (3R,4S)-isomeren (B) erhalten werden.
(A)IRv^cm'1: 3310,1760,1730,1487,1445,1240, 1152,700
NMR (DMSO-d6,ppm): 2.86,
3.08(ABq,J = 15Hz,-CH,-), 3.61(s,CH3), 2.98(d,J=9Hz,NH), 4.42(dd,J = 6,9Hz,C3-H), 4.43(d,J=6Hz,C4-H), 6.67(s,NH), 6.8 ~7.5(m,arom H)
(B)IRv^cm-1: 1760,1730,1275,1150, 697 NMR (DMSO-d6,ppm): 2.93(breit s,-CH2-),
3.57(s,CH3), 3.9 ~4.2(m,C3-H,C4-H), 6.55 (breit s,NH), 6.8~7.5(m,arom H)
2) 0,59 g (3R,4R)-Trityl-Derivat, das vorstehend in 1) erhalten wurde, werden in 3 ml Aceton gelöst. Hierzu werden 0,251 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat gegeben, und anschliessend wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wonach das (3R,4R)-3-Amino-4-methoxycarbonylmethylthio-2-oxoazetidin erhalten wird.
Zu einer Lösung dieses Produktes in einer Mischung aus 20 ml Wasser und 15 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren und Eiskühlung 0,388 g Natriumhydrogencarbonat hinzugegeben. Während der pH der Reaktionsmischung durch den Natriumhydrogencarbonat-Zusatz im Bereich von 7-8 gehalten wird, werden 0,571 g 2-(2-Chloroacetami-dothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetylchlorid-Hydrochlorid zu der Reaktionsmischung hinzugefügt.
Die Reaktionsmischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : Chloroform : Methanol = 4:4:1) gereinigt, wonach 0,50 g (3R,4R)-3-[2-(2-Chloroacetatamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetatamido]-4-methoxycarbonylmethylthio-2-oxoaze-tidin erhalten werden.
IRVmaxCm-1: 3252, 1762,1745,1663,1540,1160,1052 NMR (DMSO-de,ppm): 3.46(s,-CH2-), 3.68(s,CH3), 3.89(s,CH3), 4.37(s,C1CH2-), 5.09(d,J=4Hz,C4-H), 5.40(dd,J = 4,8HZ,C3-H), 7.48(s, H ), 8.80(breit s,NH),
ï
9.50(d,J=8Hz,NH), 12.86(breit s,NH)
Bezugsbeispiel 71 Entsprechend .der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird (3R,4S)-3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-4-methoxycarbonylmethylthio-2-oxo-azetidin erhalten.
IR v™rcnT>: 3252,1763, 1735,1660, 1540, 1278,1160 NMR (DMSO-de,ppm): 3.56(s,-CH2-), 3.68(s,CH3), 3.91(s,CH3), 4.36(s,C1CH2-), 4.75(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4.82(d,J = 2Hz,C4-H), 7.41 (s. H). 8.81(s,NH),
ï
9.36(d,J=8Hz,NH), 12.38(breit s,NH)
Bezugsbeispiel 72 1) Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird (3R,4R)-3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-n-butylthio-2-oxoazetidin erhalten.
ÏRvKBrcm"1:3255, 1758,1660,1540 NMRa(DMSO-d6,ppm): 0.88(m,CH3), 1.46(m,-CH,-), 2.56(tJ - 7Hz,-CH->-), 3.89(s,CH3X 4.34(s,-CH2-),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
27
656 122
4.98(d,J=5Hz,C4-H), 5.38(dd,J = 5,9Hz,C3-H), 7.49(8, H ), 8.81 (s,NH), 9.47(d,J = 9Hz,NH)
ï
2) Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird das entsprechende (3R,4S)-Isomere erhalten.
IR Vmaxcm"1: 3265,1762, 1660,1540
NMR (DMSO-d6,ppm): 0,89(t,J=7Hz,CH3), 1.48(m,-CH2-), 2.65(t,J=7Hz,-CH2-), 3.91(s,CH3), 4.37(s ,-CH2-), 4.68(dd,J=2,9Hz,C3-H), 4.68(d,J=2Hz,Q-H), 7.40(s, H), 8.81(s,NH), 9.34(d,J=9Hz,NH) |
Bezugsbeispiel 73
1) Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird (3R,4R)-3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-isopropylthio-2-oxoazetidin erhalten.
IR VmaxCm-1: 3250,1760,1660,1540,1050 NMR (DMSO-d6,ppm): 1.20,1.25(jew. d,J=6Hz,CH3), 3.06(m,-(^H-), 3.88(s,CH3), 4.35(s,C1CH2-),
5.06(d,J= 5Hz,C3-H), 5.41 (dd,J=5,9Hz,C4-H),
7.46(s, H ), 8.74(breit s,NH), 9.36(d,J=9Hz,NH),
ï
12.86(breit s,NH)
2) Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird das entsprechende (3R,4S)-Isomere erhalten.
IR v^cm"1: 3275,1760,1689,1660,1580,1542,1365, 1322,1045
NMR (DMSO-de,ppm): 1.28(d,J= 7Hz,CH3), 3.25(m,-(pH-), 3.90(s,CH3), 4.37(s,C1CH2-),
4.68(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4.74(d,J=2Hz,C4-H),
7.39(s, vH ), 8.83(s,NH), 9.35(d,J = 8Hz,NH), 12.88(breit s,NH) "
Bezugsbeispiel 74 Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird (3R,4S)-3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-4-[[(n-propylthio)thiocarbonyl]thio]-2-oxoazetidin erhalten.
IR v^'cm-1: 3250,1770,1662, 1540,1263,1043 NMR (DMSO-de,ppm): 1.97(t,J=7Hz,CH3), 1.70(m,-CH2-), 3.39(t,J=7Hz,-CH2-), 3.90(s,CH3), 4.36(s,C1CH2-), 5.05(dd,j = 2,8Hz,C3-H),
5.73(d,J = 2Hz,C4-H), 7.40(s, H), 12.8(breits,NH)
ï
Bezugsbeispiel 75
1) Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird (3R,4R)-3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-cyclohexylthio-2-oxoazetidin erhalten.
IR v^'cm-1:1765,1665,1545,1050 NMR (DMSO-d6,ppm): 1.0~2.0(m ,-CH2-), 3.90(s,CH3), 4.36(s,C1CH2-), 5.10(d,J=4Hz,C4-H), 5.40(dd,J = 4,8Hz,C3-H), 7.48(s, H ), 8.76(breit s,NH), 9.42(d,J=8Hz,NH) ||
2) Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird das entsprechende (3R,4S)-Isomere erhalten.
IRv^cm-1: 1760, 1660,1540, 1040 NMR (DMSO-d6,ppm): 1.0-2.1 (m,-CH2-),
3.90(s,CH3) 4.36(s,ClCH2-), 4.66(dd,J = 2,8Hz,C3-H), 4.74(d.J = 2Hz,C4-H), 7.38(s, H ), 8.80(s,NH)
9.36(d,J = 8Hz,NH) ï
Bezugsbeispiel 76 Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 1 wird 3-Benzyloxycarboxamido-4-ethoxy-3-methoxy-2-oxo-azetidin erhalten.
s IR v Sem'1: 3275, 1780,1690, 1495, 1120 NMR (DMSO-de,ppm): 1.15(t,J=7Hz,CH3), 3.48(s,CH3), 3.62(q,J=7Hz,-CH2), 4.91(s,C4-H), 5.14(s,-CH,-), 5.88(s,NH), 7.30(s,NH), 7.30(s,arom H)
Bezugsbeispiel 77
Zu einer Lösung von 1,4 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-tritylami-no-2-oxoazetidin in 30 ml Methanol wird unter Rühren und 15 Eiskühlung eine Lösung von 0,51 g N-Acetylcysteamin-Natriumsalz in 30 ml Methanol hinzugefügt. Nach 30 min wird das Lösungsmittel abdestilliert, und das erhaltene Produkt wird in Ethylacetat aufgelöst.
Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, und danach 20 wird das Lösungsmittel abdestilliert, worauf 1,6 g 4-(2-Acet-amidoethyl)thio-3-tritylamino-2-oxoazetidin erhalten werden, die in 10 ml Aceton aufgelöst werden.
Zu der Lösung werden 0,682 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat hinzugegeben, und es wird 45 min gerührt. 25 Das Aceton wird abdestilliert, und das erhaltene Produkt wird durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen, wodurch 3-Amino-4-(2-acetamidoethyl)thio-2-oxoazetidin-p-Toluolsulfonat erhalten wird. Dieses Produkt wird in einer Mischung aus 20 ml Wasser und 20 ml Tetrahydrofuran auf-30 gelöst, und hierzu werden 0,904 g Natriumhydrogencarbo-nat gegeben. Während der pH der Reaktionsmischung im Bereich von 7-8 gehalten wird, werden Natriumhydrogen-carbonat und 1,432 g 2-(2-Acetamido-thiazol-4-yl)-2-metho-xyiminoacetylchlorid Hydrochlorid hinzugefügt. 35 Die Reaktionsmischung wird 30 min gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser wird der Extrakt zur Entfernung des Lösungsmittels des Destillation unterworfen. Zum Rückstand wird Ether hinzugegeben, und das entstehende feste Produkt wird durch Filtration ge-40 sammelt, wodurch 1,5 g(3R)-4-[(2-Acetamidoethyl)thio]-3-[2-(2-chloroacetamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR vmaxcm~1: 3370' 3270' 1735' 1650' 1530' 1360' 1270'
1040
45 NMR (DMSO-d6,ppm): 1.82,1.84(s,CH3),
2.68(m,-CH2-) 3.89, 3.91(jew. s,CH3), 4.40(s,ClCH2-), 4.74(d,J=2Hz,C4-H), 5.02(d,J=5Hz,C4-H), 4.67(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.37(dd,J=5,8Hz,C3-H) 7.40, 7.48
Bezugsbeispiel 78 Zu einer Suspension von 0,8 g D-2-Thienyl-2-ureido-essigsäure in 10 ml Acetonitril werden unter Eiskühlung 55 0,952 g Thionylchlorid hinzugegeben, und die Mischung wird 10 min gerührt und danach zur Trockene eingedampft. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt.
Andererseits werden zu einer Suspension von 0,598 g (3S,4R)-3-Amino-4-azido-2-oxoazetidin-p-T oluolsulfonat in so 20 ml Methylenchlorid 0,64 g Pyridin, 2 ml Propylenoxid, die wie vorstehend erhaltenen Kristalle, sowie 10 ml Dime-thylformamid, in dieser Reihenfolge, bei -70 C hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei 0 C gerührt und anschliessend eingeengt. Das erhaltene Produkt wird durch 65 Chromatographie an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan = 2:1) gereinigt, wonach 0,55 g (3S,4R)-4-Azido-3-(D-2-thienyl-2-ureidoacetamido)-2-oxoazetidin erhalten werden.
656 122
28
IR vScm"1: 3260, 2110,1770, 1650,1535 NMR (DMSO-de,ppm): 5.10-5.40(m, C3-H,Q-H), 5.69(d,J = 8Hz,-(pH-), 5.73(s,NH2), 6.76(d,J=8Hz,NH),
6.90-7.60(m,arom H), 8.99(s,NH), 9.25(d,J= 8Hz,NH)
Bezugsbeispiel 79 Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 54 wird (3R,4S)-3-[D-2-(2-Oxoimidazolidin-l-yl-carboxamido)-2-phenylacetamido]-4-phenylthio-2-oxoazetidin erhalten. IR Vmfxcm_I: 3255,1775,1695,1665,1505, 1480,1268 NMR (DMSO-d6,ppm): 3.19-3.43 m,-CH2-), 3.62~3.84(m,-CH2-), 4.56(dd,J = 2,9Hz,C3-H), 4.83(d,J = 2Hz,Q-H), 5.39(d,J=8Hz,-(j:H-), 7.33(s,arom
H), 7.36(s,arom H), 7.55(s,NH), 8.95(s,NH), 9.03(d,J=8Hz,NH), 9.19(d,J=9Hz,NH)
Bezugsbeispiel 80 Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 54 wird (3S,4S)-4-Azido-3-[D-2-(2-oxoimidazolidin-l-yl-carboxamido)-2-phenylacetamido]-2-oxoazetidin erhalten.
IRv^cm"1: 3300-3240,2090,1772,1705,1660,1505, 1255
NMR (DMSO-d6,ppm): 3.10~3.40(m,-CH2-), 3.60 - 3.88(m,-CH2-), 4.64(dd,J = 2,8Hz,C3-H),
5.02(d,J = 2Hz,C4-H), 5.42(d,J = 8Hz,-(j:H-), 7.36(s,arom
H), 7.54(s,NH), 8.98(s,NH), 9.00~9.20(m,NH)
Bezugsbeispiel 81 0,405 g Methyl-(3S-trans)-3-methoxy-4-methylthio-3-p-nitrobenzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-2-(a-isopropyli-den)acetat wird mit 0,283 g Kaliumpermanganat in Form einer Lösung in 7,5 ml Pyridin und 0,5 ml Wasser behandelt, wodurch 0,096 g (3S-trans)-3-Methoxy-4-methylthio-3-p-nitrobenzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin erhalten werden.
NMR (CDCl3,ppm): 2.10(s,CH3), 3.51(s,CH3), 4.72(s,C4-H), 5.29(s-CH2-), 6.22(s,NH), 6.98(s,NH), 7.55, 8.17(jew. d,J = 9Hz,arom H)
Bezugsbeispiel 82 Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 16 wird (3S-trans-)-3-[D-2-(4-Cyclohexyl-2,3-dioxo-1 -pipera-zincarboxamido)-2-phenylacetamido-3-methoxy-4-methyl-thio-2-oxoazetidin erhalten.
IR v^cm-1: 3270,2925, 1770, 1705,1670, 1500,1170 NMR (CDCl3,ppm): 1.94(s,CH3), 3.39(s,CH3), 4.68(s,C4-H), 5.57(d,J = 7Hz-^H~), 3.3~4.1(m,-CH2),
6.95(s,NH), 7.2 ~7.6(m,arom H), 7.50(s,NH),
9.84(d,J = 7Hz,NH)
Bezugsbeispiel 83 Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 54 wird (3S,4S)-4-Azido-3-[D-2-[3-methyl-3-(methylcarba-moyl)-1 -ureido]-2-phenylacetamido]-2-oxoazetidin erhalten. IRv^rcm-':3275,2100, 1770,1675,1495 NMR (DMSO-d6,ppm): 2.67(d,J = 4Hz,CH3), 3.08(s,CH3), 4.55(m,C3-H), 5.00, 5.02(jew.
d J = 2Hz,C4-H), 5.37(d,J = 7Hz 7.36Cs,arom H7),
8.98(s,NH), 9.07(d,J = 8Hz,NH), 9.87,9.92(jew. d,J=7Hz,NH)
Bezugsbeispiel 84 1) Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 54 wird (3S,4R)-4-Azido-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipera-
zincarboxamido)-3-(S)-formyloxybutanamido]-2-oxoazeti-din erhalten.
IR VmaxCm-1: 3270,2102,1772, 1703, 1665, 1510, 1175 NMR (DMSO-de,ppm): 1.1 l(t,J = 7Hz,CH3),
1,25(d,J = 6Hz,CH3), 3.42(q,J = 7Hz,-CH2-), 3.58(m ,-CH2-), 3.94(m,-CH2-), 4.67(dd, J = 4,8Hz
5.14(m,C3-H), 5.30(d,J = 4Hz,C4-H), 5.36(m,-ÇH-),
8.18(s,CHO), 9.04(s,NH), 9.14(d,J=8Hz,NH),
9.39(d,J = 8Hz,NH)
2) Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 54 wird das entsprechende (3S,4S)-isomere erhalten. IR Vmaxcm~1; 3275,2110, 1782,1715,1670, 1515,1180 NMR(DMSO-d6,ppm): l.ll(t,J=7Hz,CH3),
1.23(d,J = 6Hz,CH3), 3.30- 3.70(m,-CH2-, 3.42(q,J=7Hz,-CH2), 3.88 -4.08(m,-CH2-), 4.50—4.67(m,C3-H,-(pH-), 5.02(d,J= 1Hz,C4-H),
5.26 — 5.52(m,-ÇH-), 8.19(s,CHO), 8.99(s,NH),
9.02(d,J = 8Hz,NH), 9.39(d,J = 8Hz,NH)
Bezugsbeispiel 85 Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 54 wird 3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-4-fluoro-2-oxoazetidin erhalten.
IR vKBrcm-1: 1780,1670,1540,1300,1040
max ' ' ' '
Bezugsbeispiel 86 Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird (3R,4R)-3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarbox-amido)-2-chloromethylacetamido]-4-methylthio-2-oxoazeti-din erhalten.
IR v max cm-1:1750, 1710,1670,1510,1180
Bezugsbeispiel 87 Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 54 wird (3R,4R)-4-t-Butylthio-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-3-(S)-formyloxybutanamido]-2-oxoazetidin erhalten.
IR vmaxcm_13270,1765,1710,1672,1512,1188 NMR (DMSO-d6,ppm): 0.87(m,CH3),
1.09(t,J = 7Hz,CH3), 1.25(d,J = 7Hz,CH3), 1.77(m,-CH2-), 2.48(t,J = 8Hz,-CH2-), 3.42(q,J = 7Hz,-CH,-), 3.60(m,-CH2-), 3.95(m ,-CH2-), 4.74(dd,J=5,9Hz,-ÇH-),
4.92(d,J = 5Hz,C4-H), 5.26(m,C3-H,-(pH-), 8.18(s,CHO),
8.84(s,NH), 9.10(d, J=9Hz,NH), 9.45(d,J=9Hz,NH)
Bezugsbeispiel 88 Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 54 wird (3S,4R)-4-Azido-3-[D-2-(2-oxoimidazolidin-l-yl-car-boxamido)-2-phenylacetamido)-3-(S)-formyloxybutanami-do]-2-oxoazetidin erhalten.
IR v^an"1: 3260,2105,1775,1722,1705,1665,1518, 1265
NMR (DMSO-d6,ppm): 3.10~3.50(m,-CH2-), 3.60- 3.90(m,-CH2-), 5.19(m,C3-H,C4-H),
5.57(d,J=8Hz 7.37(m,arom H), 7.55(s,NH),
9.00(s,NH), 9.15(d,J=8Hz,NH), 9.31 (d, J=8Hz,NH)
Bezugsbeispiel 89 1) 0,407 g (3R,4R)-4-Methylsulfonyl-3-tritylamino-2-oxoazetidin werden in 10 ml Acetonitril aufgelöst, und hierzu werden unter Eiskühlung 0,244 g N-Acetylcysteamin-
5
10
15
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25
30
35
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45
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65
29
656 122
Silber-Salz und 0,75 g Natriumiodid hinzugefügt; danach wird 5 h kräftig gerührt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (AcOEt : CHC13 : CH3OH = 8:8:1) gereinigt, wonach 0,297 g 4-(2-Acetylamidoethyl)thio-3-tritylamino-2-oxoaze-tidin erhalten werden.
IR v max cm-1: 3250,1750,1670,1615,1485,1260
2) 0,076 g des in 1) wie vorstehend erhaltenen Trityl-Derivats werden in 20 ml Aceton aufgelöst, und hierzu werden unter Eiskühlung 0,46 g p-Toluolsulfonsäure-Monohy-drat gegeben, und danach wird 40 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird eingeengt. Zu dem Rückstand wird Ether hinzugefügt, worauf festes 3-Amino-4-(2-acetamidoethyl)thio-2-oxoazetidin erhalten wird. Dieses Produkt wird unter Rühren bei — 70 °C zu einer Suspension von 0,95 g 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyi-minoacetylchlorid-Hydrochlorid und 1,0 g Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid hinzugefügt, und anschliessend werden 2 ml Propylenoxid dazugegeben; danach steigert man allmählich während 1 h die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur.
Die Reaktionsmischung wird eingeengt, und unlösliche Stoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (AcOEt : CHC13 : CH3OH = 8:8:1) gereinigt, wonach 0,814 g 4-(E-2-Acetamidovi-nyl)thio-3-[2-(2-chloroacetamido)-2-methoxyiminoacetami-do]-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR vKBrcm_1:3420, 3250,1766, 1670,1620,1542,1265,
max 3535555
1045
Bezugsbeispiel 90
3,0 g (3S,4S)-3-Carbobenzoxamido-4-acetoxy-2-oxoaze-tidin werden in 25 ml Acetonitril aufgelöst, und hierzu werden 2,34 g Zinkacetat und 3,4 g Ethylglycolat in dieser Reihenfolge hinzugegeben; danach wird 7 h bei 65-70 °C gerührt.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird in Ethylacetat aufgelöst; anschliessend wird mit Wasser gewaschen und danach eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan =1:1) gereinigt, wonach 0,372 g (3S,4R)-3-Carbobenzoxamido-4-ethoxycarbonylmethoxy-2-oxoazeti-din (A) und 0.604 g des entsprechenden (3S,4S)-Isomeren (B) erhalten werden.
(A)IRv^cm-1: 3310, 3200,1785,1755, 1730,1700, 1522,1260
(B) IRv maxCm-1: 3310,1790, 1772, 1736,1690, 1525, 1240,1112
NMR (DMSO-d6,ppm): 1.10(t,J=7Hz,CH3),
4.15(q,J = 7Hz,-CH2-), 4.20(s,-CH,-),
4.31(dd,J= l,8Hz,C3-H), 5.02(d,J= 1Hz,C4-H), 5.05(s,-CH2-), 7.36(s,arom H), 7.96(d,J=8Hz,NH), 8.80(s,NH)
Zu einer Lösung von 0,482 g des vorstehend in l) erhaltenen (3S,4S)-Isomeren (B) in 20 ml Tetrahydrofuran werden 0,40 g Palladiummohr hinzugegeben, und die Mischung wird 30 min im Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird auf ein Volumen von 3 ml eingeengt. Andererseits wird zu einer Suspension von 0,574 g 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl-chlorid-Hydrochlorid und 0,456 g Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid unter Rühren bei — 70 :C die oben hergestellte Tetrahydrofuran-Lösung hinzugegeben; anschliessend werden 2 ml Propylenoxid zugesetzt, und danach steigert man während 1 h die Temperatur der Reaktionsmischung allmählich auf Raumtemperatur. Die Mischung wird eingeengt, und zu dem Rückstand werden Tetrahydrofuran und gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung hinzugefügt, s Die Tetrahydrofuran-Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und zu dem Rückstand wird Ether hinzugegeben.
Das vorbeschriebene Verfahren liefert 0,601 g (3S,4S)-3-10 [2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceta-mido]-4-(ethoxycarbonyl)methoxy-2-oxoazetidin. IRv Sem"13260, 1762,1660, 1542 NMR (DMSO-d6,ppm): 1.08(t,J=7Hz,CH3),
3.66(q,J = 7Hz,-CH2~), 3.91(s,CH3), 4.36(s ,-CH2-), 15 4.52(dd,J = l,8Hz,C3-H), 4.91(d,J= 1Hz,C4-H),
7.39(s, JH), 8.95(s,NH), 9.23(d,J=8Hz,NH), 12.84(breit s,NH) II
2) Die gleiche Verfahrensweise wie vorstehend unter 1) 20 liefert das entsprechende (3S,4R)-Isomere IRv£Brcm-i; 3260,1760,1665,1555
Bezugsbeispiel 91 Zu einer Lösung von 0,612 g (3S.trans)-3-Methoxy-4-25 methylthio-3-p-nitrobenzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin in 20 ml Methanol werden 0,9 g 10%iger Palladium-Kohle (50% feucht) hinzugefügt. Die Mischung wird 50 min bei Raumtemperatur im Wasserstoffstrom gerührt.
Der Katalysator wird abfiltriert, und zu dem Filtrat wer-30 den 0,9 g 10%ige Palladium-Kohle zugesetzt, und die Mischung wird 50 min im Wasserstoffstrom gerührt.
Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingeengt. Das Konzentrat wird in 30 ml Methylenchlorid aufgelöst.
35 Andererseits werden zu einer Lösung von 1,5 g 2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäurein 30 ml Methylenchlorid, die 1,7 g Pyridin enthält, unter Rühren und bei einer unterhalb von — 30 °C gehaltenen Temperatur die oben präparierte Methylenchlorid-Lösung und 40 0,5 ml Phosphoroxychlorid, in dieser Reihenfolge, hinzugegeben.
Nach 30 min wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wird in Ethylacetat aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der 45 Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (CHC13 : AcOEt =1:5) gereinigt, wonach 0,384 g (3S,4R)-3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-methoxy-4-methylthio-2-oxoazetidin erhalten werden.
50 IRv^cm"1: 3230, 1765,1670,1535
NMR (DMSO-de,ppm): 2.20(s,CH3), 3.63(s,CH3), 4.05(s,CH3), 4.37(s,ClCH2-), 4.88(s,C4-H), 7.75(s, H )
Bezugsbeispiel 92 55 Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird (3S,4R)-4-Azido-3-[2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazincarb-oxamido)-4-pentinamido]-2-oxoazetidin erhalten. IR v ™cm"1: 3260,2105,1756,1705,1665,1500 NMR (DMSO-d6,ppm): 1.10(t,J=7Hz,CH3), 60 2.71(m,-CH2-), 2.84(m,HC=), 3.40(q,J = 7Hz,-CH2-), 3.56(m,-CH2-), 3.92(m,-CH2-), 5.10, 5.16(jew. dd,J=4,8Hz,C3-H), 5.30,532(jew. d,J=4Hz,C4-H), 9.06(m,NH), 9.41(d,J=8Hz,NH)
65 Bezugsbeispiel 93
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 77 wird4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxopi-perazincarboxamido)-2-phenylacetamido]-2-oxoazetidin
656122
30
(eine Mischung der eis- und trans-Verbindungen) erhalten.
IR VmaxCm" 3280,1755, 1710,1670,1500,1220,1180, 1012
NMR (DMSO-d6,ppm): 1.78, 1.80(jew. s,CH3), 4.55(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4.64(d,J=2Hz,C4-H),
4.86(d,J = 5Hz,C4-H), 5.28(m,C3-H), 5.47, 5.63(jew. d,J=8Hz,-<pH-), 9.27,9.31(jew. d,J = 8Hz,NH), 9.78,
9.82(jew. d,J=8Hz,NH)
Bezugsbeispiel 94
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 70 wird(3S,4R)-4-Azido-3-[2-(2-formamidthiazol-4-yl)-2-methoxviminoacetamido]-2-oxoazetidin erhalten.
IRVmaxCm-1: 3230,2102,1770,1660,1540,1280,1048
NMR (DMSO-d6,ppm): 3.91(s,CH3), 5.20-5.40(m,C3-H,C4-H), 7.40(s, H ), 8.50(s,CHO), 9.02(s,NH), 9.54(d,J = 8Hz,NH) |f
Bezugsbeispiel 95
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 77 wird4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-[2-(2-chloroacetamidothia-zol-4-yl)-2-[[2-oxo-3-(thiophen-3-aldimino)imidazolidin-1 -yl]carboxamdio]acetamido]-2-oxoazetidin erhalten.
IR v^cm"1: 3290,1760,1720,1670, 1520,1390,1264, 1220
NMR (DMSO-dö,ppm): 1.83(s,CH3), 4.37(s,C1CH2-), 5.49(d,J = 8Hz,-CH-), 7.02(breit s,NH), 7.83,7.85(jew.
s, H ), 7.71 (breit s,NH), 9.0~9.3(breit m,NH)
Y
Bezugsbeispiel 96
Zu einer Lösung von 1,8 g (3R,4R)-3-Amino-4-(2-acet-amidoethyl)thio-2-oxoazetidin-p-toluolsulfonatund 1,5 g Triethylamin in 10 ml Methylenchlorid, die mit Eiswasser gekühlt wird, wird eine Lösung des entsprechenden Säurechlorids in 10 ml Methylenchlorid hinzugegeben, wobei dieses Säurechlorid aus 2,2 g 2-(2-(Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-[ 1 -methyl-1 (2-trimethylsilylethoxycarbonyl)ethoxyi-mino]Essigsäure, 1,02 g Phosphorpentachlorid und 35 ml Methylenchlorid entsprechend einem an sich bekannten Verfahren hergestellt wurde.
Die Mischung wird 30 min gerührt, unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (AcOEt : CH3OH = 9:1) gereinigt, wonach 0,83 g (3R,4R)-4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-[2-(2-chloro-acetamidothiazol-4-yl)-2-[l-methyl-l-(2-trimethylsilyläthoxycarbonyl)ethoxyimino]acetamido]-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR vmaxcm_1: 1760' 1660' 1545' 86°-840
NMR (CDCI3,ppm): 1.00(t,J = 8Hz,-CH2-),
1.60(s,CH3), 1.63(s,CH3), 1.95(s,COCH3), 2.76(m,-CH2-), 3.60(m,-CH2-), 4.20(t,J = 8Hz,-CH2-), 4.26(s,-CH2-), 5.03(d,J=4Hz,C4-H), 5.60(dd,J=4,8Hz,C3-H), 7.03(breit s,NH), 7.46(s, H ), 7.80(breit, s,NH), 8.45(d,J = 8Hz,NH)
ï
Bezugsbeispiel 97
Zu 0,915 g(3R,4R)-3-Amino-4-methylthio-2-oxoazeti-din-p-toluolsulfonat werden 3 ml Pyridin hinzugegeben; die Mischung wird 10 min bei 25 C gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Andererseits wird eine Mischung aus 1,85 g 2-(Tritylami-nothiazol-4-yl)-2-[l-methyl-l-(2-trimethylsilyl-ethoxycarbo-nyl)ethoxyimino]Essigsäure, 0,54 g N-Hydroxy-5-norbor-nen-2,3-dicarboximid, 0,62 g DCC und 15 ml Methylenchlorid 1 h bei 25 CC gerührt.
Zu dieser Mischung wird das vorstehend hergestellte feste Amino-Derivat hinzugegeben, und anschliessend wird 2 h unter Rückfluss gerührt.
Die Reaktionsmischung wird filtriert, und das Filtrat s wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (AcOEt : n-Hexan = 1:1) gereinigt, wonach 0,66 g (3R,4R)-4-Methylthio-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[l-methyl-1 -(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)ethoxyimi-no]-2-oxoazetidin, erhalten werden.
io IRv^cnT1: 1775,1735, 1680,1620,1520
NMR (CDCl3,ppm): 0.03(s,CH3), 0.83(t,J=8Hz,-CH2-) 1.63(s,CH3), 1.70(s,CH3), 2.10(s,SCH3), 4.20(t,J=8Hz,-CH2-), 4.96(d,J = 7Hz,C4-H), 5.66(dd,J=4,8Hz,C3-H), 6.60(breit s,NH), 6.83(s, yh),
15 II
6.90(breit s,NH), 7.30(s,arom H), 8.06(d,J = 8Hz,NH)
Bezugsbeispiel 98 Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 77 20 wird 3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-4-(2-formamidoethyl)thio-2-oxoazetidin (eine Mischung aus den eis- und trans-Verbindungen) erhalten. IR Vmaxcm-1: 3260, 1758,1660,1540,1039 NMR (DMSO-de,ppm): 3.75(t,J = 7.5Hz,-CH2-), 3.89, 25 3.90(jew. s, CH3), 4.37(s,C1CH2-), 4.70(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4.74(d,J=2Hz,C4-H), 5.04(d,J=5Hz,C4-H),
5.40(dd,J = 5,8Hz,C3-H), 8.00, 8.10Qew. d,J = 6Hz,NH), 8.79, 8.81(jew. breit s,NH), 7.38,9.46(jew. d,J= 8Hz,NH)
30 Bezugsbeispiel 99
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 89 wird (3 R,4R)-4-(Z-2-Acetamidovinyl)thio-3-[2-(2-chloro-acetamido)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin erhalten.
35 IR v max cm ~1:3260,1770,1666,1542
NMR (DMSO-d6,ppm): 1.98(s,CH3), 3.88(s,CH3), 4.36(s,-CH2-), 5.09(d,J = 4Hz,C4-H),
5.28(d,J=8Hz, ^>= ), 5.41 (dd,J=4,8Hz,C3-H), 40 6.89(dd,J=8,10Hz, =<^ ), 7.44(s, yH), 8.85(s,NH),
9.31(d,J= 10Hz,NH), 9.44(d,J= 8Hz,NH)
45 Bezugsbeispiel 100
Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 77 wird 3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-4-(2-p-nitrobenzyloxycarbonylethyl)thio-2-oxoazetidin (eine Mischung aus den eis- und trans-Verbin-50 düngen) erhalten.
IR Vmax'cm-1: 3255, 2945,1761, 1690,1660, 1510, 1345, 1260,1053, 820
NMR (DMSO-d6,ppm): 2.6~2.9(m,-CH2-), 3.1 ~3.4(m,-CH2-), 3.88, 3.90(jew. s,CH3), 4.37(s, C1CH2-), 55 4.71 (dd,J = 2,8Hz,C3-H), 4.73(d,J = 2Hz,C4-H), 5.03(d,J=5Hz,C4-H), 5.18(s,-CH2-), 5.40(dd,J=5,8Hz,C3-H). 7.40, 7.48(jew. s, ), 7.59,
8.21 (jew. d,J = 8Hz,arom H), 8.77, 8.79(jew. breit s,NH)
60
Bezugsbeispiel 101 Entsprechend der Verfahrensweise von Bezugsbeispiel 77 wird (3 R,4R)-4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-[2-(2-formamido-ss thiazol-4-yl)-2-( 1 -natriumtetrazol-5-yl)-methoxyimino-acet-amido]-2-oxoazetidin erhalten.
IRVmaXrcm'l: 1755, 1660, 1545.1290,1010 NMR (DMSO-dg.ppm): 1.85(s,CH3), 2.86(m,-CH2-),
31
656 122
3.24(m,-CH2-), 4.98(d,J = 5Hz,C4-H), 5.30(s,-CH2-), 5.37(dd,J = 5,8Hz,C3-H), 7.42(s, H ), 8.32(t,J = 6Hz,NH),
ï
8.52(s,CHO), 8.75(s,NH), 10.00(d,J=8Hz,NH)
Bezugsbeispiel 102 Zu einer eisgekühlten Lösung von 1,8 g (3S,4R)-3-Amino-4-azido-2-oxoazetidin-p-toluolsulfonat, 5 ml Methylenchlorid, 20 ml Propylenoxid und 0,48 g Pyridin werden 1,2 g 2-Trimethylsilylethoxycarbonylchlorid hinzugegeben. Die Mischung wird 30 min gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt.
Zu dem Konzentrat wird Ethylacetat gegeben, und die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule (Ethylacetat : n-Hexan =1:1) gereinigt, wonach 1.085 g (3S,4R)-4-Azido-3-(2-trimethylsilylethoxycarboxamido)-2-oxoazetidin erhalten werden.
IR vKBrcm_1: 3300,2100, 1780,1750,1700, 1530
mflY 3 7 7 7 7
Bezugsbeispiel 103 0,845 g (3S,4R)-4-Azido-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[l-methyl-2-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)-ethoxyimi-no]acetamido]-2-oxoazetidin werden aus 0,598 g des (in Bezugsbeispiel 45 erhaltenen) (3S,4R)-3-Amino-3-azido-2-oxoazetidin-tosylats in ähnlicher Weise wie in Bezugsbeispiel 97 beschrieben erhalten.
IRvScm'1: 3350, 3280,2112,1780,1730, 1675,1520 NMR (CDCl3,ppm): 0.03(s,CH3),
0.97(t,J = 9Hz,-CH2-), 1.95(s,CH3), 1.97(s,CH3), 4.21(t.J= 9Hz,-CH2-), 5.33(d,J=4Hz,C4-H), 5.56(dd,J=4,8Hz,C3-H), 6.75(s, H ), 6.83(s,NH),
ï
6.93(s,NH), 7.3 l(s,arom H), 8.15(d,J=8Hz,NH)
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 0,45 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-phen-oxyacetamido-2-oxoazetidin in 4 ml DMF werden 0,515 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugegeben, und die Reaktion wird 5 d durchgeführt. Danach werden 20 ml Diethylether hinzugegeben, und das sich abscheidende Öl wird mit 10 ml Diethylether gewaschen, in Wasser aufgelöst, danach mit Dowex 50W-Na - Harz (Dow Chemical Co.) behandelt und über eine Säule von XAD-II - Harz (Röhm und Haas Co.) gereinigt. Die vorstehende Verfahrensweise liefert 0,462 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IR C™"1;3550'3250'1768'1725' 1635>1290' 1255>
1058
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.05(s,CH3), 4.54(s,-CH2-), 4.76(dd,J=2,9Hz,C3-H), 6.21(d,J=2Hz,C4-H), 6.90-7,44(m,arom H), 9.04(d,J = 9Hz,NH)
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 0,586 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin (Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in 5 ml DMF werden 0,402 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugegeben, und die Reaktion wird 7 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert' 0,22 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-[2-(2-chloroacetami-dothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat (anti-Isomer).
IR v^cm-1; 3450, 3280,1780,1750, 1663,1280, 1245, 1038
NMR(DMSO-de, ppm); 2.04(s, CH3), 4.00(s, CH3), 4.34(s,-CH2-), 4.74(dd,J=2,9Hz,C3-H),
6.23(d,J = 2Hz,C4-H), 7.93(s, H ), 9.25(d,J = 9Hz.NH), 12.77(s,NH) II
5 Das Verfahren liefert weiter 0,188 g des Syn-lsomeren
IR v™rcm-1; 3425, 3260, 1780, 1750, 1670, 1280, 1240, 1040
NMR(d6-DMSO, ppm); 2.06(s,CH3), 3.87(s,CH3), 4.33(s,-CH2-), 4.77(dd,I=2,9Hz,C3-H),
io 6.10(d,J = 2Hz,C4-H), 7.34(s, H ), 9.45(d,J=9Hz,NH), 12.87(s,NH) Y
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 0,101 g des vorstehenden Natrium-i5 (3S,4S)-4-Acetoxy-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-1 -suIfonat(syn-Isomer) in 4 ml Wasser werden 28,4 mg Natrium-Monome-thyldithiocarbamat unter Eiskühlung und Rühren hinzugegeben, und die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur ge-20 rührt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird an einer XAD-II-Säule gereinigt. Die vorbeschriebene Verfahrensweise liefert 55,4 mg Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-2-oxoazetidin-l -sulfonat (syn-Isomer). 25 IR v^cm"1; 3420, 1785, 1770, 1735, 1665, 1620, 1282, 1245,1045
NMR(DMSO-de, ppm); 2.05(s,CH3), 3.15(s,CH3), 4.71(dd,J=2,8Hz,C3-H), 6.07(d,J=2Hz,C4-H),
6.7 l(s, H), 7.13(s,-NH2), 9.35(d,J = 8Hz, NH)
ï
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 0,101 g Natrium-(3S,4S)-4-Acet-oxy-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-oxoazetidin-l-sulfonat (anti-Isomer) in 4 ml 35 Wasser werden 29 mg Natrium-Monomethyldithiocarbamat unter Eiskühlung und Rühren hinzugegeben, und die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird an einer XAD-II-Säule (Röhm und Haas Co.) gereinigt. Die vorste-40 hende Verfahrensweise liefert 48 mg Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat (anti-Isomer).
IRv^cm"1; 3460, 3350,1780,1750,1730,1665,1610, 1280, 1240, 1040 45 NMR(DMSO-d6, ppm); 2.04(s, CH3), 3.94(s,CH3), 4.73(dd,J=2,9Hz,C3-H), 6.23(d,J=2Hz,C4-H), 7.02(s,-NH2), 7.32(s, H ), 9.18(d, J = 9Hz,NH)
ï
Beispiel 5
so Zu einer Lösung von 0,18 g (3R,4R)-4-Methylsulfonyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin in 3 ml DMF werden 0,19 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugegeben, und die Reaktion wird 11 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,13 g Natrium-55 (3R,4R)-4-Methylsulfonyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazet-idin-1-sulfonat.
IR vmaxcm_1; 3370,1785,1685,1290,1250, 1058
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.16(s,CH3), 4.53(s,-CH2-), 5.16(d,J = 5Hz,C4-H), 5.71 (dd,J = 5,10Hz,C3-H), so 6.80-7.43(m,arom H), 8.35(d,J= 10Hz,NH)
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 0,2 g (3S,4R)-3-Benzyloxycarbox-amido-4-methoxy-2-oxoazetidin in 3 ml DMF werden 0,255 g 65 des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugegeben, und die Reaktion wird 4 d durchgeführt. Danach werden 30 ml Diethylether hinzugefügt, und das sich abscheidende Öl wird mit Diethylether gewaschen, wodurch Kristal-
656 122
32
le erhalten werden; diese werden nach Waschen mit Ethylal-kohol durch Filtration gesammelt. Die vorstehende Verfahrensweise liefert 0,226 g Pyridinium-(3S,4R)-3-Benzyloxy-carboxamido-4-methoxy-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IRv mÛïcm-1; 3180, 1770,1690, 1250,1060
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.44(s,CH3),
4.79(dd,J = 5,9Hz,C3-H), 5.02(s,-CH2-),
5.05(d,J = 5Hz,C4-H), 5.20(breit s,H+I^), 7.33(s,arom H), 7.90(d,J = 9Hz,NH), 8.03(t,J = 7Hz,n5 g),
H>v_
8.57(t,J = 7Hz,I^-H), 8.90(d,J = 7Hz, )
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 0,201 g (3S)-4-Azido-3-[2-(2-chlo-roacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin (syn-Isomer, cis-trans-Mischung) in 3 ml DMF werden 0,16 g des Schwefelsäure-Anhydrid-Pyridin-Komple-xes hinzugefügt und die Reaktion wird 30 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,023 g Natrium-(3S)-4-Azido-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat (syn-Isomer,cist-trans-Mischung).
IR vScm"1; 3420, 3275(Schulter), 2110,1775,1670, 1275,1050
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.88(s,CH3), 4.13(s,-CH2~), 4.53(dd,J = 2,8Hz,trans C3-H), 5.19(d,J=2Hz,trans Q-H), 5.19(dd,J = 4,8Hz,cis C3-H), 5.42(d,J=4Hz,cis C4-H), 7.40(s,cis H ), 7.43(s,trans H ), 9.45(d, J = 8Hz,cis NH),
I! II
9,48(d,J = 8Hz,trans NH), 12.70(s,NH)
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 0,233 g (3R,4R)-3-[2-(2-chloroacet-amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methyl-sulfonyl-2-oxoazetidin (Mischung der syn- und anti-Isome-ren) in 3 ml DMF werden 0,18 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt, und die Reaktion wird 22 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,023 g Natrium-(3R,4R)-3-[2-(2-Chloroacetamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin-1 -sulfonat (syn-Isomer).
IR v cm ~1 ; 3450-3400,1785, 1685,1672,1280,1260, 1052
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.84(s,CH3), 4.33(s,-CH2-), 5.15(d,J = 5Hz,C4-H), 5.71(dd,J= 5,9Hz,C3-H), 7.53(s, H ), 9.45(d,J = 9Hz,NH), 12.88(s,NH)
ï
Die weitere Reinigung durch Säulen-Chromatographie liefert 0,023 g des anti-Isomeren.
IR v^cm"1; 3450-3400, 1785,1675, 1285, 1260,1052
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.98(s,CH3), 4.33(s ,-CH2-), 5.20(d,J = 6Hz,C4-H), 5.78(dd,J = 6,10Hz,C3-H), 7.83(s, H ), 8.35(d,J = 10Hz,NH), 12.77(s,NH)
II
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 0,201 g (3R,4S)-4-Ethylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin in 3 ml DMF werden 0,226 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt, und die Reaktion wird 5 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,084 g Natrium-(3R,4S)-4-Ethyl-thio-3-phenoxyacetamido-2-oxo-azetidin-1 -sulfonat.
IR v^cm"1; 3425,1765,1670,1240,1050
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.18(t,J = 7Hz,CH3),
2.62-2.90(m,-CH2-), 4.55(s,-CH2-),
4.70(dd,J = 3,9Hz,C3-H), 4.94(d,J= 3Hz,C4-H), 6.88-7.44(m,arom H), 9.04(d,J = 9Hz,NH)
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 0,128 g (3R,4R)-4-Ethylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin in 3 ml DMF werden 0,145 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt und die Reaktion wird 4 d durchgeführt. Danach werden 30 ml Diethylether dazugegeben, und das sich abtrennende Öl wird mit Diethylether gewaschen, wodurch Kristalle erhalten werden. Zu einer Lösung dieses Pyridi-nium-Salzes in 20 ml Wasser wird Dowex 50W-Na-Harz gegeben, und die Mischung wird 30 min gerührt. Das Harz wird abfiltriert, und das Filtrat lyophilisiert. Die vorstehende Verfahrensweise liefert 0,115 g Natrium-(3R,4R)-4-Ethyl-thio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IR vÏÏcm"1; 3400,3325,1760,1665,1240,1058
NMR(d6-DMSO, ppm); 1.16(t,J=7Hz,CH3),
2.73(q,J = 7Hz,-CH2-), 4.57(s,-CH2-), 5.12-5.38(m,C3-H,C4-H), 6.88-7.46(m,arom H),
8.83(d,J = 9Hz,NH)
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 0,30 g (3R,4R)-4-Methylsulfinyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin in 4 ml DMF werden 0,338 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt, und die Reaktion wird 3 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 6 mg Natrium-(3S,4R)-4-methylsulfinyl-3-phenoxyacetamido-2-oxoazet-idin-1-sulfonat.
IR v^cm"1; 3500-3400,1780,1765,1520,1300-1200, 1055,1020
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 0,220 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazet-idin (syn-Isomer) in 4 ml DMF werden 0,430 g des Schwefel-säureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt, und die Reaktion wird 10 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,089 g des syn-Isomeren und 36,2 mg des anti-Isomeren von Dinatrium-(3S,4S)-4-Acet-oxy-3-[2-(2-sulfonatoaminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
Syn-Isomer
IR v^cm"1, 3450,3230,1782,1665,1512,1232,1045
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.08(s,CH3), 3.87(s,CH3), 4.75(dd,J = 2,8Hz,C3-H), 6.09(d, J = 2Hz,C4-H), 6.97(s, S H), 9.46(d,J=8Hz,NH), 10.00(breit s,NH)
ï
Anti-Isomer
IRv^cm"1; 3450, 3260,1778,1660,1512,1228,1040
NMR(DMSO-de, ppm); 2.05(s,CH3), 3.99(s,CH3), 4.73(dd,J=2,8Hz,C3-H), 6.23(d,J=2Hz,C4-H),
7.58(s, H ), 9.40(d,J=8Hz,NH), 9.70(breit s,NH)
|
Weitere Reinigung durch Säulen-Chromatographie liefert 34,1 mg Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-[2-(2-sulfonato-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxo-azetidin (syn-Isomer).
IR v^cm"1; 3400, 3250,1775,1660,1522,1230,1040
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.09(s,CH3), 3.88(s,CH3), 4.70(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.80(d,J=2Hz,C4-H), 6.97(s, JH), 9.17(s,NH), 9.28(d,J=8Hz,NH), 9.96(breit s,NH) "
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
33
656122
Beispiel 13
Zu einer Lösung von 0,432 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetami-do]-2-oxoazetidin in 4 ml DMF werden 0,318 g des Schwe-felsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt, und die Reaktion wird 10 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,306 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxy-iminoacetamido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IRv^cm"1; 3420,3270,1780,1760,1668,1540, 1280-1230,1042
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.22(d,J = 6Hz, CH3),
2.06(s,CH3), 4.10-4.50(m,-(^H-), 4.36(s,-CH2-),
4.77(dd,J = 2,8Hz,C3-H), 6.13(d,J = 2Hz,C4-H),
7.34(lH,s, H), 9.33(d,J=8Hz,NH), 12.80(breit s,NH)
ï
Beispiel 14
Zu einer Lösung von 0,250 g Natrium-(3S,4S)-4-Acet- . oxy-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyimi--noacetamido]-2-oxoazetidin-l-sulfonat in 4 ml Wasser werden 73 mg Natrium-Monomethyldithiocarbamat unter Eiskühlung hinzugegeben, und die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird an einer Säule mit XAD-II gereinigt. Die vorstehende Verfahrensweise liefert 0,153 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IR v^cm"1; 3420-3325,1785, 1665, 1615, 1515, 1280, 1240,1068,1040
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.20(d,J= 6Hz, CH3), 2.06(s,CH3), 4.28(Heptett,J = 6Hz,-(pH-),
4.73(dd,J=2,8Hz,C3-H), 6.12(d,J = 2Hz,C4-H),
6.67(s, H ), 7.14(s,NH2), 9.21(d,J = 8Hz,NH)
ï
Beispiel 15
Zu einer Lösung von 0,50 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinacarboxamido)-2-phenylacetami-do]-2-oxoazetidin in 1 ml DMF werden 0,32 g Schwefelsäu-reanhydrid-Pyridin-Komplex hinzugegeben, und die Reaktion wird 6 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,19 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-2-phenylacet-amido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IRv^cnT1; 1780,1705, 1670, 1510, 1280, 1240,1180, 1060,1040
NMR[D20 (äusserer Standard), ppm];
1.20(t,J = 7Hz,CH3), 2.20(s,CH3), 3.50(q,J = 7Hz,-CH2-), 3.68(m,-CH2-), 3.98(m,-CH2-), 4.80(d,J=2Hz,C3-H), 5.50(s,-(^H-), 6.30(d,J= 2Hz,C4-H), 7.50(s,arom H)
Beispiel 16
Zu einer Lösung von 0,415 g (3R,4S)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidin in 1,5 ml DMF werden 0,32 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt, und die Reaktion wird 6 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,065 g Natrium-(3R,4S)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-2-phenyl-acetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IRv^cnT1; 1760,1700,1665,1505, 1240,1045
NMR(DMSO-dö, ppm); 1.10(t,J = 6Hz,CH3), 2.02(s,SCH3), 3.62(m,-CH2-), 3.90(m,-CH2-), 4.80(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.42(d,J=6Hz,-ÇH-).
5.80(d,J=2Hz,C4-H), 7.40(s,arom H), 9.18(d,J= 8Hz,NH), 9.70(d,J = 6Hz,NH)
Beispiel 17
Zu einer Lösung von 0,44 g (3S,4S)-4-Azido-3-[D~2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-2-phenylacet-amido]-2-oxoazetidin in 1,5 ml DMF werden 0,4 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt, und die Reaktion wird 5 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,060 g Natrium(3S,4R)-4-Azido-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-
2-phenylacetamido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IRVmaxrcm-1; 2110, 1780, 1710, 1680, 1515,1260,1050
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.10(t,J = 6Hz,CH3),
3.56(m,-CH2-), 3.90(m,-CH2-), 4.44(dd,J = 2,8Hz,C3-H), 5.10(d,J = 2Hz,C4-H), 5.44(d,J=6Hz,-(pH-), 7.38(s,arom
H), 9.28(d,J= 8Hz,NH), 9.76(d,J= 6Hz,NH)
Beispiel 18
Zu einer Lösung von 0,50 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-ben-zyloxycarboxamido-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei —70 °C eine Lösung von 0,55 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 3,75 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird unter Eiskühlung 10 h durchgeführt. Nach Zusatz von 0,285 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,481 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IR vKBrcm_1; 3380,1782,1760,1710, 1512, 1255, 1070, 1045 mJX
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.05(s,CH3),
4.45(dd,J = 1,9Hz,C3-H), 5.07(s,-CH2-), 6.13(d,J= 1Hz,C4-H), 7.40(s,arom H), 8.21(d,J = 9Hz,NH)
Beispiel 19
Zu einer Lösung von 0,214 g (3S,4S)-4-Acetoxy-l-t-butyldimethylsilyl-2-phenylacetamido-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei — 70 °C eine Lösung von 0,175 g des Schwe-felsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,19 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei einer Temperatur im Bereich von — 5 °C bis 5 °C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,091 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,163 gNatrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-phenylacetami-do-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IRv^cm-1; 3450-3370,1785,1760,1662,1528,1280, 1240,1068,1043
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.03(s,CH3), 3.46(s,-CH2-), 4.63(dd,J=2,9Hz,C3-H), 6.10(d,J=2Hz,C4-H),
7.30(s,arom H), 8.96(d,J = 9Hz,NH)
Beispiel 20
Zu einer Lösung von 0,156 g (3S,4S)-4-Acetoxy-1 -t-butyldimethylsilyl-3-(2-bromo-2-phenylacetamido)-2-oxo-azetidin in 2 ml DMF wird bei — 70 °C eine Lösung von 0,105 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 0,71 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei einer Temperatur von — 5 °C bis 5 °C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,055 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,06 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-(2-bromo-2-phenylacetamido)-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IRv^cm-1; 3425, 3275,1785,1672,1520,1280,1235, 1070,1042
NMR(DMSO-de, ppm); 2.03(s,CH3), 4.65,4.68(jew. dd,J= l,8Hz,C3-H), 5.60(s-ÇH-), 6.08, 6.13(jew. d,
J= 1Hz,C4-H), 7.26-7.70(m,arom H), 9.37(d,J=8Hz,NH)
Beispiel 21
Zu einer Lösung von 0,10 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-
3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-l-sulfonat in 5 ml Wasser werden 0,016 g Essigsäure und 0,05 g Palladium5
10
15
20
25
30
35
40
45
so
55
60
65
656122
34
mohr hinzugegeben, und die Mischung wird 40 min im Wasserstoffstrom gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird lyophilisiert. Die vorstehende Verfahrensweise liefert 0,060 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-amino-2-oxoazetidin-l-sulfonatmonoacetat.
IR vKBrcm" 3450,3270,1778, 1740, 1670, 1638, 1238, 1042
NMR(DMSO-de, ppm); 2.03(s,CH3), 3.81(d,J= 1Hz,C3-H), 5.82(d,J= 1Hz,C4-H)
Beispiel 22
Zu einer Lösung von 0,70 g (3R,4R)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin in 3 ml DMF werden 0,8 g des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes hinzugefügt, und die Reaktion wird 4 d durchgeführt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 liefert 0,61 g Natrium-(3R,4R)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-phenoxy-acetamido-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IRvJ^cm-1; 1768,1670,1520,1280,1240,1052
Beispiel 23
Zu einer Lösung von 0,446 g (3S,4S)-4-Acetoxy-3-[2-(benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-l-yl-carboxami-do)]-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei —70 'C eine Lösung von 0,306 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komple-xes in 2,09 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0 °C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,159 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,141 g Di-natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-[2-(benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxo-3-suIfonatoimidazolidin-1 -yl-carboxamido)]-2-oxoazet-idin-1-sulfonat.
IR v^cm'1; 3275,1775,1710,1660,1525,1270-1220, 1041
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.04(s,CH3), 3.62(m,-CH2-), 4.66,4.70(jew. dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.84, 5.86(jew.d, J= 8HZ-ÇH-), 6.03,6.150'ew. d, J = 2Hz,C4-H),
7.30-8.10(m,arom H), 8.82, 8.91(jew. d, J=8Hz,NH), 9.27 9.30(jew. d, J = 8Hz,NH)
Weiterhin werden 0,162 g Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-[2-(benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-1 -yl-carbox-amido)]2-oxoazetidin-1 -sulfonat erhalten.
IR v KBrcm~ '; 3450,3310,1780,1710,1668,1520,1250, 1045 ma"
Beispiel 24
Zu einer Lösung von 0,30 g (3S)-4-Azido-3-[2-(benzo-thiophen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-l-yl-carboxamido)]-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei — 70 °C eine Lösung von 0,322 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2,19 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 3 d bei 0 °C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,167 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,0732 g Dina-trium-(3S)-4-Azido-3-[2-(benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxo-3-sulfonatoimidazolidin-1 -yl-carboxamido)]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IR v S cm-1; 3500-3400, 3300,2103,1772,1705,1658, 1520,1260-1225,1050
Weiterhin werden 0,056 g Natrium-(3S)-4-Azido-3-[2-(benzothiophen-3-yl)-2-(2-oxoimidazolidin-1 -yl-carboxami-do)]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat erhalten.
IR vmaxcm_ 3275,2102,1770,1710,1660,1520,1255, 1048
Beispiel 25
Zu einer Lösung von 0,349 g (3S)-4-Azido-[2-(2-chloro-acetamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei — 70 °C eine Lösung von 0,322 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in
2,2 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0 C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,17 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,254 g Natrium-(3S)-4-Azido-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxy-s iminoacetamido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IR v™rcm_1; 3490-3380,3275,2120,1778,1670,1542, 1275,1050
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.25(d,J= 6Hz,CH3), 4.16(trans), 4.3*6(cis), (jew. s,-CH2-), 4.30-4.50(m,-CH-),
10
4.61 (dd, J=2,8Hz,trans C3-H), 5.2 l(d,J=2Hz, trans C4-H), 5.23(dd,J=4,8Hz,cis C3-H), 5.48(d,J=4Hz,cis C4-H), 7.41 (eis), 7.44(trans),(jew. s,H), 9.34(trans), 9.38(cis), (jew. d,J=8Hz,NH), 12.72(cis), 12.86(trans), (jew. s,NH)
Beispiel 26
Zu einer Lösung von 0,22 g (3S,4R)-3-[2-(2-chloroacet-amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-phenyl-20 acetoxy-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei — 70 °C eine Lösung von 0,24 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 0,96 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 17 d bei 0 C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,109 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 25 0,186 g Natrium-(3S,4R)-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-4-phenylacetoxy-2-oxoaze-tidin-1-sulfonat.
IR v^cm"1; 3400, 3275,1780,1750,1670,1540,1278, 1250,1042
30 NMR(DMSO-d6, ppm); 3.67(ABq, J= 5,9Hz,-CH2-), 3.87(s,CH3), 4.36(s,-CH2-), 5.42(dd,J=4,9Hz,C3-H), 6.37(d,J=4Hz,C4-H), 7.25(s,arom H), 7.30(s, H ), 9.42(d,J = 9Hz,NH), 12.86(s,NH) ]f
35 Beispiel 27
Zu einer Lösung von 0,10 g Natrium-(3S,4R)-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetatamido]-4-phenylacetoxy-2-oxoazetidin-l-sulfonat in 7 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,027 g Natrium-Monomethyldi-40 thiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird an einer XAD-II-Säule gereinigt, wonach 0,044 g Natrium-(3S,4R)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-phenylacetoxy-2-oxo*aze-45 tidin-1-sulfonat erhalten werden.
IR v^cm'1; 3420,3320,1790,1740,1663,1522,1275, 1248,1048
NMR(DMSO-de, ppm); 3.87(ABq, J= ll,14Hz,-CH2-), 3.92(s,CH3), 5.38(dd,J=4,9Hz,C3-H), so 6.34(d,J=4Hz,C4-H), 6.58(s, H), 7.15(s,NH), 7.25(s,arom H), 9.32(d,J = 9Hz,NH) |
Beispiel 28
Zu einer Lösung von 0,294 g (3R,4R)-4-Acetylthio-3-55 phenoxyacetamido-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei —70 °C eine Lösung von 0,459 g des Schwefelsäureanhy-drid-DMF-Komplexes in 3,12 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0 C durchgeführt. Der Reaktionsmischung werden 0,24 g Pyridin und danach 20 ml Ether zuge-60 setzt, und die sich abtrennende ölige Substanz wird zweimal mit Ether gewaschen, und danach wird ihr Ethanol zugesetzt. Die dabei entstehenden Kristalle (Pyridinium-Salz) werden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle werden in Wasser suspendiert, und die Suspension wird mit Dowex es 50W-Na-Harz (Dow Chemicals) behandelt. Das Filtrat wird lyophilisiert. Die vorstehende Verfahrensweise liefert 0,326 g Natrium-(3R,4R)-4-Acetylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
35
656 122
IR v max cm"1; 3390,1770,1690,1522,1240,1052
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.27(s,CH3), 4.54(s,-CH2-), 5.28(dd,J=5,9Hz,C3-H), 5.70(d, J = 5Hz,C4-H), 6.85-7.47(m,arom H), 8.90(d,J=9Hz,NH)
Beispiel 29
Zu einer Lösung von 0,267 g (3R,4R)-4-Acetylthio-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-2-phenylacet-amidoj-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei — 70 °C eine Lösung von 0,26 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,81 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0 °C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,138 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,302 g Natrium-(3R,4R)-4-Acetylthio-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazin-carboxamido)-2-phenylacetamido]2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IR v^cnT1; 3390,3280, 1768, 1708, 1670, 1505, 1275, 1250,1182,1045
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J= 7Hz,CH3), 1.96(s,CH3), 3.25-3.70(m,-CH2-), 3.38(q,J=7Hz,-CH2-), 3.82-4.00(m,-CH2-), 5.33(dd,J=5,8Hz,C3-H), 5.43(d,J=7Hz,-(^H-), 5.49(d,J = 5Hz,C4-H), 7.38(s,arom
H), 9.20(d,J = 8Hz,NH), 9.78(d,J=7Hz,NH)
Beispiel 30
Zu einer Lösung von 0,30 g (3R,4S)-4-Acetylthio-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-2-phenyl-acet-amido]-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei — 70 °C eine Lösung von 0,248 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,69 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0 °C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,129 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,305 g Natrium-(3R,4S)-4-Acetylthio-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IR vmaxrcm_1; 3460, 3280,1772,1708,1675,1508,1278, 1255,1180,1048
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J= 7Hz,CH3), 2.31(s,CH3), 3.39(q,J=7Hz,-CH2-), 3.42-3.70(m,-CH2-), 3.80-4.02(m,-CH2-), 4.78(dd,J=3,8Hz,C3-H),
5.23(d,J = 3Hz,C4-H), 5.43(d,J=7Hz,-^H-), 7.38(s,arom
H), 9.38(d,J= 8Hz,NH), 9.75(d,J=7Hz,NH)
Beispiel 31
Zu einer Lösung von 0,25 g (3R,4R)-4-Acetylthio-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei —70 °C eine Lösung von 0,227 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komple-xes in 1.56 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 3 d bei 0 °C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,12 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,208 g Na-trium-(3R,4R)-4-Acetylthio-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-l-sulfonat.
IR v^cm'1; 3460, 3270,1770,1665,1538,1260,1045
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.86(s,CH3), 3.93(s,CH3), 4.38(s,-CH2-), 5.34(dd,J=5,8Hz,C3-H),
5.87(d,J = 5Hz,C4-H), 7.70(s, H), 8.65(d,J=8Hz,NH), 12.94(breit s, NH)
Beispiel 32
Zu einer Lösung von 0,10 g Natrium-(3R,4R)-4-Acetyl-thio-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-oxoazetidin-l-sulfonat in 5 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,030 g Natrium-Monomethyldithiocarba-mat hinzugefügt, und die Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel
3 liefert 0,016 g Natrium-(3R,4R)-4-Acetylthio-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazet-idin-1-sulfonat.
IR Vmaxc^~ 340°, 1770, 1668, 1522, 1270, 1245, 1050
Beispiel 33
Zu einer Lösung von 0,30 g (3R,4S)-4-Acetylthio-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei — 70 C eine Lösung von 0,273 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,86 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0 "C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,142 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,22 g Natrium-(3R,4S)-4-Acetylthio-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-l-sulfonat.
IR v^cm"1; 3480, 3250, 1770, 1670, 1540, 1270, 1045
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.37(s,CH3), 3.89(s,CH3), 4.36(s,-CH2-), 4.95(dd,J = 2,8Hz,C3-H),
5.33(d,J = 2Hz,C4-H), 7.44(s, H), 9.54(d,J= 8Hz,NH), 12.86(breit s,NH) Y
Beispiel 34
Zu einer Lösung von 0,11 g Natrium-(3R,4S)-4-Acetyl-thio-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamidoJ-2-oxoazetidin-l-sulfonat in 5 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,036 g Natrium-Monomethyldithiocarba-mat hinzugefügt, und die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 3 liefert 0,032 g Natrium-(3R-4S)-4-Acetylthio-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazet-idin-l-sulfonat.
IR vmaxrcm_1; 3410, 3315,1768, 1665,1515, 1270,1245, 1045
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.36(s,CH3), 3.84(s,CH3), 4.90(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.33(d,J=2Hz,C4-H), 6.79(s, vH), 7.16(s,NH), 9.42(d,J=8Hz,NH)
Beispiel 35
Zu einer Lösung von 0,25 g (3R,4R)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido]-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei — 70 C eine Lösung von 0,202 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,38 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 9 d bei 0 °C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,158 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,194 g Natrium-(3R,4R)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipe-razincarboxamido)-2-phenylacetamido]-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IR v^cnT1; 3420,3290, 1780, 1705,1670,1505,1280, 1252,105Ò
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.10(t,J=7Hz,CH3), 2.95(s,CH3), 3.40(q,J= 7Hz,-CH2-), 3.50-3.72(m,-CH2-), 3.80-4.02(m,-CH2-), 5.08(d,J= 5Hz,C4-H),
5.67(dd,J = 5,9Hz,C3-H), 5.75(d,J = 7Hz,-^H-),
7.22-7.50(m,arom H), 9.06(d,J = 9Hz,NH),
9.74(d,J = 7Hz,NH)
Beispiel 36
Zu einer Lösung von 0,15 g Natrium-(3R,4R)-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetatami-do)]-4-methylsulfonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat in 5 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,044 g Natrium-Monomethyl-dithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 70 min bei Raumtemperatur gerührt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 3 liefert 0,078 g Natrium-(3R,4R)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido)]-4-methyl-sulfonyl-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
656 122
36
IR v^cm"1; 3400, 3325,1782,1670,1612,1520,1278, 1250,1050
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.16(s,CH3), 3.82(s,CH3), 5.16(d,J = 5Hz,C4-H), 5.70(dd,J= 5,8Hz,C3-H), 6.98(s, H), 7.13(breit s,NH,), 9.34(d,J= 8Hz,NH)
ï
Beispiel 37
Zu einer Lösung von 0,341 g (3R,4S)-4-Methylthio-3-[2-(2-methylthioacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei —70 °C eine Lösung von 0,400 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2,7 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0 °C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,206 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,246 g Natrium-(3R,4S)-4-Methylthio-3-[2-(2-methyl-thioacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IR vKBrcm_1; 3425, 3250, 1765,1658,1540,1280-1245, 1045 mdX
NMR(DMSO-dtì, ppm); 2.17(s,CH3), 2.22(s,CH3), 3.38(s,-CH2-), 3.90(s,OC3), 4.62(d,J=3Hz,Q-H), 4.87(d,J = 3Hz,C3-H), 7.38(s, H)
Y
Beispiel 38
Zu einer Lösung von 0,30 g (3S,4S)-4-Azido-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-2-thienyl-acetami-do]-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei —70 °C eine Lösung von 0,307 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komple-xes in 1,18 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0 C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,164 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,272 g Na-trium-(3S,4R)-4-Azido-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipera-zincarboxamido)-2-thienylacetamido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
rR vmaxcm-1; 3480, 3280,2105, 1772,1708,1670, 1505, 1275,1242, 1185,1045
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J = 7Hz,CH3),
3.40(q,J = 7Hz,-CH2-), 3.52-3.68(m,-CH2-),
3.86-4.04(m ,-CH2-), 4.47(dd, J = 2,8Hz,C3-H),
5.12(d,J = 2Hz,C4-H), 5.72(d,J = 8Hz,-^H-),
6.96-7.54(m,arom H), 9.35(d,J= 8Hz,NH),
9.70(d,J = 8Hz,NH)
Beispiel 39
Zu einer Lösung von 0,25 g (3S,4R)-4-Azido-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-2-thienylacetami-do]-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird eine Lösung von 0,263 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 0,99 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 3 d bei 0 C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,137 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,224 g Na-trium-(3S,4S)-4-Azido-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -pipera-zincarboxamido)-2-thienylacetamido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IR v^cm" '; 3480,3275, 2115,1775,1710, 1670,1502, 1280-1245, 1185,1048
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J = 7Hz,CH3), 3.42(qJ= 7Hz-CH,-), 3.50-3.70(m,-CH2-), 3.86-4.04(m,-CH2~), 5.15(dd,J = 5,8Hz,C3-H),
5.44(d,J = 5Hz,C4-H), 5.85(d, J = 8Hz,-^H-),
6.94-7.50(m,arom H), 9.33(d,J = 8Hz,NH),
9.74(d J = 8Hz,NH)
Beispiel 40
Zu einer Lösung von 0,40 g (3R,4S)-3-[2-(2-chloroacet-amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methyl-thio-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei —70 C eine Lösung von 0,468 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komple-xes in 1,75 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0 C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,243 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,206 g Na-trium-(3R,4S)-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yI)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IR vScm"1; 3450, 3250, 1765,1668, 1540,1260,1042
NMR(DMSO-de, ppm); 2.22(s,CH3), 3.90(s,OCH3), 4.34(s,-CH2-), 4.71 (dd, J=2,8Hz,C3-H),
4.79(d,J = 2Hz,C4-H), 7.40(s, H ), 9.48(d,J=8Hz,NH), 12.88(s,NH) II
Beispiel 41
Zu einer Lösung von 0,15 g des vorgenannten Natrium-(3R,4S)-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidin-1 -sulfonat in 4 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,044 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Biespiel 3 liefert 0,057 g Natrium-(3R,4S)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IR v^cnT1; 3410, 3320,1765,1665,1528, 1250,1050
NMR(DMSO-de, ppm); 2.20(s,CH3), 3.85(s, CH3), 4.68(dd,J = 2,8Hz,C3-H), 4.74(d, J=2Hz,C4-H), 6.70(s, H), 7.18(breit s,NH2), 9.36(d,J=8Hz,NH)
ï
Beispiel 42
Zu einer Lösung von 0,25 g (3R,4S)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-2-thienylacetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei — 70 °C eine Lösung von 0,260 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 0,98 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 3 d bei 0 C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,136 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,157 g Natrium-(3R,4S)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipe-razincarboxamido)-2-thienylacetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IR v^cm"1; 3275,1765,1705,1670,1502,1275,1238, 1188,1045
NMR(DMSO-d(s, ppm); 1.10(t,J= 7Hz,CH3), 2.15(s,CH3), 3.40(q,J=7Hz,-CH2-), 3.48-3.70(m,-CH2-), 3.82-4.04(m,-CH2-), 4.54-4.73(m,C3-H,C4-H),
5.71(d,J = 7Hz-CH-), 6.96-7.54(m,arom H),
9.40(d,J=9Hz,NH), 9.72(d,J=7Hz,NH)
Beispiel 43
Zu einer Lösung von 0,30 g (3S,4S)-4-Azido-3-[2-(2-chlo-roacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei —70 °C eine Lösung von 0,355 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,33 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0 °C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,185 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,269 g Na-trium-(3S,4R)-4-Azido-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IRvKBrcm_1; 3490,3250,2110,1775,1667,1535,1260, 1048 max
NMR(DMSO-de, ppm); 3.91(s,CH3), 4.36(s,-CH2-), 4.57(dd,J = 2,8Hz,C3-H), 5.22{d,J = 2Hz,C4-H), 7.46(s, H ), 9.46(d,J=8Hz,NH), 12.83(breit s,NH)
ï
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
37
656122
Beispiel 44
Zu einer Lösung von 0,30 g (3S,4R)-4-Azido-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei — 70 °C eine Lösung von 0,356 g des Schwefelsäure-Anhydrid-DMF-Komplexes in 1,33 ml DMF hinzugefügt und die Reaktion wird 2 d bei 0 °C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,185 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,259 g Na-trium-(3S,4S)-4-Azido-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IR vKBrcm_1; 3480, 3250, 2120,1780,1675,1542,1280,
_ Ä „ max ' 9 ' ' ' '
1050
NMR(DMSO-de, ppm); 3.90(s,CH3), 4.36(s,-CH2-), 5.22(dd,J = 4,8Hz,C3-H), 5.45(d,J = 4Hz,C4-H), 7.43(s, ^H), 9.49(d,J=8Hz,NH)
Beispiel 45
Zu einer Lösung von 0,454 g (3R,4S)-3-[2-(2-chloroacet-amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-phenyl-thio-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei —70 °C eine Lösung von 0,459 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komple-xes in 1,72 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 3 d bei 0 °C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,238 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,355 g Na-trium-(3R,4S)-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-phenylthio-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IR v^cm'1; 3460, 3260,1765,1662,1538,1265,1042
Beispiel 46
Zu einer Lösung von 0,15 g des vorstehenden Natrium-(3R,4S)-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-4-phenylthio-2-oxoazetidin-l-sulfonat in 4 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,039 g Natrium-Monome-thyldithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Verfahrensweise nach Beispiel 3 liefert 0,064 g Natrium-(3R,4S)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-phenyl-thio-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IR v^xrcm-1; 3425,3320,1768,1660,1610,1522,1270, 1245, 1045
Beispiel 47
Zu einer Lösung von 0,440 g (3R,4R)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-2-thienylacetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei —70 °C eine Lösung von 0,460 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 3 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 48 h bei 0 °C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,5 ml Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,154 g Natrium-(3R,4R)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pipe-razincarboxamido)-2-thienylacetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IR vmaxCm-1; 1760,1705,1670,1500,1240,1145
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.10(t,J = 4Hz,CH3), 1.93(s,SCH3), 3.55(m,-CH2-), 3.90(m,-CH2-), 5.00(d,J=4Hz,C4-H), 5.26(dd,J=6,4Hz,C3-H), 5.90(d,J=4Hz,-^H-), 6.90-7.53(m,arom H),
9.36(d,J=6Hz,NH), 9.83(d, J=4Hz,NH)
Beispiel 48
Zu einer Lösung von 0,470 g (3 R,4R)-3-[2-(2-chloro-acetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei —70 °C eine Lösung von 0,550 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes hinzugefügt, und die Reaktion wird 48 h bei 0 °C
durchgeführt. Nach Zusatz von 0,5 ml Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,365 g Natrium-(3R,4R)-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidin-1 -sulfonat. s IRv^cm-1; 1765,1670,1540,1260,1045
NMR(DMSO-de, ppm); 2.30(s, CH3), 4.0 l(s, CH3), 4.46(s,-CH2-), 5.26(d,J = 4Hz,C4-H),
5.50(d,J = 4Hz,C3-H), 7.65(s, H)
ï
io
Beispiel 49
Zu einer Lösung von 0,250 g Natrium-(3R,4R)-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidin-l-sulfonat in 8 ml Wasser werden is unter Eiskühlung 0,078 g Natrium-Monomethyldithiocarba-mat hinzugefügt, und die Mischung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 3 liefert 0,052 g Natrium-(3R,4R)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methylthio-2-oxoazet-20 idin-1-sulfonat.
IR VmaxCm-1; 1760,1665,1615,1525,1260, 1045 NMR(DMSO-d6 and D20, ppm); 2.30(s, CH3), 3.96(s,-CH2-), 5.23(d,J = 4Hz,C4-H),
5.43(d,J = 4Hz,C3-H), 7.03(s, H)
ï
Beispiel 50
Zu einer Lösung von 0,500 g (3R,4R)-3-[3-(2,6-dichloro-phenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarboxamido]-4-methylthio-2-30 oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei — 70 °C eine Lösung von 0,643 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2,4 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 18 h bei 0 °C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,5 ml Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,270 g Na-35 trium-(3R,4R)-3-[3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methyl-4-isoxa-zolylcarboxamido]-4-methylthio-2-oxoazetidin-1 -sulfonat. IRv^cm-1; 1760,1660,1595,1500,1250 NMR(DMSO-d6, ppm); 2.16(s,CH3), 2.75(s,CH3), 5.02(d,J=4Hz,C4-H), 5.30(dd,J=4,8Hz,C3-H), 7.56 40 (s,arom H), 8.74(d,J = 8Hz,NH)
Beispiel 51
Zu einer Lösung von 0,558 g (3R,4S)-3-[2-(2-chloro-acetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-( 1 -45 methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-2-oxoazetidin in 5 ml DMF wird bei —70 °C eine Lösung von 0,268 g des Schwefelsäu-reanhydrid-DMF-Komplexes in 2,0 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 3 d bei 0 °C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,087 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise so wie in Beispiel 1 0,443 g Natrium-(3R,4S)-3-[2-(2-chloro-acetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-[( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thio]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat. ' IR v cm "1 ; 1795,1676,1540,1285,1043 NMR(DMSO-d6, ppm); 3.87(s,CH3), 3.93(s,CH3), . 55 4.37(s,-CH2-), 5.42(dd,J=2,8Hz,C3-H),
6.30(d,J = 2Hz,C4-H), 7.42(s, H ), 9.65(d,J= 8Hz,NH)
II
60 Beispiel 52
Zu einer Lösung von 0,300 g des vorstehenden Natrium-(3R,4S)-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-4-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat in 4 ml Wasser und 4 ml eines Puffers 65 (pH 6.56) werden unter Eiskühlung 0,0689 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 3 liefert 0,106 g Natrium-(3R,4S)-3-
656122
38
[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-[( 1 -methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thio]-2-oxoazetidin-l-sulfonat.
IR Vmaxcm-1; 3320,1786,1661,1608,1520,1270, 1045
NMR(DMSO-d6, ppm); 3.83(s,CH3), 5.34(dd,J=2,8Hz,C3-H), 6.31(d,J=2Hz,C4-H), 6.74(s, H), 7.16(breit s,NH2), 9.52(d,J=8Hz,NH)
ï
Beispiel 53
Zu einer Lösung von 3,40 g (3R,4R)-3-[2-(2-chloroacet-amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-( 1 -methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei —70 °C eine Lösung von 0,268 g des Schwefelsäureanhy-drid-DMF-Komplexes in 1,27 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 7 d bei 0 °C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,176 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,318 gNatrium-(3R,4R)-3-[2-(2-chloroacetamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-[( 1 -methyl-1H-tetrazol-5-vl)-thio]-2-oxoazetidin-l-sulfonat.
IRv^cm"1; 1778,1660,1540,1300,1048
NMR(DMSO-dtì, ppm); 3.69(s,CH3), 3.88(s,CH3), 4.35(s,-CH2-), 5.69(dd,J=4,8Hz,C3-H), 6.48(d,J=4Hz,C4-H), 7.23(s, H), 9.58(d,J=8Hz,NH)
1
Beispiel 54
Zu einer Lösung von 0,260 g des vorstehenden Natrium-(3R,4R)-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-4-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thio-2-oxo-azetidin-l-sulfonat in 20 ml 50%igem Methanol werden unter Eiskühlung 0,0597 g Natrium-Monomethyldithio-carbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 3 liefert 0,093 g Natrium-(3R,4R)-3-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-[( 1 -methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IR v^cm"1; 3420, 3320, 1786,1671,1520,1285, 1053
NMR(DMSO-de, ppm); 3.68(3H,CH3), 3.87(3H,CH3), 5.68(dd,J=4,8Hz,C3-H), 6.42(s, H),
ï
6.46(d,J = 4Hz,Q-H), 7.12(breit s,NH), 9.48(d, J = 8Hz,NH)
Beispiel 55
Zu einer Lösung von 0,367 g (3S,4R)-4-Acetoxy-2-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-2-thienylacet-amido]-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei —70 C eine Lösung von 0,147 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2,5 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 7 d bei 0 °C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,195 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,162 g Natrium-(3S,4R)-4-Acetoxy-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-2-thienylacetamido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IR vmaxrcm_I; 3280,1780,1750,1710, 1668, 1502, 1280, 1230,1182,1042
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.09(t,J=7Hz,CH3), 1.71(s,CH3), 3.39(q,J = 7Hz,-CH2-), 5.28(dd,J=4,9Hz,C3-H), 5.80(d,J= 8Hz,-CH-),
6.18(d,J = 4Hz,C4-H), 9.28(d,J = 9Hz,NH)i 9.72(d,J = 4Hz,C4-H)
Beispiel 56
Zu einer Lösung von 0,206 g (3S,4R)-4-Acetoxy-3-thie-nylacetamido-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei -70 C eine Lösung von 0,147 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2,4 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 4 d bei 0 °C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,182 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1
0,135 g Natrium-(3S,4R)-4-Acetoxy-3-thienylacetamido-2-oxoacetidin-1-sulfonat.
IR vScm"1; 3450. 3350,1770, 1740,1668, 1530, 1290, 1240,1050
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.96(s,CH3), 3.69(s,-CH2-), 5.22(dd,J=4,9Hz,C3-H). 6.21 (d, J=4Hz,C4-H), 6.82-7.02(m,arom H), 7.23-7.44(m,arom H), 8.88(d,J=9Hz,NH)
Beispiel 57
Zu einer Lösung von 0,404 g (3S,4R)-4-Acetoxy-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei — 70 °C eine Lösung von 0,147 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 3,1 ml DMF hinzugefügt, und die Reaktion wird 7 d bei 0 C durchgeführt. Nach Zusatz von 0,237 g Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,373 g Natrium-(3S,4R)-4-Acetoxy-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IR v^cm"'; 3270, 1785, 1760,1675,1521,1285,1240, 1050
NMR(DMSO-de, ppm); 2.02(s,CH3), 3.89(s,CH3), 4.36(s,-CH2-), 5.37(dd,J = 4,9Hz,C3-H),
6.29(dd,J = 4Hz,C4-H), 7.30(s, H ), 9.37(d, J = 9Hz,NH), 12.8(breit s,NH)
Beispiel 58
Zu einer Lösung von 0,187 g des vorstehenden Natrium-(3S,4R)-Acetoxy-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-2-oxoazetidin-l-sulfonat in 6 ml einer Pufferlösung (pH 6,86) werden unter Eiskühlung 0,048 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 3 liefert 0,078 g Natrium-(3R,4R)-4-Acetoxy-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IR VmaxCm""1; 3420,3320,1775,1668,1615,1520,1280, 1240.1042
NMR(DMSO-d6, ppm); 2.01(s,CH3), 3.84(s,CH3), 5.34(dd,J=4,9Hz,C3-H), 6.26(d,J=4Hz,C4-H), 6.58(s, S H ), 7.15(breit, s,NH), 9.29(d,J=9Hz,NH)
ï
Beispiel 59
Zu einer Lösung von 0,61 g des Acetats von Natrium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-amino-2-oxoazetidin-l-sulfonat, das in Beispiel 21 erhalten wurde, in 20 ml einer Mischung aus Wasser und THF (1:1) werden unter Eiskühlung 0,61 g Phenylacetylchlorid hinzugefügt, wobei der pH der Reaktionsmischung unter Verwendung von Natriumhydrogencar-bonat bei 7,0-7,5 gehalten wird. Das Rühren wird bei der gleichen Temperatur 1,5 h fortgesetzt. THF wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird an einer mit XAD-II (Röhm & Haas Co.) gefüllten Säule chromatographisch gereinigt, wonach 0,42 g Na-trium-(3S,4S)-4-Acetoxy-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-1-sulfonat erhalten werden. Das IR-Spektrum und die NMR-Daten dieser Verbindung stimmen mit denjenigen der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung überein.
Beispiel 60
1) Zu einer Lösung von 0,625 g (3S,4R)-4-Azido-3-[2-[(2-tritylaminothiazol-4-yl)carboxymethyliminoxy]-2-methyl-propionamido]-2-azetidinon in 4 ml DMF wird eine Lösung von 0,459 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,8 ml DMF hinzugegeben, und die Reaktion wird 2 d bei 0 °C durchgeführt. Der Reaktionsmischung werden 0,238 g Pyridin zugesetzt und die Mischung wird mit Ether gewa-
5
10
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25
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sehen. Der Rückstand wird in 50%igem Ethanol aufgelöst, und unter Eiskühlung werden 0,504 g Natriumhydrogencar-bonat hinzugefügt, wonach die Mischung 30 min gerührt wird. Das Ethanol wird abdestilliert, und der Rückstand wird durch Chromatographie an einer XAD-II-Säule gereinigt, wonach 0,181 g Dinatrium-(3S,4R)-4-Azido-3-[2-[(2-tritylaminothiazol-4-yl)carboxylatomethyliminoxy]-2-methylpropionamido]-2-azetidinon-l-sulfonat erhalten werden.
IR v^cm"1; 3390,2105,1770,1615,1520,1270,1245, 1045
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.58(s,CH3), 1.65(s,CH3), 4.46(d,J=2Hz,C3-H), 5.43(d,J=2Hz,C4-H), 6.63(s, H), 7.00-7.50(m,arom H) Y
2) Zu einer Lösung von 0,156 g Dinatrium-(3S,4R)-4-Azido-3-[2-[(2-tritylaminothiazol-4-yl)carboxylatomethyl-iminoxy]-2-methylpropionamido]-2-azetidinon-1 -sulfonat in 15 ml 15%igem Methanol werden unter Rühren und Eiskühlung 0,84 ml 1 NHCL hinzugefügt und die Mischung wird 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung werden 0,070 g Natriumhydrogencarbonat zugesetzt, und nach 20 min Rühren der Mischung wird das Methanol abdestilliert. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird durch Chromatographie an einer XAD-II-Säule gereinigt, wonach 0,067 g Dinatrium-(3S,4R)-3-[2-[(2-Aminothiazol-4-yl)-carboxylatomethyliminoxy]-2-methyl-propionamido]-4-azido-2-azetidinon-l -sulfonat erhalten werden.
IR Vmaxcm_1: 3390,2115,1775,1605,1512,1270, 1240, 1048
NMR(DMSO-d6, ppm); 1.67(s,CH3),
4.70(d,J = 2Hz,C3-H), 5.80(d,J = 2Hz,C4-H), 7.09(s, H )
ï
Beispiel 61
1) Zu einer Lösung von 0,40 g (3R,4R)-3-[2-[l-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)-1 -methylethoxy-imino]-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-4-methyl-thio-2-azetidinon in 2 ml DMF werden 0,80 g Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid hinzugefügt, und die Mischung wird
30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das DMF wird abdestilliert, und der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird danach abdestilliert, wodurch 0,400 g des Tetra-n-butylammoniumsal-zes von (3R,4R)-3-[2-(l-carboxy-l-methylethoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-4-methylthio-2-azeti-dinon erhalten werden. Das Produkt wird in 2 ml DMF gelöst, und bei —70 °C wird eine Lösung von 0,511 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2 ml DMF hinzugefügt, wonach die Reaktion 2 d bei 0 °C durchgeführt wird. Nach Zusatz von 0,5 ml Pyridin liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 0,150 g Natrium-(3R,4R)-3-[2-( 1 -carboxy-1 -methylethoxyimino)-2-(2-tritylaminothia-zol-4-yl)acetamido]-4-methylthio-2-azetidinon-1 -sulfonat.
IRv^Brcm-1; 1760,1660,1610,1525,1250
2) Zu einer Lösung von 0,188 g Natrium-(3R,4R)-3-[2-
( 1 -carboxy-1 -methylethoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-4-methylthio-2-azetidinon-l-sulfonat in 15 ml 50%igem Methanol wird unter Eiskühlung 1,0 ml IN HCl hinzugegeben, und die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Entsprechend der gleichen Verfahrensweise wie derjenigen in 2) von Beispiel 60 werden 0,31 g Dina-trium-(3R,4R)-3-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxylato-l-methylethoxyimino)acetimido]-4-methylthio-2-azetidinon-I-sulfonat erhalten.
IRv^cm-'; 1760,1675,1600,1250, 1050
Beispiel 62
Zu einer Lösung von 0,40 g (3S,4R)-4-Azido-3-(D-2-ureido-2-thienylacetamido)-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei —20 C eine Lösung von 0,594 g des Schwefelsäureanhy-drid-DMF-Komplexes in 2,2 ml DMF hinzugefügt. Man lässt die Reaktion 2 d bei 0 "C ablaufen. Zu der Reaktionsmischung werden 0,307 g Pyridin hinzugegeben, und danach erfolgt Reinigung nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, wonach 6,131 gNatrium-(3S,4S)-4-Azido-3-(D-2-ureido-2-thienylacetamido)-2-oxoazetidin-1 -sulfonat ( A) und 0,198 g Dinatrium-(3S,4S)-4-Azido-3-[D-2-(3'-sulfonato-ureido)-2-thienylacetamido]-oxoazetidin-l -sulfonat (B) erhalten werden.
(A)IRv^cm'1: 3315,2120,1770, 1660, 1520, 1240, 1050
NMR (DMSO -d6, ppm): 5.25 (d, J = 5Hz, C3-H), 5.54 (d,J= 5Hz, C4-H), 5.76 (s, -(j:H-), 7.03 ~ 7.67 (m,arom H)
(B) IR vìpera" ': 3320,2120, 1775, 1665, 1520, 1242, 1050
NMR (DMSO -d6, ppm): 5.26 (d, J= 5Hz, C3-H), 5.56 (d,J = 5Hz, C4-H), 5.76 (s, -ÇH-), 7.05-7.63 (m,arom H)
Beispiel 63
1) Zu einer Lösung von 0,485 g (3R,4S)-3-[2-(2-chloro-acetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoj-4-meth-oxycarbonylmethylthio-2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei —70 C eine Lösung von 0,495 g des Schwefelsäureanhy-drid-DMF-Komplexes in 1,85 ml DMF hinzugefügt. Man lässt die Reaktion 2 d bei 0 °C ablaufen. In die Reaktionsmischung werden 0,256 g Pyridin gegeben, und danach erfolgt die Reinigung nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, wonach 0,430 g Natrium-(3R,4S)-3-[2-(2-chloroacet-amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxy-carbonylmethylthio-2-oxoazetidin-l-sulfonat erhalten werden.
IR VmaxCmT1:2330,1763,1742,1665,1540,1273,1040
NMR (DMSO-de, ppm): 3.67 (s, CH3), 3.74 (ABq, J= 16Hz, S-CH2-), 3.93 (s, CH3), 4.37 (s, C1CH2-), 4.74 (dd, J = 2, 8Hz, C3-H), 5.01 (d, J= 2Hz, C4-H), 7.40 (s, H), 9.49 (d, J = 8Hz, NH)
ï
2) Zu einer Lösung von 0,273 g Natrium-(3R,4S)-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxycarbonylmethylthio-2-oxoazetidin-1 -sulfonat in
6 ml einer Pufferlösung (pH 6,86) werden unter Eiskühlung 67,8 mg Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt. Man rührt 2 h bei Raumtemperatur, und danach wird die Reaktionsmischung nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 3 gereinigt, wonach 0,120 g Natrium-(3R,4S)-3-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxycarbonylmethylthio-2-oxoazetidin-1 -sulfonat erhalten werden.
IRv ™cm" 3420, 3320,1763,1722,1661,1610,1520, 1275, 1043
NMR (DMSO-d6, ppm): 3.66 (s, CH3), 3.72 (ABq, J = 16Hz, S-CH2-), 3.86 (s, CH3), 4.67 (dd, J = 2, 8Hz, C3-H), 4.98 (d, J = 2Hz, C4-H), 6.70 (s, H), 7.16 (breit s, NH2), 9.36 (d, J = 8Hz, NH) ]f
Beispiel 64
Zu einer Lösung von 0,74 g 4-(E-2-Acetamidovinyl)thio-3-[2-(2-chloroacetamido)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin in 4 ml DMF wird bei — 20 "C eine Lösung von 0,734 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2,88 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 0 C • stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,38 g Pyri-
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din zugesetzt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach dergleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, wonach 0,157 g Natrium-(3R,4R)-4-(E-2-Acetamidovinyl)thio-3-[2-(2-chloroacetamido)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazet-idin-1-sulfonat erhalten werden.
IR vmaxcm-1:1766< 1670, 1620, 1542,1265,1045
Beispiel 65
Zu einer Lösung von 0,138 g (3S-cis)-3-Benzyloxy-carboxamido-4-ethoxy-3-methoxy-2-azetidinon in 1,5 ml DMF wird bei — 70 C eine Lösung von 0,230 g des Schwe-felsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 0,86 ml DMF hinzugefügt. Man lässt die Reaktion 4 d bei 0 °C fortschreiten. Zu der Reaktionsmischung werden 0,12 ml Pyridin zugesetzt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, wonach 0,088 g Natrium-(3S-cis)-3-Benzylcarboxamido-4-ethoxy-3-methoxy-2-azeti-din-1 -sulfonat erhalten werden.
IR vmaxCm-1: 3390,1775,1715,1490,1250, 1050
NMR (DMSO-d6, ppm): 1.03 (t, J=7Hz, CH3), 3.34 (s, CH3), 4.91 (s, C4-H), 5.07 (ABq, -CH2-), 7.37 (s, arom H), 8.12 (s, NH)
Beispiel 66
Zu einer Lösung von 0,161 g (3S-trans)-3-Methoxy-4-methyl-thio-3-p-nitrobenzyloxycarboxamido-2-azetidinon in 1,5 ml DMF wird bei —70 °C eine Lösung von 0,230 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 0,86 ml DMF hinzugefügt. Man lässt die Reaktion 4 d bei 0 °C fortschreiten. Zu der Reaktionsmischung werden 0,12 ml Pyridin hinzugefügt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,138 g Natrium-(3S-trans)-3-Methoxy-4-methylthio-3-p-nitroben-zyloxycarboxamido-2-azetidinon-l-sulfonat erhalten werden.
IR Vmaxcm"1:1770,1720,1515,1350,1280, 1250,1050
NMR (DMSO-d6, ppm): 2.17 (s, CH3), 3.41 (s, CH3), 4.77 (s, C4-H), 5.22 (s, -CH2-), 7.66 und 8.23 (jew. d, J=8Hz, arom H), 8.48 (s, NH)
Beispiel 67
1) Zu einer Lösung von 0,405 g (3R,4R)-3-[2-(2-Chloro-acetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-meth-oxy-carbonylmethylthio-2-azetidinon in 2 ml DMF wird bei — 70 C eine Lösung von 0,416 g des Schwefelsäureanhydrid-DM F-Komplexes in 1,55 ml DMF hinzugefügt. Man lässt die Reaktion 2 d bei 0 C fortschreiten. Zu der Reaktionsmischung werden 0,427 g Pyridin hinzugefügt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,120 gNatrium-(3R,4R)-3-[2-(2-ChIoroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceta-mido]-4-methoxycarbonylmethylthio-2-azetidinon-l-sulfo-nat erhalten werden.
IRv^crrT1: 3460, 3260,1778, 1729, 1660,1540,1270, 1040
NMR (DMSO-d6, ppm): 3.61, 3.84 (ABq, J= 15Hz, -CH,-), 3.64 (s, CH3), 3.88 <s, CH3), 4.35 (s, C1CH2-), 5.36 (d, J = 5Hz, C4-H), 5.37 (dd, J = 5,8Hz, C3-H), 7.49 (s, H), 9.53 (d, J=8Hz, NH)
Y
2) Zu einer Suspension von 0,315 g Natrium-(3R,4R)-3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceta-mido]-4-methoxycarbonylmethylthio-2-azetidinon-1 -sulfonat in 10 ml 50%igem Methanol werden unter Eiskühlung 0,074 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und danach nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 3 gereinigt, wonach 87 mg Natrium-(3R,4R)-3-[2-(2-
Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxy-carbonylmethylthio-2-azetidinon-l-sulfonat erhalten werden.
IR VmaxCm-1: 3420, 3310,1767, 1728,1665,1612,1525. 1270, 1048
NMR (DMSO-d6, ppm): 3.60, 3.84 (ABq, J= 15Hz, -SCH,-), 3.65 (s, CH3), 3.84 (s,CH3), 5.28 (d, J= 5Hz, Q-H), 5.88 (dd, J = 5,8Hz, C3-H), 6.85 (s, H), 7.13 (br.s, NHz), 9.42 (d, J = 8Hz, NH2) |
Beispiel 68
1) Zu einer Lösung von 0,40 g (3R,4S)-3-[D-2-(2-oxo-imidazolidin-1 -yl-carboxamido-2-phenylacetamido]-4-phenylthio-2-azetidinon in 3 ml DMF wird bei —70 C eine Lösung von 0,28 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,04 ml DMF hinzugefügt. Man lässt die Reaktion 2 d bei 0 C fortschreiten. Zu der Reaktionsmischung werden 0,144 g Pyridin hinzugefügt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,243 g Natrium-(3R,4S)-3-[D-2-(2-Oxoimidazolidin-1 -yl-carboxamido)-2-phenylacetamido]-4-phenylthio-2-azetidinon-l-sulfonat erhalten werden.
IR vScm"1: 3280, 1765,1715, 1665,1528, 1262, 1050
NMR (DMSO-dö, ppm): 3.24-3.46 (m, -CH2-), 3.64-3.90 (m, -CH2-), 4.54 (d, J = 2Hz, C3-H), 4.86 (d, J=2Hz, C4-H), 5.36 (s, -ÇH-), 7.36 (s, arom H), 7.37 (s,
arom H)
2) Zusätzlich werden 0,119 g Dinatrium-(3R,4S)-3-[D-Oxo-3-sulfonatoimidazolidin-1 -yl-carboxamido)-2-phenyl-acetoamido]-4-phenylthio-2-azetidinon-l -sulfonat erhalten.
IR Vmaxcm 1; 3450, 3305,1765,1715,1668,1525,1255, 1050
NMR (DMSO-d6, ppm): 3.20 -3.44 (m, -CH2-), 3.54-3.84 (m, -CH,-), 4.45 (dd, J=2,9Hz, C3-H), 4.83 (d, J=2Hz, C4-H), 5.36 (d, J=8Hz, -ÇH-), 7.20-7.60 (m,
arom H), 7.36 (s, arom H), 9.02 (d, J= 8Hz, NH), 9.31 (d, J=9Hz, NH)
Beispiel 69
1) Zu einer Lösung von 0,40 g (3S,4S)-4-Azido-3-[D-2-(2-oxo-imidazolidin-1 -yl-carboxamido)-2-phenylacetamido]-2-azetidinon in 4 ml DMF wird bei — 70 °C eine Lösung von 0,337 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,26 ml DMF hinzugefügt. Man lässt die Reaktion 2 d bei
0 C fortschreiten. Zu der Reaktionsmischung werden 0,175 g Pyridin hinzugefügt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,186 g Natrium-(3S,4R)-4-Azido-3-[D-2-(2-oxo-imidazolidin-1 -yl-carboxamido)-2-phenylacetamido]-2-aze-tidinon-1 -sulfonat erhalten werden.
IRvKBrcm_1: 3290, 2115,1775,1715,1662,1522,1270, 1050 max
NMR (DMSO-d6, ppm): 3.16-3.48 (m,-CH2~), 3.58 - 3.86 (m, -CH2~), 4.41 (dd, J=2,8Hz, C3-H), 5.09 (d, J = 2Hz, C4-H), 5.39 (d, J = 7Hz, -(pH-), 7.36 (s, arom H),
7.55 (s, NH), 9.02 (d, J=7Hz, NH), 9.21 (d, J=7Hz, NH)
2) Zusätzlich werden 0,111 g Dinatrium-(3S,4R)-4-Azido-3-[D-2-(2-oxo-3-sulfonatoimidazolidin-1 -yl-carbox-amido)-2-phenyl-acetamido]-2-azetidinon-1 -sulfonat erhalten.
IR v^cm"1: 3460, 3300,2120,1765,1708, 1663,1522, 1255, 1052
NMR (DMSO-d6, ppm): 3.20 - 3.44 (m, -CH,-),
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3.57 - 3.80 (m, -CH2-), 4.42 (dd. J = 2, 8Hz, C3-H), 5.11 (d, J= 2Hz, Q-H), 5.39 (d, J=7Hz. -C^H-), 7.36 (s, arom H),
9.02 (d,J = 7Hz,NH), 9.21 (d. J=8Hz, NH)
Beispiel 70
Zu einer Lösung von 0,16 g (3S-trans)-3-[D-2-(4-Cyclo-hexyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-2-phenylacetami-do]-3-methoxy-4-methylthio-2-azetidinon in 1,5 ml DMF wird bei —70 °C eine Lösung von 0.142 g des Schwefelsäu-reanhydrid-DMF-Komplexes in 0,53 ml DMF hinzugefügt. Man lässt die Reaktion 2 d bei 0 C fortschreiten. Der Reaktionsmischung werden 0,075 ml Pyridin zugesetzt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, wonach 0,115 g Natrium-(3S-trans)-3-[D-2-(4-Cycloheyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxami-do)-2-phenylacetamido]-3-methoxy-4-methylthio-2-azetidi-non-1-sulfonat erhalten werden.
IR Vmaxcm_1: 3275,2925, 1770,1705, 1665, 1500,1250, 1050
NMR (DMSO-d6, ppm): 1.92 (s, CH3), 3.26 (s, CH3), 4.73 (s, C4-H), 5.60 (d, J = 7Hz, — <pH—), 7.2-7.6 (m, arom
H), 9.22 (s, NH), 9.78 (d, J=7Hz, NH)
Beispiel 71
Zu einer Lösung von 0,35 g (3S,4S)-4-Azido-3-[D-2-[3-methyl-3-(methylcarbamoyl)-l-ureido]-2-phenylacetamido]-2-azetidinon in 3 ml DMF wird bei — 70 C eine Lösung von 0,429 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,6 ml DMF hinzugefügt. Man lässt die Reaktion 2 d bei 0 °C fortschreiten. Der Reaktionsmischung werden 0,222 g Pyridin zugesetzt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,22 g Natrium-(3S,4R)-4-Azido-3-[D-2-[3-methyl-3-(methylcarbamoyl)-1 -ureido]-2-phenylacetamido]-2-azetidi-non-1-sulfonat erhalten werden.
IRv^'cm"1: 3380,2120, 1778,1678,1676, 1502, 1250, 1050
NMR (DMSO-d6, ppm): 2.67 (d, J = 4Hz, CH3), 3.09 (s,. CH3), 4.42,4.46 (jew. dd, 3=2, 8Hz, C3-H), 5.09, 5.13 (jew. d, J=2Hz, C4-H), 5.35 (d, J=8Hz, -(^H-), 7.36 (s, arom
H), 9.17 (d, J = 8Hz, NH), 9.89 (d, J = 8Hz, NH)
Beispiel 72
1) Zu einer Lösung von 0,36 g (3R,4R)-4-n-Butylthio-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-2-azetidinon in 4 ml DMF wird bei —70 C eine Lösung von 0,381 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,43 ml DMF hinzugefügt. Man lässt die Reaktion 2 d bei
0 "C fortschreiten. Der Reaktionsmischung werden 0,198 g Pyridin zugesetzt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 6, wonach 0,445 g Pyridinium-(3R,4R)-4-n-Butylthio-3-[2-(2-chloro-acet-amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-azet-idinon-1 -sulfonat erhalten werden.
-IR v^cm"1: 3250, 1775,1660, 1550-1530, 1270, 1245,1208,1036
NMR (DMSO-d6, ppm): 0.86 (m. CH3), 1.43 (m, -CH2-), 2.76 (t, J=7Hz, -CH,-). 3.86 (s, CH3), 4.32 (s, -CH2-), 5.13 (d, J=6Hz, C4-H). 5.34 (dd. J = 6,9Hz, C3-H), 7.50 (s, H ), 7.97 - 9.00 (m. arom H), 9.48 (d,
J = 9Hz, NH) ï
2) Eine Mischung von 0,33 g Pyridinìum-(3R,4R)-4-n-Butylthio-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-2-azetidinon-l-sulfonat. 10 ml Dowex
50W-Harz (Na+-Form) und 15 ml 50%igem Ethanol wird 30 min gerührt. Das Harz wird abfiltriert, und das Filtrat wird lyophilisiert, wonach 0,215 g Natrium-(3R,4R)-4-n-Butylthio-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-2-azetidinon-l-sulfonat erhalten werden.
IRv^cnT1: 3270, 1792, 1656, 1550-1525, 1248, 1050, 1036
NMR (DMSO-dfi, ppm): 0.87 (m, CH3), 1.45 (m, -CH,-), 2.76 (t, J= 7Hz, -CH2-), 3.88 (s, CH3), 4.34 (s, -CH,-), 5.16 (d, J = 6Hz, C4-H), 5.35 (dd, J = 6,9Hz, C3-H), 7.51 (s, H), 9.51 (d, J = 9Hz, NH), 12.93 (breit S, NH) Y
3) Zu einer Lösung von 0,17 g Natrium-(3R,4R)-4-n-Butylthio-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-2-azetidinon-l -sulfonat in 16 ml 50%igem Ethanol werden unter Eiskühlung 0,053 g Natrium-Mono-methyldithiocarbamat hinzugefügt. Nach 50 min Rühren bei Raumtemperatur wird das Ethanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird über eine XAD-II-Säule gereinigt, wonach 0,064 g Natrium-(3R,4R)-3-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-n-butylthio-2-azetidinon-1 -sulfonat erhalten werden.
IR vKBrcm-': 3415, 3320, 1765, 1662, 1525, 1270, 1250,
max ' ' ' '
1048
NMR (DMSO-dö, ppm): 0.88 (t, J = 7Hz, CH3), 1.46 (m, -CH2-), 2.76 (t, J = 7Hz, -CH2-): 3.84 (s, CH3), 5.14 (d, J = 6Hz, C4-H), 5.32 (dd, J = 6, 8Hz, C3-H), 6.90 (s, H),
7.15 (s, NH2), 9.37 (d, J = 8Hz, NH)
Beispiel 73
1) Zu einer Lösung von 0,40 g (3R,4S)-4-n-Butylthio-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-2-azitidinon in 3 ml DMF wird bei —70 ' C eine Lösung von 0,424 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,59 ml DMF hinzugefügt. Man lässt die Reaktion 2 d bei
0 C fortschreiten. Der Reaktionsmischung werden 0,219 g Pyridin zugesetzt und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,231 g Natrium(3R,4S)-4-n-Butylthio-3-[2-(2-chloroaceta-midothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetoamido]-2-azetidi-non-1-sulfonat erhalten werden.
IR Vmax'cm"1: 3260, 1765, 1668, 1542, 1260,1040
NMR (DMSO-d6, ppm): 0.88 (m, CH3), 1.48 (m, -CH2), 2.77 (m, -CH2-), 3.87 (s, CH3), 4.36 (s, CH3), 4.66 (dd, J = 3, 8Hz, C3-H), 4.80 (d, J=3Hz, C4-H), 7.38 (s, H),
Ii
9.45 (d, J = 8Hz, NH), 12.88 (s, NH)
2) Zu einer Lösung von 0,18 g Natrium-(3R,4S)-n-Butylthio-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-2-azetidinon-l-sulfonat in 15 ml 30%igem Ethanol werden unter Eiskühlung 0,052 g Natrium-Mono-methyldithiocarbamat hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 0 C stehen gelassen. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in gleicherweise wie in Beispiel 72, 3) gereinigt, wonach 0,056 g Natrium-(3R,4S)-3-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-n-butylthio-2-azetidinon-1 -sulfonat erhalten werden.
IR vKBrcm-1: 3400, 3320,1765, 1662,1530,1270,1250, 1048 mJX
NMR(DMSO-d<;,ppm); 0.89(m,CH3), 1.24-1,76(m,-CH2-), 2.68(m,-CH2-), 3.85(s,CH3), 4.62(ddJ=3,8Hz,C3-H), 4.81(d,J=3Hz,C4-H), 6.66(s. H), 7.16(s,NH2), 9.32(d,J=8Hz,NH)
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Beispiet 74
Zu einer Lösung von 0,420 g (3R,4S)-3-[2-(2-chloro-aeetamidothiazoî-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-[(n-propyithip)thiocarbonyl]thio-2-azetidinon in 5 ml DMF wird bei —20 C eine Lösung von 0.39 g des Schwefelsäu-reanhydrid-DMF-Komplexes in 1,72 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 5 "C gerührt. Der Reaktionsmischung werden 0,237 g Pyridin zugesetzt und anschliessend erfolgt die Reinigung in der gleichen Weise wie in Beispiel 1, wonach 0,085 g Natrium-(3R,4S)-3-[2-(2-chloroacetamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-[(n-propylthio) thiocarbonyl]thio-2-azetidinon-l-sulfonat (A) und 0,119 g des entsprechenden (3R,4R)-Isomeren (B) erhalten werden.
(A) IR vScm"1; 3240,1778,1663, 1539, 1278,1039
NMR(DMSO-d6,ppm); 0.97(t,J= 7Hz,CH3),
1.68(m,-CH2-) 3.36(t,J=7Hz,-CH2-), 3.93(s,CH3), 4.37(s,ClCH2-), 4.96(dd,J=2,9Hz,C3-H),
5.88(d,J = 2Hz,C4-H), 7.34(s, H ), 9.58(broad s,NH)
(B) IR v^axcm- 3500,3260,1773, 1668,1540,1270, 1045
NMR(DMSO-d6,ppm): 0.96(t,J = 7Hz,CH3), 1.68(m,-CH2-), 3.36(t,J=7Hz,-CH2-), 3.86(s,CH3), 4.35(s,ClCH2~), 5.58(dd,J= 5,9Hz,C3-H), 6.16(d,J=5Hz,C4-H), 7.18(s, H ), 9.38(d, J=9Hz,NH)
Ì
Beispiel 75
Eine Suspension von 0,128 g Natrium-(3R)-3-[2-(2-Chlo-roacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-[(n-propylthio)thiocarbonyl]thio-2-azetidinon-1 -sulfonat und
0.028 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat in 3 ml 30%igem Methanol wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 3 gereinigt, wonach 0,023 g Natrium-(3 R,4S)-3-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceta-mido]-4-[(n-propylthio)thiocarbonyl]thio-2-azetidinon-1 -sulfonat (A) und 0,050 g des entsprechenden (3R,4R)-Isome-ren (B) erhalten werden.
(A) IR vj^cm-1; 3310,1775,1661,1613,1520,1272, 1250,1048
NMR(DMSO-d6,ppm); 0.97(t,J = 7Hz,CH3), 1.68(m,-CH2-), 3.34(t,J=7Hz,-CH2-), 3.86(s,CH3), 4.90(dd,J = 2,9Hz,C3-H), 5.87(d,J=2Hz,C4-H), 6.60 (s, vH), 7.18(breit s,NH), 9.48(d,J = 9Hz,NH)
(BilRv^cm"1; 3310,1774,1661,1612,1520,1272, 1250
NMR(DMSO-de,ppm); 0.97(t,J= 7Hz,CH3), 1.68(m^-CH2-), 3.34(t,J = 7Hz,-CH,-), 3.80(s,CH3), 5.52(dd,J = 5,9Hz,C3-H), 6.13(d,J = 5Hz,C4-H), 6.48 (s, H ), 7.18(breit s,NH2), 9.28(d,J=9Hz,NH)
Y
Beispiel 76
1) Zu einer Lösung von 0,40 g (3S,4S)-4-Azido-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-3-(S)-formyl-oxybutanamido]-2-azetidinon in 3 ml DMF wird bei —20 C eine Lösung von 0,432 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,61 ml DMF hinzugefügt. Man lässt die Reaktion 2 d bei 4°C fortschreiten. Der Reaktionsmischung werden 0,224 g Pyridin zugesetzt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel
1, wonach 0,282 g Natrium-(3S,4R)-4-Azido-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-3-(S)-formyloxy-butanamido]-2-azetidinon-l-sulfonat erhalten werden.
IRv^cm"1; 3460, 3270,2105, 1775,1710,1665,1515, 1270,1248,1180, 1045
NMR(DMSO-d6.ppm): 1.11(t,J=7Hz,CH3),
1.23(d,J = 6Hz,CH3) 3.43(qJ = 7Hz -CH2-), 3.40-3.80(m,-CH,-}.3.86-4.04(m,-CH2-), 4.46(dd,J=2,8Hz.C3-H). 4.55(dd J=4,8Hz,-(j:H-),
5.1 l(d,J = 2Hz,C3-H). 5.40(m.-CpH-), 8.19(s,CHO),
9.10(d,J=8Hz,NH). 9.36(d.J=8Hz,NH)
2) Zu einer Lösung von 0.10 g Natrium-(3S,4R)-4-Azido-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-3-(S)-formyIoxybutanamido]-2-azetidinon-l-sulfonat in 3 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,57 ml lN-Salzsäure hinzugegeben, und anschliessend wird 30 min gerührt. Der Reaktionsmischung werden 0,048 g Natriumhydrogencarbonat zugesetzt, und anschliessend erfolgt die Reinigung an einer XAD-II-Säule, wonach 0,036 g Natrium-(3S,4R)-4-Azido-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-3-(S)-hydroxybutanamido]-2-azetidinon-l-sulfonat erhalten werden.
IR vmaxcm_1; 3430-3300,2115,1775,1705,1670, 1518, 1275,1250,1048
NMR(DMSO-de.ppm); 1,08(d,J = 6Hz,CH3),
1.10(t,J = 7Hz,CH3), 3.42(q.J = 7Hz,-CH2-), 3.56(m,-CH2-), 3.94(m,-CH2-), 4.00-4.24(m,-(pH-),
4.42(dd,J = 2,8Hz,C3-H), 5.15(d,J = 2Hz,C4-H),
5.18(s,OH), 8.75(d,J = 8Hz,NH), 9.28(d,J= 8Hz,NH)
Beispiel 77
1) Zu einer Lösung von 1,25 g (3R)-4-(2-Acetamido-ethyl)thio-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxy-aminoacetamido]-2-azetidinon in 10 ml DMF wird bei
— 20 °C eine Lösung von 1,25 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 4,66 ml DMF hinzugefügt. Man lässt die Reaktion 2 d bei 4 C fortschreiten. Der Reaktionsmischung werden 0,643 g Pyridin zugesetzt und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, wonach 0,300 g Natrium-(3R,4S)-4-(2-acetami-doethyl)thio-3-[2-(2-chloroacetamidothiazoI-4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-2-azetidinon-l-sulfonat (A) und 0,367 g des entsprechenden (3R,4R)-Isomeren (B) erhalten werden.
(A) IR vScm"1; 3250,1767,1660,1540,1260,1038
NMR(DMSO-de,ppm); 1.85(s,CH3), 2.86,3.28(each m,-CH2-), 3.90(s,CH3), 4.37(s,C1CH2-), 4.68(dd,J=2,8Hz,C3-H), 4.86(d,J = 2Hz,C4-H), 7.41 (s, H),9.46(d,J=8Hz,NH)
¥
(B) IRv^cm"1; 3275,1763,1658,1540,1270,1050, 1038
NMR(DMSO-d6,ppm); 1.81(s,CH3), 2.86,3.24(each m,-CH2~), 3.88(s,CH3), 4.36(s,ClCH,-),
5.18(d, J = 5Hz,C4-H), 5.36(dd,J= 5,8Hz,C3-H), 7.51 (s, ^H), 9.50(d,J=8Hz,NH)
if
2) Zu einer Lösung von 0,200 g Natrium-(3R,4R)-4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2 methoxyiminoacetamido]-2-azetidinon-l-sulfonat (B) in
5 ml Wasser werden 0,046 g Natrium-Monomethyldithiocar bamat unter Eiskühlung hinzugefügt. Nachdem 2 h bei Raumtemperatur gerührt wurde, wird die Reaktionsmischung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3 gereinigt, wonach 0,081 g Natrium-(3R,4R)-4-(2-Acetamido-ethyl)thio-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-2-azetidinon-l-sulfonat erhalten werden.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
43
656122
IR Vmaxcm"1; 3320, 1762,1658, 1522,1270,1048
NMR(DMSO-d6,ppm); 1.80(s,CH3), 2.82, 3.21 (jew. m,-CH2-), 3.84(s,CH3), 5.17(d,J=5Hz,C4-H), 5.33 (dd,J=5,8Hz,C3-H), 6.89(s, JH), 7.18(breit s,NH2),
II
7.88(m,NH), 9.40(d,J=8Hz,NH)
Beispiel 78
Eine Mischung von 0,212 g Natrium-(3R,4S)-4-(2-Acet-amidoethyl)thio-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yI)-2-methoxyiminoacetamido]-2-azetidinon-1 -sulfonat und 0,049 g Natriummonomethyldithiocarbamat wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 77 (2) behandelt, wonach 0,037 g Natrium
-(3R,4S)-4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-2-azetidinon-l -sulfonat erhalten werden.
IR VmaxCirT1; 3310,1763,1656,1528,1270,1248,1043
NMR(DMSO-d6,ppm); 1.80(s,CH3), 2.86, 3.23 (jew. m,-CH2-), 3.87(s,CH3), 4.82(d,J=2Hz,C4-H), 4.64 (dd,J=2,8Hz,C3-H), 6.78(s, H ), 9.40(d,J=8Hz,NH)
ï
Beispiel 79
1) Zu einer Lösung von 0,552 g (3R,4R)-3-[2-(2-Chloro-acetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-cyclo-hexylthio-2-azetidinon in 2 ml DMF wird bei — 70 °C eine Lösung von 0,55 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2,1 ml DMF hinzugefügt. Man lässt die Reaktion 30 h bei 0 °C fortschreiten. Der Reaktionsmischung werden 0,5 ml Pyridin zugesetzt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 6, wonach 0,657 g Pyridinium-(3R,4R)-3-[2-(2-Chloroacet-amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-cyclohe-xylthio-2-azetidinon-l-sulfonat erhalten werden.
IRv^cm"1; 1780,1770,1660,1525,1250, 1040
NMR(DMSO-d6,ppm); 3.88(s,OCH3), 4.36(s,-CH2-), 7.52(s, H ), 9.44(dd,J = 8Hz,NH)
ï
2) Eine Mischung von 0,45 g des Pyridinium-Derivats, das in Beispiel 79,1) erhalten wurde, und 0,104 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat, suspendiert in 50%igem Methanol, wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, und anschliessend nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3 behandelt, wonach 0,113 g Natrium-(3R,4R)-3-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-cyclohe-xylthio-2-azetidinon-l-sulfonat erhalten werden.
IR VmaxCm-1; 1765,1660,1620,1525,1250,1045'
NMR(DMSO-d6,ppm); 3.84(s,OCH3),
4.24(d,J = 5Hz,C4-H), 5.30(dd,J= 5,8Hz,C3-H), 6.92 (s, H ), 9.32(d,J = 8Hz,NH)
ï
Beispiel 80
1) Die Behandlung von (3R,4S)-3-[2-(2-Chloroacetami-dothiazol-4-yl)-2-methoxyiminiacetamido]-4-cyclohexylthio-2-azetidinon nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 79,1) liefert Pyridinium-(3R,4S)-3-[2-(2-Chloroacetamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-cyclohexylthio-2-azetidinon-1 -sulfonat.
IR VmaxCm-1; 1765,1670,1540,1265,1045
NMR(DMSO-d6,ppm): 3.90(s,OCH3), 4.36(s,-CH2-), 4.64(dd,J = 2,8Hz,C3-H), 4.90(d,J = 2Hz,C4-H), 7.36 (s. ^H). 9.45(d,J= 8Hz,NH)
ï
2) Die Behandlung des in Beispiel 80,1) erhaltenen Pyri-dinium-Salzes in der gleichen Weise wie in Beispiel 79,2) ergibt Natrium-(3R,4S)-3-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-meth-
oxyiminoacetamido]-4-cyclohexylthio-2-azetidinon-l-sulfonat.
IRv^cm"1; 1765, 1660, 1520, 1250, 1040
NMR(DMSO-d6,ppm); 3.95(s,OCH3),
4.89(d,J = 2Hz,C4-H), 7.45(s, H), 9.5Ö(d,J = 8Hz.NH)
ï
Beispiel 81
Zu einer Lösung von 0,54 g 3-[2-(2-ChIoroacetamido-thia-zol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-fluoro-2-aze-'tidinon in 2 ml DMF wird bei — 70 X eine Lösung von 0,70 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2,6 ml DMF hinzugefügt. Man lässt die Reaktion 2 d bei 0 °C fortschreiten. Der Reaktionsmischung werden 0,5 ml Pyridin zugesetzt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach
0.233 g Natrium-3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yI)-2-methoxyiminoacetamido]-4-fluoro-2-azetidinon-1 -sulfonat erhalten werden.
IR vKBrcm" 1780,1675,1540,1270,1040
max
Beispiel 82
Zu einer Lösung von 0,1 g (3R,4R)-3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-2-chloromethylacetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidin in 1 ml DMF wird bei — 70 C eine Lösung von 0,11 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 0,42 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 3 d bei 0 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,3 ml Pyridin zugesetzt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel
1, wonach 0,038 g Natrium-(3R,4R)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-2-chloromethylacetamido]-4-methylthio-2-azetidinon-l-sulfonat erhalten werden.
IR vmaxcm 1; I765<1720' 1680' 1520, 1280, 1250,1050
Beispiel 83
Zu einer Lösung von 0,35 g (3R,4R)-4-t-Butylthio-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-3-(S)-formyl-oxybutanamido]-2-azetidinon in 3 ml DMF wird bei —20 C eine Lösung von 0,346 g des Schwefelsäureanhydrid-DM F-Komplexes in 1,27 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 5 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,18 g Pyridin zugesetzt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,27 g Natrium-(3R,4R)-4-t-Butylthio-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-3-(S)-formyloxy-butanamido]-2-azetidinon-1 -sulfonat erhalten werden.
IR vS'cm"1; 3475, 3280, 1760,1712,1675,1520,1275, 1250
NMR(DMSO-d6,ppm); 0.88(m,CH3),
1.11 (t,J = 7Hz,CH3), 1.20-1.66(m,CH3,-CH2-),
2.74(t,J = 7Hz,-CH2-), 3.42(q,J = 7Hz,-CH2-), 3.60(m,-CH2-), 3.94(m,-CH2-), 4.67(dd,J = 4,8Hz,-(pH-),
5.06-5.40(m,C3-H,C4-H),-(pH-), 8.16(s,CHO),
9.11 (d,J = 8Hz,NH), 9.37(d,J = 8Hz,NH)
Beispiel 84
Zu einer Lösung von 0,45 g (3S,4R)-4-Azido-3-[D-2-(2-oxoimidazolidin-l-yl-carboxamido)-2-phenylacetamido]-2-azetidinon in 4 ml DMF wird bei — 20' C eine Lösung von 0,55 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2,1 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 5 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,29 g Pyridin zugesetzt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,12 g Dinatrium-(3S,4S)-4-Azido-3-[D-2-(2-oxo-3-sulfonatoimid-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
656122
44
azolidin-1 -yl-carboxamido)-2-phenylacetamido]-2-azetidi-non-1-sulfonat erhalten werden.
IR v^'cm' 3470,3300,1770,1660,1520,1245, 1050 NMR(DMSO-d6,ppm): 3.30(m,-CH2-), 3.70(m,-CH2-), 5.12(dd,J= 5,8Hz,C3-H), 5.35(d,J = 5Hz,C4-H),
5.54(d,J = 8Hz,-(pH-), 7.20-7.60(m, arom H),
9.07(d,J = 8Hz,NH), 9.24(d,J = 8Hz,NH)
Beispiel 85
1 ) Zu einer Lösung von 0,45 g (3R,4R)-3-[2-(2-Chloro-acetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-i-propylthio-2-azetidinon in 5 ml DMF wird bei —20 C eine Lösung von 0,48 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,82 ml DMF hinzugefügt. Man lässt die Mischung 2 d bei 5 C stehen. Der Reaktionsmischung werden 0.25 g Pyridin zugesetzt und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,45 g Natrium-(3R,4R)-3-[2-(2-Chloroacetamidothia-zol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-i-propylthio-2-azeti-dinon-1-sulfonat erhalten werden.
IR vmaxCm- 3260,2950, 1768,1668,1542,1250, 1048 NMR(DMSO-de,ppm); 1.19,1.260'ew. d,J = 6Hz,CH3), 3.3(m,-CHC), 3.88(s,CH3), 4.35(s,C1CH2-),
5.24(d,J = 5Hz,Q-H), 5.39(dd,J= 5,9Hz,C3-H), 7.48(s, v,H).9.43(d,J = 9Hz,NH)
¥
2) Eine Lösung von 0,275 g Natrium-(3R,4R)-3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-i-propylthio-2-azetidinon-l-sulfonat und 0,068 g Natrium-Monomethyldithiocarbamat in 5 ml 40%igem Methanol wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt; anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3. wonach 0,077 g Natrium-(3R,4R)-3-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-i-propylthio-2-azetidi-non-1-sulfonat erhalten werden.
IR v£aXrcm-1 ; 3310,1761,1663,1618, 1525, 1240,1045 NMR(DMSO-d6,ppm); 1.20, 1.26(jew. d,J = 6Hz,CH3), 3.3(m-CHO, 3.84(s,CH3), 5.22(d,J = 5Hz,C4-H),
5.36(dd,J = 5,9Hz.C3-H), 6.88(s, H), 7.15(breit s, NH2), 9.33(d,J = 9Hz,NH) f
Beispiel 86
Zu einer Lösung von 0,26 g (3R,4S)-3-[2-(2-Chloroacet-amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-i-propyl-thio-2-azetidinon in 2 ml DMF wird bei — 20 C eine Lösung von 0.28 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,1 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 5 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,145 g Pyridin zugesetzt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 6, wonach 82 mg Pyridinium-(3R,4S)-3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-i-propylthio-2-azetidinon-1 -sulfonat erhalten werden. Zu einer Lösung dieses Produktes in 10 ml 50%igem Methanol wird Natriumhydrogencarbo-nat gegeben, um den pH der Lösung auf 7 einzustellen. Der Mischung werden 0,08 g Natriummonomethyldithiocarba-mat zugesetzt, und die Mischung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3, wonach Natrium-(3R,4S)-3-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-i-propylthio-2-azetidinon-l-sulfonat erhalten wird.
IR vm?KCm 3320, 1763, 1670, 1618, 1523, 1242, 1045
NMR(DMSO-d,j,ppm); 1.20, 1.28(jew. d,J = 6Hz,CH3), 3.84(s.CH3). 4.60(dd,J = 2,9Hz,C3-H), 4.89(d.J =2Hz.C+-H), 6.67(s, H), 7.16(breit s, NH,). 9.34(d,J =9Hz,NH) ¥
Beispiel 87
1) Zu einer Lösung von 0,40 g (3S,4R)-3-[2-(2-Chloro-acetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(eth-oxycarbonyl)methoxy-2-azetidinon in 3 ml DMF wird bei —20 C eine Lösung von 0,41 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,53 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 5 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,212 g Pyridin zugesetzt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,35 g Natrium-(3S,4R)-3-[2-(2-Chloro-acetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(eth-oxycarbonyl)methoxy-2-azetidinon-l-sulfonat erhalten werden.
IR Vmaxcm_ '; 3400, 3250, 1772,1740,1670,1540,1262, 1042
NMR(DMSO-de,ppm); 1.20(t,J= 7Hz,CH3), 3.87(s,CH3), 4.15(q, J = 7Hz,-CH2-), 4.33(s,-CH2-), 4.45(ABq,J = 24,39Hz,-CH2-), 5.18(dd, J = 5,9Hz,C3-H), 5.38(d,J = 5Hz,C4-H), 7.63(s, H ), 9.43(d, J = 9Hz,NH), 12.80(breits,NH) Y
2) Zu einer Lösung von 0,20 g des Sulfonat-Derivats, das vorstehend in 1) erhalten wurde, in 7 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,052 g Natrium-Monomethyldithiocarba-mat hinzugefügt, und die Mischung wird 50 min bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Chromatographie an einer XAD-II-Säule unter Eiskühlung liefert 0,053 g Na-trium-(3S,4R)-3-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-4-(ethoxy-carbonyl)methoxy-2-azetidinon-1 -sulfonat.
IR VmaxCm-1; 3400, 3320, 1772,1735,1665,1522,1270, 1238, 1128,1045
NMR(DMSO-d6,ppm); 1.22(t,J = 7Hz,CH3), 3.82(s,CH3), 4.14(q,J= 7Hz,-CH2-), 4.48(s,-CH2-), 5.15(dd,J = 5,8Hz,C3-H), 5.36(d,J = 5Hz,C4-H), 6.97(s, yH),7.10(s,NH2), 9.29(d,J = 8Hz,NH)
Beispiel 88
1) Zu einer Lösung von 0,40 g (3S,4R)-4-Azido-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-3-(S)-formyl-oxybutanamido]-2-azetidinon in 3 ml DMF wird bei —20 C eine Lösung von 0,433 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,62 ml DMF hinzugesetzt. Die Mischung wird 2 d bei 0 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,224 g Pyridin zugesetzt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel l, wonach 0,202 g Natrium-(3S,4S)-4-Azido-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-3-(S)-formyloxybutan-amido]-2-azetidinon-l-sulfonat erhalten werden.
IR vKBrcm-1; 3450,1770,1708,1670,1515,1275,1185,
Ä max
1048
NMR(DMSO-d6,ppm) 1.10(t,J=7Hz,CH3), 1,24(d,J=6Hz,CH3), 3.41 (q,J = 7Hz,-CH2-), 3.56(m,-CH2-), 3.93(m,-CH2-), 4.64(dd,J= 3,9Hz,-(pH-),
5.08(dd,J= 5,8Hz,C3-H), 5.37(m,-ÇH-),
5.43(d,J = 5Hz,C4-H), 8.17(s,CHO), 9.10(d,J= 8Hz,NH), 9.36(d,J=9Hz,NH)
2) Zu einer Lösung von 0,15 g des Sulfonat-Derivats, das wie vorstehend in 1) erhalten wurde, in 3 ml Wasser werden unter Eiskühlung 0,86 ml 1 N HCL hinzugefügt. Die Mischung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt, und anschliessend werden 0,072 g Natriumhydrogencarbonat dazugegeben. Die Reinigung durch Chromatographie an einer XAD-II-Säule liefert 84 mg Natrium-(3S,4S)-4-Azido-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-3-(S)-hy-droxybutanamido]-2-azetidinon-1 -sulfonat.
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55
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65
45
656122
IRv^cin-1;3440,3300, 1772, 1705, 1670, 1510,1270, 1192
NMR(DMSO-dô,ppm); 1.10(t,J = 7Hz,CH3),
1.14(d,J = 6Hz,CH3), 3.42(q,J = 7Hz,-CH2-), 3.56(m,-CH2-), 3.92(m ,-CH2-), 4.07(m,-^H-),
5.13(dd,J = 5,8Hz,C3-H), 5.40(d,J= 5Hz,C4-H),
8.78(d,J = 8Hz,NH), 9.24(d,J=8Hz,NH)
Beispiel 89
Unter Einsatz von 0,40 g (3S,4S)-3-[2-(2-Chloroacetami-dothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(ethoxycarbo-nyl)methoxy-2-azetidinon liefert die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 88, 1) 0,07 g Natrium-(3S,4S)-3-[2-(2-Chloro-acetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(eth-oxycarbonyl)methoxy-2-azetidinon-l-sulfonat.
IR vKBrcm_1; 3420, 1772, 1738,1668,1640, 1270, 1230, 1035 max
NMR(DMSO-de,ppm); 1.21(t,J=7Hz,CH3), 3.90(s,CH3), 4.13(q, J = 7Hz,-CH2-), 4.36(s ,-CH2-), 4.49(s,-CH2-), 4.66(dd,J=2,8Hz,C3-H),
5.23(d,J = 2Hz,C4-H), 7.42(s, H ), 9.38(d,J = 8Hz,NH)
ï
Beispiel 90
1) Zu einer Lösung von 0,262 g (3S,4R)-3-[2-(2-Chloro-acetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-meth-oxy-4-methylthio-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei
— 70 °C eine Lösung von 0,287 g des Schwefelsäureanhy-drid-DMF-Komplexes in 1,07 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 0 °C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,15 g Pyridin zugesetzt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,254 gNatrium-(3S,4R)-3-[2-(2-Chloro-acetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-methoxy-4-methylthio-2-oxoazetidin-1 -sulfonat erhalten werden.
IR vma£cm_1; 3230, 1770,1675, 1540,1260,1045
2) Zu einer Lösung von 0,158 g des Sulfonat-Derivats, das wie vorstehend in 1) erhalten wurde, in 2 ml Wasser werden unter Eiskühlung 43 mg Natrium-Monomethyldithio-carbamat hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt; anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3, wonach 78 mg Natrium-(3R,4R)-3-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-methoxy-4-methylthio-2-oxo-azetidin-1-sulfonat erhalten werden.
IR vKBrcm-1; 1773,1670,1620,1525, 1250, 1050
mnv ' ' ' ' ' '
Beispiel 91
Zu einer Lösung von 0,40 g (3S,4R)-4-Azido-3-[2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-4-pentinamido]-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei —70 C eine Lösung von 0,47 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,76 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 0°C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,244 g Pyridin zugesetzt und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,297 g Natrium-(3S,4S)-4-Azido-3-[2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -pipera-zincarboxamido)-4-pentinamido]-2-oxoazetidin-l-sulfonat erhalten werden.
IRv^cm"1; 3470, 3270, 2110. 1775, 1708,1670,1510, 1280-1240,1048
NMR (DMSO-d6, ppm): 1.10(t.J = 7Hz,CH3), 2.70(m ,-CH2-), 2.84(m,HC = ), 3.41(q.J = 7Hz ,-CH2-), 3.57(m,-CH,-), 3.92(m,-CH,-), 4.53(m-(jTH-), 5.09,
5,13(jew. dd,J= 5,8Hz,C3-H), 5.44, 5,47(jew. dd, j = 5Hz,C4-H), 8.99,9.020'ew. d,J=8Hz,NH), 9.42(d,J = 8Hz,NH)
Beispiel 92
Zu einer Lösung von 1,0 g (3R)-4-(2-Acetamidoethyl)-thio-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido]-2-oxoazetidin in 5 ml DMF wird bei — 70 C eine Lösung von 0,90 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 3,4 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 0 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,470 g Pyridin zugesetzt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,402 g Natrium-(3R,4R)-4-(2-Acetami-doethylthio)-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarbox-amido)-2-phenylacetamido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat (A) und 0,132 g des entsprechenden (3R,4S)-Isomeren (B) erhalten werden.
(A) IRv^cnT1: 3280, 1768, 1712, 1670, 1505, 1272, 1243,1042
NMR (DMSO-d6): 1.08(t,J=7Hz,CH3), 1.78(s,CH3), 3.40(q,J = 7Hz,-CH2-), 5.05(d,J = 5Hz,C4-H),
5.26(dd,J= 5,8Hz,C3-H), 5.58(d,J= 8Hz,-CH-),
9.27(d,J = 8Hz,NH), 9.79(d,J= 8Hz,NH) (ppm)
(B)IR vj^cm"1; 3290,1765, 1710, 1670, 1503, 1250, 1185, 1043
NMR (DMSO-d6,ppm): 1.09(t,J=7Hz,CH3), 1.78(s,CH3), 3.40(q,J = 7Hz,-CH2),
4.57(dd,J = 3,8Hz,C3-H), 4.70(d,J = 3Hz,C4-H),
5.43(d,J = 8Hz,-ÇH-), 9.32(d,J = 8Hz,NH),
9.77(d,J=8Hz,NH)
Beispiel 93
1) Zu einer Lösung von 0,60 g (3S,4R)-4-Azido-3-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxo-azetidin in 4 ml DMF wird bei — 20 °C eine Lösung von 0,814 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 3,04 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 0 °C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,422 g Pyridin zugesetzt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,571 g Natrium-(3S,4S)-4-Azido-3-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-l-sulfonat erhalten werden.
IR v^cm'1; 3480, 3280,2112,1775,1660,1540,1280, 1242,1053
NMR (DMSO-d6,ppm); 3.90(s,CH3), 5.21(dd,J=2,8Hz,C3-H), 5.45(d,J= 5Hz,C4-H), 7.42 (s, H), 8.50(s,CHO), 9.50(d,J=8Hz,NH), 12.55(s,NH)
Y
2) Zu 0,25 g des Sulfonat-Derivats, das wie vorstehend in 1) erhalten wurde, werden 1,7 ml 1 N HCL und 2 ml Methanol hinzugefügt, und die Mischung wird 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Mischung werden 0,144 g Natriumhy-drogencarbonat unter Eiskühlung zugesetzt, wobei sich Kristalle abscheiden, die durch Filtration gesammelt werden und 0,074 g (3S,4S)-4-Azido-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonsäure ergeben.
IRvmaxCnT1; 3395,2125, 1795, 1660, 1528, 1275, 1055
NMR(DMSO-dtì,ppm); 3.95(s,CH3),
5.18(dd J = 5,8Hz,C3-H), 5.51{d,J= 5Hz,C4-H),
7.01 (s, H ). 9.62(d,J = 8Hz,NH)
ï
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46
Beispiel 94
1) Zu einer Lösung von 0,774 g 4-(2-Acetamidoethyl)-thio-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yI)-2-[[2-oxo-3-(thio-phen-3-aidimino)imidazoiidin-1 -yl]carboxamido]acetami-do]-2-oxoazetidin in 7 ml DMF wird bei —20 C eine Lösung von 0,54 g des Schwefelsäure-Anhydrid-DMF-Komplexes in 2,03 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 5 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,280 g Pyridin zugesetzt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,107 g Natrium-4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-[[2-oxo-3-(thiophen-3-aldimino)imidazolidin-l-yl]carboxamido]acetamido]-2-oxoazetidin-l-sulfonat (eine Mischung der eis- und transisomeren) erhalten werden.
IR v^cm"1; 3300,1761,1722,1670,1523,1268,1228, 1045
NMR(DMSO-d6,ppm): 1.80(s,CH3), 4.34(s,C1CH2-), 5.10(dd,J = 5,8Hz,C3-H), 5.51,5.64(jew. d,J= 8HZ-ÇH-),
7.19,7.25(jew. s, ), 7.4-7.65(m,arom H), 7.85,7.89(jew.
s,=CH-), 8.92,9.02 (jew. d,J= 8Hz,NH)
2) Zu einer Lösung von 80 mg des Sulfonat-Derivats, das wie vorstehend in 1) erhalten wurde, in 4 ml Wasser werden
14 mg Natrium-Monomethyldithiocarbamat unter Eiskühlung hinzugefügt, und die Mischung wird 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt; anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3, wonach 24,3 mg Natrium-4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-[[2-oxo-3-(thiophen-3-aldimino)imidazolidin-
1 -yl]carboxamido]acetamido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat (eine Mischung der eis- und trans-Isomeren) erhalten werden.
IR vKBrcm"'; 3300,1760,1720,1660,1510,1268,1225,
max
1043
NMR(DMSO-de,ppm): 1.79, 1.81 (jew. s,CH3),
3.83(breit, s,-CH2~), 4.62(dd,J = 2,8Hz,C3-H), 4.83(d,J=2Hz,Q-H), 5.12(dd,J= 5,8Hz,C3-H),
5.30(d,J = 5Hz,C4-H), 5.40, 5.43 (jew. d, J = 8Hz-ÇH-),
6.54, 6.62 (jew. s, y^ ), 7.4-7.65(m, arom H), 7.86,
7.89(jew. s, = CH-), 8.84, 8.88 (jew. d,J = 8Hz,NH)
Beispiel 95
1) Zu einer Lösung von 0,43 g (3R,4R)-4-(2-Acetamido-ethyl)thio-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-[l-methyl-
1-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)ethoxyimino]-acetamido]-
2-oxoazetidin in 2 ml DMF wird bei —20 °C eine Lösung von 0,55 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in
2 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 3 d bei 0 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,5 g Pyridin zugesetzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 4 ml Methanol aufgelöst; danach werden 0,6 g Tetra-n-butylammoniumfluorid zugegeben, und anschliessend wird eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule gereinigt, wonach 0,63 gTetra-n-butylammonium-(3R,4R)-4-(2-acetamidoethyl)thio-3-[2-(2-chloroacetamidothiazol-4-yl-2-[l-methyl-l-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)ethoxy-imino]acetamido]-2-oxoazetidin-l-sulfonat erhalten werden.
2) Zu einer Lösung von 0,62 g des Chloroacetyl-Derivats, das wie vorstehend in 1) erhalten wurde, in 2 ml DMF wird eine Lösung von 0,096 g Natrium-Monomethyldithiocarba-mat in 0,3 ml Wasser hinzugefügt, und die Mischung wird
15 min bei 25 C gerührt. Der Mischung werden 0,6 g Tetra-n-butylammoniumfluorid zugesetzt, und die Mischung wird 30 min bei 25 C gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird in 20 ml Ethylacetat aufgelöst und anschliessend mit Wasser (5x5 ml) extrahiert. Zu den vereinigten Extrakten werden 8 ml Dowex 50W-H~-Typ-Ionenaustauschharz gegeben, und die Mischung wird 15 min gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, und das Filtrat wird durch Chromatographie an einer XAD-II-Säule gereinigt, wonach 0,044 g (3R,4R)-4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( 1 -carboxy-1 -methylethoxyimino)-acetamido]-2-oxo-azetidin-l-sulfonsäure erhalten werden.
IRVmaxCm-1; 1765,1630,1540, 1260,1040 NMR (DMSO-d6,ppm); 1.50(s,CH3), 1.80(s,COCH3), 2.84 (t,J=6Hz,-SCH2-), 3.22(m,-CH2-), 5.21(d,J=4Hz,C4-H), 5.34(dd,J=4,8Hz,C3-H), 7.10(s, H), 7,80-8.00(m,NH), 9.38(d,J = 8Hz,NH) ||
Beispiel 96
1) Zu einer Lösung von 0,58 g (3R,4R)-4-Methylthio-3-[2-(2-trimethylaminothiazol-4-yl)-2-[ 1 -methyl-1 -(2-trime-thylsilylethoxycarbonyl)ethoxyimino]acetamido]-2-oxoazeti-din in 2 ml DMF werden 0,6 g Tetra-n-butylamoniumfluo-rid hinzugefügt, und die Mischung wird 30 min gerührt. Anschliessend wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 2 ml DMF aufgelöst, und zu dieser Lösung werden 0,55 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 2 ml DMF bei —70 °C hinzugegeben, und diese Mischung 2 d bei 0 C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,5 g Pyridin zugesetzt, und die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 50%igem Methanol aufgelöst, und 10 ml Dowex 50W-H+-Typ Ionenaustauschharz werden dazugegeben; anschliessend wird 30 min gerührt. Die Mischung wird filtriert, und zu dem Filtrat wird Natriumhydrogencar-bonat gegeben, um den pH der Lösung auf 6,5 einzustellen. Die Reinigung durch Chromatographie an einer XAD-II-Säule liefert 0,24 g Dinatrium-(3R,4R)-4-Methylthio-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-( 1 -carboxylato-1 -methylethoxy-imino)acetamido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonat.
IR v^'cm"1; 1760,1670,1590,1525,1270,1050
NMR(DMSO-ds,ppm); 1.38(s,CH3), 1.45(s,CH3), 2.14(s,SCH3), 5.03(d,J = 4Hz,C4-H),
5.30(dd,J = 4,8Hz,C3-H), 6.70(s, ^H), 7.20-7.45(m, arom
ï
H), 8.70(breit s,NH), 11.04(d,J= 8Hz,NH)
2) Zu einer Lösung von 0,19 g des Sulfonat-Derivats, das wie vorstehend in 1) erhalten wurde in 3 ml 50%igem Methanol werden 0,5 ml 1 N HCL hinzugegeben, und die Mischung wird 3 h bei 25 ~C gerührt. Beim Abdampfen des Methanols unter vermindertem Druck scheidet sich Triphenyl-carbinol aus, das abfiltriert wird. Das Filtrat wird durch Chromatographie an einer XAD-II-Säule gereinigt, wonach 0,09 g (3R,4R)-4-Methylthio-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
( 1 -carboxy-1 -methylethoxyimino)-acetamido]-2-oxoazet-idin-1-sulfonsäure erhalten werden.
IR vScm-'; 1760,1630,1540,1260,1040
NMR(D20, (äusserer Standard,ppm); 1.64(s,CH3), , 2.35(s,SCH3), 5.50(d,J=5Hz,C4-H), 5.60(d,J= 5Hz,C3-H), 7.30(s, H).
ï
Beispiel 97
1) Zu einer Lösung von 0,710 g 3-[2-(2-Chloroacetami-dothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(2-formami-doethyl)thio-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei — 20 C eine Lösung von 0,77 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 3 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 4X stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,40 g Pyridin zugesetzt, und anschliessend erfolgt die Reini5
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gung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,332 g Natrium-3-[2-(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(2-formamidoethyl)thio-2-oxoazetidin-1-sulfonat (eine Mischung der eis- und transisomeren) erhalten werden.
IR cm-1; 3450. 3250,1761, 1660, 1535, 1250, 1042 NMR(DMSO-d6,ppm); 2.8-3.1 (m,-CH2-), 3.5-3.8(m,-CH2-), 3.90(s,CH3), 4.38(s,ClCH2-),
4.75(dd,J = 2,8 Hz,C3-H trans), 5.02(d,J=2Hz,C4-H trans), 5.34(dd,J = 5,8Hz,Cj-H eis), 7.42,7.52(jew. s, H ), 9.46(d,J = 8Hz,NH), 8.74(s,CHO) |
2) Eine Lösung von 0,273 g des Sulfonat-Derivats, das wie vorstehend in 1) erhalten wurde, und 0,064 g Natrium-Monomethyldithiocarbamatin 2 ml Wasser wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 gereinigt, wonach 0,110 g Natrium-3-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(2-formamidoethyl)thio-2-oxoazetidin-l-sulfonat (eine Mischung der eis- und trans-Isomeren) erhalten werden. IR Vmaxcm-1; 3430,3310,1766,1660,1522,1240,1052 NMR(DMSO-d6,ppm); 2.7-3.0(m,-CH2-), 3.86(s,CH3), 5.00(d,J = 2Hz,C4-H trans), 5.24(d,J=2Hz,C3-H trans), 5.25(d,J=5Hz,C4-H eis), 5.28(dd,J= 5,8Hz,C3-H eis), 6.78, 6.96(jew. s, H ), 8.69, 8.70(jew. s, CHO),
ï
9.38(d,J = 8Hz,NH).
Beispiel 98
Zu einer Lösung von 0,30 g (3R,4R)-4-(Z-2-Acetamido-vinyl)thio-3-[2-(2-chloroacetamido)-2-methoxyiminoacet-amido]-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird bei —20 °C eine Lösung von 0,299 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,17 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 0 °C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,154 g Pyridin zugesétzt, und anschliessend erfolgt die Reinigung in der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1, wonach 0,071 g Natrium-(3R,4R)-4-(Z-2-Acetamidovi-nyl)thio-3-[2-(2-chloroacetamido)-2-methoxyiminoacetami-do]-2-oxoazetidin-l-sulfonat erhalten werden.
IRVmaxrcm-1: 3470, 3280,1768,1660,1620,1545,1260, 1050
NMR(DMSO-d6,ppm): 1.98(s,CH3), 3.88(s,CH3), 4.36(s,-CH2-), 5.11 (d,J = 5Hz,C4-H),
5.32(d,J=8Hz, ^>=), 5,36(dd,J = 5,8Hz,C3-H),
u
6.97(dd,J=8,10Hz,^), 7.48(s, yH),
9.42(d,J = 8Hz,NH), 9.49(d,J= 10Hz,NH).
Beispiel 99
1) Zu einer Lösung von 1,4 g 3-[2-(2-Chloroacetamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-[2-(p-nitroben-zyloxycarboxamidoethyl)thio]-2-oxoazetidin in 10 ml DMF wird bei — 20 °C eine Lösung von 1,37 g des Schwefelsäu-reanhydrid-DMF-Komplexes in 4.13 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 2 d bei 4 °C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,76 g Pyridin zugesetzt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 1,1 g Natrium-3-[2-(2-Chlo-roacetamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-[2-(p-nitrobenzyloxycarboxamidoethyl]thio-2-oxoazetidin-l-sulfonat (eine Mischung der eis- und trans-Isomeren) erhalten werden.
IR v^cm"1; 3250,1792, 1762,1700, 1685,1656, 1510, 1344, 1250,1038
2) 0,688 g des Sulfonat-Derivats, das wie vorstehend in 1 ) erhalten wurde, und 0,142 g Natrium-Monomethyldithio-carbamat werden in einer Mischung von 4,5 ml DMF und 0,3 ml H20 aufgelöst, und die Mischung wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 3 gereinigt, wonach 0,324 g Natrium-(3R,4R)-3-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-[2-(p-nitrobenzyloxycarboxamido)ethyl]thio-2-oxoazetidin-1 -sulfonat erhalten werden.
IR Vmm cm~ 3320, 1765, 1708, 1670,1608, 1517, 1347. 1250,1048
NMR(DMSO-d6,ppm); 2.7-3.0(m,-CH,-), 3.1-3.5(m,-CH2-), 3.84(s,CH3), 5.18(s,-CH2-),
5.24(d,J = 5Hz,C4-H), 5.30(dd,J = 5,8Hz,C3-H), 6.89(s, H), 7.60, 8.20(jew. d,J = 9Hz, arom H),
ï
9.39(d,J = 8Hz,NH).
3) 0,257 g des Sulfonat-Derivats, das wie vorstehend unter 2) erhalten wurde, werden in einer Mischung von 6 ml THF und 4 ml einer Pufferlösung (pH 7) aufgelöst; nach Zugabe von 0,250 g 10%iger Palladium-Kohle wird die Mischung 30 min im Wasserstoff-Strom gerührt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert, und das Filtrat wird zur Entfernung des THF eingedampft, und anschliessend durch Chromatographie an einer XAD-II-Säule gereinigt, wonach 0,10 g (3R,4R)-3-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-4-(2-aminoethyl)thio-2-oxoazetidin-1 -sulfonat erhalten werden.
IR vKBrcm" 3310, 3200,1769,1660,1610, 1525, 1240, 1040 max
NMR(DMSO-de,ppm); 2.8-3.3(m,-CH2-), 3.85(s,CH3), 5.23(d,J = 5Hz,C4-H), 5.32(dd,J=5,8Hz,C3-H), 6.86 (s, H ), 7.13(breit s,NH2), 7.76(breit s,NH2),
ï
9.40(d,J = 8Hz,NH).
Beispiel 100
Zu einer Lösung von 0,144 g (3R,4R)-4-(2-acetamido-ethyl)thio-3-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(l-natriumtetra-zol-5-yl)methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin in 1,5 ml DMF wird bei —20 °C eine Lösung von 0,285 g des Schwe-felsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 0,86 ml DMF hinzugefügt. Die Mischung wird 3 d bei 0 °C stehen gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,12 ml Pyridin zugesetzt, und anschliessend erfolgt die Reinigung nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, wonach 0,120 g Natrium-(3R,4R)-4-( 1 -AcetamidoethyI)thio-3-[2-(2-formamidothia-zol-4-yl)-2-(tetrazol-5-yl)methoxyiminoacetamido]-2-oxo-azetidin-1-sulfonat erhalten werden.
IRv^cnT1; 1765,1655,1545,1270,1050
NMR(DMSO-d6,ppm); 1.83(s,CH3),
5.18(d,J = 5Hz,C4-H), 5.30(s,-CH2-),
5.36(dd,J= 5,8Hz,C3-H), 7.46(s, H), 8.1-8.35(m,NH),
ï
8.52(s,CHO), 9.98(d,J = 8Hz,NH).
Beispiel 101
1 ) Zu einer Lösung von 1,085 g (3S,4R)-4-Azido-3-(2-trimethylsilylethoxycarboxamido)-2-oxoazetidin in 3 ml DMF wird eine Lösung von 1,225 g S03-DMF-Komplex in 4,8 ml DMF unter Rühren bei — 70 X hinzugefügt, und die Lösung wird 60 h bei 0' C stehen gelassen. Nach Zusatz von 0,632 g Pyridin wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird in einer Lösung von 0,220 g Tetra-n-butylammoniumchlorid in 10 ml Di-chloromethan aufgelöst. Die erhaltene Mischung wird an einer Silicagel-Säule [unter Elution mit Ethylacetat : Chloro5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
656122
48
form : Methanol (4: 4: 1)] chromatographiert, wonach 2,300 g Tetra-n-butylammonium-(3S,4R)-4-Azido-3-(2-trimethylsilylethoxycarboxamido)-2-oxoazetidin-1 -sulfonat erhalten werden.
IR v^cm-I;2110,1780, 1720, 1670, 1250 NMR(CDCl3,ppm); 0.03(s,si(CH3)3),
0.90(t,J = 6Hz,CH3), 2.10-2:80(m,-CH2-), 3.00-3.30(m,-CH,-), 4.20(t,J = 8 Hz,-CH20-),
4.90(d,J = 4Hz,Q-H), 5.20(dd,J = 4,8Hz,C3-H),
6.20(d,J = 8Hz,NH)
2) Eine Mischung von 1,185 g Tetra-n-butylammonium-(3S,4R)-4-Azido-3-(2-trimethylsilylethoxycarboxamido)-2-oxoazetidin-1-sulfonat, 0,500 g 10%iger Palladium-Kohle, 0,500 g Essigsäureanhydrid und 10 ml Ethylacetat wird 2 h bei Raumtemperatur im Wasserstoff-Strom gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat wird an einer Silicagel-Säule [unter Elution mit Ethylacetat : Chloroform : Methanol (4: 4: 1)] chromatographiert, wonach 0,432 g Te-tra-n-butylammonium-(3S,4S)-4-acetamido-3-(2-trimethylsi-lylethoxycarboxamido)-2-oxoazetidin-1 -sulfonat erhalten werden.
IRv^cm-1:1780,1720, 1670,1530,1250 NMR(in CDCl3,ppm); 0.03(s,Si(CH3)3),
0.90"(t,J = 6Hz,CH3), 2.00(s,COCH3), 2.10-2.80(m,-CH2-), 3.00-3.30(m,-CH2-), 4.20(t,J = 8Hz,-CH20-), 4.70(m,C4-H), 5.10(m,C3-H), 6.00(d,J = 8Hz,NH), 6.80(d,J = 8Hz)
Beispiel 102
Zu einer Lösung von 0,80 g (3S,4R)-4-Azido-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[l-methyl-l-(2-trimethyl-silylethoxycarbonyl)ethoxyimino]acetamido]-2-oxoazetidin in 4 ml DMF werden 0,505 g des Schwefelsäureanhydrid-DMF-Komplexes in 1,98 ml DMF bei —20 C hinzugefügt, und die Reaktion wird 2 d bei 0 °C fortschreiten gelassen. Der Reaktionsmischung werden 0,26 g Pyridin und Diethylether zugesetzt, und dann wird in der Weise von Beispiel 1 aufgearbeitet. Die vorgenannte Verfahrensweise liefert 0,673 g Natrium-(3S,4S)-4-Azido-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[l-methyl-l-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)ethoxy-imino]acetamido]-2-oxoazetidin-l-sulfonat.
IR VmaxCm" '; 3380,2115, 1778,1728, 1676, 1512, 1282. 1245, 1050
NMR(DMSO-d6,ppm); 0.05(s,CH3),
0.95(t,J = 8Hz,-CH2-), 4.13(t,J = 8Hz,-CH2-), 5.14(dd,J=5,8Hz,C3-H), 5.44(d,J = 5Hz,C4-H), 6.70(s, H), 7.15-7.53(m, arom H), 8.73(s,NH),
Y
9.08(d,J = 8Hz,NH)
Beispiel 103
(3R,4R)-4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( 1 -carboxy-1 -methylethoxyimino)acetamido]-2-oxo-azetidin-1 -sulfonsäure wird in einer Menge von 250 mg in eine sterile 12 ml-Ampulle gegeben. Die Ampulle wird unter Vakuum (67 mbar; 50 mmHG) verschlossen.
Beispiel 104
(3R,4R)-4-Methylthio-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( 1 -carboxy-1 -methylethoxyimino)acetamido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonsäure (500 mg) wird in eine 17 ml-Ampulle gegeben, die danach verschlossen wird.
Beispiel 105
Cefotiam (250 g) und (3R,4R)-4-Methylthio-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( 1 -carboxy-1 -methylethoxyimino)acet-amido]-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure (250 g) werden miteinander unter aseptischen Bedingungen vermischt, und die Mischung wird in Mengen von jeweils 250 mg pro Ampulle in sterile 12 ml-Ampullen gegeben. Die Ampullen werden danach unter Vakuum (67 mbar; 50 mmHg) verschlossen.
Beispiel 106
Natrium-(3R,4R)-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-4-methyIthio-2-oxoazetidin-1 -sulfonat wird in einer Menge von 250 mg in eine sterile 12 ml-Ampulle gegeben.
Beispiel 107
Natrium-(3R,4S)-3-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-4-phenylthio-2-oxoazetidin-l-sulfonat (500 mg) wird in eine 17 ml-Ampulle gegeben, die danach verschlossen wird.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
s

Claims (11)

  1. 656122
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel
    ,R4
  2. -n.
    (I)
    kenylen und Rj 5 Carboxyl, ein davon abgeleiteter Ester oder eine heterocyclische Gruppe ist, ist, und Rn eine Einfach-Bindung oder eine Gruppe
    CO-NH-CH- ,
    I
    r16
    so3h worin R16 ein niederes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes io Phenyl oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische in welcher R! eine der folgenden Bedeutungen hat: Gruppe ist,
    (a) die Aminogruppe; (D) eine Gruppe der Formel:
    (ß) eine durch eine Acylgruppe substituierte Aminogruppe, wobei diese Gruppe eine der folgenden ist: Rio (A) eine Gruppe der Formel: is | -*-
    «^VcH-CO-NH-
    R6-CO-NH-
    in der Re ein niederes Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder ein gegebenenfalls substituiertes Benzoyl ist,
    (B) eine Gruppe der Formel:
    r--nh-ch-co-nh-7 1 rg in der R7 Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituierter Aminosäurerest, eine Amino-Schutzgruppe, eine Gruppe R8-(CH2)ni-CO-, worin R8 Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, ein niederes Alkylthio, Carboxyl oder Carbamoyl und nj 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und die -CH2)„ ,-Gruppe substituiert sein kann, eine Gruppe Rg.
    > n-co-8 "
    worin R8- und R8" gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, ein niederes Alkyl, ein niederes Al-kylcarbamoyl, ein gegebenenfalls substituiertes Phenylcar-bonyl oder Sulfo sind, oder eine Gruppe Rs-—S02-, worin R8- - ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl ist, und R9 Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, ein gegebenenfaiis substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, ein Cycloalke-nyl, ein gegebenenfalls substituiertes oder durch eine Al-kylen-Gruppe unterbrochenes Heterocyclus-Carbonylamino ist,
    (C) eine Gruppe der Formel
    R10-R11-CO-NH-worin R10 eine Gruppe r,--c-12 0
    n-x'-r13
    worin X' Sauerstoff oder Schwefel, R12 eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder ein gegebenenfalls substiutiertes Phenyl, ein gegebenenfalls substituiertes niederes Acyl oder ein niederes Alkyl oder eine Gruppe -R^-R] 5, worin R14 ein niederes Alkylen oder niederes Al-
    r17
    20
    in der R17 Hydroxyl, Hydroxysulfonyloxy, Carboxyl, gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl, Sulfo, gegebenenfalls substituiertes Phenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, For-myloxy, Phthalimido, Azido oder Halogen und R18 Wasser-25 stoff, ein niederes Alkyl, ein niederes Alkoxy, ein Halogen, Azido, Nitro oder Hydroxyl ist, oder (E) eine Gruppe der Formel
    RI9-R20-CH2-CO-NH-,
    30
    in der R19 Cyano, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Alkenyl oder eine gegebenenfalls substituierte heterocycli-35 sehe Gruppe und R20 eine Einfach-Bindung oder-S-ist,
    ist;
    (y) eine geschützte Aminogruppe, wobei die Amino-schutzgruppe eine der folgenden ist: Phthaloyl, p-tert.-Butyl-benzoyl, p-tert.-Butylbenzolsulfonyl, Benzolsulfonyl, To-40 luolsulfonyl, Formyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Trifluorace-tyl, Maloyl, Succinyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyl-oxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Trimethyl-silylethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Trityl, 2-Nitrophe-45 nylthio, Benzyliden, 4-Nitrobenzyliden, Di- oder Trialkylsi-lyl, tert.-Butyldimethylsilyl und tert.-Butyldiphenylsilyl, und
    (8) die 2-[(2-Aminothiazol-4-yl)carboxymethyliminoxy]-2-methyl-propionamido-Gruppe;
    X Wasserstoff oder Methoxy und R4 Azido, Halogen, so eine gegebenenfalls acylierte Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel
    55
    <~0R[-j — S—Rf- j 5 | o
    (0)
    • 0Rr s0Rr oder -S-S-R,
    n darstellen, wobei R5 einen organischen Rest bezeichnet und 60 n für die Zahl 0,1 oder 2 steht, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein Ester dieser Verbindung.
  3. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rj eine Gruppe der Formel R10-Ri i-CO-NH- ist, in der RI0 eine Gruppe
    65
    r, 0-c-12 H . „
    n-x -rx3
    worin X' Sauerstoff darstellt und Rn, R12 und R13 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  4. 3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Azido, eine gegebenenfalls acylierte Ami-no-Gruppe oder eine Gruppe der Formel
    -OR5, -S-R5, 9^ oder-S-S-R5 " vOR5
    darstellt, in der R5 eine Kohlenwasserstoff-Gruppe, die gegebenenfalls durch ein (,_3)-Alkylcarbonylamino oder ein (C^-Alkylthio substituiert ist.
  5. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese Verbindung
    3-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-
    methylthio-2-oxoazetidin-1 -sulfonsäure oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze,
    3-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-{( 1 -carboxy-1 -methylethoxy)-imino}acetamido]-4-methylthio-2-oxoazetidin-1 -sulfon-säure oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze,
    4-(2-Acetamidoethyl)thio-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-{( 1 -carboxy-1 -methylethoxy)imino}acetamido]-2-oxoazeti-din-1-sulfonsäure oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder 4-Azido-3-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-{( 1 -carboxy-1 -methyl-
    ethoxy)imino}acetamido]-2-oxoazetidin-1 -sulfonsäure oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze ist.
  6. 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rj eine der folgenden Bedeutungen hat:
    (a) die Aminogruppe;
    (ß) eine durch eine Acylgruppe substituierte Aminogruppe, wobei diese Gruppe eine der folgenden ist:
    (A) eine Gruppe der Formel:
    R6-CO-NH-
    in der R6 ein niederes Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder ein gegebenenfalls substituiertes Benzoyl ist,
    (B) eine Gruppe der Formel:
    R--NH-CH-CO-NH-
    7 1
    Rg in der R7 Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituierter Aminosäurerest, eine Amino-Schutzgruppe, eine Gruppe R8-(CH2)nl-CO-, worin Rs eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Phenylthio oder ein niederes Alkylthio und nj 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und die -(CH2)ni-Gruppe substituiert sein kann, eine Gruppe Rg^
    worin R8- und R8» gleich oder verschieden sein können und jweils Wasserstoff, ein niederes Alkyl, ein niederes Alkylcar-bamoyl, ein gegebenenfalls substituiertes Phenylcarbonyl oder Sulfo sind, oder eine Gruppe Rg». -S02-, worin Rg- ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl ist, und R9 Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls
    656 122
    substituierte heterocyclische Gruppe, ein Cycloalkenyl, ein gegebenenfalls substituiertes oder durch eine Alkylen-Grup-pen unterbrochenes Heterocyclus-Carbonylamino ist, (C) eine Gruppe der Formel
    R10-Rn-CO-NH-,
    worin R10 eine Gruppe
    12 f
    N-X'-R13
    worin X' Sauerstoff oder Schwefel, R12 eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, R,3 Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, ein gegebenenfalls substituiertes niederes Acyl oder ein niederes Alkyl oder eine Gruppe -R14-Ri 5, worin RI4 ein niederes Alkylen oder niederes Al-kenylen und Rj 5 Carboxyl, ein davon abgeleiteter Ester oder eine heterocyclische Gruppe ist, und R,, eine Einfach-Bindung oder eine Gruppe
    CO-NH-CH- ,
    ' «16
    worin R16 ein niederes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist,
    (D) eine Gruppe der Formel:
    -L18
    /^VçH-CO-NH-r17
    in der R!7 Hydroxyl, Hydroxysulfonyloxy, Carboxyl, gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl, Sulfo, gegebenenfalls substituiertes Phenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, For-myloxy oder Phthalimido und R18 Wasserstoff, ein niederes Alkyl, ein niederes Alkoxy, ein Halogen, Azido, Nitro oder Hydroxyl ist, oder
    (E) eine Gruppe der Formel
    R, 9-R20-CH2-CO-NH-
    in der R10 Cyano, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Alkenyl oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe und R20 eine Einfach-Bindung oder -S- ist,
    ist;
    (y) eine geschützte Aminogruppe, wobei die Amino-schutzgruppe eine der folgenden ist: Phthaloyl, p-tert.-Butyl-benzoyl, p-tert.-Butylbenzolsulfonyl, Benzolsulfonyl, To-luolsulfonyl, Formyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Trifluorace-tyl, Maloyl, Succinyl, Benzyloxycarbonyl, Methoxycarbo-nyl, Trityl, 2-Nitrophenylthio, Benzyliden, 4-Nitrobenzyli-den und Di- oder Trialkylsilyl;
    X Wasserstoff oder Methoxy und R4 Azido oder eine Gruppe der Formel
    3
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    656 122
    4
    -OR"
    ìy0**
    -^-R5, ~P\^ °der -S"S-Rc (°)n R5
    darstellen, wobei R5 einen organischen Rest bezeichnet und n für die Zahl 0,1 oder 2 steht, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz dieser Verbindung.
  7. 6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R, eine der folgenden Bedeutungen hat:
    (a) die Aminogruppe;
    (ß) eine durch eine Acylgruppe substituierte Aminogruppe, wobei diese Gruppe eine der folgenden ist:
    (A) eine Gruppe der Formel:
    R6-CO-NH-
    in der Re ein niederes Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder ein gegebenenfalls substituiertes Benzoyl ist,
    (B) eine Gruppe der Formel:
    r_,-nh-ch-co-nh-
    7 I
    rg in der R7 Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituierter Aminosäurerest, eine Amino-Schutzgruppe, eine Gruppe R8-(CH2)n,-CO-, worin R8 eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Phenylthio oder ein niederes Alkylthio und nj 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und die -(CH2)nl-Gruppe substituiert sein kann, eine Gruppe Rg,
    > n-co-8"
    worin R8. und R8» gleich oder verschieden sein können und jweils Wasserstoff, ein niederes Alkyl, ein niederes Alkylcar-bamoyl, ein gegebenenfalls substituiertes Phenylcarbonyl oder Sulfo sind, oder eine Gruppe Rg—S02-, worin Rg- ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl ist, und R9 Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituiertes neideres Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, ein Cycloalkenyl, ein gegebenenfalls substituiertes oder durch eine Alkylen-Grup-pe unterbrochenes Heterocyclus-Carbonylamino ist,
    (C) eine Gruppe der Formel
    R i o_R i i-co-nh-
    worin R10 eine Gruppe
    R12-?-
    N-X'-R13
    kenylen und R] 5 Carboxyl, ein davon abgeleiteter Ester oder eine heterocyclische Gruppe ist, ist, und Rj j eine Einfach-Bindung oder eine Gruppe
    5 CO-NH-CH- ,
    . I
    R16
    io worin Rie ein niederes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist,
    (D) eine Gruppe der Formel:
    5 _L18
    <^vch-co-nh-R17
    20
    in der RI7 Hydroxyl, Hydroxysulfonyloxy, Carboxyl, gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl, Sulfo, gegebenenfalls substituiertes Phenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, For-25 myloxy oder Phthalimido und R18 Wassersotff, ein niederes Alkyl, ein niederes Alkoxy, ein Halogen, Azido, Nitro oder Hydroxyl ist, oder
    (E) eine Gruppe der Formel
    30
    R19-R20-CH2-CO-NH-
    in der R19 Cyano, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, ein gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes 35 Alkenyl oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe und R20 eine Einfach-Bindung oder-S- ist,
    ist;
    (y) eine geschützte Aminogruppe, wobei die Amino-schutzgruppe eine der folgenden ist: Phthaloyl, p-tert.-Butyl-40 benzoyl, p-tert.-Butylbenzolsulfonyl, Benzolsulfonyl, To-luolsulfonyl, Formyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Trifluorace-tyl, Maloyl, Succinyl, Benzyloxycarbonyl, Methoxycarbo-nyl, Trityl, 2-Nitrophenylthio, Benzyliden, 4-Nitrobenzyli-45 den und Di-oderTrialkylsilyl;
    X Wasserstoff oder Methoxy und R4 Azido, Halogen oder eine Gruppe der Formel
    50
    -°R5,
    1/0R5
    TV
    (0)
    oder -S-S-R,
    0RP
    n
    55
    darstellen, wobei R5 einen organischen Rest bezeichnet und n für die Zahl 0,1 oder 2 steht, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz dieser Verbindung.
    60 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    worin X' Sauerstoff oder Schwefel, R,2 eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, R,3 Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl, ein gegebenenfalls substituiertes niederes Acyl oder ein niederes Alkyl oder eine Gruppe -R^-Rj 5, worin R14. ein niederes Alkylen oder niederes Al-
    65
    r r4
    •n,
    (IA)
    nso3h
    5
    656 122
    in welcher X und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R2 eine acylierte oder geschützte Aminogruppe gemäss (ß), (y) oder (8) der Definition von in Anspruch 1 bedeutet, oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze oder ihrer Ester, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel:
    x
    R,
    /R4
    0*
    -nh oder ein Salz oder ein 1-Silylderivat derselben der Sulfonie-rung unterwirft.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    H2N
    Ri
    SO^H
    in welcher X und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze oder ihrer Ester, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel:
    in der X und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz oder ein Silylderivat derselben entsprechend der Bedeutung von R3 acyliert.
  9. 10. Antimikrobielles Präparat, enthaltend eine Verbindung der Formel:
    (iia)
    (IB)
    ,R/
    (r)
    0
    -n
    \
    S03H
    in welcher Rl5 R4 und X die im Anspruch 1 angegebenen Be-15 deutungen haben, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen Ester dieser Verbindung.
  10. 11. Präpara mit ß-Lactamase-Hemmwirkung, enthaltend eine Verbindung der Formel:
    x
    / 4
    (*)
    25
    -N
    \
    0
    so3h in welcher Rt, R4 und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen Ester dieser Verbindung.
    R2a~
    r
    ■NH
    (HB)
    in welcher X und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R2a eine geschützte Aminogruppe gemäss (y) der Definition von Rt in Anspruch 1 bedeutet, oder ein Salz oder ein 1-Silylderivat derselben der Sulfonierung unterwirft und die erhaltene Verbindung einer Reaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe unterwirft.
  11. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    35
    40
    45
    r-
    R/
    r
    50
    (IC)
    j n
    O v so3h in welcher X und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R3 eine acylierte Aminogruppe gemäss (ß) oder (S) der Definition von Rx in Anspruch 1 bedeutet, oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes oder eines Esters derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    55
    x
    H2N
    -j^R4
    60
    i
    •n
    (IB)1
    \
    SO 3 H
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