DK164668B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyrid-5-yl-(cyklisk imidat)estere - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyrid-5-yl-(cyklisk imidat)estere Download PDFInfo
- Publication number
- DK164668B DK164668B DK181183A DK181183A DK164668B DK 164668 B DK164668 B DK 164668B DK 181183 A DK181183 A DK 181183A DK 181183 A DK181183 A DK 181183A DK 164668 B DK164668 B DK 164668B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ethyl
- dihydro
- methyl
- oxazolyl
- pyridinecarboxylate
- Prior art date
Links
- -1 cyclic imidate) esters Chemical class 0.000 title claims description 87
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- JHKJXGHJRMLNIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=CC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(O)=O JHKJXGHJRMLNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OIZFHGKAZCOUHI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl)-5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-6-ethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C1C(C(=O)OCC)=C(C)NC(CC)=C1C1=NC(C)(C)CO1 OIZFHGKAZCOUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CLVGLSSPUBZCPL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyclohexyl-5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-6-ethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(CC)=C(C=2OCC(C)(C)N=2)C1C1CCCCC1 CLVGLSSPUBZCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LKUHFSIYJQMLFS-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-propan-2-yl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C(C)C)=C(C=2OCC(C)(C)N=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LKUHFSIYJQMLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BFZFAYDJGZIWCJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-6-ethyl-2-methyl-4-(3-methylphenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(CC)=C(C=2OCC(C)(C)N=2)C1C1=CC=CC(C)=C1 BFZFAYDJGZIWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YYQIERZMYZLNTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-6-ethyl-2-methyl-4-naphthalen-1-yl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C1C(C(=O)OCC)=C(C)NC(CC)=C1C1=NC(C)(C)CO1 YYQIERZMYZLNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZHONVOIPKHCTPI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-6-ethyl-2-methyl-4-pyridin-3-yl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(CC)=C(C=2OCC(C)(C)N=2)C1C1=CC=CN=C1 ZHONVOIPKHCTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BWHMEPOGXTVPDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-6-ethyl-2-methyl-4-thiophen-2-yl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(CC)=C(C=2OCC(C)(C)N=2)C1C1=CC=CS1 BWHMEPOGXTVPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NMPHHJGUIOXHAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-6-ethyl-4-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(CC)=C(C=2OCC(C)(C)N=2)C1C1=CC=CC=C1OC NMPHHJGUIOXHAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KCNAFVATUROWNC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-6-ethyl-4-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(CC)=C(C=2OCC(C)(C)N=2)C1C1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 KCNAFVATUROWNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PAVIGELXEKQLSU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-6-ethyl-4-(furan-2-yl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(CC)=C(C=2OCC(C)(C)N=2)C1C1=CC=CO1 PAVIGELXEKQLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WXFNMFRWMGVZIP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-ethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-(4,4,6-trimethyl-5,6-dihydro-1,3-oxazin-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(CC)=C(C=2OC(C)CC(C)(C)N=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WXFNMFRWMGVZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KKHGWCVEVUBMAA-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-6-ethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)NC(CC)=C(C=2OCCN=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KKHGWCVEVUBMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- YOPMSDPIOQUWFE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3-nitrophenyl)methylidene]-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YOPMSDPIOQUWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 4
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVHMMIUEKQRFTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4,6-trimethyl-5,6-dihydro-1,3-oxazin-2-yl)but-1-en-2-amine Chemical compound CCC(N)=CC1=NC(C)(C)CC(C)O1 QVHMMIUEKQRFTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHQNDSNKDJEFMK-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)prop-1-en-2-amine Chemical compound CC(N)=CC1=NC(C)(C)CO1 OHQNDSNKDJEFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FETFWFRSQLPTBK-UHFFFAOYSA-N 1-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)but-1-en-2-amine Chemical compound CCC(N)=CC1=NCCO1 FETFWFRSQLPTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZTYJGQXIBLWNL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(methoxymethyl)-4-methyl-5h-1,3-oxazol-2-yl]but-1-en-2-amine Chemical compound CCC(N)=CC1=NC(C)(COC)CO1 ZZTYJGQXIBLWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017917 NH4 Cl Inorganic materials 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl nicotinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YWLSGHOSSUXBJK-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-4-yl)methanol Chemical compound CC1=NC(C)(CO)CO1 YWLSGHOSSUXBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTHLQFAKUARAP-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)but-1-en-2-amine Chemical compound CCC(N)=CC1=NC(C)(C)CO1 GDTHLQFAKUARAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-oxazoline Chemical compound CC1=NCCO1 GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VUBSYYHYDJQFTB-UHFFFAOYSA-N 4,4,6-trimethyl-5,6-dihydro-1,3-oxazine Chemical compound CC1CC(C)(C)N=CO1 VUBSYYHYDJQFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUUJWCKWJJGJOE-UHFFFAOYSA-N 59290-85-6 Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O ZUUJWCKWJJGJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- WSLSFILZPMVPOY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-6-ethyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(CC)=C(C=2OCCN=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WSLSFILZPMVPOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M nicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- QEJPOSAIULNDLU-UHFFFAOYSA-N phenyl pyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OC1=CC=CC=C1 QEJPOSAIULNDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000036977 tonic contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 164668 B
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte l,4-dihydropyrid-5-yl-(cykl i sk imidat)estere, hvilke forbindelser besidder biologiske egenskaber.
En betydelig mængde kendt teknik er fremkommet over det 5 sidste tiår med hensyn til forbindelser af 4-aryl-l,4-dihydropyridin--serien, som har calcium-antagonist-egenskaber og er nyttige til behandling af cardiovaskulære sygdomme. Disse calciumblokerende virkninger synes at mediere vasodilation, som gør disse forbindelser nyttige ved behandlingen af angina og hypertension. Disse struk- 10 turer typificeres af nifedipin (formel 1): (8i H3C02Cvy^J\/C02CH3
15 I
H3C"^\n CH3 f
H
(1) 20 der kemisk betegnes 4-(2'-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbo-methoxy-l,4-dihydropyridin. Nifedipin og nogle beslægtede 4-aryl- 1,4-dihydropyridiner er omhandlet i USA patentskrift nr. 3.485.847, udstedt 23. december 1969. Talrige efterfølgende patenter er blevet 25 udstedt vedrørende 1,4-dihydropyridiner, hvori andre substituent-grupper er blevet anvendt i de forskellige ringstillinger for dihydro-pyridin-delen. Strukturen af disse senere patenterede forbindelser, som er af interesse for den foreliggende opfindelse, kan vises ved formel 2.
30 R3 r4°2O/^\C02r2
T T
35 r5^ n r1 t
H
(2) 2
DK 164668 B
Bossert, et al., USA patentskrift nr. 3.488.359, udstedt 6.
januar 1970, og nr. 3.574.843, udstedt 13. april 1971, beskriver 2 4 forbindelser, hvori ændringen indebærer, at R og R er alkoxy-al kylgrupper.
5 Murakami, et al., DE-OS nr. 2.407.115 beskriver forbindelser, 2 hvori R er en di substitueret aminoalkyl gruppe.
Kojima, et al., USA patentskrift nr. 4.220.649, udstedt 2.
2 september 1980, beskriver forbindelser, hvori R er en pyrrolidin-ring.
10 Loev, et al., USA patentskrift nr. 3.511.847, udstedt 12. maj 3 1970, opremser forbindelser med store variationer i arten af R .
2 4
Endvidere er carboxylgrupperne, som er bundet til R og R , erstattet af carbonylgrupper i beskrivelsen, men der er ikke patentkrav på disse forbindelser, og der er heller ikke beskrevet en frem-15 gangsmåde til syntese deraf.
Teulon, et al., USA patentskrift nr. 4.096.270, udstedt 20.
3 juni 1978, beskriver dihydropyridiner, hvori R er en substitueret pyridin-del.
Sammenfattende kan disse og andre tidligere patenterede di- 20 hydropyridinforbindelser, som er af interesse for den foreliggende 12 4 5 opfindelse, vises ved formel 2. I almindelighed er R , R , R og R alkylgrupper eller alkylgrupper, som bærer forskellige substituen- 3 ter, f.eks. amino-, ether-, mercaptogrupper, etc. Arten af R varierer betydeligt, men nyttige cardiovaskulære egenskaber synes 25 at blive maksimerede, når denne gruppe er en elektrontiltrækkende aryldel eller heterocyklisk del.
Meyers og Gabriel rapporterede i Heterocycles, vol. 11, pp.
133-138 (1978) en ny syntese af 1,4-dihydropyridiner. Denne syntese anvender oxazoliner som aktiverende grupper for at lette 30 organo-metallisk addition til pyridinringen til dannelse af 1,4-di-hydropyridiner (formel 3).
I mg* I
II J eller ><Γ /--
” --- cKJ
H
(3) 3
DK 164668 B
Ingen anvendelighed blev anført for disse forbindelser, og de blev normalt omdannet til pyridiner under milde oxidative betingelser.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer forbindelser med formel (I)
5 R4o O
V r3 R5 \-/ O-tCHl* ίο Hn _K Γ" f-Λ, Λι
H r2 R R
(I) 15 og syreadditionssalte af disse forbindelser. I ovenstående formel har R, R^, R2, R3, R4, R5, m og n følgende betydninger. R og R1 er uafhængigt udvalgt blandt hydrogen, C^ ^-alkyl - og Cj ^-alkoxy-Cj 4~ alkyl grupper, hvor alkoxyalkyl refererer til en Cj til alkylenkæde 20 og en Cj til alkylgruppe forbundet med et oxygenatom; R2 er Cj_4-alkyl, phenyl eller thienyl; R3 er cykl oal kyl med 5 til 7 carbonatomer, bicykloalkenyl med 7 til 9 carbonatomer, furanyl, indolyl, pyridyl, thienyl, phenyl, naphthyl eller substitueret phenyl med substituenterne omfattende acetamino, C^-alkyl, Cj^-alkoxy, 25 cyano, halogen, hydroxyl, nitro og trifluormethyl; R4 er Cj^-alkyl eller Cj^-alkoxy-Cj^-alkyl som defineret ovenfor; R^ er Cj_^-alkyl eller phenyl; m er 0 eller 1; og n er 0 eller 1.
De omhandlede forbindelser kan eksistere som optiske isomere, og såvel racematerne af disse isomere som de individuelle racemiske 30 modifikationer falder inden for opfindelsens rammer. Racematerne kan opspaltes i deres individuelle isomere ved hjælp af velkendt teknik, såsom adskillelse af diastereomere salte dannet med optisk aktive syrer, efterfulgt af omdannelse tilbage til de optisk aktive baser.
Til potentiel medicinsk anvendelse foretrækkes de farmaceutisk 35 acceptable syreadditionssalte. De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er sådanne salte, hvori anionen ikke væsentligt bidrager til toxiciteten eller den farmakologiske aktivitet af saltet, 4
DK 164668 B
og som sådanne er de farmakologiske ækvivalenter til baserne med ovenstående formel. Syreadditionssaltene opnås enten ved omsætning af en organisk base med formel (I) med en syre, fortrinsvis ved kontakt i opløsning, eller ved hjælp af enhver af de standard metoder, som 5 detaljeret er beskrevet i litteraturen, og som er tilgængelige for enhver fagmand.
De omhandlede forbindelser blev påvist at være calciumion-kanal-blokerende på basis af in vitro farmakologisk testning. For tiden undersøges nogle calcium-kanal-blokerende midler indgående i patienter 10 med koronare hjertesygdomme som følge af de gunstige cardiovaskulære virkninger, som medieres af disse midler.
Biologisk testning af de omhandlede forbindelser med formel (I) under anvendelse af et in vitro giatmuskel-vævspræparat viser, at disse forbindelser besidder specifik blokerende virkning på calcium-15 ionkanaler. Denne in vitro test for calciumionkanal-blokering består i at suspendere longitudinale giatmuskel-strimler af marsvineileum i bade indeholdende Tyrode's opløsning, som holdes ved 37°C og udluftes med 95% 0,,-5% COg. Vævene ækvilibreres i 60 min. før starten af alle forsøg. En enkelt reaktion på carbachol opnås og anvendes i alle 20 forsøg som et kontrolmaksimum. Imellem successive doser re- ækvilibreres vævene og vaskes med Tyrode's opløsning hvert 15. min.
For at studere virkningen af forbindelserne udsættes vævene for antagonisten i 10 min. før tilsætningen af carbachol. Til alle forsøg testes kun én antagonist for enhver koncentration og i ethvert væv.
25 Resultaterne, der er vist i tabel V, udtrykkes som molære koncentrationer af antagonister, der inhiberer muskel reaktionen med 50%.
Da calcium-antagonisme i almindelighed inhiberer excitation-kontrakti on-kobling i vaskulær glat muskulatur, fremkalder midler 30 af denne type sædvanligvis vasodilation. Testning af udvalgte forbindelser, f.eks. ethyl-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat ifølge opfindelsen i den gang!ion-blokerede, angiotensin (II)-understøttede rottemodel (Deitchman, et al., J. Pharmacol.
35 Methods, 3, 311-321 (1980)) viste vasodilation med dens ledsagende sænkning af blodtryk.
5
DK 164668 B
Endvidere er disse udvalgte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse blevet undersøgt in vitro og in vivo i laboratorieforsøg udviklet til at forudsige et lægemiddels potential til at beskytte hjertevæv mod beskadigelse som følge af ischemi. Disse forsøg ud-5 nytter den kendte relation mellem progressiv udtømning af højenergi--phosphat og påbegyndelsen af lethal cellebeskadigelse i ischemisk myocardium. Resultater fra disse screening-forsøg viser, at disse udvalgte forbindelser besidder anti-ischemi virkning.
Farmaceutiske præparater på enhedsdosisform indeholder en 10 effektiv, men non-toxisk mængde af en forbindelse med formel (I) og en passende farmaceutisk bærer. Mængden af forbindelsen med formel (I) i præparatet vil variere fra ca. 5 mg til ca. 500 mg.
Fagmanden vil forstå, at man ved bestemmelse af mængderne af den aktive bestanddel i sådanne enhedsdosispræparater må tage såvel 15 aktiviteten af den kemiske bestanddel som værtsdyrets størrelse i betragtning.
I almindelighed vil de aktive bestanddele på enhedsdosisform blive kombineret med en farmaceutisk bærer. Denne farmaceutiske bærer kan være enten et fast stof eller en væske. Eksempler på 20 faste bærere kan være lactose, magnesiumstearat, saccharose, talkum, stearinsyre, gelatine, agar, pectin eller akacia. Eksempler på flydende bærere kan være jordnøddeolie, olivenolie eller sesamolie.
Tilsvarende kan bæreren eller diluenten indeholde et tidsforsinkelsesmateriale, såsom glycerylmonostearat eller glyceryldistearat alene 25 eller med en voks.
En lang række forskellige farmaceutiske former kan anvendes.
Som eksempler på anvendelse af en fast bærer kan præparatet tabletteres, anbringes i hårde gelatinekapsler eller i form af en pastil.
Mængden af fast bærer vil variere betydeligt, men vil i almindelig-30 hed være ca. 25 mg til ca. 1 g. Når en flydende bærer anvendes, kan præparatet være i form af en blød gelatinekapsel, en flydende suspension eller en steril suspension eller opløsning til parenteral brug.
Til behandling via vasodilatation af cardiovaskulære uregel-35 mæssigheder, såsom angina eller hypertension, administreres internt til mennesker eller pattedyr en effektiv non-toxisk mængde af en forbindelse med formel (I). Den aktive bestanddel administreres fortrinsvis på enhedsdosisform, som beskrevet ovenfor. Administre- 6
DK 164668 B
ringsvejen kan være oral og/eller parenteral.
De omhandlede forbindelser fremstilles ved anvendelse af kendte fremgangsmåder på de passende udgangsmaterialer. Specifikt gør den foreliggende opfindelse brug af en fremgangsmåde til frem-5 stilling af forbindelserne med formel (I) i henhold til følgende reaktionsskema.
R lithium- R3 ^ 0 [CHlju diisopropyl- 0-[CH]m 0-[CH]m 10 CH3-< tCH2]n -Ϊ52-, LiCH-y [CH ] I [CH2]n »n* ΓΑ* R H2N/R2 CIV) (II) 15 R3
i r4°2V
r3-cho + CH3'cCH2C02R4-*
on H jrS
20 3 (III) R5 25 4 f /°'[^
J I R
H
30 (I) 1 2 3 4 5 1 ovenstående skema har R, R , R , R , R , R , m og n samme betydninger som i formel (I). Den foretrukne fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formel (I) består i at tilbage- * 35 svale addukt-mel!emprodukterne (II) og (III) i ethanol i sk opløsning i 18 til 24 timer. Fjernelse af opløsningsmidlet giver et materiale, der, såfremt det er et fast stof, renses ved omkrystallisation og, såfremt det er en olie, omdannes til et syreadditionssalt og dernæst 7
DK 164668 B
renses. Denne lette reaktion finder sted i sædvanligt laboratorie-eller anlægsudstyr under hensigtsmæssige driftsbetingelser. Fremstilling af forbindelser med formel (I) i henhold til fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter i almindelighed opvarmning af (II) og •5 (III) rent eller i nærværelse af en række forskellige for reaktionen inerte organiske opløsningsmidler. Egnede opløsningsmidler omfatter, men er ikke begrænsede til, benzen, toluen, tetrahydrofuran, di-butylether, butanol, hexanol, methanol, dimethoxyethan, ethylen-glycol, etc. Egnede reaktionstemperaturer er fra ca. 60° til 150°C.
10 Ingen katalysator eller kondensationsmiddel kræves.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler. Temperaturerne er udtrykt i °C, og smeltepunkterne er ukorrigerede. Værdierne for de kernemagnetiske resonansspektre (NHR) refererer til kemiske skifteværdier (δ) udtrykt som 15 dele pr. million (dpm) i forhold til tetramethylsilan (TMS) som intern referencestandard. Det relative areal, som er rapporteret for de forskellige skifteværdier i de NMR-spektrale data, svarer til antallet af hydrogenatomer for en bestemt funktionel type i molekylet. Arten af skiftende med hensyn til multiplicitet er angivet som 20 bred singlet (bs), singlet (s), multiplet (m) eller dublet (d).
Anvendte forkortelser er DMSO-dg (deuterodimethylsul foxid), CDCl^ (deuterochloroform), og er i øvrigt konventionelle. De infrarøde spektralbeskrivel ser (IR) omfatter kun bølgeabsorptionstal (cnf*) med identifikationsværdi for en funktionel gruppe. IR-bestemme!-25 serne foretoges under anvendelse af kaliumbromid (KBr) som diluent. Elementæranalyserne er angivet som vægt%ér.
SYNTESE AF MELLEMPRODUKTER
A. Mellemprodukter med formel (II) 30
Eksempel 1 2-amino-l-(4,5-dih.ydro-2-oxazo1y1)-l-buten
En opløsning af 2-methyl-2-oxazolin (8,5 g, 0,10 mol) i 100 ml tør tetrahydrofuran (THF) sattes via sprøjte til en omrørt suspen-35 sion af frisk fremstillet 1 ithiumdiisopropyl amid i 50 ml THF. Suspensionen holdtes omrørt under en nitrogenatmosfære ved -78°C i yderligere en time, efter at tilsætningen var tilendebragt. På dette tidspunkt sattes propionitril (10 ml, 0,14 mol) til den omrørte suspen- 8
DK 164668 B
sion, som dernæst henstod til opvarmning til stuetemperatur under fortsat omrøring. Reaktionsblandingen afkøledes dernæst med 25 ml mættet NH^Cl opløsning. Det organiske lag fraskiltes og vaskedes med vand. Den vandige vaskevæske modekstraheredes med ether, 5 og de organiske dele forenedes og vaskedes med saltvand. Den organiske opløsning tørredes over KgCO^, filtreredes og koncentreredes til 13 g gul væske. Destillation (90-95°C ved 1 mm Hg) gav 6,5 g klar væske som produkt (70% udbytte).
10 Eksempel 2 2-amino-l-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazol.yl)-l-propen
En opløsning af 4,5-dihydro-2,4,4-trimethyl-2-oxazolin (25 g, 0,22 mol) og tetramethylethylendiamin (25,5 g, 0,22 mol) sattes til en omrørt blanding af lithiumdiisopropyl amid (frisk fremstillet ud fra 15 0,23 mol diisopropylamin og 0,23 mol n-butyllithium i 100 ml tør THF), som holdtes under en nitrogenatmosfære ved -78°C. Den resulterende hvidlige suspension omrørtes ved -78°C i yderligere 2,5 time. En opløsning af acetonitril (15 g, 0,35 mol) i 50 ml THF sattes til den omrørte reaktionsblanding, som dernæst henstod til 20 opvarmning til stuetemperatur. Reaktionsblandingen afkøledes med mættet ammoniumchloridopløsning, og vand tilsattes i en tilstrækkelig mængde til at opløse alle faste stoffer i blandingen. En 100 ml portion ether tilsattes, og de resulterende lag adskiltes. Det organiske lag vaskedes med saltvand og tørredes (KgCOg), filtreredes 25 og koncentreredes i vakuum til dannelse af 24,9 g gul væske.
Destillation gav et 10% produktudbytte af enamino-oxazolin, kp.
102-105°C ved 4 mm Hg.
Eksempel 3 30 2-amino-l-(5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-4H-l,3-oxazin-2-yl)-l-buten Til en opløsning af 11,0 mmol lithiumdiisopropyl amid (11,1 g diisopropylamin, 50 ml 2,4 M n-butyllithium i n-hexan) i 100 ml THF, som holdtes ved -78°C under en nitrogenatmosfære, sattes en opløsning af 5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-4H-l,3-oxazin (14,1 g, 35 0,10 mol) i 100 ml THF. Reaktionsblandingen omrørtes dernæst ved -78° i yderligere 2 timer, på hvilket tidspunkt en opløsning af propionitril (8,3 g, 0,15 mol) i 50 ml THF tilsattes. Reaktionsblandingen henstod til opvarmning til stuetemperatur og afkøledes med 9
DK 164668 B
75 ml mættet NH^Cl-opløsning. En 100 ml portion ether tilsattes, det organiske lag fraskiltes, vaskedes med saltvand og tørredes (I^COg).
Efter fjernelse af KgCOj ved filtrering koncentreredes filtratet i vakuum til dannelse af 21,2 g af en gul væske, der destilleredes til 5 et produktudbytte på 15,5 g (79% udbytte) som en bleggul olie, kp.
140°C ved 4 mm Hg.
Eksempel 4 2-amino-l-(4,5-dihydro-4-methoxymethy1-4-methyl-2-oxazolyl)-l-buten 10 En opløsning af 4,5-dihydro-2,4-dimethyl-4-hydroxymethyl- -oxazol [10,0 g, 0,78 mol. For syntese af denne hydroxyoxazolin, jvfr. H. Witte og W. Seeliger, Angew. Chem. Int. Ed., vol. 11, 287 (1972); J. Nys og J. Libeer, Bull. Soc. Chim. Belges., vol. .65, 377 (1956)] i 100 ml THF sattes dråbevis til en omrørt suspension af 15 natriumhydrid (3,6 g af en 57% suspension i mineralolie) i 40 ml tør THF under en nitrogenatmosfære ved stuetemperatur. Den resulterende suspension omrørtes i 3 timer under nitrogenatmosfære, og dernæst tilsattes en opløsning af methyliodid (12,1 g, 0,08 mol) i 25 ml THF, og blandingen henstod under omrøring natten over. En 100 20 ml portion ether tilsattes, hvorefter lagene adskiltes, og det organiske lag vaskedes to gange med vand og dernæst med saltvand.
Det organiske lag tørredes (K^CO^), filtreredes og koncentreredes i vakuum til 8,4 g gul residual væske, der ved destillation gav 4,4 g (39% udbytte) klart flydende produkt, kp. 90C ved 10 mm Hg.
25 Til en omrørt, afkølet (~78°C) blanding af 1 ithiumdiisopropyl-amid (27 mmol), fremstillet ud fra 2,7 g af aminen, 11,3 ml 2,4 M n-butyllithium i n-hexan) i 10 ml THF sattes en opløsning af det ovenfor fremstillede oxazolin-mel!emprodukt (3,6 g, 25 mm). Den resulterende gule blanding omrørtes ved -78° i 1,5 time, på hvilket 30 tidspunkt propionitril (2,8 g, 0,05 mol) i 10 ml THF tilsattes.
Denne blanding henstod til opvarmning til stuetemperatur og afkøledes dernæst med en mættet NH^Cl-opløsning. Reaktionsblandingen oparbejdedes dernæst som i de foregående eksempler, og destillation gav 1,2 g (25% udbytte) af produktet enamino-oxazolin, 35 kp. 120° ved 1 mm Hg.
Nogle yderligere eksempler på mellemprodukter med formel (II), som kan fremstilles ved anvendelse af den i de foregående eksempler angivne fremgangsmåde, er givet i tabel I.
10
DK 164668 B
Tabel I
Yderligere mellemprodukter med formel (II) 5 R5 ?5
LiCH2—/ [CH2]n + R2CN —> I t®2]n x-7<, ' P’T^ 10 E E η2Λ2 (IV) (II)
Eks. R R1 R2 m R5 n kp. (°C/0,1 mm) snip. °C
15 5 Me He Et 0 - 1 70-72 6 Me H Et 0 - 1 7 Η H Et 0 - 2 8 Η Η Et 1 Et 1 9 MeOCH2 Me Me 0 - 2 20 10 H Me Ph 0 - 1 11 Me Me CHMe2 0 - 1 80 58-61 12 Me Me CMe3 0 - 1 - 132-133 13 Me Me Ph 0 - 1 - 74-75 14 Me Me 2- 0 - 1 107 69-70 25 thienyl 15 Η H Et 1 Ph 1 175 (ved 2,5 mm) - B. Mellemprodukter med formel (III) 30 Eksempel 16
Ethyl-e-acetyl-3-nitrocinnamat
En reaktionsblanding indeholdende m-nitrobenzaldehyd (151 g, 1,0 mol), ethylacetoacetat (130 g, 1,0 mol), piperidin (4 ml) og iseddikesyre (12 ml) i 200 ml benzen til bagesval edes i 2,5 timer under 35 fjernelse af vand (19 ml) ved hjælp af en Dean Stark fælde. Den mørkebrune reaktionsopløsning henstod til afkøling til stuetemperatur og vaskedes dernæst med vand adskillige gange og koncentreredes i vakuum til dannelse af et mørkegult fast stof. Dette faste stof
DK 164668 B
n omkrystalli seredes fra ethanol til dannelse af 182 g (69% udbytte) gult fast stof, smp. 103-106°C. Litteratur snip.: S. Ruhemann, J.
Chem. Soc., vol. 83, 717 (1903) - smp. 110°C.
Yderligere eksempler på mellemprodukter med formel (III), som 5 fremstilledes under anvendelse af den i eksempel 16 givne fremgangsmåde, er angivet i tabel II.
Tabel II
Yderligere mellemprodukter med formel (III) 10 R3 o
r3-cho + CH3CCH2C02R4 -> T
15 J
(III)
Kp. Smp.
Eks. R3 R4 (°C/0,1 mm) (°C) 20 - - - - - 17 m-nitrophenyl i-propyl 18 m-nitrophenyl butyl 19 m-nitrophenyl methoxyethyl 20 m-nitrophenyl dimethyl amino- 25 ethyl 21 p-nitrophenyl ethyl - 59,5-61,5 22 cyklohexyl ethyl 160-170 23 1-naphthyl ethyl 120-130 24 3-indolyl ethyl - 121-122,5 30 25 2-furanyl ethyl 118-120 26 2-thienyl ethyl 110-120 27 3-pyridyl ethyl 145-165 28 2-bicykloheptenyl ethyl 134-140 29 phenyl ethyl 97 35 30 m-cyanophenyl ethyl 130-160 31 o-chlorphenyl ethyl 32 m-hydroxy-p- ethyl nitro-phenyl 12
DK 164668 B
Kp. Smp.
Eks. R3 R4 (°C/0,1 mm) (°C) 33 o-fluorphenyl ethyl 130 5 34 m-chlorphenyl ethyl 120-123 35 m-trifluormethyl- ethyl 100-110 phenyl 36 p-hydroxy-m- ethyl nitro-phenyl 10 37 o-methoxyphenyl ethyl 38 m-methylphenyl ethyl 140 39 p-hydroxy-m- ethyl - 110-112 methoxyphenyl 40 p-acetamido- ethyl 15 phenyl 41 m-methylsulfonyl- ethyl phenyl 42 m-trifluormethyl- ethyl sulfonylphenyl 20 43 o-chlor-m-nitro- ethyl phenyl 44 o-nitrophenyl methyl 45 m-nitrophenyl methyl - 145-146 46 m-nitrophenyl n-propyl 25 47 m-nitrophenyl 2-chlorethyl - 68-76 SYNTESE AF PRODUKTER Eksempel 48
Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazol.yl )-6-eth.yl-l,4-dihydro-2-30 -methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyri di ncarboxylat
En reaktionsblanding bestående af ethyl-a-acetyl-3-nitrocinnamat (eksempel 15; 13,2 g, 50,0 mmol), 2-amino-l-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-l-buten (eksempel 5; 8,4 g, 50,0 mmol) og 75 ml ethanol tilbagesval edes i 19 timer. Blandingen koncentreredes i vakuum til 21,0 g 35 gult fast stof, der omkrystalliseredes fra vandig ethanol til dannelse af 17,4 g (84% udbytte) gule krystaller, smp. 162-163°C.
Analyse beregnet for C22H27N3°5: 63>91» 6,59; N, 10,17.
Fundet: C, 63,90; H, 6,58; N, 10,13.
13
DK 164668 B
Denne og de øvrige omhandlede dihydro-oxalyl-dihydropyridi nbaser kan let omdannes til deres hydrochloridsalte ved behandling af en isopropyl al kohol opløsning af basen med vandig HC1, efterfulgt af konventionel oparbejdning og rensning. Omdannelse af ovenstående base til dens 5 monohydrochloridsalt gav et gult fast stof, smp. 234-235°.
Analyse beregnet for C22^27^3*VHC1: C, 58,73; H, 6,27; N, 9,34. Fundet: C, 58,76; H, 6,43; N, 9,36.
NMR (DMSO-dg): 1,21 (6,t [7,0 Hz]); 1,24 (3,s); 1,51 (3,s); 2,39 (3,s); 2,86 (2,m); 4,08 (2,q [7,0 Hz]); 4,58 (2,s); 5,32 10 (1,s); 7,59 (l,t [8,1 Hz]); 7,97 (2,m); 8,28 (l,m); 10,64 (l,bs); 12,60 (l,bs).
IR (KBr); 1065, 1125, 1230, 1270, 1350, 1440, 1490, 1530, 1585, 1605, 1700 og 2980 cm"1.
15 Eksempel 49
Ethyl-5-(4,5-dih.ydro-2-oxazoly1)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-(3--nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat
En blanding af 2-amino-l-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-l-buten (eksempel 1; 5,0 g, 35,7 mmol) og ethyl-α-acetyl-3-nitrocinnamat 20 (eksempel 15; 9,4 g, 35,7 mmol) i 75 ml ethanol til bagesval edes 23 timer. Koncentration af reaktionsblandingen i vakuum gav 16,6 g gult fast stof. Omkrystallisering fra ethanol gav 11,3 g (82% udbytte) gult fast stof, smp. 149-150°C.
Analyse beregnet for C20H23N3°5: C’ 62>33’ H, 6,02; N, 25 10,91. Fundet; C, 62,23; H, 5,96; N, 10,75.
Omdannelse af ovennævnte base til hydrochloridsaltet gennemførtes ved at behandle en isopropanolopløsning af basen med 10% vandig HC1. Reaktionsopløsningen filtreredes, koncentreredes i vakuum til et gult fast stof og omkrystalli seredes fra methanol, 30 hvilket gav et gult fast stof, smp. 206-207°C.
NMR (CF3COOH); 1,42 (6,t [7,4 Hz]); 2,49 (3,s); 3,01 (2,q [7,4 Hz]); 4,11 (2,t [9,0 Hz]; 4,39 (2,q [7,4 Hz]); 5,17 (s,t [9,0 Hz]); 5,20 (l,s); 7,75 (2,m), 8,12 (l,bs); 8,21 (l,m), 8,36 (l,m); 8,71 (l,bs).
35 IR (KBr): 1070, 1130, 1230, 1260, 1285, 1350, 1435, 1490, 1530, 1590, 1610, 1700 og 2980 cm'1.
14
DK 164668 B
Eksempel 50
Ethyl-5-[4,5-dihydro-4-(methoxymethyl)-4-roethyl-2-oxazolyl]-6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarbox.yl at,monohydrochlorid 5 En blanding af 2-amino-l-(4,5-dihydro-4-methoxymethyl-4- -methyl-2-oxazolyl)-l-buten (eksempel 4; 0,9 g, 4,6 mmol) og ethyl--a-acetyl-3-nitrocinnamat (eksempel 15; 1,2 g, 4,0 mmol) i 10 ml ethanol tilbagesvaledes i 23 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes i vakuum til en gul olie, der repræsenterede det rå produkt.
10 Denne rå base omdannedes til hydrochloridsaltet (isopropyl al kohol og 10% vandig HC1), der efter omkrystallisation fra ethanol gav 0,25 g (11,3% udbytte) gult fast stof, smp. 257-258°C (dekomp.).
Analyse beregnet for CggHggNjOg.HCl: C, 57,56; H, 6,31; N, 8,76. Fundet: C, 57,34; H, 6,25; N, 8,46.
15 NMR (DMSO-dg): 1,22 (6,m); 1,44 (3,s); 2,37 (3,s); 2,78 (2,m); 2,92 (3,s), 3,27 (2,m); 4,10 (2,q [7,4 Hz]); 4,48 (l,d [8,2 Hz]); 4,70 (l,d [8,2 Hz]; 5,31 (l,s), 7,75 (2,m), 8,10 (l,n), 8,28 (l,m); 10,52 (l,bs).
IR (KBr): 1068, 1125, 1225, 1280, 1350, 1440, 1450, 1470, 20 1495, 1532, 1595, 1620, 1642 og 2980 cm'1.
Eksempel 51
Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-l,4-dihydro-2,6-di-methyl-4-(3-n i trophenyl)-3-pyri di ncarboxy1 at,monohydrochlorid 25 En blanding af 2-amino-l-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazo-lyl)-l-propen (eksempel 2; 2,9 g, 18,8 mmol) og ethyl-α-acetyl-3--nitrocinnamat (eksempel 15; 4,9 g, 18,8 mmol) i 20 ml ethanol tilbagesval edes i 18 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes i vakuum til en orangefarvet olie, der repræsenterede det rå produkt.
30 Denne rå base omdannedes til hydrochloridsaltet (isopropanol og 10% vandig HC1), hvilket gav 4,25 g (52% udbytte) gult krystallinsk produkt, smp. 236°C (dekomp.) efter omkrystalli sation fra vandig ethanol.
Analyse beregnet for ^i^gNsOg.HCl: 57,87; H, 6,02; N, 9,65. Fundet: C, 57,71; H, 6,23; N, 9,62.
35 NMR (DMSO-dg): 1,19 (3,t [6,6 Hz]); 1,24 (3,s); 1,47 (3,s); 2,36 (3,s); 2,44 (3,s); 4,09 (2,q [6,6 Hz]); 4,53 (2,s); 5,20 (1,s); 7,76 (2,m); 8,09 (l,m), 8,25 (l,m); 10,50 (l,bs).
IR (KBr): 1025, 1125, 1240, 1260, 1350, 1445, 1485, 1530, 15
DK 164668 B
1590, 1605, 1700 og 2980 cm-1.
Eksempel 52
Ethyl-5-(5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-4(H)-l,3-oxazin-2-vl)-6-ethy1- -l,4-dihydro-2-methy1-4-(3-nitrophenyl)-3-p.yridincarboxylat,mono-5 hydrochlorid
En blanding af 2-amino-l-(5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-4H-l,3--oxazin-2-yl)-l-buten (eksempel 3; 4,90 g, 25,0 mmol) og ethyl-a--acetyl-3-nitrocinnamat (eksempel 15; 6,58 g, 25,0 mmol) i 75 ml ethanol tilbagesvaledes i 20 timer. Koncentration i vakuum gav et 10 gult fast stof, der omkrystalli seredes fra ethanol, hvilket gav 8,9 g (81% udbytte) af et gult fast stof, smp. 159-163°C.
Det ovenfor fremstillede gule faste baseprodukt omdannedes til hydrochloridsaltet på samme måde som i de foregående eksempler, hvilket gav et gult fast monohydrochloridsalt, smp. 259-260°C 15 (dekomp.).
Analyse beregnet for ^H^f^Og.HCl: C, 60,31; H, 6,75; N, 8,80. Fundet: C, 60,49; H, 6,78; N, 8,59.
NMR (DMSO-dg): 1,19 (9,m); 1,40 (6,s); 1,90 (2,m); 2,36 (3,s); 2,60 (2,m); 4,06 (2,q [7,0 Hz]); 4,83 (l,m); 4,92 (l,s); 20 7,68 (2,m); 8,09 (2,m), 9,80 (l,bs).
IR (KBr): 1070, 1105, 1125, 1220, 1265, 1350, 1485, 1530, 1605, 1620, 1695 og 2975 cm'1.
Yderligere eksempler på de omhandlede forbindelser er angivet i tabel III. Disse yderligere produkter syntetiseredes under anven-25 del se af de i eksempel 48-52 beskrevne fremgangsmåder.
Tabel III
Yderligere produkter med formel (I) 30 R3 R5 H3cA + AN7 Rl
h2A2 R
-* i 16
DK 164668 B
Eks. R R1 R2 R3 R4 m R5 n 53 Η H Et 3-N02Ph Me 0-1 54 Me Me Et 2-furanyl Et 0-1 5 55 Me Me Et 4-N02Ph Et 0-1 56 Me Me Et Ph Et 0 - 1 57 Me Me Et 2-FPh Et 0-1 58 Me Me i-Pr 3-N02Ph Et 0-1 59 Me Me t-Bu 3-N02Ph Et 0-1 10 60 Me Me Ph 3-N02Ph Et 0-1 61 Me Me 2-thienyl 3-N0£Ph Et 0-1 62 Me Me Et 2-Cl-5-N02Ph Et 0-1 63 Me Me Et 3-ClPh Et 0-1 64 Me Me Et 3-CF3Ph Et 0-1 15 65 Me Me Et 2-thienyl - Et 0-1 66 Me Me Et 4-0H-3-Me0Ph Et 0-1 67 Me Me Et 3-MePh Et 0-1 68 Me Me Et 1-naphthyl Et 0-1 69 Me Me Et 3-pyridyl Et 0-1 20 70 Me Me Et 2-ClPh Et 0-1 71 Me Me Et 3-CNPh Et 0-1 72 Me Me Et 2-MeOPh Et 0-1 73 Me Me Et 2-bicyklohep- Et 0-1 tenyl 25 74 Me Me Et cyklohexyl Et 0-1 75 Me Me Et 4-AcNHPh Et 0-1 76 Me Me Et 3-0H-4-N02Ph Et 0-1 77 Me H Me 4-isobutylphenyl Et 1 Ph 1 78 H CH20Me Et 4-propoxyphenyl Et 0-1 30 79 Me Me Et 3-ethyl phenyl MeOCH2CH2 0 - 1 80 Me Me Et 3-CH3S02Ph Me2NCH2CH2 0 - 1 81 Me CH20Me Et 3-CF3S02Ph Et 0-1 82 Me CH20Me Et 4-CF3S02Ph MeOCH2CH2 0 - 1 83 Me Me Et 3-indolyl Et 0-1 35 84 Me Me Et 4-0H-3-N02Ph Et 0-1
DK 164668B
17
Eks. R R1 R2 R3 R4 m R5 n 85 Η H Et 3-N02Ph i-Pr 0-1 86 Η H Et 3-N02Ph MeOCH2CH2 0 - 1 5 87 Η H Et 3-N02Ph C1CH2CH2 0 - 1 88 Η H Et 3-N02Ph Et 1 Ph 0 89 Η H Et 3-N02Ph H2NCH2CH2 0 - 1
De fysiske egenskaber af produkterne ifølge de i tabel III 10 angivne eksempler er i tilgængeligt omfang anført i tabel IV.
Tabel IV
Fysiske egenskaber - forbindelser med formel (I) 15 Analyse
Eks. Navn Smp. (°C) Beregnet Fundet 53 methyl-5-(4,5-dihydro-2-oxazo- 201-202 C, 55,96 55,99 lyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-me- H, 5,44 5,60 20 thyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyri- N, 10,31 10,03 din-carboxylat,monohydrochlorid 54 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 138,5-140 C, 67,02 66,68 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-4-(2- H, 7,31 7,36 25 -furanyl)-l,4-dihydro-2-methyl- N, 7,82 7,97 -3-pyridin-carboxylat 55 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 246-248 C, 58,73 58,36 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- H, 6,28 6,63 30 -dihydro-2-methyl-4-(4-nitro- N, 9,34 9,40 phenyl)-3-pyridincarboxylat, monohydrochlorid 56 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 147-149 C, 71,71 71,69 35 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- H, 7,66 7,66 -dihydro-2-methyl-4-phenyl-3- N, 7,60 7,48 pyridincarboxylat 57 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di - 175-177 C, 62,48 62,41 40 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-4- H, 6,68 6,70 -(2-fl uorphenyl)-1,4-di hydro-2- N, 6,63 6,51 methyl-3-pyridincarboxylat, monohydrochlorid 45 58 Ethyl -5-(4,5-di hydro-4,4-di- 216-217 C, 59,55 59,45 methyl-2-oxazolyl)-l,4-dihydro- H, 6,52 6,72 2-methyl-6-(1-methylethyl )-4- N, 9,06 9,41 -(3-nitrophenyl)-3-pyridincarb-oxylat,monohydrochl ori d
DK 164668B
18
Analyse
Eks. Navn Smp. (°C) Beregnet Fundet 59 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 155-157 C, 65,29 64,90 5 methyl-2-oxazolyl)-6-(1,1-di- H, 7,08 7,17 methylethyl)-l,4-dihydro-2- N, 9,52 9,17 methyl-4-(3-nitropyridincarb-oxylat 10 60 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 112-113 C, 67,67 67,73 methyl-2-oxazolyl)-1,4-dihydro- H, 5,90 5,86 -2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6- N, 9,11 9,04 -phenyl-3-pyridincarboxylat 15 61 Ethyl-5-(4,5-di hydro-4,4-di- 143-145 C, 57,20 57,17 methyl-2-oxazolyl)-l,4-dihydro- H, 5,21 5,31 -2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6- N, 8,34 8,06 -(2-thienyl)-3-pyridincarboxylat, monohydrochiorid 20 62 Ethyl-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)- 220-224 C, 54,56 54,59 -5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2- H, 5,62 5,70 -oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro- N, 8,68 8,58 -2-methyl-3-pyridincarboxylat, 25 monohydrochiorid 63 Ethyl-4-(3-chlorphenyl)-5-(4,5- 170-172,5 C, 65,58 65,62 -dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazo- H, 6,75 6,73 lyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-me- N, 6,95 6,84 30 thyl-3-pyridincarboxylat Cl, 8,80 8,83 64 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 78-81 C, 63,30 62,95 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4- H, 6,24 6,29 dihydro-2-methyl-4-[3-(trifluor- N, 6,42 6,12 35 methyl)phenyl]-3-pyridincarb- oxylat 65 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 155-158 C, 64,14 63,92 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- H, 7,00 7,06 40 -dihydro-2-methyl-4-(2-thienyl- H, 7,48 7,17 -3-pyridincarboxylat 66 Ethyl-5-(4,5-di hydro-4,4-di- 182-185 C, 66,65 66,28 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- H, 7,30 7,32 45 -dihydro-4-(4-hydroxy-3-meth- N, 6,76 6,54 oxyphenyl)-2-methyl-3-pyridincarboxyl at 67 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 162-163 C, 72,23 72,01 50 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- H, 7,91 7,97 -dihydro-2-methyl-4-(3-methyl- N, 7,33 7,25 phenyl)-3-pyridincarboxylat 55 19
DK 164668 B
Analyse
Eks. Navn Smp. (°C) Beregnet Fundet 68 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 236-238 C, 68,63 68,79 5 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- H, 6,87 6,65 -dihydro-2-methyl-4-(l-naphtha- N, 6,16 5,87 lenyl)-3-pyridincarboxylat,mono-hydrochlorid 10 69 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 161,5-163,5 C, 67,94 67,70 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl -1,4- H, 7,39 7,48 -dihydro-2-methyl-4-(3-pyridi- N, 11,32 11,22 nyl)-3-pyridincarboxylat H20, 0,49 0,5 15 70 Ethyl-4-(2chlorphenyl)-5-(4,5- 179-182 C, 60,15 59,78 -dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazo- H, 6,43 6,18 lyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-me- N, 6,38 6,40 thyl-3-pyridincarboxylat,mono- Cl, 16,14 16,13 hydrochlorid 20 71 Ethyl-4-(3-cyanophenyl)-5-(4,5- 179-181 C, 70,21 70,15 -dihydro-4,4-dimethyl2-oxazo- H, 6,92 6,92 lyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-me- N, 10,68 10,54 thyl-3-pyridincarboxylat 25 72 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 230 C, 63,52 63,22 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- H, 7,19 7,20 -dihydro-4-(2-methoxyphenyl)- N, 6,45 6,24 -2-methyl-3-pyridincarboxylat, 30 monohydrochlorid 73 Ethyl-4-(bicyklo[2,2]hept-5-en- 165-166,5 C, 71,84 72,22 -2-yl)-5-(4,5-di hydro-4,4-di- H, 8,39 8,34 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4- N, 7,29 7,33 35 -dihydro-2-methyl-3-pyridincarb oxyl at 74 Ethyl-4-cyklohexyl-5-(4,5-di- 205-208 C, 64,30 64,14 hydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)- H, 8,59 8,56 40 -6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl - N, 6,82 6,42 -3-pyridincarboxylat,monohydrochlorid 75 Ethyl-5-[4-(acetylamino)phe- 240,5-241 C, 60,62 60,51 45 nyl]-5-(4,5-dihydro-4,4-di- H, 7,10 7,17 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- N, 8,84 8,51 -dihydro-2-methyl-3-pyridin- FLO, 2,84 2,70 carboxyl at,monohydrochlorid 50 76 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 145,5-146 C, 61,53 61,69 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- H, 6,34 6,35 dihydro-4-(3-hydroxy-4-nitro- N, 9,79 9,78 phenyl)-2-methyl-3-pyridincarb-oxylat 55 20
DK 164668 B
Analyse
Eks. Navn Smp. (°C) Beregnet Fundet 5 83 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 124,5-125 C, 68,32 68,67 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4- H, 7,57 7,45 -dihydro-4-(lH-indol-3-yl)-2- N, 9,56 9,62 -methyl-3-pyridincarboxylat- H«0, 2,05 1,97 ethanol at,hemi hydrat 10 84 Ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-di- 134,5-135 C, 56,72 56,62 methyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4- H, 6,06 6,08 -dihydro-4-(4-hydroxy-3-nitro- N, 9,02 8,82 phenyl)-2-methyl-3-pyridincarb- 15 oxylat,monohydrochlorid 85 1-methylethyl-5-(4,5-di hydro- 160-161 C, 63,17 63,15 -2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-di- H, 6,31 6,38 hydro-2-methyl-4-(3-nitrophe- N, 10,52 10,27 20 nyl-3-pyridincarboxylat 86 2-methoxyethyl-5-(4,5-dihydro- 190-191 C, 55,82 55,65 -2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-di- H, 5,80 5,77 hydro-2-methyl-4-(3-nitrophe- N, 9,30 9,30 25 nyl)-3-pyri di ncarboxylat,mono- hydrochlorid 88 Ethyl-5-(4,5-dihydro-5-phenyl- 193-195 C, 62,72 62,59 -2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-di- H, 5,67 5,65 30 hydro-2-methyl-4-(3-nitrophe- N, 8,44 8,33 nyl)-3-pyridincarboxylat,mono-hydrochlorid
Dataene i tabellen viser, at forbindelserne med formel I har 35 specifik blokerende virkning på calciumionkanaler.
TABEL V
Fascie og toniske kontraktioner af longitudinåle qlatmuskelstriml er af marsvineileum 40 Eks. IC5Q (nm) nr. fascie tonisk 48 20 5 49 10 30 45 52 400 800 53 20 100 54 60 200
Claims (3)
1. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af l,4-dihydropyrid-5-yl-(cyklisk imidat)estere med den almene formel (I) « *V / ? • \ 2 ‘ / K
10. R R eller syreadditionssalte deraf, hvori R og R* er uafhængigt udvalgt blandt hydrogen, Cj_4-alkyl og Cj_4-alkoxy-C14-alkyl, Rg er Cj_4-alkyl, phenyl eller thienyl, 15. er cykl oal kyl med 5 til 7 carbonatomer, bicykloalkenyl med 7 til 9 carbonatomer, furanyl, indolyl, pyridyl, thienyl, phenyl, naphthyl eller substitueret phenyl, hvor substituenterne omfatter acetamino, Cj_4-alkyl, Cj_4-alkoxy, cyano, halogen, hydroxyl, nitro og trif1uormethyl,
20 R^ er C14-alkyl eller Cj_4-alkoxy-Cj_4-alkyl, R5 er Cj_4-alkyl eller phenyl, m er 0 eller 1, og n er 0 eller 1, kendetegnet ved, at man opvarmer en forbindelse med den almene 25 formel (II) R5 iHCHJa [CH0]_ (ΤΠ fVy h2n/r2 12 5 hvori R, R , R , R , m og n har de ovenfor anførte betydninger, med en 35 forbindelse med den almene formel (III) 22 DK 164668 B A r3 R V J Y (III) h3ctN 3 4 5 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, i fravær eller nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, til dannelse af en forbindelse med formel (I), hvorefter man om ønsket omdanner en forbindelse med formel (I) til et syreadditionssalt deraf. o
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er 3
10 C^-alkyl, R er 3-nitrophenyl, m er 0 og n er 1.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller ethyl-5-(4,5-di-hydro - 4,4-d i methyl - 2 - oxazol yl) - 6-ethy 1 -1,4-d i hydro - 2-methy 1 - 4 - (3-n i tro-phenyl)-3-pyridincarboxylat, ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazo- 15 lyl) -6-ethyl -4- (2-f uranyl) -1,4-dihydro-2-methyl -3-pyridi ncarboxyl at, ethyl -5- (4,5-di hydro-4,4-dimethyl -2-oxazolyl) -6-ethyl -1,4-di hydro-2-methyl-4-phenyl-3-pyridincarboxylat, ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl- 2-oxazolyl)-6-ethyl-4-(2-fluorphenyl)-l,4-dihydro-2-methyl-3-pyridin-carboxylat, ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-l,4-dihydro-2- 20 methyl-6-(methyl ethyl)-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxyl at, ethyl-5-(4,5-di hydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-(1,1-dimethyl ethyl)-l,4-dihydro- 2-methyl)-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat, ethyl-5-(4,5-dihydro-4, 4-dimethyl -2-oxazolyl )-l, 4-di hydro-2-methyl -4- (3-nitrophenyl )-6-phe-nyl-3-pyridincarboxylat, ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)- 25 l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-6-(2-thienyl)-3-pyridin- carboxylat, ethyl-4-(2-chlor-5-nitrophenyl)-5-(4,5-di hydro-4,4-dimethyl- 2- oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-3-pyridincarboxylat, ethyl-4-(3-chlorphenyl)-5-(4,5-di hydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-3-pyridincarboxylat, ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl- 30 2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-4-[3-tri f 1 uormethyl)phenyl]-3-pyridincarboxylat, ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-4-(2-thienyl)-3-pyridincarboxylat, ethyl-5-(4,5-di hydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-dihydro-4-(4-hydroxy- 3- methoxyphenyl)-2-methyl-3-pyridi ncarboxylat, ethyl-5-(4,5-di hydro-4,4- 35 dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-4-(3-methylphenyl)-3- pyridincarboxylat, ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-4-(1-naphthyl)-3-pyridincarboxylat, ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-di hydro-2-methyl-4-(3- 23 DK 164668 B pyridinyl}-3-pyridincarboxylat, ethyl-4-(2-chlorphenyl)-5-(4,5-hydro- 4.4- dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-3-pyridincarb-oxylat, ethyl-4-(3-cyanophenyl)-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)- 6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-3-pyridincarboxylat, ethyl-5-(4,5-dihydro- 5 4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-4-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-3-pyridincarboxylat, ethyl-4-(bicyklo-[2,2,l]hept-5-en-2-yl)-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-3-pyridincarboxylat, ethyl-4-cyklohexyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxa-zolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-3-pyridincarboxylat, ethyl-4-[4-10 (acetylamino)phenyl]-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl- 1.4- dihydro-2-methyl-3-pyridincarboxylat, ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-4-(3-hydroxy-4-nitrophenyl)-2-methyl-3-pyridincarboxylat, ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl )-6-ethyl-1,4-dihydro-4-(lH-indol-3-yl)-2-methyl-3-pyridincarb- 15 oxylat, ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-di-hydro-4-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-2-methyl-3-pyridincarboxylat, methyl- 5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitro-phenyl)-3-pyridincarboxylat,monohydrochlorid, ethyl-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarb-20 oxylat, ethyl-5-[4,5-dihydro-4-(methoxymethyl)-4-methyl-2-oxazolyl]-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat, monohydrochlorid, ethyl-5-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)-1,4-di hydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat»monohy-drochlorid, ethyl-5-(5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-4H-l,3-oxazin-2-yl)-6-25 ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat, 1-me-thylethyl-5-(4,5-di hydro-2-oxazolyl)-6-ethyl-1,4-di hydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat, 2-methoxyethyl-5-(4,5-dihydro-2-oxazo-lyl)-6-ethyl-l,4-dihydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridincarboxylat, monohydrochlorid. 30
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK181183A DK164668C (da) | 1983-04-25 | 1983-04-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyrid-5-yl-(cyklisk imidat)estere |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK181183 | 1983-04-25 | ||
| DK181183A DK164668C (da) | 1983-04-25 | 1983-04-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyrid-5-yl-(cyklisk imidat)estere |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK181183D0 DK181183D0 (da) | 1983-04-25 |
| DK181183A DK181183A (da) | 1984-10-26 |
| DK164668B true DK164668B (da) | 1992-07-27 |
| DK164668C DK164668C (da) | 1992-12-21 |
Family
ID=8108229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK181183A DK164668C (da) | 1983-04-25 | 1983-04-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyrid-5-yl-(cyklisk imidat)estere |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK164668C (da) |
-
1983
- 1983-04-25 DK DK181183A patent/DK164668C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK164668C (da) | 1992-12-21 |
| DK181183A (da) | 1984-10-26 |
| DK181183D0 (da) | 1983-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4430333A (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| KR880002357B1 (ko) | 디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4656181A (en) | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same | |
| JPS6185362A (ja) | 新規ジアリール化合物 | |
| SI8511419A8 (sl) | Postopek za pridobivanje 1,4-dihidropiridina | |
| CZ281597B6 (cs) | Enantiomery 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky z nich připravené | |
| FR2562892A1 (fr) | Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes | |
| US4414213A (en) | Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use | |
| EP0177965B1 (en) | Novel oxa- and thiadiazolyl derivatives and their use | |
| SU1097195A3 (ru) | Способ получени производных 2-аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридина | |
| WO1987006579A1 (fr) | Amines et ethers nouveaux | |
| JPS62281860A (ja) | アルキレンアミノアルキレン ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト | |
| DD235867A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridinen | |
| DK164666B (da) | Cykliske imidatestere til anvendelse som udgangsmateriale ved fremstillling af 1,4-dihydropyrid-5-yl-(cyklisk imidat)estere | |
| FI78086C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbar med dihydropyridylsubstituerade cykliska imidatestrar. | |
| US4547502A (en) | Dihydropyridines and their use in treating cardiac conditions and hypertension | |
| JP2640245B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| CA2000081A1 (en) | Basic 4-aryl-dhp amides, processes for their preparation and their use in medicaments | |
| KR880001999B1 (ko) | 디히드로피리딜 씨클릭 이미데이트 에스테르 화합물 및 그의 제조방법 | |
| IE55337B1 (en) | Dihydropyridyl cyclic imidate esters | |
| NZ204026A (en) | Dihydropyridyl cyclic imidate esters and pharmaceutical compositions | |
| WO1988007531A1 (fr) | Nouveaux composes optiquement actifs | |
| DD212516A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cyclischen dihydropyridylimidatestern | |
| US4302591A (en) | Antihypertensive amines | |
| JP4163260B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体および治療におけるその使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |