DD215784A5

DD215784A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 6-amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo (4,5,1-j-k)-(1)-benzazepin-2-) (1h)-on-derivaten und ihren salzen

Info

Publication number: DD215784A5
Application number: DD83255575A
Authority: DD
Inventors: Daniel Frechet; Lucien Nedelec; Guy Plassard; Neil L Brown
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1982-10-12
Filing date: 1983-10-11
Publication date: 1984-11-21
Also published as: JPH0454671B2; SU1384201A3; FI76340B; SU1287753A3; US4585770A; FI833697A0; IL69993A; CA1216847A; IE59441B1; FR2534257B1; PT77469B; EP0107569A1; AU2005383A; IL69993A0; PH20031A; FR2534257A1; FI76340C; CA1222246A; DK163734C; PT77469A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo(4,5,1-j-k)-(1)-benzazepin-2-)1H)-on-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit insbesondere antihypertensiven und vasodilatatorischen Eigenschaften. Erfindungsgemaess werden Verbindungen d. allgemeinen Formel I sowie ihre Additionssalze mit Mineralsaeuren oder organischen Saeuren hergestellt. In d. Formel bedeuten beispielsweise: R ein Wasserstoffatom, ein gerades oder verzweigtes, gegebenenfalls substituiertes Alkylradikal mit 1 bis8 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylradikal mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. die Wellenlinien kennzeichnen, dass das Hydroxyl in Stellung 7 und das Aminoradikal in Stellung 6 die trans-Lonfiguration aufweisen.

Description

Berlin« den 23,2_#1984

AP C 07 D/255 575/8 63 002/11

Verfahren zur Herstellung von neuen 6*»Amino-7»hydroxy« 4,5,6,7~tetrahydroimidazo(4,5,1» j«k)«(l)~benzazepin»2·» (lH)«on«Oerivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neu« en 6*»Amino-»7«.hydroxy«4,5i6»7«tetrahydroiraidazo(4»5^;l*»j»k)« (l)~benzazepin~2«(lH)-on~Derivaten mit wertvollen pharmakologi* sehen Eigenschaften* insbesondere antihypertensiver und hypo» tensiver Wirkung sowie vasodilatatorischen Eigenschaften» Die erfindungegemäß hergestellten Verbindungen werden ange« wandt als Arzneimittel» beispielsweise für die Behandlung von Hypertension, Diabetes, Übergewicht» Fettsucht sowie von peripherer Zirkulationsinsuffizienz·

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Eine bekannte Verbindung mit vasodilatatorischer Wirkung ist Naftidrofuryl· Es sind keine Angaben darüber bekannt, weiche Verbindungen

bisher zur Behandlung von Hypertension verwendet wurden«

Es sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von 6«Amino«»7«hydroxy-4V5*6,7«tetrahydroimidazo(4»5^;tl«'j«k)«(l)«. benzazepin-2«-(lH)-on<-»Derivaten bekannt»

Ziel der Erfindung Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindung

, 23,2,1984

AP C 07 0/255 575/8 .m la ~ 63 002/11

gen mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere antxhy pe intensiven und vasodilatatorischen Eigenschaften·

Darlegung des .Wesens, der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden neue 6~Amino~7«hydroxy-4₀5_#6,7~tetrahydroxmidazo(4,5jl«j«k)«(l)-benzazepin'»2-(lH)«on*J3erivate und ihre Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren der allgemeinen Formel I

(I) 0

hergestellt»

in der R ein Wasserstoffatom oder ein gerades oder verzweigtes Alkyl radikal mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen* gegebenenfalls "substituiert durch ein Hydroxyradikal, durch ein Arylradikal oder durch ein Aryloxyradikal bedeutet, oder ein Cycloalkyl« radikal mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls unter» brochen durch ein Heteroatom, das gegebenenfalls einen Alkyl»

23,2_#1984

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substituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen trägt, darstellt, und die Wellenlinien kennzeichnen, daß das Hydroxyl in Stel··» lung 7 und das Aminoradikal in Stellung 6 die tränstKonfiguration aufweisen*

In der allgemeinen Formel I und in den folgenden Ausführungen bezeichnen der Ausdruck lineares oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen beispielsweise ein n«*Pentyl*·* n«Butyl«*_# n^PropyiU»«; 2i2«Dimethylpropyl« oder vorzugsweise

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ein Isopropyl-, Ethyl- oder Methyl-Radikal; der Ausdruck Aryl- oder Aryloxy-Radikal vorzugsweise ein Phenyl- oder Phenyloxy-Radikal; der Ausdruck Cycloalkylradikal mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl«»·, Cyclop entyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-Radikal; das Heteroatom ist vorzugsweise ein Stickstoffatom und dieses kann substituiert sein, vorzugsweise durch ein Methyl-Radikal.

Me Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren können beispielsweise solche sein, die mit den folgenden Säuren gebildet wurden:

Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernstein·? säure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Aspartansäure, Alkansulfonsäuren wie die Methan - oder die Ethanaulfonsäure, Arylsulfonsäuren wie die Benzoe- oder die para-Toluolsulfonsäure und Arylcarboxylsäure·

Unter den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkten kann man diejenigen nennen, die der allgemeinen Formel I entsprechen, inkier R ein Wasaerstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie ihre Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren·

Unter den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkten kann man insbesondere nennen:

- (6RS,trans)-6-Amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-(5,4,1-d-k)-(1)-benzazepin?-2(1H)-on;

- (6RS,trans)-6-Ethylamino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazö-(5,4,1-d-k-)-(1)-benzazepin-2(1H)-on;

- (6RS,trans)-6-Methylamino»7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo (5,4,1 -\j~k-)- (1 )-benzazepin-2 (1H)-on;

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- (6RS, trans) -6.(1 -Methyl ethyl) -amino-7-hydroxy-4,5,6,7-t etrahydroimidazo ( 5,4»1-j-k )-(1)-benaazepin-2 (1H )-οη,

sowie ihre Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren·

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt der Formel II:

(II)

der Einwirkung eines Alkylnitrits unterwirft, vorzugsweise in Anwesenheit einer Säure, am das Produkt der Formel III:

CHI)

zu erhalten, das man reduziert, um das Produkt der Formel

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- 4 H H

zu erhalten, in dem die Wellenlinien die schon genannte Bedeutung besitzen, das man entweder isoliert und, wenn gewünscht, in ein Salz überführt, oder nach vorheriger Blockierung der EH₂-Gruppe vorzugsweise in Form des Benzyl-Derivats, einer Alkylierungsreaktion unterwirft, um nach Abspaltung der Schutzgruppe ein Produkt der formel I-gi

H ' ' ,

zu erhalten, in der die Wellenlinien die schon genannte Bedeutung besitzen und R die vorstehende Bedeutung mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms aufweist, das man isoliert und, wenn gewinscht, in ein Salz überführt oder der Einwirkung eines Carbonyl«-Derivats der Formel IVs

2 in der R₁ und R« so beschaffen sind, wie bei

in der schon genannten Bedeutung von R, mit Ausnahme eines

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— 5 —

Wässerstoffatoms und eines Methylradikals, in Anwesenheit eines tertiären Amins unterwirft, wonach man ein Reduktionsmittel einwirken läßt, um ein Produkt der Formel I₀:

. . ι

Jr

zu erhalten, in der -CiT 1 wie oben definiert ist, das man isoliert und, wenn gewünscnt, in ein Salz überführt·

Unter den bevorzugten Bedingungen der Ausführung des oben genannten Verfahrens verfährt man wie folgt:

- Die Reaktion mit dem Alkylnitrit wird vorzugsweise mittels tert._Butylnitrit durchgeführt, aber man kann auch andere Nitrite, wie Isoamylnitrit verwenden. Die Reaktion kann in Anwesenheit einer Base oder vorzugsweise in Anwesenheit aner Säure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt werden·

- Die Reduktion des Produkts der Formel III wird vorzugsweise

/ mittels katalytischer Hydrierung, mit oder ohne anschließende Einwirkung von Natriumborhydrid, durchgeführt.

- Die Alkylierungsreaktion des Produkts der Formel I^ wird vorteilhafterweise nach Blockierung des Derivats der Formel I_A beispielsweise in Form des Benzyl-Derivats, mittels Einwirkung eines geeigneten Alkylhalogenids wie einem Chlorid, einem Jodid oder vorzugsweise einem Bromid, in

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Anwesenheit oder in Abwesenheit eines säurebindenden Mittels wie einem Alkalicarbonat (beispielsweise Natriumcarbonat), . einem Alkalihydroxid (beispielsweise Kaliumhydroxid) oder einem tertiären Amin (beispielsweise Triethylamin) durchgeführt, woran sich die Entfernung der Schutzgruppe anschließt (beispielsweise durch katalytisch^ Hydrierung im Pail eines Benzyl-Radikals)· ·

- Das tertiäre Amin, das man mit dem Carbonyl-Derivat der Formel IV umsetzt, ist Triethylamin.

-Das Reduktionsmittel, das man mit dem Produkt umsetzt, das aus der Reaktion des Produkts der Formel IY mit dem Produkt der Formel 1. stammt, ist vorzugsweise ein Alkaliborhydrid oder ein Alkalicyanoborhydrid, insbesondere von Natrium·

Die vorliegende Erfindung hat ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel I, die wie vorstehend definiert sind, zum Gegenstand, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellungjdes Produkts der Formel II das Produkt der Formel V:

(V)

mit einem 4-Halogenalkylbutyrat der Formel VI

Hal r (CH₂)₃»C00alc (VI)

umsetzt, in der Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt und al© ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und man anschließend das erhaltene Produkt der

Formel YII:

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- 7 -

CH₂

(VII)

H-

. H₂C CH₃

in der alc wie vorstehend definiert ist, im sauren Milieu hydro· lysiert, um ein Produkt der Formel VIII

alcO₉C ^d

(VIII)

zu erhalten, bei dem man die Ester-iPunktion verseift, um die Säure der Formel_IX

CHn

(IX)

zu erhalten, bei der man die Seitenkette cyclisiert, um das Produkt der Formel II zu erhalten·

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" ' - 8 - ' . '.-.

Unter den bevorzugten Bedingungen der Ausführung des oben genannten Verfahrens

- ist das Halogenalkylbutyinät ein Brommethylbutyrat oder Bromethylbutyrat und die Kondensation wird in Anwesenheit einer Base wie einem Alkalihydrid durchgeführt;

- wird die Hydrolyse des Produkts der Formel VII in Anwesenheit einer Säure, wie Schwefelsäure durchgeführt, wobei die Reaktion in einem Alkohol, wie Ethanol stattfindet;

- wird die Verseifung des Produkts der Formel VIII mittels einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, durchgeführt;

- erfolgt die Cyclisierungs-Reaktion der Seitenkette des

' Produkts der Formel IX entweder so, daß man ein Säurechlorid herstellt, beispielsweise durch Einwirkung von Thionylchlorid, das man mit einer Lewis-Säure, wie Aluminium Chlorid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Dichlorethan, behandelt, oder wird durch Einwirkung eines Dehydratationsmitteis, wie Polyphosphorsäure, realisiert. _:

^~ Das Ausgangsprodukt der Formel V ist bekannt und schon beschrieben, beispielsweise in J. Chem« Soc. Perkin I· (1982) 261. -

Die Auftrennung der razemischen Derivate der Formel I kann nach klassischen Verfahren realisiert werden.

Die Derivate der Formel I besitzen einen basischen Charakter. Man kann vorteilhafterweise die Additionssalze der Derivate der Formel I herstellen, indem man definierte stöchiometrische Verhältnisse einer Mineralsäure oder organischen Säure mit dem genannten Derivat der Formel I umsetzt. Die Salze können hergestellt werden, ohne die entsprechenden Basen zu isolieren.

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Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Derivate weisen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften auf , insbesondere bemerkenswerte antihypertensive und hypotensive sowie einige auch vasodilatatorische Eigenschaften.

Diese Eigenschaften werden ausführlich im experimentellen

Teil veranschaulicht. '

Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der Derivate von 6-ATnino-7-Hydroxy-«4»5,6,7-tetrahydroimidazo(4,5,1-3-k)-(i)-benzazepin-2(1H)-on sowie ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze als Arzneimittel·

Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln sind insbesondere die Derivate der allgemeinen Formel I herauszustellen, in denen R ein Wasserstoffatom oder ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren·

te . _t ,

Unter diesen letzteren kann man ganz besonders die Derivate festhalten, deren Hamen folgen:

- (6RS,trans)-6-Amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-(5,4,1-0-k)-(1)benzazepin-2(1H)-on;

- (6RS,trans)-6-Ethylamino-7-hydroxy-4,5,6,7~tetrahydroimidazo-(5,4,1-j-k)-(1)-benzazepin-2(1H)-on;

- (6RS,trans)-6-Methylamino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroimidäza-

- (6RS,trans)-6-(1-Methylethyl)amino»7-hydro3^^r~4_i>5,6,7-tetrahydroimidazo(5,4,1-d-k)-(1)-benzazepin-2(1H)°»on;

sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.

, 63 002 11

.-.•10 -

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel finden beispielsweise ihre Verwendung bei der Behandlung bedeutender arterieller Hypertension, bei der Behandlung der Hypertension von Fünfzigjährigen, der Hypertension der Menopause, des Diabetes, der Fettsucht und des Übergewichts sowie bei der Behandlung der arteriellen Hypertension alter Patienten oder von Patienten mit Arteriosklerose und bei der Behandlung der Hypertension renalen Ursprungs·

Sie können ebenfalls bei der Behandlung peripherer Zirkulationsinsuffizienz, insbesondere bei der Behandlung der Arthritis der unteren Gliedmaßen verwendet werden, sowie bei der Behandlung cerebraler Zirkulationsinsuffizienz, bei der Behandlung von Alterseraheinungen oder cerebralen Arteriopathien.

Die angewendete Dosierung richtet sich nach dem verwendeten Derivat, dem behandelten Patienten und dem Krankheitsfall und sie kann beispielsweise 5 mg bis 200 mg pro Tag des Derivats von Beispiel 2 betragen, angewendet beim Menschen auf oralem Weg zur Behandlung bedeutender arterieller Hypertension.

Die Derivate der Formel I sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren können daher zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, die sie als Wirkstoff enthalten.

Zur Herstellung von Arzneimitteln können die Derivate, die der allgemeinen Formel I entsprechen, sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, in pharmazeutische Zusammensetzungen eingebracht werden, die für eine Anwendung auf dem Verdauungsweg oder auf parenteralem Weg bestimmt sind.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig seinund in den für eine Anwendung in der

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Humanmedizin geläufigen Formen vorliegen, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, als Gele)* Granulate, Suppositorien oder Injektions«Präparaten_s und sie werden nach üblichen Verfahren hergestellt* Der oder die Wirkstoffe können dabei in Trägerstoffe eingebracht werden, wie sie für pharmazeutische Zusammensetzungen üblich sind, beispielswei«* se in Talkum, Gummi arabicum, Lactose« Stärke, Magnesium«« stearat, Kakaobutter* wäßrige oder nichtwäßrige Füllstoffe in Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs» in Paraffin« Derivate, Glykole, in die verschiedensten Feuchtigkeit©*»» Dispergierungs*· und Emulgierungs»Mittel sowie in Konservierungsstoffe»

Ausführungsbeispiel

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung«; ohne sie jedoch einzuschränken*

Beispiel 1: (6RS* transj^e^Amino^whydroxv^aS^ej^^tetrap- hydroimidazof 4m5äl**j\**k)**( 1 )*»benz azepine« ( IH )»on^Hyd rpchlprid

Stufe A: ' 1^3»Dihydro«2^pxpw3wphenvlmethvlf»lH^benzimidazqJL^l^ ethyl-»butanpat

Man rührt 29_S6 g l,3~Dihydro«l~phenylmethyl«2H«benzimidazol~ 2«on (beschrieben in HeIv* (44) 1961, S. 1278) in 296 cm³ Dimethylformamid, fügt innerhalb von 30 Minuten 7,6 g Natriumhydrid (50%ig in öl) hinzu, rührt noch 30 Minuten, lang* kühlt auf *5 ⁰C ab, fügt tropfenweise 33,9 g 4«Bromethylbutyrat innerhalb von 15 Minuten hinzu und rührt anschließend noch

3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur* Dann gießt man die Lö*

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sung in 900 cm Eiswassery extrahiert mit Ether» wäscht mit Wasser, trocknet* dampft ein« löst das auf diese Weise erhal* tene öl in 50 cm Isopropylether* läßt 16 Stunden lang kri-» stallisieren, zentrifugiert und erhält 22 _#6 g des erwarteten Produkts (Fp ir 50 ⁰C), · (Fp_# 8^52 °C nach Rekristallisation in Cyclohexan).

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Analyse:	^C20^H22^H	2°3 ^:	=» 338	,39	55	N	%	8,28
Berechnet:	C % 70	,98	H %	6,	6			8,2
Gefunden:	70	,8		6,

Stufe B: 1.3-Dihydro-2-oxo-3-phenylmethyl-1H-benzimidazol-1 butanoesäure .

Man hält 40,6 g des wie oben erhaltenen Produkts in 400 methanolischer N-Sodalösung 3 Stunden lang unter Inert-, Λ- gasatmosphäre unter Rückfluß, konzentriert auf die Hälfte des Volumens, gießt in 1 1 Biswasser, säuert durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 2 an, zentrifugiert, wäscht, trocknet und erhält 35»2 g des erwarteten Produkts, 3?p - 166 ⁰C (168 ⁰C nach Rekristallisation in Ethylacetat).

Analyse: ^C18^H18^N2°3 ^{= 31O}>³³

Berechnet: C % 69,66 H % 5,84 N % 9,02 Gefunden: 69,4 5,9 8,9

Stufe C: 5«6-Dihydro-1 -phenylmethyl-imidazo (4« 5»1 -,i-k)-(i)-benzazepin-2,7(iH.4H)-dion ,

w , „ Man bringt 21,5 g des wie oben erhaltenen P_rodukts in 430 cnr Chloroform in Suspension, fügt 21,5 cup Thionylchlorid hinzu, hält die Mischung 1 Stunde und 15 Minuten lang unter Rückfluß und dampft unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein· Dann löst man das auf diese Weise erhaltene Produkt unter Inertgasatmosphäre in 860 cnr Dichlorethan, kühlt auf +15 ⁰G, fügt 18,67 g Aluminiumchlorid hinzu, rührt 4 Stunden lang bei 20 ⁰G, gießt die Mischung in 1 Liter Eiswasser, fügt 43 cm^ konzentrierte Salzsäure hinzu, rührt noch 10 Minuten lang und filtriert. Dann dekantiert man die organische Phase, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit einer 10%igen wäßrigen Kaliumcarbonat-Lösung bis zu einem pH-Wert von 6, trocknet, dampft unter vermindertem Druck bis

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zur Trockne ein, kristallisiert in Ethylacetat und erhält nach Zentrifugieren 8,7 g des erwarteten Produkts (Fp=135 ⁰G)·

Analyse; (nach Rekristallisation in Isopropanol) ^C18^H16^N2°2 =292.32

Berechnet: C % 73,95 H% 5,51 Έ% 9,58 gefunden: 73,9 5,5 9,4

Stufe D: 5.6~Dihydro^imidazo(4«5«1-.1-k)-(1 )-benzazepin-2.7-(1H,4H)-dion

Man erhitzt 29,2 g des wie oben erhaltenen Produktes, 292 g Orthophosphorsäure und 14,1 g Phenol unter Inertgasatmosphäre auf 150 ⁰C, kühlt die Mischung nach 2 Stunden auf ungefähr +35 ⁰C ab, gießt unter Rühren in 1200 cm-' Siswasser, fügt 2 Liter Methylenchlorid hinzu, stellt mittels Natronlauge alkalisch, filtriert und wäscht den unlöslichen Anteil,mit Methylenchlorid· Dann wäscht man die organische Phase, trocknet sie und dampft unter -vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Man erhält 9,7 des erwarteten Produkts (Pp β 235 ⁰G) nach Kristallisation und anschließender Chromatographie des Filtrats unter Druck (Eluant: Ethylacetat/ Methanol/Triethylamin, 90/2/2).

Analyse: G₁₁H₁ Berechnet: C % Gefunden:

Stufe B: 4» 5--Dihydro-imidazo (4«5»1--.1 »k)-(1 )~benzazepin-2,6,7 (1H)-trion-6*Oxim

Man bringt 15,5 g des wie oben verhaltenen Produkts in 620 cqj Tetrahydrofuran in Suspension, kühlt auf +5 ⁰C ab, fügt 42,5 car ethanoiische 1,8 N-Salzsäure und 10,5 cm^ tert.-

2	2 ^s	202,20	4,	98	N $	,85
65	,33	H %	4,	9		,7
65	,0
	^τ> 13
13

Butylnitrit hinzu, rührt 3 Stunden lang bei +5 ⁰C, zentrifugiert, wäscht mit Tetrahydrofuran und anschließend mit

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einer Chlorofom-Methanol-Mschung (1/1) und erhält 16,5 g des erwarteten Produkts (Pp > 280 ⁰C).

Stufe P: (6RS,trans)"6-Amino^L7-hydrozy-4«5.6.7-tetrahydroimidago(4.5.1-.i-k)-(1 )-benzazepin->2~(iH)-on»Hydrochlorid

Man bringt 4 g des wie oben erhaltenen Produkts und 2g Palladium (iO%ig auf Kohle) in 150 ca? Methanol in Suspension, rührt unter Wasserstoff 2 Stunden 30 Minuten lang, filtriert, kühlt mittels Eisbad und fügt langsam unter leichtem Rühren 0,66 g Natriumborhydrid hinzu, rührt noch 1 Stunde 30 Minuten lang bei +5 °Cund dampft unter vermindertem Druck bei +30 ⁰C bis zur Trockne ein. Man löst den wie oben er-

haltenen Rückstand in 15 cm Methanol, säuert mit Chlorwasserstoff /Ethylacetat bis zu einem pH-Wert von 1-2 an, zentrifugiert und erhält 3,6 g des erwarteten Hydrochloride (Pp > 260, ⁰C). Man rekristallisiert in Methanol und anschließend in Ethanol (Pp > 260 ⁰C).

Analyse:	⁰I	1^H14^N3	ClO₂	S	255	,7	N SS	16,	43	Cl ?	3	,86
Berechnet:	C	% 51,	66	H	% 5	,51		16,	7		4	,2
Gefunden:		51,	5		VJI	,6
	M
1

Beispiel 2: (6RS.trans)-6->Ethylamino-7-hydroxy-4.5.6.7-tetrahydroimidazo (4.5,1-.1-k)-(1 )-benzazepin-2-(1H)-on und sein Hydrochlorid

Man bringt 5 g des Produkts von Beispiel 1 unter Rühren und Ineirfcgasatmosphäre in 200 cnr Methanol in Suspension, fügt 2,18 cm³ Acetaldehyd und 10 cnr Triethylamin hinzu, rührt 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur, kühlt mittels Eisbad, fügt innerhalb 1 Stünde 10 g Hatriumborhydrid hinzu und rührt noch 30 Minuten lang bei +5 ⁰C und 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur. Man verdampft das Methanol, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten, wäßrigen Natriurachlorid-Lösung, trocknet, dampft^unter vermindertem Druck bis zur

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Trockne ein, kristallisiert in Ethylacetat und erhält nach Zentrifugieren 2,6 g des erwarteten Produkts (ip & 190 ⁰G).

Bildung des Hydrochloride

Man löst 4,2 g der wie oben erhaltenen Base unter Rückfluß in 80 ου? Ethanol, kühlt mittels Eisbad, fügt 10 cm"* Chlorwasserstoff/Ethylacetat hinzu, dampft bis zur Trockne ein, nimmt in 30 cnr Ether auf, zentrifugiert und rekristallisiert in Ethanol· Man erhält auf dies« Weise 3,14 g des erwarteten Produkts (Fp - 230 ⁰C).

Analyse: ^G13^H18^H3^O2^{C1 = 283}»⁷⁵ . ' .

Berechnet* C % 55,02 H, % 6,39 N % 14,81 Gl % 12,49 Gefunden: 55,1. 6,4 14,4 12,3

Beispiel 3': (6RS.trans)-7-HydroJcy*-6-methylamino-4«5»6,7-tetrahydroimidazo(5«4» 1-.i-k)-(1 )-benzazepin-2-(1H)-on-HydroChlorid

Stufe A? (6RS.trans)-7-Hydroxy'-6-(phenylmethyl)-aminö-4,5.6.7« tetrahydroimidazoCS^« 1-.i-k)-(i )-*benzazepin-2(iH)-on

Man rührt 1 g des Produkts von Beispiel 1 in 13 cm Methanol, 2 ciar Triethylamin und 1 cnr Benzaldehyd unter Inertgas-Atmosphäre 1 Stunde lang beiUmgebungstemperatur. Dann läßt man erkalten, fügt innerhalb von 15 Minuten 1 g Natriumborhydrid hinzu, rührt noch 45 Minuten lang, fügt 100 cm³ Wasser hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft unter vermindertem ßruck bis zur Trockne ein· Man chromatographiert das oben erhaltene Öl über Silicagel (Bluant: Ethylacetat/Methanol/Triethylamini 90/5/5), kristallisiert in Ethylacetat und erhält 820 mg des erwarteten Produkts (Pp - 145 ⁰C).

Analyse: (nach Rekristallisation in Ethylacetat) CU TVT Λ _ ^ΛΩ IC.

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/ ' ' -'. . '

- . - 16 ι :.· '. ' . ' ·. / .. {:,.'

Berechnet: C % 69,88 H % 6,19 Έ% 13,58 Gefunden; 69,6 6,2 13,4

Stufe B: (6RS, trana )-7-Hydroxy-6-* (methyl- (phenylmethyl)~

amino)^-4«5«6t7^^tetral·ιydroimidazo^^(5t4.^-.1^^lc)-·(^)^^bengazepin^» 2(1H)-on

Man löst 4,6 g des wie oben erhaltenen Produkts in 69 cur Methanol und. 11,5 cm·³ Triethylamin, leitet 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur einen Strom von Methylbromid ein und dampft unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein· Dann nimmt man in 100 cnr gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung auf, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet, dampft unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein, kristallisiert in Ethylacetat und erhält nach Zentrifugieren 4,3 g des erwarteten P_rodukts (Ip = 228 ⁰C). (Pp = 232 ⁰O nach Rekristallisation in Ethanol)·

Analyse:	G₁Q	°2	= 323,	38	6,	55	N %	13	,00,
Berechnet:	O /c	56	H	%	6,	5		12	,8
Gefunden:		3
Hg₁N₃
> 70,
70,

Stufe C: (6RS-trans )-7"»EYdroxy»6"methyiamino-4.5*6«7»tetra~ hydroimidazo (5 t4t1-.i-k)-(1)-benzazepin-2( 1H)-on-Hy droohlorid

Man löst 450 mg des wie oben erhaltenen Produkts in 45 cnr Ethanol,, fügt 225 mg Palladium (iO%ig auf Kohle), hinzu, rührt 1 Stunde lang unter Wasserstoff, filtriert und dampft unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Dann löst man das auf diese Weise erhaltene Öl in 5 cm-' Ethanol, filtriert, fügt einen Überschuß an Ghlorwasserstoff/Ethylacetat hinzu, läßt kristallisieren, zentrifugiert, wäscht mit Ethanol, rekristallisiert in Methanol und erhält 110 mg des erwarteten Produkts (ip = 280 ° - 290 ⁰C)

Analyse: C₁₂H₁₆ClN₃O₂ = 269,93

Berechnet: C % 53,43 H % 5,98 Gl % 13,15 F % 15,58 Gefunden: 53,2 5,9 13,4 15,4

63 002 11

' ' - 17- ' . .· '

BeispM 41 (6RS. trans)^-Hydroxy-e-propylamino^.5«6.7-t etrahydroimidazo (4.5.1-.i-k)- (1 )-b6ngazepin-2»(1H)»on-Hydroohlorid,

Man verfährt wie in Beispiel 2, jedoch Unter Austausch von Acetaldehyd durch Propbn.aldehyd· Man nimmt 5,1 g des erhalte-

3 3

nen,rohen Produkts in 15 cnr Ethanol auf, fügt 15 cur Chlor-

' . · ·.'. . · ο

wasserstoff/Ethylacetat hinzu und anschließend 30 cnr Ethyl-

acetat· Man zentrifugiert 3,8 g des erwarteten Hydrochloride· Ip- 210 ⁰C.

Beispiel 5: (6R3.trans)-7-Hvdro:^-6-butylainino-4.5 , 6«7-tetrahydroimidazo (4«5. i-.i^)-(1 )-benzazepin-2-(IH)-on-Hydrochlorid

Man verfährt wir in Beispiel 2, ausgehend von Butylaldehyd. Man nimmt 2,5 g der erhaltenen Base in 10 cm Ethanol auf und fügt 10 cm^ Chlorwasserstoff/Ethylacetat hinzu. Man zentrifugiert 1,5g des erwarteten Produkts. Jp'fi' 210 ⁰G.

Beispiel 6; (6RS.trans)-7*Hydroxy-6-((2.2-dimethylpropyl) amino)-4«5«6,7-tetrahydroiiaidazo-'C4.5.1*'.i-k)-(1)-benzazepin'-2(1H)-on-Hydrochlorid

Man verfährt wie in Beispiel 2, ausgehend von Pivalylaldehyd und stellt das Hydrochlorid wie in Beispiel 5 her. Man erhält 2,2 g des erwarteten Produkts. Pp * 260 ⁰C♦ ,

Beispiel 7; (6R3. trans) -7-Hydroxy-6- C (2-hydro2cyethyl) amino) -4.5.6,7-tetrahydroimidazo (4.5.. 1-.i-k)-(1 )-benzazepin-2(1H)-on und sein Hydrochlorid

Mna rührt 10,24 g des nach Beispiel 1 erhaltenen (6RS,trans)-6-Amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo(4,5,1-j-k)-(1)-penzazepin*»2(1H)-on-Hydrochlorids, 4,8 g Glycolaldehyd, 14 cm- Triethylamin und 400 cmr Methaid. 1 Stunde läng bei ^ Umgebungstemperatur· Dann kühlt man auf 0 ° bis +5 ⁰C ab und gibt innerhalb von 15 Minuten 10,24 g Natriumborhydrid hinzu.

•63 002 11 Man rührt 45 Minuten lang bei Umgebungstemperatur, fügt

ο .· · " ....

100 cnr Wasser hinzu, konzentriert unter vermindertem Druck bis auf 100 cnr und läßt 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur kristallisieren. ^l Man zentrifugiert und erhält 6,3 g des rohen Produkts. Pp * 220 ⁰G,

Man stellt das Hydrochlorid wie in den Beispielen 4 und 5, ausgehend von 450 mg Base her und erhält 280 mg Hydrochlorid (Pp = 242 ⁰G), das man in Methanol unter Rückfluß rekristallisiert. Man erhält 67 mg Hydrochlorid (Pp * 245 ⁰C.)

Beispiel 8; (6RS. trans)«-7-Hydroxy-6"Cyclohexylamino'-4.5.6,7- tetrahydroimidazo (4.5.1-.1-k)-(1 )-benzazepin-2(1H)-on Hydrochlorid ^; . ·;. . ...^; .·' . . .·' ·,

Man verfährt wie in Beispiel 2, ausgehend von Cyclohexanon. Man stellt das Hydrochlorid wie in Beispiel 4 her, ausgehend von 6,2 g erhaltener Base und erhält 4,2 g des erwarteten Produkts (Pp - 280 ⁰C), das man in Methanol rekaristallisiert. Mau erhält 3,4 g Produkt (Pp =280 ⁰C).

Beispiel 9: (6RS.trans)-»7-Hydroxy-6-((phenylmethyl)-amino)-4.5.6.7-tetrahydroimidazo (4.5.1-_>1-k)-(i)-benzazepin-2(1H)-on-Hydrochlorid

Man verfährt wir in Stufe A von Beispiel 3 und erhält die erwartete Base (Pp = 145 ⁰C). Man löst davon 3,5 g in 70 cnr Isopropanol unter Rückfluß; läßt erkalten und fügt nach und nach einen Überschuß von Chlorwasserstoff/Ethylacetat hinzu. Man zentrifugiert 3,85 g des erwarteten Hydrochlorids. Pp £"240 ⁰G nach Rekristallisation in Isopropanol.

Beispiel 10: (6RS, trans )-7-Hydro3cy-6- ((2-phenyl ethyl) amino )-4.5.6.7-tetrahydroimidazo (4.5. t-.i-k)- (1 )-benzazepin-2 (1H)-on-HydroChlorid

63 002 11

' ·' '^: ' - ' ' ' " ¹⁹ "* ' . ^: ' . " .' '

Man verfährt wie in Beispiel 2, ausgehend von PhenylacetaL-dehyd, chromatographiert dann die erhaltene Base über Silicagel unter Bluieren mit einer Methylenchlörid-Methanol-Mischung (9/1) und stellt das Hydrochlorid wie in Beispiel 4 her, wodurch man das erwartete Hydrochlorid erhält (Fp » 190 ⁰G)*

Beispiel 11: (6RS. trans )-7-Hydro3cy^6-((3-Phenylpropyl)amino)» 4.5.6.7*tetrahydroimidazo (-4.5.1-.1-k)-(i )-benzazepin-2(1H)-on-Hydroohlorid

Man verjährt wie in Beispiel 2, ausgehend von 3-Phenyl-propyl~ aidehyd und erhält die Base, die man in 2,1 g Hydrochlorid umwandelt. Fp » 230 ⁰C nach Rekristallisation in Ethanol·

Beispiel 12: (oRS-transO-T-Hydroxy-o^CC^-phenoaarethyDainino)-4.5.6.7-tetrahydroimidagQ (4*5»1-;i-k)-(i)-benzazepin-2(iH)-on-Hydrochlorid

Man verfährt wir in Beispiel 2, ausgehend von Phenöxy-acetaidehyd und chromatographiert dann die erhaltene Base über Silicagel unter Eluieren mit einer Methylenchlorid-Methanol-Mischung (9/1)· Man rekristallisiert die interessante Fraktion in Isopropanol und erhält die Base (Fp - 15O ⁰C).Dann stellt man das Hydrochlorid her, indem man die Base in Methylenchlorid und Isopropanol unter Rückfluß löst, konzentriert und Chlorwasserstoff /Bthylacetat hinzufügt· Man läßt 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur kristallisieren und zentrifugiert das erwartete Hydrochlorid (Fp ~ 250 ⁰G).

Beispiel 13: (6RS.trans)-7-Hydroxy-6-((1-methyl-4-piperidinyl) amino)-4»5.6.7-tetrahydroimidazo (4.5.i-.1-k)-(1 )-benzazepin-2(1H)*on-Dihydrochlorid

Man rührt 7»6 g (6RS,trans)-7-Hydfoxy-6-amino-4,5,6,7-tetra- · hydroimidazo-(4,5^Jl-d-k)-(1H)-benzazepin-2(1H)«»on, 7,6 cm M-Methyl-4-piperidon, 380 car Methanol und 7,6 g Natriumcyanoborhydrid 24 Stunden lang bei Ifingebungstemperatur. Man

63 002 Tl

-. ' - 20 - . .·; ' ' ' . -.' ^:. ' :

kühlt auf eine Temperatur von unter O ⁰C, fügt tropfenweise

ο , . .. .

5 cm konzentrierte Salzsäure hinzu, rührt 10 Minuten lang bei Umgebungstemperatur, kühlt von neuem auf 0 ⁰C und stellt mit Natronlauge alkalisch auf pH 8· Dann verdampf"tysian das Methanol, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, das 10 % Methanol enthält, filtriert den unlöslichen Anteil und dampft bis zur Trockne ein· Man chromatographiert den Rückstand über Silicagel, indem man mit einer Ethylacetat-Methanol-Ammoniak-Mischung (80/15/5) eluiert und erhält 7,3 g der erwarteten Base· Man löst die Base in 40 cnr Ethanol, fügt 20 cm*³ Chlorwasserstoff/ Ethanol hinzu, zentrifugiert und sammelt 7 g des Hydrochlorids (Pp C 260 ⁰C).

Analyse: C₇H₂₄N₄Og-..2 HCl = 389,32 Berechnet: C % 52,44 H % 6,73 N % 14,36 Cl % 18,21 Gefunden: 52,5 7,0 14,3 18,0

Beispiel 14: (6RS.trans)-7-Hydroxy-6-((1-methylethyl)amino)-4.5.6.7-tetrahydroimldazo (4.5» 1-.1-k)- (1 )-benzazepin-2(iH)-on-Hydrochlorid

Man kühlt 6 g (6RS-trans)-7-Hydroxy-6-amino-4,5,6,7-tetrahydroimidazo (4,5,1-d-k)-(1)-benzazepin-2(1H)-on-Hydrochlorid in 60 cm^ Methanol und 30 cnr Aceton auf 0 ° bis 5 ⁰C. Dann fügt man bei dieser Temperatur innerhalb einer Viertelstunde 3 g Natriumcyanoborhydrid hinzu und rührt anschließend 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Man dampft unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein, gibt 60. cnr Wasser hinzu und extrahiert mit Chloroform. Dann trocknet man die organische Phase, dampft bis zur Trockne ein und erhält 3,6 g des Produkts (Pp ^ 166 ⁰C), das man in 60 cm·³ Ethanol aufnimmt. Man gibt Chlorwasserstoff/ Ethylacetat hinzu, zentrifugiert und erhält 3,7 g des erwarteten Hydrochlorids (Pp ^ 270 ⁰C), Man rekristallisiert in Ethylacetat nach Auflösung durch Erhitzen in Methanol und erhält 3)3 g des erwarteten Produkts (Pp.C 270 ⁰C).

Analyse: C₁₄Hp₀N-OpCl «297,78

63 002 11 - 21 -

Berechnet:	G %	46	H %	6	,77	N %	14,	11	Gl %	11	,9
Gefunden:		5		6	,9		14,	O		12	,1
< 56,
56,

Beispiel 15; 4.5-Dihydroimidazo(4«5. 1-.i-k)-(1 )-benzazepin-6H)-dion

Stufe Ai 2« 3-Dihydro-3- (1*-methylethenyl )-2-oxo-1H-benzimidazol-1-ethylbutanoat

Man rührt 5,75 g Natriumhydrid (50%ig in Öl) in 10 cm³ Dimethylformamid, fügt innerhalb von 45 Minuten 19 g T,3-Dihydro-1-(1-methyl-ethenyl)-2H-benzimidazol-2-on (beschrieben in J. Chem. Soc. Perkin (1982), 261) in 150 cm·' Dimethylformamid hinzu, wobei man die Temperatur auf 20 ° + 2 ⁰C'hält, und setzt das Rühren noch ¹/2 Stunde fort. Dann gibt man innerhalb von 15 Minuten 23,4 g 4-Brom-ethylbutyrat hinzu und rührt 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur· Man gießt die Reaktionsmischung in 800 cm Eiswasser, extrahiert mit Ether, wäscht mit Wasser, trocknet und konzentriert bis zur Trockne· Man erhält 33 g des erwarteten Produkts.

Stufe B: 2«3»Dihydro-2*oxo-1H-benzimidazol~1-ethylbutanoat

Man wäscht 15,5 cnr* Schwefelsäure in 155 cnr* Ethanol, kühlt aufO⁰ bis +5 °C, fügt 31,4 g des wie oben erhaltenen Produkts hinzu und rührt 5 Stunden lang bei 0 ° bis +5 °C·. Dann neutralisiert man mit Natronlauge, gießt die Reaktionsmischung in 1,5 Liter Eiswasser und rührt 5 Minuten lang. Man zentrifugiert, wäscht mit Wasser und erhält 22 g des erwarteten Produkts (Pp =88 ⁰C).

Stufe G; 2.3-Dihydro"»2-oxo-1H-benziniidazol-1-butanoesäure

Man löst 22 g des nach Stufe B erhaltenen Produkts in 22 cnr* Natronlauge und 200 cnr Methanol. Dann hält man 1 Stunde lang unter Rückfluß, verdampft das Methanol und nimmt den Rückstand in 1,5 Liter Eiswasser auf. Man säuert mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 an, zentrifugiert den gebildeten Nieder-

63 002 11

schlag, wäscht mit Wasser und erhält 18,1 g des Produkts (Fp a 180 ⁰C). Man rekristallisiert in I3opropanol und erhält 15,2 g des erwarteten Produkts (Fp * 185 ⁰C).

Stufe D: 4.5*Dihydroimidazo(4.5.1-.1-k)-(1)-benzazepin-2.7-(1H,6H)-dion

M^n hält 300 cm³ Chloroform, 15,2 cm³ (Thionylchlorid und 15,2 g der aus der vorhergehenden Stufe erhaltenen Säure 1 Y2 Stunden lang unter Rückfluß. Dann kühlt man auf +15 ⁰C und gibt auf einmal 18.4 g Aluminiumchlorid hinzu. Man rührt 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und gießt die Reaktionsmischung in 600 cnr Biswasser, das 15 cnr konzentrierte Salzsäure enthält, rührt 5 Minuten lang, zentrifugiert den gebildeten Niederschlag und erhält 9,9 g des erwarteten, rohen Produkts. Aus den Mutterlaugen erhält man 2,5 g zurück. Die Gesamtmenge des erhaltenen Produkts wird in Isopropanol rekristallisiert· Man erhält 8,5 g des erwarteten Produkts (Pp = 238 ⁰C).

Beispiele der pharmazeutischen Zusammensetzungen

\

Beispiel A

Es wurden Tabletten mit der folgenden Formulierung hergestellt:

- (6RS,trans)-6-Methylamino-7-hydroxy-4^5,6,7-tetrahydroimidazo(5,4,1-j-k)-(1)-benzazepin-2-(1H)-on- : Hydrochlorid ·····.·.·.··.· 10 mg

- Trägerstoff restl. Menge für eine Tablette zu ... 100 mg (Einzelheiten des Trägerstoffs: Lactose, Stärke Talkum, Magnesiumstearat)

Beispiel B

Es wurden Tabletten mit der folgenden Formulierung hergestelltt

63 002 11

- 23 -

- (6RS,trans)-6-Bthylamino-?-liydrozy-4,5,6,7-tetrahydro·=· imidazo(5»4»1-j-k)~(i)~benzazepin-2(iH)-on-Hydrochlorid ·.·..............«.·. 20 mg

- Trägerstoff restl. Menge für eine Tablette zu ....100 mg (Einzelheiten des Trägerstoffs: Lactose, Stärke, Talkum, , Magnesiumstearat)

Beispiel C

Es wurden Tabletten mit der folgenden Formulierung hergestellt:

- (6R3,trans)-6-(1-Methylethyl)amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo(5,4,1-3-k)r(1)-benzazepin-2-(IH)-on-Hydrochlorid ........................... TO mg

- Trägerstöff restl. Menge für eine Tablette zu ... 100 mg

(Einzelheiten des Trägerstoffs: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)

Pharmazeutische Untersuchung

1.) Bestimmung der hypotensiyen Aktivität

Die hypotensive Aktivität wurde an männlichen Ratten des WISTAR-Stammes untersucht, die ungefähr 300 g wogen und mit Natriumpentobarbital (50 mgAg intravenös) anästheiisiert waren. Die Testprodukte wurden auf intravenösem Weg in die Brust-Vene oder die Halsvene verabreicht· Es wurde der arterielle carotide Druck vor und nach der Verabreichung des untersuchten Produkts gemessen.

Die nachfolgende Tabelle, zeigt die in Prozenten ausgedrückten Veränderungen des arteriellen Druckes nach Verabreichung des untersuchten Produkts im Verhältnis zum arteriellen Anfangsdruck als Vergleich; ^v

63 002 11

- 24 -

Produkte		2	Dosis	Veränderungen % des arteriellen	5 Mn. nach der Verabr.	10 Min. nach der Verabr.	30 Min. nach d. Verabr.
des Beispiels		ing/kg	Drucks	- 46	-43	- 30
			1 Minute nach der Verabreichung	- 11	- 11	' - 9
1	3	10	- 54	- 53	- 54	- 51
4	1,0	- 25	- 23	- 19	- 18
5	10	- 59	- 7	- 9	- 7
6	1,0	- 34	- 21	- 22	- 17
	0,1	- 18	- 23	- 9	- 5
7	1,0	- 33	- 16	- 9	- 4
10	1,0	- 42	- 32	- 32	- 23
11	1,0	- 36	- 7	- 4	+ 5
12	10	- 44	- 29	- 29	- 19
14	1,0	- 21	- 41	- 24	- 19
	10	- 53	- 48	- 49	- 43
1,0	- 57	- 16	- 20	- 20
1,0	-.52	- 34	- 30	- 22
1,0	- 14	- 17	- 4
1.0	- 45 '
0,1	- 26

2) Periphere vasodilatatorische Wirkung Methode

Μ«η nimmt _a±e direkte Messung der Vasomotoritat durch Unter-

d ^

suchung der Veränderung des Druckes in einem isolierten, perfusionierten vasculären Kreislauf bei konstantem Durchfluß vor, gemäß der folgenden Technik:

Der Versuch wird an Beagle-Hunden beider Geschlechter durchgeführt, die 10 bis 16 kg wogen und mit Natriumpentobarbital in einer Dosierung von 35 mg/kg i.v. anSsthetisiert waren·

63 002 11

Ea wird eine nembutale Perfusion von 4>5 ing/4,5 ml pro Stunde an der Saphen-Vene für die Dauer des Versuchs eingerichtet· Die Hunde werden mit einer trachealen Kanüle intubiert und mit Luft versorgt. Nach intravenöser Verabreichung von 5000 IE Heparin wird die rechte Schenkelarterie kathetisiert und das Blut, das nach Passage durch einen möglichst kurzen extra-korporalen Kreislauf und Wiedereinführung in die linke Schenkelarterie strömt, perfundiert die linke hintere Pfote· Am extra-korporalen Kreislauf werden stromab-, wärts eine Pumpe für konstanten Durchfluß und in der Ableitung ein Druckmesser angeordnet, der es gestattet, den Perfusionsdruck in der Pfote aufzuzeichnen. .

Der arterielle Druck wird an der KopfSchlagader mittels eines anderen Druckmessers angenommen.

Der Perfusions-Durchfluß in der Pfote wird in der Weise eingestellt, daß der Druck in der Kopfschlagader gleich dem in der Schenkelschlagader ist.

Die linke hintere Pfote wird in eineia Beutel gebracht, detf zerstoßenes Eis enthält, was eine Erhöhung des Perfusions-Druckes zur Folge hat. Die Empfindlichkeit der Pfote wird durch Verabreichung von Naftidrofuryl zu 100, 300, 1000 und 3000yüg in einem Volumen von 0,2 ml destilliertem Wasser untersucht. Das Produkt wird in den extra-korporalen Kreislauf stromaufwärts von der Pumpe in verschiedene Dosen injiziert. . A

Nach Verabreichung der gesamten Dosis-Skala wird eine neue Skala von liaftidrofuryl-Dosen injiziert, die es ermöglicht, die Stabilität der Präparation zu untersuchen.

Die Verminderungen des Drucks lassen eine Verringerung der ^ Spannung der PerfusionsrZone erkennen, also der peripheren Widerstandsfähigkeit.

Die Wirkungen werden ausgedrückt durch die prozentualen

63 002 11

- 26 -

Veränderungen des Perfusionsdruckes der hinteren Pfote·

Ergebnisse:

Bei diesem Versuchsmodell sind die Produkte der Beispiele 3 und 14 40 bis 50 mal bzw. 300 mal wirksamer als Haftidrofuryl.

3) Untersuchung der akuten Toxizität

Es wurden die letalen Dosen DLq der verschiedenen getesteten Verbindungen nach Verabreichung auf oralem Weg bei der Maus berechnet.

Man bezeichnet mit DL« die maximale Dosis, die innerhalb von 8 Tagen keine Mortalität hervorruft.

Die erhaltenen Resultate sind folgende: .

Produkt von Beispiel	DLq in mg/kg
,1	>400
2	>400
3	200
4	200
VJl	20
6	60
7	>400
10	20
11	100
13	> 400
14	" 200

Claims

Erfindunffa anapruch

1· Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Amin©-7~hyaroxy-4»5,6,7-tetrahydro-:ünidazo-(4,5»1-j~k)-(1)-benzazepin-._;'' 2(iH)-on-Derivaten sowie ihren Additionssalzen mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, die der allgemeinen Formel ' I entsprechen:

(D

in der R ein Wasserstoffatom oder ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch ein Hydroxyradikal, durch ein Arjflradikal oder durch ein Aryloxyradikal bedeutet, oder ein Cycloalkylradikal mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls unterbrochen durch ein Heteroatom, das gegebenenfalls einen Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen trägt, darstellt und die Wellenlinien kennzeichnen, daß das Hydroxyl in Stellung 7 und das Aminoradikal in Stellung 6 die trans-Konfiguration aufweisen, gekennzeichnet dadurch, daß man das Produkt der Formel II

(ID

der Einwirkung eines Alkylnitrits unterwirft, vorzugsweise in Anwesenheit einer Säure, um das Produkt der Formel III:

63 002 11

(III)

zu erhalten, das man reduziert, um das Produkt der Formel

H-

zu erhalten, in dem die Wellenlinien die schon genannte Bedeutung besitzen, das man entweder isoliert und, wenn gewünscht, in ein Salz überfuhrt, oder nach vorheriger Blockierung der MHp-Gruppe in Form des Benzyl-Derivats einer Alkylierungsreaktion unterwirft, um nach Abspaltung der Schutzgruppe ein Produkt der Formel Ig:

CI_B)

zu erhalten, in der die Wellenlinien die schon genannte Bedeutung besitzen und R die vorstehende Bedeutung mit Ausnahme

63 002 11

13

eines Wasserstoffatoms aufweist, das man isoliert und, wenn gewünscht, in ein Salz überführt oder der Einwirkung eines Garbönyl-Derivats der Formel IV:

1
O=G (IV)

in der R. und Rp so beschaffen sind wie bei

-CH

in der schon genannten Bedeutung von R^ mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms und eines Methylradikals, in Anwesenheit eines tertiären Amins unterwirft, wonach man ein Reduktionsmittel einwirken läßt, um ein Produkt der Formel I_n:

'(In)

S R₁
zu erhalten, in der -CH ' wie oben definiert ist, das man

isoliert und, wenn gewünscht, in ein Salz überführt·
2. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Derivaten, die der allgemeinen Formel I entsprechen, in der R ein Wasserstoffatom oder ein lineares oder verzweigtes Alkylradilal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie ihrer Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man das Produkt der Formel II:

63 002 11

-Jr-

(ID

der Einwirkung eines Alkylnitrits, vorzugsweise in Anwesenheit einer Säure, unterwirft, um das Produkt der Formel III;

(III)

zu erhalten, das man reduziert, um das Produkt der Formel I,.

(I₁)

zu erhalten, in der die Wellenlinien die schon genannte Bedeutung besitzen, das man entweder isoliert und, wenn gewünscht, in ein Salz überführt oder nach vorheriger Blockierung der Mp-Gruppe in Form des Benzyl-Berivats einer Alkylierungsreaktion unterwirft, um nach Abspaltung der Schutzgruppe ein Produkt der Formel I^:

63 002 11

zu erhalten, in der die Wellenlinien die schon genannte Bedeutung besitzen und R die vorstehende Bedeutung mit Ausnahme eines Wassersitffatoms aufweist,das man isoliert und, wenn gewünscht, in ein Salz überführt oder der Einwirkung eines Carbonyl-Derivats der Formel IV

O = C

(IV)

in der

und

so beschaffen sind wie bei dem Rest -GH

der ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in Anwesenheit eines tertiären Amins unterwirft, wonach man ein Reduktionsmittel einwirken läßt, um ein Produkt der^Pormel ·.;

H * * Gif

(In)

zu erhalten, in der -CH

wie oben definiertjist, das man

isoliert und, wenn gewünscht, in ein Salz überführt·

3· Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß

63 002 11

. die Reaktion mit dem Alkylnitrit mittels tert.-Butylnitrlt in Anwesenheit von Chlorwasserstoffsäure durchgeführt wird;

• die Reduktion des Produkts der Formel III mittels katalytischer Hydrierung mit oder ohne Einwirkung von Natriumborhydrid durchgeführt wird;

• die Alkylierungsreaktion des Produktes der Formel I. nach Blockierung des Derivats der Formel I. in Form des Benzyl-Derivats mittels Einwirkung eines geeigneten Alkylhalogenids in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird, woran sich die Entfernung der Schutzgruppe anschließt;

• das tertiäre Amin^ das man mit dem Carbonyl-Derivat der Formel IV umsetzt, Triethylamin ist;

• das Reduktionsmittel, das man mit dem Produkt umsetzt, das aus der Reaktion des Produkts der Formel IV mit dem Produkt der Formel I^ stammt, ein Alkaliborhydrid oder ein Alkalicyanobörhydrid ist.

-33

Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3 gekennzeichnet dadurch, daß die Ausgangsprodukte in der Weise ausgewählt werden, daß man irgendeines der Derivate der Pormel I herstellt, von denen die Sfamen folgen:

- (6 RS, trans)-6-Amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-iinidazo (5,4,1_?-j-k)-(i)-benzazepin-2-(iH)-on;

- (6RS, trans)-6-Ethylamino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro- r imidazo(5,4,1-o-k)~(1)-benzazepin-2~(iH)-on;

S, trans)-6-Methylamino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo(5,4,1-j-k)-(1)-benzazepin~2-(iH)~on;

-(6RS,trans)-6-(1-Methylethyl)-amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo(5»4»1-J-k)-(1)-benzazepin-2-(1H)-on;

sowie ihre AdHtionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.

SV Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Ausgangsprodukte in der Weise ausgewählt werden, daß man irgendeines der Derivate der Formel I herstellt, von denen die Namen folgen:

- (6,RS,trans)-6-Amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo-(5,4,1-J-k)-(1)-benzazepin-2(iH)-on;

- (6RS,trans)-6-Ethylamino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo-(5,4,1-j-k)-(i)-benzazepin-2(1H)~on;

- (6RS,trans)-6-Methylamino-7-hydroxy-4,5,6,7-tet2?ahydroimidazo(5,4,1-j-k)-(i)-benzazepin-2(iH)-on;

- (6RS,trans)-6-(1-Methylethyl)-amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-imidazQ(5,4,1-o"-k)-(1)-benzazepin-2(1H)-on;

sowie ihre Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.