DK163734B - Fremgangsmaade til fremstilling af 6-amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo(4,5,1-j-k)-1-benzazepin-2-1h-onderivater og deres salte - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 6-amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo(4,5,1-j-k)-1-benzazepin-2-1h-onderivater og deres salte Download PDFInfo
- Publication number
- DK163734B DK163734B DK466483A DK466483A DK163734B DK 163734 B DK163734 B DK 163734B DK 466483 A DK466483 A DK 466483A DK 466483 A DK466483 A DK 466483A DK 163734 B DK163734 B DK 163734B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- compound
- trans
- group
- formula
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- -1 phenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002959 anti-hypotensive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- JJFWDSAUXLLXOO-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5,l-j-k][1]-benzazepin-2(1h)-one Chemical class OC1C(N)CCN2C(=O)NC3=CC=CC1=C32 JJFWDSAUXLLXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010065929 Cardiovascular insufficiency Diseases 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical compound OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFFILAFLGDUMBF-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetaldehyde Chemical compound O=CCOC1=CC=CC=C1 XFFILAFLGDUMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUGPRLHZAOPVIR-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 AUGPRLHZAOPVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFASJWLBXHWUMW-UHFFFAOYSA-N 3-prop-1-en-2-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(C(=C)C)C2=C1 XFASJWLBXHWUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJACLUBSYIHTEB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-oxo-3-prop-1-en-2-ylbenzimidazol-1-yl)butanoate Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)=C)C(=O)N(CCCC(=O)OCC)C2=C1 OJACLUBSYIHTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLFOVEYKMYRRRN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-oxo-3h-benzimidazol-1-yl)butanoate Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCCC(=O)OCC)C2=C1 MLFOVEYKMYRRRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 210000005164 penile vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M sodium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OC GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- i -
DK 163734B
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 6-amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetra-hydroimidazo (4,5,l-j-k)-l-benzazepin-2-lH-onderivater med den i krav 5 l's indledning angivne almene formel I eller deres salte, som anvendes som lægemidler.
I den almene formel I og i det følgende· skal betegnelsen ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 carbonatomer fx betegne n-pentyl, n-butyl·, n-propyl, 2,2-dimethylpropyl eller fortrinsvis isopropyl, ethyl eller methyl. Udtrykket cycloalkyl med 3-7 carbonatomer betegner cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl eller cycloheptyl.
Additionssaltene med uorganiske eller organiske syrer kan fx være de salte, som dannes med saltsyre, hydrogenbromid-syre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, myresyre, propionsyre, benzoesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxylsyre, aspa-20 raginsyre, alkansulfonsyrer såsom methan- eller ethansul-fonsyre, arylsulfonsyrer såsom benzen- eller p-toluensul-fonsyre og arylcarboxylsyrer.
Blandt de omhandlede forbindelser skal især nævnes sådanne 25 med formlen I, hvor R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbontomer eller deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer.
Blandt de omhandlede forbindelser skal især nævnes: 20 - (6RS,trans)-6-amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo (5,4-1-j-k)—benzazepin-2-lH-on, (6RS,trans)-6-ethylamino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo (5,4,1-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on, (6RS,trans)-6-methylamino-7-hydroxy-4,5,6,>~tetrahydro-35 imidazo(5,4,l-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on og (6RS,trans )-6-(1-methylethyl)-amino-7-hydroxy-4,5,6,7--tetrahydroimidazo(5,4,1-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on - 2 -
DK 163734 B
samt deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer.
Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med form-5 len I eller salte deraf er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Onder foretrukne betingelser for udførelsen af fremgangsmåden ovenfor går man frem som følger: 10 • «r* - Reaktionen med alkylnitrit udføres fortrinsvis ved hjælp af tert.-butylnitrit, men man kan benytte andre nitriter såsom isoamylnitrit. Reaktionen kan udføres i nærværelse af en base eller fortrinsvis i nærværelse af en syre, ^ især saltsyre.
- Reduktionen af forbindelsen med formlen III udføres fortrinsvis ved katalytisk hydrogenering, eventuelt efterfulgt af indvirkning af natriumborhydrid.
- Alkyleringsreaktionen af forbindelsen med formlen I kan 9 Λ ** A med fordel udføres efter blokering, fx i form af N-benz- ylderivat af forindelsen med formlen 1^ ved indvirkning af et passende alkylhalogenid såsom et chlorid, et iodid eller fortrinsvis et bromid, eventuelt under tilstedeværelse af et syrebindende stof såsom et alkalimetalcarbo- 25 nat (fx natriumcarbonat), et alkalimetalhydroxid (fx ka liumhydroxid) eller en tertiær amin (fx triethylamin) og endelig eliminering af beskyttelsesgruppen (fx ved katalytisk hydrogenering i tilfælde af en benzylgruppe).
- Den tertiære amin, som man omsætter med carbonylderiva-tet med formlen IV, er triethylamin.
- Det reduktionsmiddel, som man lader indvirke på den forbindelse, som fremkommer ved reaktionen mellem forbindelserne med formlerne IV og I&, er fortrinsvis et alkalimetal-, især natriumborhydrid eller -cyanborhydrid. 1 35 forbindelse med opfindelsen vedrørende fremstillingen af forbindelserne med formlen I er en fremgangsmåde til frem- - 3 -
DK 163734 B
stilling af forbindelserne med formlen II som følger:
Man omsætter en forbindelse med formlen V
10 h.2c==c^CH3
med et alkyl-4-halogenbutyrat med formlen VI
Hal-(CH2)3-COOalc (VI) hvor Hal betegner chlor, brom eller iod, og alc betegner en ^5 alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, hvorpå man i surt miljø
hydrolyserer den fremkomne forbindelse med formlen VII
C.
alc02CT 2 {-H2 ^CH.
20 [ (Γ )=o (VII) H2C^
25 hvor alc har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen VIII
/H2C\ alc02C ?H2 - /0¾ 30 (VIII) UV-0
H
35 hvori man hydrolyserer estergruppen til opnåelse af en syre med formlen IX
- 4 -
DK 163734 B
• /H2C~C& H02C^ fH2 co~°
H
hvori man cykliserer sidekæden til opnåelse af forbindelsen 10 med formlen II.
Under foretrukne forbindelser for udførelsen af fremgangsmåden går man frem som følger: 15 - Alkylhalogenbutyratet er et methyl- eller ethylbrombuty- rat, og kondensationen udføres i nærværelse af en base såsom et alkalimetalhydrid.
Hydrolysen af forbindelsen med formlen VII udføres i nærværelse af en syre såsom svovlsyre, idet reaktionen 20 udføres i en alkohol såsom ethanol.
- Hydrolysen af forbindelsen med formlen VIII udføres med en base såsom natrium- eller kaliumhydroxd i en alkohol såsom methanol eller ethanol.
Cykliseringsreaktionen for sidekæden i forbindelsen med 25 formlen IX udføres, idet man enten fremstiller et syre- chlorid, fx ved indvirkning af thionylchlorid, som man behandler med en Lewis-syre, fx aluminiumchlorid, i et organisk opløsningsmiddel såsom methylenchlorid eller dichlorethan, eller ved indvirkning af et dehydratise-30 ringsiddel såsom polyphosphorsyre.
Udgangsforbindelsen med formlen V er kendt og beskrevet i fx J. Chem. Soc. Perkin I (1982) - 261.
35 Spaltningen af de racemiske derivater med formlen I kan udføres efter de klassiske fremgangsmåder.
- 5 -
DK 163734 B
Forbindelserne med formlen I har basisk karakter. Man kan med fordel fremstille additionssaltene af forbindelserne med formlen I, idet man i praktisk taget støkiometriske mængder omsætter en uorganisk eller organisk syre med for-5 bindeisen med formlen I. Saltene kan fremstilles uden isolation af de tilsvarende baser.
De omhandede forbindelser har meget interessante farmakologiske egenskaber. De har navnlig bemærkelsesværdige anti-hypertensive og hypotensive egenskaber og for visses vedkommende vasodilatatoriske egenskaber.
Disse egenskaber er illustreret nedenfor i den eksperimentelle del.
15
Disse egenskaber retfærdiggør anvendelsen af forbindelserne i form af 6-amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo(4,5, l-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on samt deres farmaceutisk acceptable salte som lægemidler.
20
Blandt lægemidlerne skal især fremhæves de forbindelser med formlen I, hvor R betegner et hydrogenatom eller en ligekæ-det eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer eller deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer.
25
Blandt disse skal især nævnes følgende forbindelser: (6RS,trans)-6-amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo (5,4,1-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on, 30 - (6RS,trans)-6-ethylamino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro imidazo ( 5 ,4,1-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on, (6RS,trans)-6-methylamino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo(5,4-l-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on og (6RS, trans)-6-(1-methylethyl)-amino-7-hydrt5-xy-4,5,6,7-35 -tetrahydroimidazo(5,4-1-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer.
- 6 -
DK 163734 B
De omhandlede lægemidler finder fx anvendelse til behandling af essentiel arteriel hypertension ved behandlingen af 50 års hypertension, menopause, sukkersyge, fedme og pleto-risk hypertension samt ved behandlingen af arteriel hyper-5 tension hos ældre patienter eller patienter, som er ramt af arteriosclerose og ved behandlingen af hypertension af renal oprindelse. De kan ligeledes benyttes ved behandlingen af periferisk kredsløbsinsufficiens, navnlig ved behandling af arteritis i benene samt ved behandlingen af cerebral I® kredsløbsinsufficiens og ved behandlingen af aldersomssvækkelse eller cerebral arteriopati.
Den normale dosis, som varierer efter den benyttede forbindelse, kan fx være 5-200 mg pr. dag ad oral vej hos menne-15 sker af derivatet ifølge eksempel 2 til behandling af essentiel arteriel hypertension.
I forbindelse med opfindelsen kan man fremstille farmaceutiske præparater, som indeholder i det mindste én af de om-20 handlede forbindelser eller et additionssalt med farmaceutisk acceptable syrer som aktiv bestanddel.
Som lægemidler kan forbindelserne med formlen I og deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer inkorpore-25 res i farmaceutiske præparater, som er beregnet til indgift ad fordøjelsesvejen eller parenteralt.
Disse farmaceutiske præparater kan fx være faste eller flydende og kan foreligge i de i den humane medicin gængs be-50 nyttede farmaceutiske former såsom fx uoversukrede eller oversukrede tabletter, gelatinekapsler, granulater, stikpiller eller injektionspræparater. De fremstilles efter de sædvanlige metoder. Den eller de aktive bestanddele kan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceutiske præpara-55 ter normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gum-miarabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af ani- - 7 -
DK 163734 B
malsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, gly-coler og diverse fugte-, dispergerings- eller emulgerings-midler samt konserveringsmidler.
5 Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1
Hydrochloridet af (6RS,trans)-6-amino-7-hydroxy-4,5,6,7-10 -tetrahydroimidazo(4,5,1-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on Trin A; 1,3-dihydro-2-oxo-3-phenylmethyl-lH--benzimidazol-l-butansyreethylester Man omrører 29,6 g 1,3-dihydro-l-phenylmethyl-2H-benzimida-zol-2-on (beskrevet i Helv. (44) 1961, side 1278) i 296 ml 15 dimethylformamid, tilsætter i løbet af 30 minutter 7,6 g 50% natriumhydrid i olie, omrører yderligere 30 minutter, afkøler til 5°C, tilsætter dråbevis 33,9 g ethyl-4-brombu-tyrat i løbet af 15 minutter og omrører yderligere 3 timer ved stuetemperatur. Man hælder opløsningen i 900 ml is-20 koldt vand, fordamper, opløser den således opnåede olie i 50 ml isopropylether, lader krystallisere i 16 timer, suger fra og får 22,6 g af den forventede forbindelse med smp. ca. 0°C og smp. ca. 52°C efter omkrystallisation af cyclo-hexan.
25
Analyse: *”20^22N2^3 = 338,39 beregnet: C% 70,98 H% 6,55 N% 8,28 fundet: 70,8 6,6 8,2 1 2 3 4 5 6
Trin B: 1,3-dihydro-2-oxo-3-phenylmethyl-lH- 2 -benzimidazol-1-butansyre 3
Man tilbagesvaler i 3 timer under indifferent atmosfære 4 40,6 g af den ovenfor opnåede forbindelse i 400 ml 1 N me- 5 thanolisk natriumhydroxidopløsning, inddamp««: til halvt 6 rumfang, hælder i 1 liter iskoldt vand, syrner til en pH-værdi på 2 ved tilsætning af koncentreret saltsyre, suger fra, vasker, tørrer og får 35,2 g af den forventede forbin- - 8 -
DK 163734 B
delse med smp. ca. 166°C og smp. 168°C efter omkrystallisation af ethylacetat.
Analyse: C i8H18N2°3 = 310,33 ^ beregnet: C% 69,66 H% 5,84 N% 9,02 fundet: 69,4 5,9 8,9
Trin C: 5,6-dihydro-l-phenylmethylimidazo(4,5,1-j-k)- -l-benzazepin-2,7-lH,4H-dion
Man suspenderer 21,5 g af den ovenfor opnåede forbindelse i 430 ml chloroform, tilsætter 21,5 ml thionylchlorid, tilbagesvaler i 1 time 15 minutter og inddamper til tørhed under formindsket tryk.
Man opløser den således opnåede forbindelse i 860 ml di-chlorethan under indifferent atmosfære, afkøler til 15°C, tilsætter 18,67 g aluminiumchlorid, omrører 4 timer ved 20°C, hælder blandingen i 1 liter iskoldt vand tilsat 43 ml koncentreret saltsyre, omrører i 10 minutter og filtrerer.
20
Man dekanterer den organiske fase, ekstraherer den vandige fase med methylenchlorid, forener de organiske faser, vasker dem med 10%'s vandig kaliumcarbonatopløsning indtil en pH-værdi på 6, tørrer, inddamper til tørhed under formindsket tryk, krystalliserer af ethylacetat og får efter fra-33 sugning 8,7 g af den forventede forbindelse. Smp. 135°C.
Analyse (efter omkrystallisation af isopropanol): C18H162°2 = 292>1 beregnet: C% 73,95 H% 5,51 N% 9,58 30 fundet: 73,9 5,5 9,4
Trin D: 5,6-dihydroimidazo(4,5,l-j-k)-l-benzazepin- -2,7-lH,4H-dion
Man opvarmer under indifferent atmosfære ^1*Ί50οΟ 29,2 g 33 af den ovenfor opnåede forbindelse, 292 g orthophosphorsyre og 14,1 g phenol. Efter 2 timers forløb afkøler man blandingen til ca. 35°C, hælder under omrøring på 1200 ml is- - 9 -
DK 163734 B
koldt vand, tilsætter 2 liter methylenchlorid, gør alkalisk med natriumhydroxid, filtrerer og vasker det uopløselige materiale med methylenchlorid. Man vasker den organiske fase, tørrer den og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Der fås 9,7 g af den forventede forbindelse med smp.
235°C efter krystallisation og chromatografi under tryk af filtratet (elueringsmiddel: ethylacetat, methanol og tri- ethylamin (90:2:2)).
10 Analyse: CnHioN2°2 = 202'20 beregnet: C% 65,33 H% 4,98 N% 13,85 fundet: 65,0 4,9 13,7
Trin E: 6-oximen af 4,5-dihydroimidazo(4,5,1-j-k)- 1 s -l-benzazepin-2,6,7-lH-tnon
Man suspenderer under indifferent atmosfære 15,5 g af det ovenfor opnåede stof i 620 ml tetrahydrofuran, afkøler til 5°C, tilsætter 42,5 ml 1,8 N ethanolisk saltsyre og 10,5 ml tert.-butylnitrit, omrører 3 timer ved 5°C, suger fra, va-sker med tetrahydrofuran og derefter med en blanding af chloroform og methanol (1:1) og får 16,5 g af den forventede forbindelse. Smp. over 280°C.
Trin F: Hydrochloridet af (6RS-trans)-6-amino- ^ ~7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo (4,5,1-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on Man suspenderer 4 g af den ovenfor opnåede forbindelse og 2 g 10% palladium på kul i 150 ml methanol, omrører under hydrogenatmosfære i 2 timer 30 minutter, filtrerer, afkøler ^ ved hjælp af et isbad og tilsætter langsomt under svag omrøring 0,66 g natriumborhydrid, omrører yderligere 1 time 30 minutter ved 5°C og inddamper til tørhed under formindsket tryk ved 30°C. Man opløser den ovenfor opnåede rest i 15 ml methanol, syrner med saltsurt ethylacetat til en pH- 3-* værdi på 1-2, suger fra og får 3,6 g af det forventede hy-drochlorid med smp. over 260°C. Man omkrystalliserer af methanol og derefter af ethanol. Smp. over 260°C.
Analyse: CHII14N3C^^2 = 255,7 beregnet: C% 51,66 H% 5,51 N% 16,43 Cl% 13,86 fundet: 51,5 5,6 16,7 14,2 - 10 -
DK 163734 B
5 Eksempel 2 (6RS-trans)-6-ethylamino-7-hydroxy-4,5,6,7--tetrahydroimidazo(4,5,1-j-k)-1-benzazepin--2-lH-on og dets hydrochlorid
Man suspenderer under omrøring og under indifferent atmos-fære 5 g af forbindelsen fra eksempel 1 i 200 ml methanol, tilsætter 2,18 ml acetaldehyd og 10 ml triethylamin, omrører 1 time ved stuetemperatur, afkøler ved hjælp af et isbad, tilsætter i løbet af 1 time 10 g natriumborhydrid og omrører yderligere 30 minutter ved 5°C og 1 time ved stue-temperatur. Man afdamper methanolet, optager resten i me-thylenchlorid, vasker med vand og derefter med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørrer, inddamper til tørhed under formindsket tryk, krystalliserer af ethylacetat og får efter frasugning 2,6 g af den forventede forbindel-20 se. Smp. ca. 190°C.
Dannelse af hydrochlorid
Man opløser 4,2 g af den ovenfor opnåede base i 80 ml ethanol under tilbagesvaling, afkøler ved hjælp af et isbad, 25 tilsætter 10 ml saltsurt ethylacetat, inddamper til tørhed, optager i 30 ml ether, suger fra og omkrystalliserer af ethanol. Der fås således 3,14 g af den forventede forbindelse. Smp. ca. 230°C. 1 35
Analyse: C3H18N3°2C1 = 283,75 beregnet: C% 55,02 H% 6,39 N% 14,81 Cl% 12,49 fundet: 55,1 6,4 14,4 12,3 - 11 -
DK 163734 B
Eksempel 3
Hydrochloridet af (6RS-trans)-7-hydroxy--6-methylamino-4,5,6,7-tetrahydroimida2Q ^ (5,4,1-j-k)-benzazepin-2-lH-on
Trin A: (6RS-trans)-7-hydroxy-6-(phenylmethy1)-.
-amino-4,5,6,7-tetrahydroimidazo (5,4,1-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on Man omrører ved stuetemperatur i 1 time under indifferent atmosfære 1 g af forbindelsen fra eksempel 1 i 13 ml ethanol, 2 ml triethylamin og 1 ml benzaldehyd. Man isafkøler, tilsætter i løbet af 15 minutter 1 g natriumborhydrid, omrører yderligere i 45 minutter, tilsætter 100 ml vand, eks-traherer med methylenchlorid, vasker med vand, tørrer, fil-trerer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man chromatograferer den ovenfor opnåede olie på silicagel (elueringsmiddel: ethylacetat, methanol og triethylamin (90:5:5)), krystalliserer af ethylcetat og får 820 mg af den forventede forbindelse. Smp. ca. 145°C.
20
Analyse (efter omkrystallisation af ethylacetat): C18H19N3°2 = 309'36 beregnet: C% 69,88 H% 6,19 N% 13,58 fundet: 69,6 6,2 13,4 25
Trin B: (6RS-trans)-7-hydroxy-6-(methyl-(phenylmethyl)- -amino)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo (4,5,1-j-k)--l-benzazepin-2-lH-on
Man opløser 4,6 g af den ovenfor fremstillede forbindelse i 30 69 mi methanol og 11,5 ml triethylamin, lader methylenbro- mid boble igennem i 2 timer ved stuetemperatur og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man optager i 100 ml mættet natriumbicarbonatopløsning, ekstraherer med methylenchlorid, vasker med vand, tørrer, inddamper til tørhed 35 under formindsket tryk, krystalliserer af ethylacetat og får efter frasugning 4,3 g af den forventede forbindelse.
Smp. 228°C og efter omkrystallisation af ethanol 232°C.
Analyse: C19H21N3°2 = 323,38 beregnet: C% 70,56 H% 6,55 N% 13,00 fundet: 70,3 6,5 12,8 - 12 -
DK 163734 B
5 Trin C: Hydrochloridet af (6RS-trans)-7-hydroxy- -6-methylamino-4,5,6,7-tetrahydroimidazo (4,5,1-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on Man opløser 450 mg af den ovenfor fremstillede forbindelse i 45 ml ethanol, tilsætter 225 mg 10% palladium på kul, om-38 rører under hydrogenatmosfære i 1 time, filtrerer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man opløser den således opnåede olie i 5 ml ethanol, filtrerer, tilsætter et overskud af saltsurt ethylacetat, lader krystallisere, suger fra, vasker med ethanol, omkrystalliserer af methanol og får 110 mg af den forventede forbindelse. Smp. 280-290°C.
Analyse: C12H16C^N3°2 = 28^/93 beregnet: C% 53,43 H% 5,98 Cl% 13,15 N% 15,58 20 fundet: 53,2 5,9 13,4 15,4
Eksempel 4
Hydrochloridet af (6RS,trans)-7-hydroxy-6-propylamino--4,5,6-7-tetrahydroimidazo(4,5,1-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on 25 Man arbejder som i eksempel 2, idet man erstatter acetalde-hydet med propionaldehyd. Man optager 5,1 g af det opnåede råprodukt i 15 ml ethanol, tilsætter 15 ml saltsurt ethylacetat og derpå 30 ml ethylacetat. Man frasuger 3,8 g af det forventede hydrochlorid. Smp. ca. 210°C.
30
Eksempel 5
Hydrochloridet af (6RS,trans)-7-hydroxy--6-butylamino-4,5,6,7-tetrahydromidazo(4,5,1-j-k)--l-benzazepin-2-lH-on 35 Man arbejder som i eksempel 2, idet man går ud fra butylal-dehyd. Man optager 2,5 g af den opnåede base i 10 ml ethanol og tilsætter 1 ml saltsurt ethylacetat. Man frasuger
DK 163734 B
- 13 - 1,5 g af den forventede forbindelse. Smp. ca. 210°C.
Eksempel 6
Hydrochloridet af (6RS,trans)-7-hydroxy-6-5 ((2,2-dimethylpropyl)-amino )-4,5,6,7-tetrahydroimidazo (4,5,1-j-k-)-l-benzazepin-2-lH-on
Man arbejder som i eksempel 2, idet man går ud fra pivalin-aldehyd og fremstiller hydrochloridet som i eksempel 5.
Der fås 2,2 g af den forventede forbindelse. Smp. ca.
10 260°C.
Eksempel 7 (6RS,trans)-7-hydroxy-6-((2-hydroxyethyl)-amino)--4,5,6,7-tetrahydroimidazo(4,5,1-j-k)-15 -l-benzazepin-2-lH-on og dets hydrochlorid
Man omrører 1 time ved stuetemperatur 10,24 g hydrochlorid af (6RS,trans)-6-amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo (4,5,l-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on fra eksempel 1, 4,8 g gly-colaldehyd, 14 ml triethylamin og 400 ml methanol. Man af-20 køler til en temperatur mellem 0 og 5°C og tilsætter i løbet af 15 minutter 10,24 g natriumborhydrid. Man omrører i 45 minutter ved stuetemperatur, tilsætter 100 ml vand, inddamper under formindsket tryk til 100 ml og lader krystallisere 2 timer ved stuetemperatur. Man suger fra og får 25 6,3 g råprodukt. Smp. 220°C.
Man fremstiller hydrochloridet som i eksempel 4 og 5 ud fra 450 mg base og får 280 mg hydrochlorid med smp. 242°C, som man omkrystalliserer af methanol under tilbagesvaling. Der 30 fås 67 mg hydrochlorid. Smp. 245°C.
Eksempel 8
Hydrochloridet af (6RS,trans)-7-hydroxy--6-cyclohexylamino-4,5,6,7-tetrahydroimidazo — 35 (4,5,l-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on
Man arbejder som i eksempel 2 ud fra cyclohexanon. Man fremstiller hydrochloridet som i eksempel 4 ud fra 6,2 g - 14 -
DK 163734B
fremstillet base og får 4,2 g af den forventede forbindelse med smp. ca. 280°C, som man omkrystalliserer af methanol. Udbytte 3,4 g. Smp. 280°C.
^ Eksempel 9
Hydrochloridet af (6RS,trans)-7-hydroxy-
-6-((phenylmethyl)-amino)-4,5,6,7-tetrahydroimida2Q
(4,5,1-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on |
Man arbejder som i trin A i eksempel 3 og får den forvente-10 de base med smp. 145°C. Deraf opløser man 3,5 g i 70 ml isopropanol under tilbagesvaling, isafkøler og tilsætter lidt efter lidt et overskud af saltsurt ethylacetat. Man frasuger 3,85 g af det forventede hydrochlorid. Smp. ca.
240°C efter omkrystallisation af isopropanol.
15
Eksempel 10
Hydrochloridet af (6RS,trans)-7-hydroxy- -6-((2-phenylethyl)-amino )-4,5,6,7-tetrahydroimidazo (4,5,1-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on 20 Man arbejder som i eksempel 2 ud fra phenylacetaldehyd, chromaograferer den opnåede base på silicagel under elue-ring med en blanding af methylenchlorid og methanol (9:1) og fremstiller hydrochloridet som i eksempel 4 og får det forventede hydrochlorid. Smp. 190°C.
25
Eksempel 11
Hydrochloridet af (6RS,trans)-7-hydroxy- -6-((3-phenylpropyl)-amino)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo (4,5,1-j-k)-l-ben2azepin-2-lH-on 30 Man arbejder som i eksempel 2 ud fra 3-phenyl-propylaldehyd og får basen, som man omdanner til 2,1 g hydrochlorid.
Smp- 230°C efter omkrystallisation af ethanol.
35
DK 163734 B
- 15 -
Eksempel 12
Hydrochloridet af (6RS,trans)-7-hydroxy--6-((2-phenoxyethyl)-amino)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo (4,5,1-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on 5 Man arb.ejder som i eksempel 2 ud fra phenoxyacetaldehyd, hvorpå man chromatograferer den opnåede base på . silicagel under eluering med en blanding af methylenchlorid og methanol (9:1). Man omkrystalliserer den interessante fraktion af isopropanol og får basen med smp. ca. 150°C. Man frem-stiller hydrochloridet, idet man opløser basen i methylenchlorid og isopropanol under tilbagesvaling, inddamper og tilsætter saltsurt ethylacetat. Man lader omkrystallisere 2 timer ved stuetemperatur og frasuger det forventede hy- drochlorid. Smp. ca. 250°C.
15
Eksempel 13
Dihydrochloridet af (6RS,trans)-7-hydroxy--6-((l-methyl-4-piperidinyl)-amino )-4,5,6,7--tetrahydroimidazo(4,5,1-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on 20 Man omrører 24 timer ved stuetemperatur 7,6 g (6RS,trans)--7-hydroxy-6-amino-4,5,6,7-tetrahydroimidazo(4,5,1-j-k)-1--benzazepin-2-lH-on, 7,6 ml N-methyl-4-piperidon, 380 ml methanol og 7,6 g natriumcyanborhydrid. Man afkøler til en temperatur under 0°C, tilsætter dråbevis 5 ml koncentreret 25 saltsyre, omrører 10 minutter ved stuetemperatur, afkøler atter til 0°C og gør alkalisk til en pH-værdi på 8 med natriumhydroxid. Man afdamper methanolet, optager resten i methylenchlorid med 10% methanol, frafiltrerer uopløseligt materiale og inddamper til tørhed. Man chromatograferer 30 resten på silicagel under eluering med en blanding af ethylacetat, methanol og ammoniak (80:15:5) og får 7,3 g af den forventede base. Man opløser basen i 40 ml ethanol, tilsætter 20 ml saltsurt ethanol, suger fra og får 7 g hy-drochlorid. Smp. ca. 260°C.
35
Analyse: ci7H24N4°2'2HC1 = 389,32 beregnet: C% 52,44 H% 6,73 N% 14,36 Cl% 18,21 fundet: 52,5 7 14,3 18,0 - 16 -
DK 163734 B
^ Eksempel 14
Hydrochloridet af (6RS,trans)-7-hydroxy- -6-((1-methylethyl)-amino)-4,5,6,7-tetrahydroimidazo (4,5,1-j-k)-l-ben2azepin-2-lH-on
Man afkøler til mellem 0 og 5°C 6 g hydrochlorid af (6RS, 10 trans)-7-hydroxy-6-ammo-4,5,6,7)-tetrahydroimidazo-(4,5,1— -j-k)-l-benzazepin-2-lH-on i 60 ml methanol og 30 ml acetone. I løbet af 15 minutter tilsætter man mellem 0 og 5°C 3 g natriumcyanborhydrid og omrører derpå 3 timer ved stuetemperatur. Man inddamper til tørhed under formindsket 15 tryk, tilsætter 60 ml vand og ekstraherer med chloroform.
Man tørrer den organiske fase, inddamper til tørhed og får 3,6 g forbindelse med smp. ca. 166°C, som man optager i 60 ml ethanol. Man tilsætter saltsurt ethylacetat, frasuger og får 3,7 g af det forventede hydrochlorid. Smp. ca. 270°C.
20
Man omkrystalliserer af ethylacetat efter opløsning i varmen i methanol og får 3,3 g af den forventede forbindelse.
Smp. ca. 270°C.
Analyse: = 297,78 25 beregnet: C% 56,46 H% 6,77 N% 14,11 Cl% 11,90 fundet: 56,5 6,9 14,0 12,1
Eksempel 15 4,5-dihydroimidazo(4,5,1-j-k)-1-benzazepin-30 -2,7-(lH,6H)-dion
Trin A: 2,3-dihydro-3-(1-methylethenyl)-2-oxo- -lH-benzimidazol-l-butansyreethylester Man omrører 5,75 g 50% natriumhydrid i olie i 10 ml dimethyl formamid, tilsætter i løbet af 45 minutten under opret-^ holdelse af temperaturen på 20°C - 2°C 19 g 1,3-dihydro-l--{1-methylethenyl)-2H-benzimidazol-2-on (beskrevet i J.
Chem. Soc. Perkin (1982) 261) i 150 ml dimethylformamid og - 17 -
DK 163734 B
opretholder omrøringen i endnu 30 minutter. Man tilsætter i løbet af 15 minutter 234 g 4-ethylbrombutyrat og omrører 4 timer ved stuetemperatur. Man hælder reaktionsblandingen i 800 ml iskoldt vand, ekstraherer med ether, vasker med 5 vand, tørrer og inddamper til tørhed. Der fås 33 g af den forventede forbindelse.
Trin B: 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol- -1-butansyreethylester 10 Man blander 15,5 ml svovlsyre med 155 ml ethanol,’ afkøler til mellem 0 og 5°C, tilsætter 31,4 g af den ovenfor opnåede forbindelse og omrører 5 timer ved mellem 0 og 5°C. Man neutraliserer med natriumhydroxidopløsning, hælder reaktionsblandingen i 1,5 liter iskoldt vand og omrører 5 mi-nutter. Man suger fra, vasker med vand og får 22 g af den forventede forbindelse. Smp. 88°C.
Trin C: 2,B-dibydro^-oxo-lH-benzimidazol-l-butansyre
Man opløser 22 g af forbindelsen fra trin B i 22 ml natri-20 umhydroxidopløsning og 200 ml methanol. Man tilbagesvaler 1 time, afdamper methanolet og optager resten i 1,5 liter iskoldt vand. Man syrner til en pH-værdi på 1 med koncentreret saltsyre, frasuger den dannede udfældning, vasker med vand og får 18,1 g forbindelse. Smp. 180°C. Man 25 omkrystalliserer af isopropanol og får 15,2 g af den forventede forbindelse. Smp. 185°C.
Trin D; 4,5-dihydroimidazo(4,5,1-j-k)--l-benzazepin-2,7-lH,6H-dion 30 Man tilbagesvaler 300 ml chloroform, 15,2 ml thionylchlorid og 15,2 g syre fra forrige trin i 1 time 30 minutter. Man afkøler til 15°C og tilsætter på én gang 18,4 g aluminium-chlorid. Man omrører 4 timer ved stuetemperatur og hælder reaktionsblandingen i 600 ml iskoldt vand indeholdende 15 35 ml koncentreret saltsyre, omrører 5 minutter og frasuger den dannede udfældning og får 9,9 g af det forventede råprodukt. Man udvinder 2,5 g af moderludene. Det samlede
DK 163734B
- 18 - opnåede produkt omkrystalliseres af isopropanol. Der fås 8/5 g af den forventede forbindelse. Smp. 238°C.
Eksempler på farmaceutiske præparater 5 Eksempel A
Man fremstiller tabletter efter recepten: - hydrochlorid af {6RS,trans)-6-methylamino--7-hydroxy-4/5,6,7-tetrahydroimidazo (5,4,1-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on ................ 10 mg 10 - tilsætningsstof til dannelse af 1 tablet på ..... 100 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: lactose, stivelse, talkum, magnesiumstearat)
Eksempel B
15 Man fremstiller tabletter efter recepten: - hydrochloridet af (6RS,trans)-6-ethylamino--7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo (5,4,l-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on ................ 20 mg - tilsætningsstof til dannelse af 1 tablet på ..... 100 mg 20 (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: lactose, stivelse, talkum, magnesiumstearat)
Eksempel C
Man fremstiller tabletter efter recepten: 25 - hydrochloridet af (6RStrans)-6-(1-methyl- ethyl)-amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo(5,4,l-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on ......... 10 mg - tilsætningsstof til dannelse af 1 tablet på ..... 100 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: 30 lactose, stivelse, talkum, magnesiumstearat)
Farmaceutisk udersøqelse 1) Bestemmelse af den hypotensive virkning Den hypotensive virkning undersøges på hanrotber af stammen 35 wistar, som vejer ca. 300 g, og som er anæstetiseret med natriumpentobarbital (50 mg/kg ad intravenøs vej).
- 19 -
DK 163734 B
Den undersøgte forbindelse indgives ad intravenøs vej i penisvenen eller i halsvenen.
Carotisarterietrykket måles før og efter indgiften af den ^ undersøgte forbindelse.
Nedenstående tabel angiver variationerne udtrykt i procent af arterietrykket efter indgift af den undersøgte forbindelse i forhold til begyndelsesarterietrykket hos kontroldyr.
Forbin- Variationer (%) i arterietrykket delse 1 minut 5 minutter 10 minut- 30 minut- ifølge Dosis efter efter ter efter ter efter eksempel mg/kg indgiften indgiften indgiften indgiften 15 1 10 -54 -46 -43 -30 1.0 -25 -11 -11 -9 2 10 -59 -53 -54 -51 1.0 -34 -23 -19 -18 0,1 -18 -7 -9 -7 20 3 1,0 -33 -21 -22 -17 4 1,0 -42 -23 -9 -5 5 1,0 -36 -16 -9 -4 6 10 -44 -32 -32 -23 1.0 -21 -7 -4 +5 25 7 10 -53 -29 -29 -19 10 1,0 -57 -41 -24 -19 11 1,0 -52 -48 -49 -48 12 1,0 -14 -16 -20 -20 14 1,0 -45 -34 -30 -22 30 0,1 -26 -1 -4 -5 2) Perifer vasodilatatorisk virkning Metode
Man foretager direkte måling af vasomotricitetren ved under-33 søgelse af variationen i trykket i et isoleret vaskulært kredsløb, som gennemstrømmes med konstant afgivelse, efter følgende teknik: - 20 -
DK 163734 B
Undersøgelsen udføres på Beagle-hunde af begge køn, som vejer 10-16 kg, og som er anæstetiseret med natriumpentobar-bital i en dosis på 35 mg/kg intravenøst. Der anbringes en perfusion af nembutal på 4,5 mg/4,5 ml/kg pr. time i saphena under forsøgets varighed. Hundene intuberes med en tra-chealkanyle og gives ventilation. Efter indgift ad intravenøs vej af 5000 i.e. heparin kateteriseres den højre fe-moralarterie, og blodet, som løber fra efter den kortest mulige passage gennem et ekstrakorporelt kredsløb og genindføring i den venstre femoralarterie, gennemstrømmer den venstre bagpote. På det ekstrakorporelle kredsløb anbringes en pumpe med konstant afgivelse nedstrøms samt afgrenet ^ et trykopfangningsorgan, som gør det muligt at registrere perfusionstrykket i poten.
Arterietrykket tages i carotis ved hjælp af et andet trykopfangningsorgan .
20
Perfusionsafgivelsen i poten indstilles til udligning af carotis- og femoraltrykkene.
Den venstre bagpote anbringes i en pose indeholdende 25 ispastiller, hvilket medfører en forøgelse af perfusionstrykket. Følsomheden af poten kontrolleres ved indgift af naftidrofuryl i mængder på 100, 300, 1000 og 3000 pg i et rumfang på 0,2 ml destilleret vand. Produktet injiceres i det ekstrakorporelle kredsløb opstrøms fra pumpen i for-30 skellige doser.
Efter indgift af hele rækken af doser af forbindelsen indsprøjter man en ny række af doser af naftidrofuryl, som gør det muligt at verificere præparatets stabilitefc.
Formindskelserne i trykket viser en formindskelse i tonus i den perfuserede zone og altså i de perifere modstande.
35 - 21 '-
DK 163734 B
Virkningerne udtrykkes ved variationerne i procent i perfu-ionstrykket i bagpoten.
Resultater I denne undersøgelsesmodel er forbindelserne iføige eksempel 3 og 14 henholdsvis 40-50 og 300 gange mere aktive end naftidrofuryl.
3) Undersøgelse af den akutte toksicitet Man vurderer de dødelige doser DLQ af de forskellige undersøgte forbindelser efter indgift ad oral vej på mus.
Med DLq betegner man den maksimale dosis, som ikke fremkal-der nogen dødelighed i løbet af 8 dage.
De opnåede resultater er som følger:
Forbindelse ifølge eksempel DLp i mg/kg 20 1 over 400 2 over 400 3 200 4 200 5 20 25 6 60 7 over 400 10 20 11 80 12 100 30 13 over 400 14 200 35
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 6-amino-7-hydroxy--4,5,6,7-tetrahydroimidazo(4,5,1-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on-5 -derivater med den almene formel I X»\ 1 (i> f T >o H hvor R betegner et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, eventuelt substitue-15 ret med en hydroxygruppe, med en phenylgruppe eller med en phenyloxygruppe, eller en cycloalkylgruppe med 3-7 carbonatomer eller en 4-piperidinylgruppe, som eventuelt bærer en N-alkylsubstituent med 1-4 carbonatomer, og bølgelinierne angiver, at hydroxylgruppen i 7-stillingen og aminogruppen 20 i 6-stillingen har trans-konfiguration, eller deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at man underkaster en forbindelse med formlen II 25 ] y (ii) H 30 indvirkning af et alkylnitrit fortrinsvis i nærværelse af en syre til opnåelse af en forbindelse med formlen III H0X
35 X. Λ |/YN\=o H (III) · som man reducerer til opnåelse af forbindelsen med formlen τΑ - 23 - DK 163734 B ΗΟ*γ V uC>° ,lA> - H hvor bølgelinierne har samme betydning som ovenfor, som man enten isolerer og om ønsket omdanner til salt, eller man underkaster denne forbindelse enten en alkyleringsreaktion efter forudgående blokering af NH2~gruppen i form af benz-ylderivat til opnåelse, efter afblokering, af en forbindelse med formlen I_
15 B H0j>—v (Ib)
20 I hvor bølgelinierne har samme betydning som ovenfor, og R har samme betydning som ovenfor med undtagelse af et hydrogenatom, som man isolerer og om ønsket omdanner til salt, eller også indvirkning af et carbonyleret derivat med form-25 len IV 0=C-R, (IV) I 1 r2 hvor R^ og R^ har sådanne værdier, at I -CH-R.
30 I 1 R2 har den allerede for R angivne værdi med undtagelse af et hydrogenatom og en methylgruppe, i nærværelse af en tertiær amin efterfulgt af indvirkning af et reduktionsmiddel ' til 35 opnåelse af en forbindelse med formlen Ic DK 163734 B -24 -^ CH 1 ί X ΗΟ»γ^\ z 5 rYn\ (Ic) Us/^' hvor -CH-R,
10 I 1 ‘ R2 har samme betydning som ovenfor, som man isolerer og om ønsket omdanner til salt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller følgende forbindelser: 20 (6RS,trans)-6-amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo (5,4,1-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on, (6RS,trans)-6-ethylamino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo (5,4,1-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on, (6RS,trans)-6-methylamino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-25 imidazo(5,4,1-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on) og (6RS,trans )-6-(1-methylethyl)-amino-7-hydroxy-4,5,6,7- -tetrahydroimidazo(5,4,1-j-k)-l-benzazepin-2-lH-on eller deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8217054A FR2534257A1 (fr) | 1982-10-12 | 1982-10-12 | Nouveaux derives de la 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tetrahydro-imidazo/4,5,1-j-k/ /1/ benzazepin-2(1h)-one, leurs sels, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et un intermediaire |
| FR8217054 | 1982-10-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK466483D0 DK466483D0 (da) | 1983-10-11 |
| DK466483A DK466483A (da) | 1984-04-13 |
| DK163734B true DK163734B (da) | 1992-03-30 |
| DK163734C DK163734C (da) | 1992-08-31 |
Family
ID=9278183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK466483A DK163734C (da) | 1982-10-12 | 1983-10-11 | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroimidazo(4,5,1-j-k)-1-benzazepin-2-1h-onderivater og deres salte |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4585770A (da) |
| EP (1) | EP0107569B1 (da) |
| JP (1) | JPS59130289A (da) |
| KR (1) | KR900006753B1 (da) |
| AT (1) | ATE25981T1 (da) |
| AU (1) | AU559422B2 (da) |
| CA (2) | CA1216847A (da) |
| DD (1) | DD215784A5 (da) |
| DE (1) | DE3370332D1 (da) |
| DK (1) | DK163734C (da) |
| ES (1) | ES526390A0 (da) |
| FI (1) | FI76340C (da) |
| FR (1) | FR2534257A1 (da) |
| GR (1) | GR78731B (da) |
| HU (1) | HU188499B (da) |
| IE (1) | IE59441B1 (da) |
| IL (1) | IL69993A (da) |
| MX (1) | MX8495A (da) |
| NZ (1) | NZ205918A (da) |
| PH (1) | PH20031A (da) |
| PT (1) | PT77469B (da) |
| SU (2) | SU1287753A3 (da) |
| ZA (1) | ZA837480B (da) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE60964B1 (en) * | 1986-12-11 | 1994-09-07 | Roussel Uclaf | Zootechnical compositions containing a beta-adrenergic |
| FR2608046B1 (fr) * | 1986-12-11 | 1989-03-31 | Roussel Uclaf | Compositions zootechniques renfermant un derive de la 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tetrahydroimidazo /4,5, 1-j-k/ /1/benzazepin-2-(1h)-one |
| AU616390B2 (en) * | 1986-12-11 | 1991-10-31 | Hoechst Roussel Vet S.A. | Zootechnical compositions containing a beta-adrenergic |
| FR2608047B1 (fr) * | 1986-12-11 | 1990-08-31 | Roussel Uclaf | Compositions zootechniques renfermant un derive de la 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tetrahydroimidazo /4,5,1-j-k/ /1/ benzazepin-2-(1h)-one |
| GB8806449D0 (en) * | 1988-03-18 | 1988-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral hexahydroimiazo(1 4)benzodiazepin-2-ones |
| IL93136A (en) * | 1989-02-23 | 1995-01-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tetrahydroimidazo (1,4) benzodiazepin-2-thione derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0708776B1 (en) * | 1993-07-13 | 2001-01-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antiallergic imidazoazepines |
| FR2735474B1 (fr) * | 1995-06-13 | 1997-08-08 | Roussel Uclaf | Chlorhydrate de zilpaterol sous une forme cristallisee particuliere, son procede de preparation et les produits intermediaires mis en oeuvre |
| US7207289B2 (en) * | 2004-05-20 | 2007-04-24 | Intervet International B.V. | Method of feeding the cattle with feed additives that increases beef production and reduces liver abscess |
| MX2009003916A (es) * | 2006-10-13 | 2009-04-23 | Pfizer Ltd | Compuestos heterociclicos utiles como agentes anabolicos para animales de ganado. |
| WO2008050207A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-02 | Pfizer Limited | Heterocyclic compounds useful as anabolic agents for livestock animals |
| AU2008209743B2 (en) * | 2007-02-01 | 2011-03-24 | Intervet International B.V. | Enantioselective synthesis of 6-amino-7-hydroxy-4, 5, 6, 7-tetrahydro-imidazo [4, 5, 1-jk] [1] -benzazepin-2 [1H] -one and zilpaterol |
| RU2442786C2 (ru) * | 2007-03-31 | 2012-02-20 | Интервет Интернэшнл Б.В. | Способы получения зилпатерола и его солей |
| MX2009010499A (es) * | 2007-03-31 | 2009-10-19 | Intervet Int Bv | Procesos para elaborar zilpaterol y sales del mismo. |
| JP5856990B2 (ja) * | 2007-03-31 | 2016-02-10 | インターベット インターナショナル ベー． フェー． | ジルパテロールおよびこの塩の製造方法 |
| AU2008234880B2 (en) * | 2007-03-31 | 2011-10-20 | Intervet International B.V. | Processes for making zilpaterol and salts thereof |
| EP1995248A1 (en) * | 2007-05-23 | 2008-11-26 | Evonik Degussa GmbH | Process for the production of amino alcohols by asymmetric hydrogenation |
| CN101918001B (zh) | 2007-12-06 | 2016-11-16 | 英特威国际有限公司 | 使用醋酸美仑孕酮和齐帕特罗或其盐的联合治疗 |
| TW201033217A (en) * | 2008-12-17 | 2010-09-16 | Intervet Int Bv | Process for making a crystalline zilpaterol salt |
| UA115445C2 (uk) | 2012-05-18 | 2017-11-10 | Інтервет Інтернешнл Б.В. | Спосіб збільшення приросту бройлерних курей |
| KR102214967B1 (ko) * | 2012-12-18 | 2021-02-10 | 인터벳 인터내셔널 비.브이. | 개선된 질파테롤 제조 공정 |
| CA2902257A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Intervet International B.V. | A method of improving the efficiency of beef production from bovine animals |
| CN104418808A (zh) * | 2013-09-11 | 2015-03-18 | 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 | 一种适于工业化生产的中间体Buzolic acid的制备方法 |
| CN103554113B (zh) * | 2013-09-25 | 2016-04-27 | 湖北美天生物科技有限公司 | 一种盐酸齐帕特罗的合成方法 |
| CN107835643A (zh) | 2015-07-21 | 2018-03-23 | 英特维特国际股份有限公司 | 一种新颖的齐帕特罗动物预混物制剂 |
| EP3488705A1 (en) | 2017-11-23 | 2019-05-29 | Saviela AG | Solubilized growth promoting product to be applied orally to animals and method for the respective feed preparation |
| CN108752352B (zh) * | 2018-04-18 | 2019-11-26 | 江苏凌云药业股份有限公司 | 一种盐酸齐帕特罗的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2320439A (en) * | 1943-06-01 | Bottle carrier | ||
| US3200123A (en) * | 1962-01-26 | 1965-08-10 | Richardson Merreil Inc | Imidazoquinolines |
| DE3161072D1 (en) * | 1980-02-26 | 1983-11-10 | Roussel Uclaf | Cycloheptindolol derivatives and their acid-addition salts, their preparation, their use as medicines and composition containing them |
-
1982
- 1982-10-12 FR FR8217054A patent/FR2534257A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-10-06 ZA ZA837480A patent/ZA837480B/xx unknown
- 1983-10-07 PT PT77469A patent/PT77469B/pt unknown
- 1983-10-10 GR GR72650A patent/GR78731B/el unknown
- 1983-10-10 MX MX849583A patent/MX8495A/es unknown
- 1983-10-10 PH PH29679A patent/PH20031A/en unknown
- 1983-10-11 HU HU833516A patent/HU188499B/hu unknown
- 1983-10-11 DE DE8383401976T patent/DE3370332D1/de not_active Expired
- 1983-10-11 NZ NZ205918A patent/NZ205918A/en unknown
- 1983-10-11 FI FI833697A patent/FI76340C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-10-11 DD DD83255575A patent/DD215784A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-11 AT AT83401976T patent/ATE25981T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-11 CA CA000438689A patent/CA1216847A/fr not_active Expired
- 1983-10-11 AU AU20053/83A patent/AU559422B2/en not_active Expired
- 1983-10-11 SU SU833654552A patent/SU1287753A3/ru active
- 1983-10-11 EP EP83401976A patent/EP0107569B1/fr not_active Expired
- 1983-10-11 ES ES526390A patent/ES526390A0/es active Granted
- 1983-10-11 DK DK466483A patent/DK163734C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-10-11 IE IE238783A patent/IE59441B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-12 KR KR1019830004826A patent/KR900006753B1/ko not_active Expired
- 1983-10-12 JP JP58189419A patent/JPS59130289A/ja active Granted
- 1983-10-12 US US06/541,085 patent/US4585770A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-10-18 IL IL69993A patent/IL69993A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-30 SU SU864015498A patent/SU1384201A3/ru active
- 1986-03-17 CA CA000504318A patent/CA1222246A/fr not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900006753B1 (ko) | 6-아미노-7-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로이미다조[4,5,1-j-k][1]-벤즈아제핀-2(1H)-온 유도체 및 그것의 염의 제조방법 | |
| US4666908A (en) | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use | |
| KR960007524B1 (ko) | 치환된 이미다졸릴-알킬-피페라진 및 -디아제핀 유도체 | |
| US4855298A (en) | 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2'5'-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications | |
| US4783461A (en) | 3,6-disubstituted triazolo [3,4-A]phthalazine derivatives | |
| US3993656A (en) | 1,8-Naphthyridine compounds | |
| JPWO2003042185A1 (ja) | キサンチンオキシダーゼ阻害剤 | |
| CN116262736B (zh) | 新型氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途 | |
| US4782055A (en) | Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers | |
| JPS6131104B2 (da) | ||
| SK103093A3 (en) | New active compounds | |
| FR2510997A1 (fr) | Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant | |
| US3265691A (en) | 1-benzyl-2-aminomethyl-5, 6-dialkoxybenzimidazoles | |
| IE46607B1 (en) | 4,5-dihydro-4-oxopyrrolo(1,2-a)quinoxaline-2-carboxylic acids and derivatives | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| US4608375A (en) | Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US3842087A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| JPS6045199B2 (ja) | 新規なイミダゾベンゾオキサジン及びそれらを含む製薬組成物 | |
| JPH0114235B2 (da) | ||
| KR950011412B1 (ko) | 신규한 이소퀴놀린 화합물(들)과 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 그들의 제조방법 | |
| JPH064637B2 (ja) | 新規なインドール誘導体 | |
| JP3269658B2 (ja) | フェノール誘導体 | |
| JPS6228146B2 (da) | ||
| CN103664804B (zh) | 吡考他胺类似物、制备方法及其应用 | |
| JPH0420916B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |