DD222005A5 - Verfahren zur herstellung von benzoesaeure-derivaten - Google Patents

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DD222005A5
DD222005A5 DD84266443A DD26644384A DD222005A5 DD 222005 A5 DD222005 A5 DD 222005A5 DD 84266443 A DD84266443 A DD 84266443A DD 26644384 A DD26644384 A DD 26644384A DD 222005 A5 DD222005 A5 DD 222005A5
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzoesäure-Derivaten der allgemeinen Formel I, (Formel) in der - A eine gerade oder verzweigte Alkyl-Kette mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt;- X ein Sauerstoffatom oder eine direkte Bindungbedeutet; - R Wasserstoff oder eine gegebenenfalls durch eine Alkohol-Funktion substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; und der Salze der genannten Derivate. Dieses Verfahren besteht darin, eine Verbindung der Formel IV, (Formel) in der X und A wie oben definiert sind, der katalytischen Hydrierung zu unterwerfen, um die entsprechenden Anilin-Derivate zu bilden; 2) zu diesen Anilin-Derivaten Natriumnitrit im sauren Medium zu geben, um die entsprechenden Diazonium-Verbinsungen zu bilden; 3) diese Diazonium-Verbindungen in die Benzonitrile durch Umsetzung mit Kupfercyanid umzuwandeln; 4) die erhaltenen Benzonitrile in die Verbindungen der Formel I umzuwandeln; und 5) gegebenenfalls diese erhaltenen Verbindungen in eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze umzuwandeln.

Description

AP C 07 0/266 443/2 64 318/11
Verfahren zur Herstellung von Benzoesäure-Derivaten Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzoesäure-Derivaten mit antimikrobieller Aktivität· Die e.rfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt im human- und veterinärmedizinischen Bereich als Desinfektionsmittel oder als Konservierungsmittel·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die Verbindungen der Formel I, in denen X eine direkte Bindung darstellt, können nach dem in J. Med. Chem·, 1983» vol· 26, Seiten 335-341 beschriebenen Verfahren, ausgehend von einer Toluen-Säure, hergestellt werden.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Benzoesäure-Derivate mit starker antimikrobieller Aktivität·
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Benzoesäure-Derivate mit starker antimikrobieller Aktivität und neue Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden·
Erfindungsgemäß werden Benzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel I
X-A-OH (I)
hergestellt» in der
- A eine gerade oder verzweigte Älkyl-Kette mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt! -
- X ein;,Sauerstoffatom oder eine direkte Bindung bedeutet;
- R Wasserstoff oder eine gegebenenfalls durch eine Alkohol-Punktion substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung geeigneter Salze der Verbindungen der Formel I·
Diese Verbindungen besitzen eine antimikrobielle Aktivität, sie können insbesondere als antiseptische Medikamente im Human- oder Veterinär-Bereich oder als Desinfektionsmittel für inerte Oberflächen verwendet werden. Als Konservierungsmittel können sie ebenfalls verwendet werden.
Man kann sie ausgehend von Witrophenylalkanolen oder Witrophenoxyalkanolen der Formel IV herstellen. Durch
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*— ρ —
katalytische Hydrierung der Verbindung IV erhält man die entsprechenden Anilin-Derivate der Formel V, anschließend durch Zugabe von Natriumnitrit im sauren Medium die Diazoniumverbindungen, Die Reaktion mit Kupfercyanid führt dann, nach der Sandmeyer-Reaktion, zu den Benzonitril-Derivaten der Formel VI, Schließlich werden die Verbindungen der Formel I nach an sich bekannten Methoden synthetisiert und gegebenenfalls in ein geeignetes Salz umgewandelt.
(II)
(V)
XAOH
OH
Cm)
(VI)
Wenn X eine .direkte Bindung ist, stellt man das Nitrophenyl- · alkanol der Formel IV ausgehend vom Phenylalkanol der Formel II her. Vorher schützt man die Hydroxylgruppe durch Acetylierung mittels AcetylChlorid. Nach der Nitrierung mit rauchender Salpetersäure wird der Alkohol durch Einwirkung von Chlorwasserstoff Methanol freigesetzt.
, 64 318 11
_ ο —
Die Phenylalkanöle der Formel II sind kommerziell zugänglich, wenn es sich um lineare Alkohole handelt.
Wenn dies nicht der Fall ist, so können sie nach verschiedenen Methoden hergestellt werden« Beispielsweise wurden die sekundären Phenylalkanole ausgehend von einem Phenylacetaldehyd durch Umsetzung mit einem Magnesium-Derivat und anschließender Hydrolyse hergestellt:
1) R1MgBr
~— -*. C6L5 - .U2 - r - .V1
ά) n2U OH
- CH0 - CH - R 2 ι
. (II)· R1 : Alkyl mit 1 bis 8; Kohlenstoffatomen
Die primären verzweigten Phenylalkanole werden ausgehend von Benzylcyanid erhalten:
1) NaH R1
CrH1- - CH„ -CN .- — > C4-H,- - C - CN
2J R^Br -η · '
, Glykolr
1 (ViI)
1 ) S0GI2^ C6H5 - c - CO2Et
2) C.H.OH ' (VIII)
. - 'R1
gemischtes Hydrid |
- C - CH2OH
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Nach der Reaktion mit Natriumhydrid im wasserfreien Medium kann man ein Alkylhalogenid zusetzen, beispielsweise das Bromid, um ein symmetrisches, dialkyliertes Phenylacetonitril zu erhalten. Die Umwandlung dieser Verbindung in die Säure erfolgt durch Einwirkung einer Base im alkoholischen Medium, gefolgt von einer Ansäuerung. :
Die Umsetzung mit Thionylchlorid und dann mit Ethylalkohol im wasserfreien Medium und in Anwesenheit eines Katalysators, beispielsweise Pyridin oder Dimethylaminopyridin, ermöglicht es, den Ethylester der Formel VII zu erhalten. Man stellt an-; schließend den entsprechenden Alkohol der Formel (II)" durch Reduktion mit Hilfe eines gemischten Hydrids in einem wasserfreien Lösungsmittel he3%
Wenn X Sauerstoff ist, stellt man das Nfcrophenoxyalkanpl der Formel IV ausgehend vom Nitrophenol der Formel III her. Die Reaktion der Verbindung III mit einem Alkyldihalogenid im basischen Medium ermöglicht es, ein Nitrophenoxyalkylhalogenid der Formel IX zu erhalten. Dieses Produkt wird im sauren Medaium acetyliert und anschließend die Verbindung IV durch Verseifung freigesetzt.
GH3COONa
OAOC OCH.
OH
CH3COOH
In allen Fällen werden die Verbindungen der Formel I, in denen R Alkyl oder Hydroxyalkyl ist, ausgehend von den Verbindungen
der Formel I, wo R Wasserstoff ist, durch übliche Veresterungsverfahren erhalten, insbesondere durch Umsetzung des Alkohols R-OH mit einer Säure in Anwesenheit einer starken Säure als Katalysator oder durch Reaktion eines Halogenide R-HaI mit dem Natriumsalz der Säure.
AusführungsbeiapieJ
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Wenn das erhaltene Produkt in Form eines Öls vorliegt, wird es durch sein magnetisches Kernresonanz-Spektrum (HMR) charakterisiert. Dieses wird bei 60 MHz in Deutero-ChIorοform aufgenommen, unter Verwendung von Hexamethyldisiloxan als interne Eich-Substanz.
Zur Beschreibung des Sprektrum werden die folgenden Abkürzungen Verwendet:
S: Singulett .
D: Doublett / χ
T: Triplett
Q: Quadrüplett ·
• M: Multiplett ' ' j
J: Kopplungskonstante '
Beispiel 1 4-(3-Hydroxy-propyl)-benzoesäure (SR 41323)
a) 3-(4-Nitro-phenyl)-1-propanol
Zu 171,5 g 3-Phenyl~1-propanol gibt man innerhalb von 1 Stunde unter Rühren 95 ml Acetylchlorid. Man erhitzt 2 Stunden lang unter Rückfluß, wobei die freiwerdende Chlorwasserst off säure und der Überschuß an Aoetylchlorid entfernt werden. Wenn die Reaktionsmischung wieder Umgebungstemperatur erreicht hat, gibt man sie tropfenweise unter Rühren in 800 ml auf -25 °0 gekühlte, rauchende Salpetersäure (d ss 1,49), wobei die ,
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Temperatur während der 1 Stunde dauernden Zugabe zwischen - 15° C und - 20° C gehalten wird. Anschließend:gießt man die Mischung in 1,5 1 Wasser, das gestoßenesEis enthält, extrahiert dreimal mit Ether, dreimal mit Wasser, dreimal mit einer 10 #igen Natriumcarbonatiösung und dann noch dreimal mit Wasser. Die etherischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 800 ml Methanol aufgenommen und anschließend bei einer Temperatur von. 0° C 1 Stunde lang Chlorwasserstoffsäure-Gas eingeleitet, wonach man 14 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Vor-
. . ©
dampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand in einer Wasser-Ether-Mischung auf, dekantiert die wäßrige Phase, wäscht zweimal mit Wasser, dreimal mit einer gesättigten Natriumcarbonat—Lösung und noch dreimal mit Wasser. Die ethe— rische Phase wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft.
Man erhält 259 g eines orange-farbenen Öls, das man durch Chromatographie über 3 kg Silicagel in Chloroform reinigt. Man erhält 218 g eines orange-farbenen Öls, Ausbeute 95 #.
b) 4-(3-Hydroxy-propyl)-anilin
218 g 3-(4-Nitro-phenyl)-1-propanol werden in 500 ml Methanol gelöst, wonach man 10 g Palladium-Kohle (10 #ig) zusetzt, die zuvor mit 10 ml Wasser angefeuchtet wurden. Die Hydrierung erfolgt unter einem Druök von 40 Bar,und unter Rühren, sie dauert 1 Stunde 20 Minuten lang. Anschließend filtriert man über Celith, spült mit Methanol, dampft unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein und erhält 168 g eines braunen Öls. Dieses wird nacheinander durch drei Chromatographien über insgesamt 6 kg Aluminiumoxid gereinigt·, wobei man als Eluant
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Dichlormethan verwendet. Man erhält 49,2 g eines hellbraunen Pulvers;.Pp == 43°-45° G ; Ausbeute: 27 °h:
c) 4-(3-Hydroxy-propyl)-benzonitril
49,07 g des zuvor erhaltenen Produkts werden in eine Mischung von 87 ml konzentrierter Salzsäure und 400 g gestoßenem Eis gegeben. Dann gibt man tropfenweise eine Lösung von 23,15 g ,Natriumnitrat in 80 ml Wasser hinzu, wobei die Temperatur zwischen 0° und 5° C gehalten wird. Nach 10 Minuten Rühren neutralisiert man mit 300 ml 10 %iger Natriumcarbonat-Lösung.
Außerdem stellt man eine Kupfercyanid-Lösung her: , .
40,35 g Kupferchlorid werden in 150 ml Wasser in Suspension gebracht und eine Lösung von 54 g Natriumcyanid in 80 ml Wasser zugegeben. Man beobachtet eine Wärmeentwicklung, das Kupferchlorid löst sich und die Lösung wird farblos. Zu dieser auf 0° C gekühlten Lösung, der 200 ml Benzen züge-, setzt wurden, gibt man tropfenweise innerhalb von 40 Minuten und unter kräftigem Rühren die auf 0° G gekühlte Diazonium— Lösung. Nach 40 Minuten zusätzlichem Rühren läßt man die Temperatur unter Rühren auf Umgebungstemperatur ansteigen, erhitzt anschließend ohne Rühren auf 50° G und läßt wieder auf Umgebungstemperatur abkühlen.
Man extrahiert dreimal mit Ether, wäscht zweimal mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung. Die. etherischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur trockne eingedampft. Man erhält 51 g eines dunkelt» raune η Öls. Dieses öl wird durch Chromatographie über 1500 g Silicagel gereinigt; die Kolonne wird in Toluen präpariert und das Eluant ist eine Toluen-Ether-Mischung (9/1, Vol.) . Man erhält 41,6 g reines Produkt in Form eines roten Öls; Ausbeute: 79 #>.
Das Produkt wird durch sein NMR-Spektrum charakterisiert:
64 318 11 - 8 -
2 H zwischen 1,7 und 2,2 ppm (M, -GH2-CH2-CH2-
1 H bei 2,4 ppm (S, -OH) '
2 H bei 2,8 ppm (T, J = 7Hz1 CN-C6H4-CH2-CH2-) ' \ 2 H bei 3,6 ppm (T, J = 6 Hz, -CH2-CH2-OH) 2 H bei 7,3 ppm (D, J = 9 Hz, H ortho CH2) 2 H bei 7,6 ppm (D,, J = I Hz, H ortho CN)
d) SR 41323
41 g des vorstehenden Produkts werden in I50 ml 95 tigern Alkohol gelöst. Anschließend setzt man 15 g Natriumhydroxid-hinzu und erhitzt 17 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß. Nach Abkühlung dampft man unter vermindertem Druck beis zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und säuert mit konz. Salzsäure bis zu einem pH-Wert von nahe.1 an. Man extrahiert zweimal mit Ether, wäscht zweimal mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung. Die etherischen Phasen werden anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, Die erhaltenen gelben Kristalle werden in einer Ether-Hexan-Mischung rekristallisiert.
Man erhält 33,7 g creme-farbenes Pulver; Pp = 138° - 141° C.
Beispiel 2
4—(3—Hydroxy—propyl)—benzoesäure—eth-ylester (SR 41324)
13,5 g des vorstehend erhaltenen Produkts (SR 41323) werden in 200 ml absolutem Ethanol gelöst, dann setzt man tropfenweise unter Rühren 6 ml Thionylchlorid hinzu. Wenn die Reaktionsmischung wieder Umgebungstemperatur angenommen hat, erhitzt man unter Rühren 6 Stunden lang am Rückfluß und läßt
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liber Nacht bei Umgebungstemperatur stehen. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck verdampft, anschließend extrahiert man dreimal mit Ether, wäscht zweimal mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lb*sung, zweimal mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung. Die etherischen Phasen werden dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft.
Man erhält 15,43 g des entsprechenden erwarteten Produkts, das durch sein NMR-S pe ktr um gekennzeichnet wird.
3 H bei 1,3 ppm (T, J « 7 Hz, -CO2-GH 3 H zwischen 1,5 und 2,2 ppm (massiv,
2 H bei 2,7 ppm (T5 J= 7 Hz,
2 H bei 3,6 ppm (T, J = 6 Hz, 2
2 H bei 4,3 ppm (Q, J = 7 Hz, -CO2-CH2-
2 H bei 7,2 ppm (D, J = 9 Hz, H ortho C
2 H bei 7,9 ppm (D, J = 9 Hs, H ortho C
Beispiel 3
4-(2~Hydroxy-butyl)-benzoesäure (CM 41074)
a) 1-Phenyl^2-butanol
Zu 2,92 g Magnesiumspäneη gibt man unter Stickstoff tropfenweise und mit einer Geschwindigkeit, die ausreicht, einen leichten Rückfluß aufrecht zu erhalten, eine Lösung von .7,5 ml Ethylbromid in 50 ml wasserfreiem lather. Immer unter Stickstoff, rührt man 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur, gibt dann tropfenweise 9,4 ml Phenylacetaldehyd hinzu und beläßt unter Rühren 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Anschließend zersetzt man mit 200 ml auf 0° C gekühlter 20 &iger Ammoniumohlorid-Lösung und extrahiert dreimal mit Ether. Nach dreimaligem Waschen mit Wasser werden die etherischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
64 318 - 10 -
bis zur Trockne eingedampft. Man erhält 12,2 g eines leicht gelben Öls.
GM 41074
Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens stellt man CM 41074 her, das in einer Ether-Hexan-Mischung rekristallisiert wird; Fp « 103°'- 106° C0
Beispiel 4
4-( 2-Hydr oxy-but yl )-b enz oe säure-e'thyl e st e r
Com 41075)
Dieses Produkt wird ausgehend von.der Säure CM 41074 hergestellt, es wird durch sein ITMR-Spektrum charakterisiert. j.\' 3 H bei 0,9 ppm (T, J = 7 Hz, CH3-CH2-CH(OH)-CH2-)
6 H zwischen 1,1 und 1,7 ppm (massiv, CH3-CH2-CH(OH),-CO2-CH2-CH3)
2 H zwischen 2,6 und 2,9 ppm (M, CH/OH^CHgrCgH^-)
1 H zwischen 3,5 und 3,9 ppm (M, -CH2-CH(OH)-CH2)
2 H bei 4,3 ppm (Q, J = 7 Hz, -CO2-CH2-C 2 H bei 7,3 ppm (D, J = 9 Hz, H ortho CH 2 H bei 8 ppm (D, J =9 Hz, H ortho CQ2)
Beispiel 5 '
4-( 4-Hydr oxy-b ut yl oxy )-b enz oe säure (CM 40841)
a) 1-(4-Nitro-phenoxy-4—brom-butan
Zu einer Lösung von 4-Nitro-phenol in 275 ml Wasser gibt man 83 ml 1,4-Dibrom-butan und anschließend tropfenweise unter Rühren 49,5 ml 10 N-Natriumhydroxid-Lösung. Dann erhitzt man unter Rühren 24 Stunden lang am Rückfluß. Wach Abkühlung extrahiert man dreimal mit Ether, wäscht sechsmal mit N-Natriumhydroxid-Lösung und dann dreimal mit V/asser.
: 64 318 11
. ' «. 11 —
Die etherischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; ansehlieüend filtriert man den unlöslichen Anteil. Das PiItrat wird bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand unter Vakuum (0,05 mm Hg) ausgezogen. Nach Ver-, reiben in Hexan erhält man Kristalle, die man filtriert, mit Hexan wäscht und unter Vakuum im Exsikkator trocknet. Man erhält 75 g eines pastösen, creme—farbenen Produkts, Ausbeute: 55 %»
b) 1—(4—Nitro—phenoxy·}—4—acetyloxy-butan
75 g des vorstehenden Produkts werden in 80 ml Eisessig gelöst. Bann gibt man 45 g wasserfreies Natriumacetat hinzu und erhitzt unter Rühren 15 Stunden lang am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird in 1 Liter Eiswasser und 500 ml Ether gegossen und durch Zugabe von festem Natriumcarbonat auf pH 7,5 neutralisiert. Nach drei Extraktionen mit Ether und dreimaligem Waschen mit Wasser werden die etherischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft; der Rückstand wird unter Vakuum ausgezogen. Man erhält1 70 g eines örange-farbenen Öls; Ausbeute: 100 #.
c) 1-(4-Nitro-phenoxy)~4-butanol
70 g des zuvor erhaltenen Produkts werden in 300 ml Methanol in Lösung gebracht, dann gibt man 30 ml 10 N—Natriumhydroxid-Lösung hinzu und erhitzt anschließend unter Rühren 4 Stunden lang am Rückfluß. Nach Verdampfen des Methanols wird der Rückstand in einer Wasser—Ether—Mischung aufgenommen. Man extrahiert dreimal mit Ether und wäscht dreimal mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung. Die etherischen Phasen werden dann über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Die gebildeten Kristalle werden in Hexan verrieben, filtriert, mit Hexan gewaschen und unter Vakuum im Exsikkator getrocknet. Man erhält 48,8 g leicht gelbe Kristalle; Pp = 53°-55° C.
64 318 11
a) CM 40841 -
Man verfährt wie in Beispiel 1 und stellt anschließend die folgenden Verbildungen her:
,- 4-(4-Hydroxy-butyloxy)-anilin ,
Pp =56° - 58° G.
- 4-(4-Hydroxy-butyloxy)-benzonitril Pp = 54° - 58° C
- CM 40841
Pp = 143°-145° C nach Rekristallisation .in Ether.'
Unter Anwendung analoger Herstellungsverfahren stellt man die in der nachfolgenden Tabelle I beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen her. Sie werden durch ihr MMR-Spektrum oder ihren Schmelzpunkt charakterisiert, gemessen nach Rekristalli-; sation in einer Ethanol—Hexan-Mischung.
Tabelle I
X-A- OH
(D
Nr. des Stel X A-OH R herge Schmelz
Produkts lung stellt punkt
— (<3H2)5OH H Beispiel
SR 41945 P - (CHgCH (QH)-IiC3H7 H 1 104-1060C
CM 41093 P 0 (OHg)5OH H 3 128-13O0C
CM 40937 P - (CHg)5OH G2H5 5 1O5-115°C
SR 41709 P mm (CH2CH(OH)-IiC3H7 C2H5 • 2 . HMR
CM 41094 P 0 (CHg)5OH C2H5 4 WMR
CM 40939 P 5 HMR
, . . , 64 318
NMR—Spektren der erfindungsgemäßen Produkte: - SR- 41 709 '
9 H zwischen 1,1 und 1,9 ppm. (massiv, HO-CHp-(CI-I2)--CHg und
CO2-CH2-CH3)
2 H-bei 2,6 ppm (T, J-= 7 Hz, -CH2-CH2-C 2 H bei 3,6 ppm (T, J = 6 Hz, HO-CH2^US2 2 H bei 4,3 ppm (Q, J = 7 Hz, -.CQ2=CS-2-C 2 II bei 7,2 ppm (D, J =9 Hz, H orthö~CH 2 H bei 8 ppm (D, J = 9 Hz, H ortho CO2)
- SR 41094
11 Ά zwischen 0,7 und 1,7 ppm (massiv, CH3-CH2-CH2-CH(OH) und
-CO2-CH2-CH3) /)^U
2 H zwischen 2,6 und 2,9 ppm (M, -26
1 H zwischen 3,6 und 4 ppm (M, -CH2-CH(OH)-CH2)
2 H bei 4,3 ppm (Q, J = 7 Hs, -CO2-CH2-CH3)
2 H bei 7,3 ppm (ß, J = 9 Hz, H ortho CH2) 2 H bei 8 ppm (D, J =9 Hz, H ortho CO2).
- CM 40939
3 H bei 1,3 ppm (T, J = 7 Hz, 2
6 H zwischen i,4 und 1,9 ppm (massiv, 2 H bei 3,6 ppm"(T, J = 6 Hz, -CH2-CH2-2 H bei 4 ppm (T, J = 6 Hz, 2 H bei 4,3 ppm (Q, J = 7 Hz, 22 2 H bei 6,9 ppm (D, J = 9 Hz, H meta 2 H bei 8 ppm (D, J = 9 Hz, H ortho
Die bakterizide Aktivität der erfindungsgemäßen Produkte wurde an verschiedenen Stämmen durch die unten beschriebene Methode'untersucht:
64 318 11 - 14 -
Eine bakterielle Impfprobe wird mit verschiedenen Verdünnungen des zu testenden Produkts in Kont akt gebracht, und zwar innerhalb einer begrenzten Zeit. Gegen Ende de-s Kontakts wird ein aliquoter Anteil der Suspensionsmischung Bakterium/Produkt an die Oberfläche eines gelosierten Kulturmediums gebracht, das ein Neutralisationsmittel für die antibakterielle Aktivität des Produkts enthält.
Die verbleibende bakterielle Konzentration ist die Minimalkonzentration des Produkts, bei der die Bakterien nicht mehr wirksam sind. Diese Konzentration ist in/ug/ml ausgedrückt. Die für die Untersuchung ausgewählten Bakterienstämme sind:
1 - Escherichia coli CNCM 54125; ,. .
2 - EZLebsiella pneumoniae capsule*e E030;
3 - Pseudomonas aeruginosa CNCM A 22;' / 4- Streptococcus faecalis CNCM 5855; 5 - Staphylococcus aureus CNCM 53154.
Der Nährboden für den zweiten Stamm ist Viorgel-Perguson-Milieu, für die anderen Tryptic Soja Agar-Difco (TSA).
Nach 24 Stunden Kultur bei 37° C gewinnt man die mikrobiellen Triebe mit Hilfe von Glaskugeln in 10 ml Verdünnung, die 1 g Trypton und 8,5 g Natriumchlorid in 1000 ml destilliertem Wasser enthält. Man rührt die gebildete Suspension und mißt mit dem Spektrophotometer den Prozentsatz der Lichtübertragung bei. 620 nm:
- Stamm 1 : 70 %
- Stamm 2 : 80 0Jo
- Stamm 3 : 70 f>
- Stamm 4 : 60 %
- Stamm 5 : 60 °h
Die bakterielle Impfprobe entspricht einer Suspension von 1/20 der bakteriellen Suspension.
Auf TUpfelplatten werden verschiedene Verdünnungen des zu untersuchenden Produkts aufgetragen. Diese Verdünnungen des zu unter-ί
64 313 11
suchenden Produkts werden mittels einer Mehriagen-Impfvorrichtung vom Typ Steers in Kontakt mit den verschiedenen bakteriellen Suspensionen gebracht. Nach 20 Minuten Kontakt werden aliquote Anteile mittels der Impfvorrichtung auf die Obärflache eines gelosierten Mediums (TSA) übertragen, das sich in Petri-Schalen befindet und ein Neutralisationsmittel für die antibakterielle Aktivität enthält, nämlich 20 g Lubrol W, 2,5 g Tween 80 und 2,5 g Natriumthiosulfat in 1000 ml TSA (Difco). Für jedes untersuchte Produkt wird eine Kontrolle der Wirksamkeit des Neutralisationsmittels vorgenommen, indem man an der Oberfläche des Kulturmediums einen aliquoten Anteil der Verdünnung des au untersuchenden Produkts anordnet. Nach der Trocknung wird die entsprechende -Impfprobe ah der gleichen Stelle angebracht. Eine Kontroll-Impfprobe wird am gelosierten Medium mit und ohne Neutralisationsmittel realisiert. Die Auswertung erfolgt nach 48 Stun- ,. den Inkubation bei 37° C.
Die Ergebnisse aind in der untenstehenden Tabelle II zusammengefaßt.
Tabelle II Minimale bakterizide Konzentration (CMB) in/ug/ml
Nr. des ' . .. , Produkts / Bakterien-Stämme ; 1 2 3 4 5
SE 41945 CM 40937 CM 40939 · . SR 41709 500 600 500 250 750 ' 2OQ 800 100 250 ( 400 1000 600 500 800 1000 400 500 600 1000 100
Die Ergebnisse, zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte ein breites Aktivität3—Spektrum bei den untersuchten Bakterien— stammen besitzen.
64 318 11 - 16 '-
Die antifungische Aktivität der erfindungsgemäßen Produkte wurde auch nach der Methode der Serien-Verdünnungen im gelosierten Medium bestimmt.
Bs wurden Mutter-Lösungen der verschiedenen Produkte mit Hilfe von 20 tigern Tetraglycol hergestellt. Ausgehend von diesen Mutterlösungen realisiert man eine Skala von Verdünnungen gemäß einer geometrischen Stufenfolge im Verhältnis von V 2. Von jeder diöser Verdünnungen werden 2 ml in Petri schalen verteilt und dazu gibt man jeweils 1,8 ml des gelosierten Mediums "Sabouraud Dextrose Agar" (Difco).
Die Impfprobe für die Hefen besteht aus einer 1 : 20 Verdünnung einer Kultur von 48 Stunden bei 27° G im flüssigen Sabouraud-Medium. Pur die Dermatophyten und die Contaminanten wird die Impfprobe durch Ernten mit Hilfe von 5 ml des flüssigen ,
S ab our aud-Me d iums von einer Kultur im gelosierten Sabojiraud-Medium hergestellt.
Die Impfprobe wird mittels der genannten Mehrlagen-Impfvorrichtung an die Oberfläche der Petrischalengebraoht. Die Auswertung erfolgt für die Hefen nach 48 Stunden Inkubation bei 27° C, für die Dermatophyten nach 7 Tagen Inkubation bei 27° 0, und für die Contaminanten nach 4 Tagen Inkubation bei 27° C. Die minimale Inhibitor-Konzentration oder OMI, ausgedrückt in yug/ml, stellt die kleinste Konzentration dar, bei der keine Vermehrung auftritt. ·
Die Tabelle III zeigt die mit den verschiedenen erfindungsgeraäßen Produkten erhaltenen Ergebnisse.
Die Experimente'wurden mit 22 Hefe-Stämmen, 18 Dermatophyten-Stämmen und 8 Contaminanten-Stämmen durchgeführt. Die Ergebnisse (CMI in/ig/ml) stellen die für jede Kategorie erhaltenen Extremwerte dar.
64 318 11:
Tabelle III
Antifunffisöhe Aktivität
Wr. des Hefen Dermato— C ont aminant en
Produkts phyten
SR 41709 150-750 19-75 750
SR 41945 750 9-75 750
CM 40939 200-500 25 200-500
OM 40937 100-500 50-100 100-500
Diese Ergebnisse zeigen, daß di'e erfindungsgemäßen Produkte eine gute Aktivität gegenüber den untersuchten Pilzen be— ; sitzen.
Die Toleranz der erfindungsgemäßen Produkte wurde am Meerschweinchen untersucht. Die Tiere werden beiderseits der Rücken-Mittellinie kurzgeschoren und diese Rasur wird alle 2 Tage wiederholt. Gruppen von 6 Tieren erhalten 0,2 ml einer wäßrigen oder alkoholischen Lösung des erfindungsgemäßen Produkts auf ι die rasierte Zone. Wenn'die Produkte in alkoholischer Lösung vorliegen, erhält eine Gruppe Kontrolltiere den Alkohol auf eine Seite. ;
Für die Untersuchung der vorbereitenden eutanen Toleranz wird die Behandlung einmal pro Tag, sechs Tage lang von sieben, während drei Wochen durchgeführt. Die Beobachtungen des Hautbereiches richten sich auf das Vorhandensein eines Erythems, einer eutanen Eruption oder Hyperkeratose, von denen die Intensität nach einer vorbestimmten Skala eingestuft wird.
Der Versuch der eutanen Sensibilisierung wurde an den gleichen Tieren nach zwei Wochen Erholungszeit durchgeführt. Die Be-
64 318 11 - 18 -
handlung dauert eine Woche lang, sie ist mit der vorstehenden identisch. Die Auswertung erfolgt nach den gleionen Kriterien und nach der gleichen Skala, Wie sie für die lokale'1 Toleranz angewendet wurden.
Bs wurde außerdem untersucht, ob die erfindungsgemäßen Produkte eine phototoxische oder photoallergische Wirkung beim Meerschvanchen besitzen. Die angewendete Technik ist diejenige von UlTKOVIC' J., MAZUE, G. und GIEARD, J., in Sciences et Techniques de l'Animal de Laboratoire, Vol. 8 (3), 149-160, (1983). Das ist eine Adaption der durch HAEBEE, L.C. et al., Arch. Dermatol., 1967, Vol. 96, S. 646-656 und VINSON, L.J. et al., J. Soc. Cosm. Chem'., 1966, Vol. 17, S. 123-130 beschriebenen Technik.
Keines der antersuchten Produkte zeigte eine schlechte Toleranz und weder eine Sensibilisierungswirkung noch einen phototoxischen oder photoallergischen Effekt beim Meerschweinchen. Eine Prüfung der akuten Toxizität auf oralem Weg wurde bei der Maus durchgeführt. Diese Un-fersuchung erfolgte bei männliohen Mäusen vom Stamm CDI aus der Zucht Charles River. Jede Gruppe bestand aus fünf Tieren mit einem Körpergewicht zwischen 24 und 30 g, die im gleichen Käfig gehalten wurden.
Die Tiere wurden innerhalb von 6Stunden vor der Behandlung nüchtern gehalten. Pur jeden Versuch wurde das Produkt in eine Suspension in einer 10 #igen Gummi-arabicum-Lösung gebracht und auf künstlichem Weg mit Hilfe eine Speiseröhren-Sonde verabreicht.
4 Stunden nach der künstlichen Verabreichung erfolgte von neuem die Ernährung und die Tiere wurden während einer Periode von 14 Tagen nach der Verabreichung zur Beobachtung gehalten.
Während dieser Zeit ermittelt man die Mortalität in jeder Untersuchungsgruppe und wenn es möglich ist, bestimmt man
64 318 11
die letale Dosis 50 (DL 50) unter Anwendung der Methode von Litchfield und Wilcoxon..
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten, ausgedrückt in mg untersuchter Substanz pro kg Körpergewicht.
CM. 40937 DL 0 -
SR 41709 DL 0 ^
CM 40939 DL 0 Z
> 3000
5* 3000
ϊ» 3000
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein interessantes Wirkungsniveau, das in vorteilhafter Weise mit demjenigen vergleichbar ist, das die hauptsächlich in der Praxis verwendeten antiseptischen Produkte besitzen.
Außerdem weisen die erfindungsgemäßen Produkte eine homogene Aktivität gegenüber den verschiedenen untersuchten Bakterien-Stämmen auf. Sie sind darüber hinaus mit einer geringen Toxi— zdtät versehen, haben eine gute Toleranz gezeigt und besitzen keine sensibilisierende Wirkung sowie keinen phototoxischen oder photoallergischen Effekt.
Demzufolge können die erfindungsgemäßen Produkte vielseitig als Antiseptika, Konservierungsmittel oder Desinfektionsmittel angewendet werden. Insbesondere können sie als Antiseptika in therapeutischen Präparationen verwendet werden, beispielsweise zur Behandlung von Hautausschlag, Akne, infizierten Dermatosen, infizierten offenen Wunden, geschlossenen Infektionen, wie Furunkeln, NageIgeschwüren, Krätzeausschlag usw. . Man kann ebenfalls eine präventive Anwendung vorsehen, bei- ' spielsweise für die Präparation von chirurgischen Flächen, für die Präparation der Hände des Chirurgen oder des Pflegepersonals.
Bei der Veterinären Anwendung können die erfindungsgemäßen Produkte entweder als Antiseptika (beispielsweise zur Vorbereitung der Euter) oder als Desinfektionsmittel (Desinfektion
64 318 11 - 20 -
von Ställen, von Material ...)} ebenso wie auf dem Gebiet der Verarbeitung von Pflanzenprodukten eingesetzt werden.
Schließlich rechtfertigen die gute Toleranz und die geringe Toxizität der Produkte ihre Verwendung als Konservierungsmittel, nicht nur auf dem Gebiet der Pharmazie und der Kosmetik, sondern auch auf dem Gebiet der Be- und Verarbeitung von Pflanzenprodukten.
Es können verschiedene galenische Formulierungen der erfin— dungsgemäßen Produkte in Abhängigkeit von der gewählten Anwendungsart hergestellt v/erden.
Beispiel 6
Alkoholische antiseptische Lösung
SE 41945 ' 0,5 g
Alkyldimethylcarboxymethylamin
(30 %ige Lösung) 0,5 g
Kondensationsprodukt von Ethylenoxid
und Propylenglycol L 62 1g.
Milchsäure oder Natriumhydroxid
zu pH 6,5
Ethylalkohol (70 #) ad 10p g
Beispiel 7 .
Ein erfindungsgemäßes Produkt kann als Konservierungsmittel in einem Shampoo verwendet werden:
Kaliumpalmitat und Aminosäuren 20 g
Natriumalkylsulfate 2g
DiethaJaolamid von Copra 5 g
Linolyl-acetat 0 2g
CM 4CWJ75C 40937 0,15 g
7 64 318 11
PH
ad 1C
Natriumhydroxid zu gereinigtes Wasser
Beispiel· 8
Ein erfindungsgemäßes Produkt kann als Konservierungsmittel in einer Creme-Emulsion verwendet werden:
Dickes Vaseline-Öl 6g
Mischung von Ketostearylalkohol und oxymethyliertem Ketostearylalkohol wasserfreies Mononatriumphosphat Dinatrium-tetracemat Vaseline
GM 405Öc?&40937 Phosphorsäure zu gereinigtes Wasser ·
Beispiel 9
Ein erfindungsgemäßes Produkt kann als Konservierungsmittel in einer Creme für kosmetischen Gebrauch verwendet werden?
9 g • 100 s
0,3 g
0,01 g
15 g
0,1 g
pH 4,5
ad
Collagen pH 6,5 0,5 I 100 S
Carboxypolymethylen 934 ad 0,4 g
hydriertes Lanolin 4 β
Perhydrosqualen 20 S
Monopalmitat von polyoxymethyliertem
Sorbitol 2 S
SR %m$%. 41709 0,15 S
Milchsäure oder Natriumhydroxid zu
gereinigtes Wasser . S
Beispiel 10
Antiseptische, flüssige, reinigende und schäumende Präparation:
04 :ΠΟ ΠΙ
- 22 -
CM 40939 0,3 g Alkyldimethylcarboxymethylamin
(30 #ige Lösung) ' 15 g
Dinatrium-tetracemat 0,1 g
Propylenglycol 20 g
Natriumhydroxid zu pH 5,8
-gereinigtes Wasser ' ad 100 g
Beispiel 11 , .
Antiseptische, flüssige, reinigende und schäumende Präparation:
SR 41945 0,2.g
Paraffin-Katriumsulfonat 15 g
Natriumhydroxid oder Milchsäure zu pH 5,2 gereinigtes Wasser ad 100,g
Beispiel 12
Desinfektionsmittel für inerte Oberflächen:
SE 41709 " 0,5 g
Dodecyldimethylcarboxydimethylamin ( .2Og
Dinatrium-tetracemat 2g
Milchsäure zu pH 3,5
gereinigtes Wasser ad 100 g
Beispiel 13 .
Konservierungsmittel für Fruchtsaft oder Konfitüre:
SR 41945 y mikronisiert 0,05 5S
Beispiel 14
Konservierungsmittel für Cremes:
CM 40939 mikronisiert 0,05 <?o

Claims (3)

  1. Erfindung sanspiuoh
    1. Verfahren zur Herstellung von Benzoesäure-Derivaten der Formel I
    χ _ a - OH
    CD
    in der
    - A eine gerade oder verzweigte Alkyl-Kette mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt;
    -X ein Sauerstoffatom oder eine.direkte Bindung bedeutet;
    — R Wasserstoff oder eine gegebenenfalls durch eine Alkohol-Punktion substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    und der Salze der genannten Derivate, gekennzeichnet'dadurch, daß es darin besteht ,
    1) eine Verbindung der. Formel IV
    XAOH (IV)
    in der X und A wie oben definiert sind, der katalyti— sehen Hydrierung zu unterwerfen, um die ent spre eilende η Anilin-Derivate zu bilden;
    2) zu diesen Anilin-Derivaten Natriumnitrit im sauren Medium zu geben, um die entsprechenden Diazonium-Verbindungen
    zu bilden; .
    3) diese Diazonium-Verbindungen in die Benzonitrile durch Umsetzung mit Kupfercyanid umzuwandeln;
    * ' 64 318 11 .
    4) die erhaltenen Benzonitrile in die Vorbindungen der Formel I umzuwandeln; und
    5) gegebenenfalls diese erhaltenen Verbindungen in eines ihrer Salze umzuwandeln.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß X eine direkte Bindung ist, E Wasserstoff oder die Ethylgruppe darstellt und A-OH unter (GHg)5OH und CHgCH(OH)-Ii CJEL· ausgewählt wird.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß X Sauerstoff ist,, R Wasserstoff oder die Ethylgrüppe darstellt und A-OH (CH0VOH bedeutet.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3500972A1 (de) * 1985-01-14 1986-07-17 Henkel Kgaa Sebosuppressive kosmetische mittel, enthaltend alkoxy- oder alkylbenzyloxy-benzoesaeuren oder deren salze
DE69232911T2 (de) 1991-10-31 2003-11-13 Inc. Molecules For Health Verwendung eines polyhydroxybenzamids oder dessen Derivat zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von viralen Infektionen
DE4225794C2 (de) * 1992-07-31 1994-12-08 Schuelke & Mayr Gmbh Tb-wirksame Carbonsäuren
DE4301295C2 (de) * 1993-01-15 1999-04-08 Schuelke & Mayr Gmbh Wäßriges Desinfektionsmittelkonzentrat und Desinfektionsmittel auf Aldehyd- und Alkoholbasis und deren Verwendung
DE4447361A1 (de) * 1994-12-21 1996-06-27 Schuelke & Mayr Gmbh Biozide Alkohole, ihre Herstellung und ihre Verwendung
WO2004017903A2 (en) * 2002-08-20 2004-03-04 Pinnell Doren M Methods for treating fungal infections
US9578879B1 (en) 2014-02-07 2017-02-28 Gojo Industries, Inc. Compositions and methods having improved efficacy against spores and other organisms
JP2017505324A (ja) 2014-02-07 2017-02-16 ゴジョ・インダストリーズ・インコーポレイテッド 胞子及び他の生物に対する効力を有する組成物及び方法
WO2018143911A1 (en) 2017-01-31 2018-08-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Antibacterial composition including benzoic acid ester and methods of inhibiting bacterial growth utilizing the same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1050136A (de) *
IL45396A0 (en) * 1973-08-23 1974-11-29 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions containing aryl aralkyl ether and thioether derivatives,certain such novel compounds and their preparation
CA1045635A (en) * 1973-11-27 1979-01-02 Kyowa Hakko Kogyo Co. .beta.-PHENOXY OR SUBSTITUTED PHENOXY ETHANOL COMPOUNDS
GB1511645A (en) * 1974-05-31 1978-05-24 Univ Ife Sickle cell anaemia treatment
US4433161A (en) * 1982-03-08 1984-02-21 Ethicon, Inc. Methyl p-(ω-acetoxyalkoxy) benzoate and method of preparation

Also Published As

Publication number Publication date
ES535694A0 (es) 1985-05-16
IL72669A0 (en) 1984-11-30
EP0135432B1 (de) 1988-06-01
ES8505332A1 (es) 1985-05-16
DK387884A (da) 1985-02-19
MA20205A1 (fr) 1985-04-01
IL72668A0 (en) 1984-11-30
ZA846424B (en) 1985-03-27
FR2550785A1 (fr) 1985-02-22
US4946868A (en) 1990-08-07
FI843264A0 (fi) 1984-08-17
IL72669A (en) 1988-12-30
KR910007365B1 (ko) 1991-09-25
AU3194784A (en) 1985-02-21
CA1254226A (en) 1989-05-16
JPS60120801A (ja) 1985-06-28
DK390384D0 (da) 1984-08-14
PT79105A (fr) 1984-09-01
EP0135432A1 (de) 1985-03-27
KR850001722A (ko) 1985-04-01
CS244825B2 (en) 1986-08-14
DE3471587D1 (en) 1988-07-07
HU191944B (en) 1987-04-28
US4691043A (en) 1987-09-01
DK390384A (da) 1985-02-19
ZA846425B (en) 1985-03-27
NO158622C (no) 1988-10-12
NZ209265A (en) 1986-12-05
NZ209264A (en) 1987-02-20
GR80119B (en) 1984-12-14
DE3476160D1 (en) 1989-02-23
IL72668A (en) 1988-03-31
AU3194884A (en) 1985-02-21
AU562423B2 (en) 1987-06-11
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