DD222311A5

DD222311A5 - Verfahren zur herstellung neuer flavanone und thioflavanone

Info

Publication number: DD222311A5
Application number: DD84266739A
Authority: DD
Inventors: Christian G Rimbault
Original assignee: Zyma Sa
Priority date: 1983-08-31
Filing date: 1984-08-29
Publication date: 1985-05-15
Also published as: FI843362A0; ES535588A0; ATE55694T1; GB2145718B; FI843362A7; US4885298A; NO843453L; DK415984A; IL72775A0; EP0139614A2; PT79144A; PT79144B; GR80258B; PH23456A; EP0139614A3; GB2145718A; ZA846785B; ES8800191A1; AU580006B2; GB8323291D0

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Falvanon- oder Thioflavanonderivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen, die zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und von Erkrankungen der Leber geeignet sind.Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel Ihergestellt, worin beispielsweise bedeuten:X: unsubstituiertes oder substituiertes Amino, ein quaternaeres Ammoniumsalz, Halogen, freies, verethertes oder verestertes Hydroxy, freies, verethertes, verestertes oder oxydiertes Mercapto, freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl, freie oder funktionell modifizierte Sulfo-Gruppe, Acyl, Nitro, unsubstituiertes oder substituiertes Kohlenwasserstoffradikal oder unsubstituiertes oder substituiertes heterozyklisches Radikal;Y:Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl; die Ringe A und B sind jeweils unsubstituiert oder substituiert.Hergestellt werden weiterhin die Salze dieser Verbindungen mit sowie pharmazeutische Praeparate, welche die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen oder deren Salze enthalten.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Flavanon- oder Thioflavanonderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, wie beispielsweise chronischer Bronchitis und von Erkrankungen der Leber.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen bisher zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, wie beispielsweise chronischer Bronchitis und von Leberkrankheiten angewandt wurden. Es sind auch keine Angaben bekannt über Verfahren zur Herstellung von Flavanon-oder Thioflavanonderivaten.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die insbesondere geeignet sind für die Behandlung von Erkrankungen der Atemwege sowie für die Behandlung von Leberkrankheiten.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden neuartige Flavanon-und Thioflavanonderivate der Formel I -

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hergestellt, in welcher X für unsubstituiertes oder substituiertes Amino oder ein quaternäres Ammoniumsalz; Halogen, freies, verethertes oder verestertes Hydroxy; freies, verethertes, verestertes oder oxydiertes Mercapto, freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl, freie oder funktionell modifizierte Sulfogruppe; Acyl; Nitro; ein unsubstituiertes oder substituiertes Kohlenwasserstoffradikal oder ein unsubstituiertes oder substituiertes heterozyklisches Radikal steht, Y repräsentiert Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl, und die Ringe A und B sind jeweils unsubstituiert oder substituiert; unter der Voraussetzung, daß

— YSauerstoff, Sulfinyl oder Sulfonyl sein muß, wenn X für 1H-lmidazol-1-yl oder Hydroxy steht; _;

— mindestens einer der Ringe A und B substituiert sein muß, wenn Y Sauerstoff ist und X für Hydroxy, Chlor, Dimethylamino oder Methylsulfonyloxy steht; und .

— Y Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl sein muß, wenn X für 2-Phenyl-ethenyl oder4-Phenyl-1,3-butadienyl steht;

— Y Sauerstoff oder Sulfinyl sein muß, wenn A für 6-Methyl-1,2-phenylen steht und X für Phenyl oder 4-Methoxyphenyl steht; •— Y Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl sein muß, wenn A für 6-Nitro-1,2-phenylen steht und X für wahlweise substituiertes Phenyl oder für Naphth-1-yl steht;

— Y Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl sein muß, wenn A für 1,2-Phenylen steht und X für Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-N,N-diniederes-Alkyiaminophenyl, 3- oder 4-Hydroxyphenyl, 2- oder 4-Nitrophenyl, 4-Halophenyl, 3-Methoxy-4-acetoxyphenyl, 4-niederes-Alkylphenyl, 4-Acetylaminophenyl, 4-Cyanophenylj Dihalophenyl, 1,3-Benzodioxol-5-yl oder 4-Hydroxy-3,5-di (C₁-^C₄) alkylphenyl steht;

— Y Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl sein muß, wenn Ring A substituiert und Ring B unsubstituiert ist und wenn X für Phenyl, 4-Aminophenyl, 4-Methoxyphenyl oder 3,4-Dimethoxyphenyl steht;

sowie auf Salze derartiger Verbindungen, welche eine salzbildende Gruppe enthalten.

Falls Y für Sulfinyl steht, kann die entsprechende Sulfoxid-Verbindung in ihrer α-oder in ihrer ß-Form existieren.

Innerhalb der Formel I kann die Gruppe =C-X in der syn (oder Z)-Form oder in der anti(oder E)-Form vorliegen.

Sofern nicht anderweitig vermerkt, sind „niedere" Radikale speziell jene Radikale mit bis zu 7, speziell bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Der Begriff „substituiert" im Zusammenhang mit organischen Gruppen oder Radikalen umfaßt stets vorzugsweise eine Mono- oder Di-, aber auch eine Polysubstitution. Ein substituierter Ring A oder B —wie weiter oben bereits erwähnt —repräsentiert einen beispielsweise durch 1,2,3 oder 4 Substituenten substituierten Benzenring.

Bei einer unsubstituierten oder substituierten Aminogruppe kann es sich um eine primäre, sekundäre odertertiäre Aminogruppe handeln. Bei den zwei letzterwähnten Aminogruppen kann das Stickstoffatom als Substituenten unsubstituierte oder substituierte aliphatische, zykloaliphatische, zykloaliphatische-aliphatische, aromatische, araliphatische, heterozyklische oder heterozyklisch-aliphatische Kohlenwasserstoffradikale oder Acyl tragen. Zwei zusammengenommene Substituenten können aber auch ein unsubstituiertes oder substituiertes zweiwertiges aliphatisches Kohlenwasserstoffradikal sein, so beispielsweise niederes Alkylen, niederes Alkenylen oder niederes Alkydienylen, wobei in allen diesen Fällen die Kohlenstoffatome der Kette wahlweise durch 1 oder 2 — vorzugsweise 1 — Heteroatome ersetzt sind, welche unter jener Gruppe ausgewählt wurden, die beispielsweise Sauerstoff, Schwefel oder unsubstituierten oder substituierten Stickstoff umfaßt.

Sekundäre Aminogruppen sind speziell: niederes Alkylamino wie etwa Methylamino, Ethylamino; n-Propylamino, Isopropylamino oder Di-n-butyiamino; Cycloalkylamino wie z. B. Cyclohexylamino; Phenyl-niederes-alkylamino wie z. B.

Benzvlamino: Phenvlamino: Hfiterncvrlvlaminn \A/ie 7 R i.lmiHoinlvlammn' o^oi· hoinmm^iiiL^;=/*«./^ AIL·.,!-.™:-- ...:— D ο

Tertiäre Aminogruppen sind insbesondere: Di-niederes-Alkylamino wie etwa Dimethylamine, Diethylarhino, Di-n-propylamino oder Di-isopropylamino; N-Cycloalkyl-N-niederes-alkylamino wie etwa N-Cyclopentyl-N-methylamino; N-Phenyl-N-niederesalkylamino wie z. B. N-Methyl-N-phenylamino; oder N-Phenyl-niederes-alkyl-N-niederes-alkylamino wie z. B. N-Benzyl-N-methylamino; niederes Alkylenamino, aza-, oxa- oder thia-niederes Alkylenamino, niederes Alkenylenamino, niederes Alkadienylenamino; oder Di-acylamino. ,

Niedere Alkylamino und di-niedere-Alkylaminogruppen können wahlweise innerhalb der niederen Alkylanteile substituiert sein, vorzugsweise durch Hydroxy und/oder freies oder verestertes Carboxyl. Vorteilhafterweise ist ein Hydroxy-Substituent vom Aminqstickstoffatom durch mindestens 2, vorzugsweise 2 oder 3, Kohlenstoffatome separiert. Derartige Gruppen sind beispielsweise: 2-Hydroxyethylamino, N-(2-Hydröxyethyl)-N-methylaminooderdi-(2-Hydroxyethyi)-amino. Freies oder verestertes carboxyl-substituiertes niederes Alkylamino ist z.B. (N-Cärboxymethyl)arnino oder (N-MethoxycarbonylmethyDamino. .

Niederes-Alkylenamino mit 3 bis 8 — vorzugsweise 5 bis 7 — Ringgliedern ist beispielsweise: Pyrrolidino, 2,5-Dimethylpyrrolidino, Piperidino, 2-Methyl-piperidino, 3-Ethyl-piperidino,Hexahydro-1 H-azepino oder Octahydroazocino. Die als aza-, oxa- oder thia-niederes Alkylenamino mit 6 bis 8 — vorzugsweise 6 — Ringgliedern erwähnten Komponenten, bei denen ein aza-Stickstoffatom unsubstituiert oder vorzugsweise durch z.B. niederes Alkyl, Hydroxy-(C₂...C₇)-Alkyl, Phenyl, Phenyl-niederes-Alkyl oder Pyridyl oder Acyl substituiert vorliegt und in denen das Heteroatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Aminostickstoffatom getrennt ist, sind beispielsweise Piperazino, 4-Methylpiperazino, 4-(2-Hydroxyethylj-piperazino, 4t(2", 3"-Dihydro-2"-phenyl-4"H-1-benzopyran-4-on-3"-yliden-methyl)-piperazino oder 4-Acetylpiperazino und desweiteren beispielsweise Morpholino und Thiomorpholino.

Niederes Alkenylenamino hat vorzugsweise 5 bis 7 Ringglieder und ist dadurch gekennzeichnet, daß der Aminostickstoff nicht direkt an die Doppelbindung gebunden ist, wie etwa 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1-yl oder 1,2,3,6-Tetrahydro-1-pyridyl. Niederes Alkadienylenamino ist ζ.B. ein sechsgliedriger Ring, z.B.. 1,4-Dihydro-1-pyridyl oder vorzugsweise ein fünfgliedriger Ring von aromatischem Charakter wie z.B. IH-Pyrrol-1-yl. Eines oder zwei_tder Kohlenstoffatome können beispielsweise durch Stickstoff ersetzt sein, was z. B. in 1 H-Triazol-1 -yl, 1 H-Pyrazol-1 -yl oder vorzugsweise IH-lmidazol-1-yl-Radikalen resultiert, , welche durch die weiter Unten für heterozyklische Radikale angegebenen Substituenten substituiert sein können oder welche vorteilhafterweise unsubstituiert sind. ' ·

In diesem Zusammenhang als sekundäre oder auch als tertiäre Aminogruppen zu erwähnen sind auch durch Acylamino- oder Arylimino-Gruppen substituierte Aminogruppen wie beispielsweise Phenylhydrazino- oder Phenylazo- oder niedere Alkylamino-oder niedere Alkylimino-Gruppen wie beispielsweise Methylhydrazino oder Methylazo. .

Acylamino ist vorzugsweise niederes Alkanoylamino wie etwa Acetylamino, Benzoylamino oder phenyl-niederes-Alkanoylamino, wobei beide im Phenylring beispielsweise mit Halogen, Nitro, niederem Alkyl und/oder niederem Alkoxy substituiert sein können.

Di-Acyiamino ist z. B. di-niederes Alkanoylamino wie etwa Diacetylamino oder Dibenzoylamino, weiches wahlweise in den Phenyjringen beispielsweise durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy und/oder Nitro substituiert ist. Quaternäre Ammoniumsalze sind von den oben erwähnten entsprechenden tertiären Aminogruppen abgeleitet, enthalten als quaternären Substituenten wahlweise substituiertes niederes Alkyl wie beispielsweise niederes Alkyl, Hydroxy- oder halogenniederes Alkyl, phenyl-niederes Alkyl, phenoxy-niederes Alkyl oder phenylthio-niederes Alkyl, in welchem die Phenylkomponente in jedem Falle unsubstituiert oder z.B. durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, Trifluoromethyl und/oder durch Nitro substituiert sein kaiin und bei der es sich vorzugsweise um ein tri-niederes-Alkyiammoniurn-Salz, aber auch z. B. um ein phenylniederes Alkyl-di-niederes-Alkylammonium-Salz oder um ein phenoxy-niederes Alkyl-di-niederes-Aikylammoniüm-Salz handeln kann. Sie korrespondieren zu den weiter unten definierten Salzen — speziell mit den als insbesondere pharmazeutisch annehmbar erwähnten nichttoxischen Säureadditionssalzen und dabei speziell wieder mit jenen Salzen, die mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel- oder Phosphorsäuren gebildet wurden. Halogen ist z. B. Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor und insbesondere Chlor.

Verethertes Hydroxy ist speziell niederes Alkoxy oder niederes Alkoxy, substituiert z. B. durch Halogen, Hydroxy, Amino, mono- oder di-niederes Alkylamino, Epöxy oder vorzugsweise durch freies oder verestertes Carboxyl, ζ. B. (O-CarboxymethyDoxy oder (O-Ethoxycarbonylmethyl)oxy; desweiteren niederes Alkenyloxy, Cycloalkyloxy, Phenyloxy, Phenylniederes Alkoxy, Heterocyclyloxy oder heterocyclyl-niederes Alkoxy wie etwa Pyridyl-oxy oder -methoxy, Furyloxy oder methoxy oder Thienyl-oxy oder -methoxy.

Verestertes Hydroxy ist vorzugsweise Alkanoyloxy, speziell niederes Alkanoyloxy oder Benzoyloxy, welches wahlweise durch Hydroxy, niederes Alkoxy, Halogen, niederes Alkyl und/oder Nitro substituiert ist; bei dem es sich aber auch um z. B. niederes Alkoxycarbonyloxy oder N-niederes Alkylthiocarbamoyloxy handeln kann.

Verethertes Mercapto ist speziell unsubstituiertes oder substituiertes niederes-Alkylthio, substituiert vorzugsweise durch freies oder verestertes Carboxyl wie z. B. (S-Carboxy-methyl)-thio oder (S-EthoxycarbonylmethyO-thio, aber auch z. B. durch Halogen wie z.B. Triflupromethylthio, Hydroxy, Amino, mono- oder di-niederes-Alkylamino oder Epoxy; Phenylthio oder phenylniederes-Alkylthio, Heterocyclylthio oder heterocyclyl-niederes Alkylthio wie z. B. 2-lmidazolylthio oder 2-Imidazolylrnethylthio.

Verestertes Mercapto ist vorzugsweise niederes Alkylsulfonyloxy wie z. B. Methyisulfonyloxy oder auch wahlweise substituiertes Phenylsulfonyloxy, es kann, sich aber auch um beispielsweise niederes Alkanoylthio, Thiocynato oder Benzoylthip handeln, welches wahlweise im Phenylring in der weiter unten beschriebenen Weise substituiert ist.

Oxydiertes Mercapto ist beispielsweise Phenylsulfinyl, phenylniederes Alkylsulfinyl, niederes Alkylsulfinyl, Phenylsulfonyl, phenyl-niederes Alkylsulfonyl oder niederes Alkylsulfonyl, wobei die Phenylradikale in der weiter unten beschriebenen Weise substituiert oder unsubstituiert sein können.

Freies oderfunktionell modifiziertes Carboxyl ist beispielsweise Carboxy, verestertes Carboxyl, speziell niederes Alkoxycarbonyl wie etwa Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl; amidiertes Carboxy, speziell Carbamoyl, welches frei vorliegt oder monooderdisubstituiert ist durch niederes Alkyl, durch di-niederes Alkylaminoalkyl oder durch Phenyl, welches unsubstituiert vorliegt oder für seinen Teil beispielsweise durch Halogen, niederes Alkyl und/oder niederes Alkoxy substituiert ist; und auch die Cyano-Gruppe.

Freie oder funktionell modifizierte Sulfogruppe ist beispielsweise Sulfo(-S0₃H), verestertes Sulfo wie z. B. niederes Alkoxysulfonyl, Phenoxysulfonyl oder phenyl-niederes Alkoxysulfdnyl, oder amidiertes Sulfo wie etwa wahlweise N-niederes alkyliortes, Ν,Ν-di-niederes alkyliertes oder N-phenyliertes Sulfamoyl.

Die Acyl-Radikale einer aliphatischen Karbonsäure sind insbesondere Acyl-Radikale von Alkankarbonsäuren, d. h. Alkanoyl, speziell niedrig-Alkan-Karbonsäuren oder niedere Alkandikarbonsäuren, d.. niederes Alkanoyl oder carboxy-substituiertes niederes Alkanoyl, aber auch von niederen Alkenkarbonsäuren oder niederen Alkendikarbonsäuren, d.h. niederes Alkenoyl oder carboxy-substituiertes niederes Alkenoyl, wie auch von substituierten niederen Alkankarbonsäuren — beispielsweise substituiert durch Halogen —, d. h. halogen-niederes Alkanoyl wie etwa Trifluoroacetyl.

Die Acyl-Radikale von zykloaliphatischen, zykloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen Karbonsäuren haben — sowohl für den Ring als auch für den wahlweise vorhandenen aliphatischen Teil — die weiter unten angegebene Bedeutung der entsprechenden Kohlenwasserstoffradikale und sind vorzugsweise Cycloalkanoyl, Benzoyl oder phenyl-niederes Alkanoyl. Sie können darüber hinaus Substituenten tragen, so beispielsweise Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl und/oder niederes Alkoxy.

Ein unsubstituiertes oder substituiertes Kohlenwasserstoffradikal ist beispielsweise: ein aliphatisches, zykloaliphatisches, zykloaliphatisch-aiiphatisches, aromatisches, aromatisch-aliphatisches oder heterozyklisch-aliphatisches Radikal. Ein aliphatisches Kohlenwasserstoffradikal — unsubstituiert oder substituiert — ist insbesondere Alkyl und dabei speziell niederes Alkyl, es kann sich dabei aber auch um Alkenyl oder Alkynyl — speziell niederes Alkenyl oder niederes Alkynyl — handeln.

Substituenten von aliphatischen Kohlenwasserstoffradikalen sind beispielsweise: freies, verestertes oder verethertes Hydroxy, freies oder verethertes Mercapto, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfinyl, Halogen oder Nitro wie auch freies oder verestertes Carboxyl, Cyano und/oder Formyl.

Niederes Alkyl ist vorzugsweise Methyl, es kann sich aber auch um beispielsweise Ethyl, n-Prophyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl handeln. Niederes Alkyl kann auch substituiert sein, beispielsweise durch Nitro, Hydroxy, Halogen — speziell Fluor—, Hydroxycyano, Hydroxyamino, niederes Alkylthio, Acyl — beispielsweise niederes Alkanoyl wie etwa Äcetylmethyl — oder durch freies oder verestertes Carboxy, vorzugsweise niederes Alkoxycarbonyl, beispielsweise Methoxycarbonylethyl; unsubstituiertes oder substituiertes imino wie etwa freies oder verestertes Hydroxyimino, niederes Alkylimino oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenylimino; Acyloxyimino wie z. B. Acetyloxyiminomethyl, di-niederes Alkylimmonio-niederes Alkyl wie z. B. Dimetylimmoniomethyl, Amino, mono- oder di-niederes Alkylamino oder niederes Alkylenamino wie beispielsweise Pyrrolidino oder Piperidino. Eine desweiteren mögliche substituierte nieder Alkylgruppe ist jene niedere Alkylgruppe, die durch eine 2,2-di-niedere Alkyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yliden-Gruppe substituiert ist, wie etwa (2,2-Dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yliden)-methyl, Niederes Alkenyl ist beispielsweise: Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, 1- oder2-Methallyl oder 2-oder 3-Butenyl. Niederes Alkynyl ist beispielsweise: Propargyl oder 2-Butynyl. Niederes Alkenyl kann z. B. durch freies oder verestertes Carboxy, Nitro, niederes Alkylsulfinyl, nideres Alkylsulfonyl, Aryl oder niederes Alkylthio substituiert sein. Niederes Alkynyl kann z. B. durch Aryl oder freies oder verestertes Carboxy substituiert sein.

Ein unsubstituiertes oder substituiertes zykloaliphatisches oder zykloaliphatisch-aiiphatisches Radikal ist beispielsweise mono-, bi- oder polyzyklisches Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder cycloalkyl-niederes,Alkyl, cycloalkenyl-niederes Alkyl, cycloalkylniederes Alkenyl oder cycloalkenyl-niederes Alkenyl, wobei das Cycloalkyl-Radikal bis zu 12 — beispielsweise 3 bis 8 —, speziell jedoch 3 bis 6 Ringkohlenstoffatome enthält, wohingegen ein Cycloalkenyl-Radikal beispielsweise bis zu 12, vorzugsweise aber 5 bis 6 Kohlenstoffatome und eine oder zwei Doppelbindungen aufweist. Der aliphatische Teil eines zykloaliphatischaliphatischen Radikals kann bis zu 7 — vorzugsweise jedoch bis zu 4—Kohlenstoffatomen enthalten. Die angegebenen zyklischen Radikale können auf Wunsch in einer Weise mono-, di- oder polysubstituiert sein, welche jener Weise analog ist, die bei den weiter unten angegebenen aromatischen Radikalen der Fall ist. .

Ein unsubstituiertes oder substituiertes aromatisches Kolhenwasserstoffradikal, d. h. Aryl, ist beispielsweise ein monozyklisches, bizyklisches oder polyzyklisches aromatisches Radikal wie etwa das Phenyl- oder Naphthyl-Radikal, welches wahlweise in der Art substituiert sein kann, wie sie weiter unten für die Ringe A und B beschrieben wird. Ein unsubstituiertes oder substituiertes aromatisch-aliphatisches Kohlenwasserstoffradikal ist beispielsweise ein aliphatisches Kohlenwasserstoffradikal, welches bis zu 3 mono-, bi- oder polyzyklische aromatische Radikale trägt, welche ihrerseits auch substituiert sein können. Speziell handelt es sich um phenyl-niederes Alkyl, es kann aber auch phenyl-niederes Alkenyl oder phenyl-niederes Alkynyl sein. Diese Radikale können — sofern gewünscht — im aromatischen Teil mono-, di- oder polysubstituiert sein, wie dies weiter unten für die Ringe A und B beschrieben wird, sie können aber auch im aliphatischen Teil entsprechend substituiert sein, wie dies weiter oben für die aliphatischen Kohlenwasserstoffradikale beschrieben wurde. Ein heterozyklisches Radikal als solches oder in einer heterozyklisch-aliphatischen Gruppe, wie auch als „Heterozykiyl" unter bisherigem oder später folgendem Bezug in Verbindung mit organischen Gruppen oder Radikalen, z. B. innerhalb von Ausdrücken wie heterozyklyloxy, heterozyklyl-niederes Alkoxy, heterozyklylthio, heterozyklyl-niederes Alkylthio, Heterocyclylamino oder heterocyclyl-niederes Alkylamino bezeichnet, istz. B. ein monozyklisches heterozyklisches Radikal mit 3 bis 8 — vorzugsweise 5 bis 8 — und vorteilhafterweise 5 oder 6 Ringgliedern, welches vorzugsweise vermittels eines Ringkohlenstoffatoms an die angelagerte Komponente gebunden ist. Ein heterozyklisches Radikal als ein Wert von X ist stets vermittels eines Kohlenstoffatpms an den 3-Methyliden-Substituenten der Flavanon-Komponente gebunden. Es enthält z. B. bis 4, vorzugsweise 1,2 oder 3 Doppelbindungen und trägt vorteilhafterweise aromatischen Charakter; im letzteren Fall wird es als „Heteroaryl" bezeichnet. -

„ Heterocyclyl" enthält gewöhnlich 1 bis 4—identische oder unterschiedliche — Heteroatome als Ringglieder — speziell Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome. Bevorzugt sind aza-, oxa-, thia-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, oxadiaza-, diaza-, triaza-odertetraza-Monozyklen. Monozyklisches „Heterocyclyl" kann wahlweise z.B. 1 oder 2, vorzugsweise 1 annelierten Benzo-Ring enthalten.

XMonozyklisches fünfgliedriges Heteroaryl ist ζ. B. Pyrryl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyi, Isothiazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl, wohingegen monozyklisches sechsgliedriges Heteroaryl z. B. Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Triazinyl ist. Mit einem Benzo-Ring anneliertes rnonozyklisches Heteroaryl ist z. B. Indolyl,, Isoindolyl, Benzirhidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzöthiazolyl, Benzoxyzolyl/Chinolinyl oder isochinolinyl. Keinen aromatischen Charakter tragendes rnonozyklisches fünf- oder sechsgliedriges Heterocyclyl ist vorzugsweise das teilweise gesättigte entsprechende Heteroaryl, z. B. Dihydröpyrryl, wie etwa 4,5-Dihydro-3-pyrrolyl, Dihydrooxazolyl, wie etwa 4,5-Dihydro-2-oxazolyl, oder 1,2-Dihydropyrimidinyl wie etwa 1,2-Dihydro-4-pyrimidinyl oderTetrahydro-triazinyl wie etwa Tetrahydro-i^^-triazin-S-yl. , . . ' ~

Heterocyclyl-Radikale sind unsubstituiert oder können substituiert sein — so etwa mono- oder polysubstituiert, wie etwa speziell disubstituiert durch Hydroxy/niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, Halogen, Mercapto, niederes Alkylthio, Phenylthio, niederes Alkyl, hydroxy-niederes Alkyl, niederes alkoxy-niederes Alkyl, carboxy-niederes Alkyl, wahlweise N-niederes alkyliertes Alkyl, carboxy-niederes Alkyl, wahlweise N-niederes alkyliertes Amino-niederes Alkyl, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, niederes Alkylenamino·, aza-, oxa- oder thia-niederes Alkylenamino, oder Acylamino wie etwa niederes Alkoxycarbonyl, wahlweise substituiertes Carbamoyl wie etwa N-mono-,oder N,N-di-nideres alkyliertes Carbamoyi, Cyano,. Sulfo oder Sulfamoyl; Phenyl, wahlweise substituiert durch niederes Alkyl, Nitro, niederes Alkoxy und/oder durch Halogen; Cycloalkyl, Nitro, Oxo und/oder Oxido.

Im Zusammenhang mit Ausdrucken wie Phenyloxy, phenyl-niederes Alkoxy, Phenylthio, phenyl-niederes Alkylthio, Phenylamino, phenyl-niederes Alkylamino, Benzoylthio, Phenylsulfinyl, phenyl-niederes Alkylsulfinyl, Phenylsulfonyi oder a phenyl-niederes Alkylsulfonyl genannte Phenyl-Radikaie sind unsubstituiert oder können in exakt der gleichen Weise substituiert sein, wie sie weiter oben für Heterocyclyl-Radikale beschrieben wurde, dies allerdings mit Ausnahmen von Oxo- und Oxido-Substituenten, die im Falle von Phenyl nicht geeignet sind.

Die Ringe A und B können wahlweise substituiert sein vorzugsweise durch freies, verethertes oder verestertes Hydroxy, wie etwa Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkanoyloxy; verethertes Mercapto wie etwa niederes Alkylthio; sekundäres oder tertiäres Amino wie etwa niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, niederes Älkyienamino, aza-, oxa- oder thianiederes Alkylenamino oder Acylamino; niederes Alkyl; Halogen; freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl wie etwa Carboxy, nideres Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mpno- oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl oder Cyano; Nitro; öder amidiertes Sulfo, wie etwa Sulfamoyl, N-niederes Alkyl-, N,N-di-niederes Alkyl- oder N-Phenyl-sulfamoyl. Weitere in Betracht kommende Substituenten sind z. B: Amino, Di-Acylamino oder Suifo, oder Methylendioxy.

, Ist der niedere Alkyl-Teil der Radikale niederes Alkoxycarbonyl, nideres Alkoxy;' niederes Alkylthio, niederes Alkylamino, diniederes Alkylamino, N-niederes Alkyl¹ oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl und ähnlicher durch Hydroxy, Mercapto, Amino oder niederes Alkylamino substituiert, dann wird Methyl nicht als ein Wert für niederes Alkyl vorgesehen — dies auf Grund fehlender Stabilität jener Verbindungen.

Cycloalkyl ist z. B. Cyclohexyl oder Cyclopropyl.

Niederes Alkoxy ist z.B. Methoxy/Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy odertert-Butoxy.

Niederes Alkylthio ist beispielsweise Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio odertert-Butylthio. Niederes Alkenyloxy ist beispielsweise Viriyloxy oder Allyloxy.

Cycloalkyloxy ist beispielsweise Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder auch Cyclopropyloxy oder Cycloheptyloxy. Phenyl-niederes Alkoxy ist beispielsweise Benzyloxy, 2-Phenylethoxy oder Diphenylmethoxy. Phenyl-niederes Alkylthio ist zum Beispiel Benzylthio oder 2-Phenylethylthio. Niederes Alkoxycarbonyloxy ist zum Beispiel Methoxycarbonyloxy oder Ethoxycarbonyloxy. Niederes Alkylthiocarbamoylöxy ist zum Beispiel N-Methylthiocärbampyloxy.

Alkanoyloxy ist z. B. Palmitoyloxy; niederes Alkanoyloxy repräsentiert zum Beispiel Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Pivaloyloxy oder Valeroyloxy.

Niederes Alkanoylthio ist zum Beispiel Formylthio, Acetylthio, Propionylthio, Isobutyrylthio, Pivaloylthio oderValeroylthio. Niederes Alkanoyl ist z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, Pivaloyl oder Valeroyl; Alkanoyl ist z.B. Palmitoyl. Carboxy-substituiertes niederes Alkanoyl ist zum Beispiel Oxaloyl, Malonoyl, Sukzinoyl, Glutaroyl oder Adipinoyl. Niederes Alkenoyl ist z.B. Propenoyl (Acryloyl), 2-Butenoyl (Crotonoyl) oder 3-Butenoyl. · Carboxy-substituiertes niederes Alkenoyl ist z.B. Maleinoyl oder Fumaroyl. Cycloalkanoyl ist vorzugsweise Cyclo(C₃... C₈) alkanoyl, wie etwa Cyclohexanoyl.

ι Niederes Alkylsulfinyl ist zum Beispiel Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, n-Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl, n-Butylsulfinyl, - Isobutylsulfinyl odertert-Butylsulfinyl.

Niederes Alkylsulfonyl istzu*n Beispiel Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl oder tert-Butylsulfonyl.

Phenylsulfonyloxy ist im Phenyl-Teil wahlweise in einer Art substituiert, die der im Falle der weiter oben angegebenen aromatischen Radikale dargestellten Weise entspricht, und vorzugsweise handelt es sich um Phenylsulfonyloxy oder p-Toluensulfonyloxy. '. . ^ . -

Phenyl-niederes Alkylsulfinyl ist zum Beispiel Benzylsulfinyl oder 2-Phenylethylsulfinyl. Phenyl-niederes Alkylsulfonyl ist zum Beispiel Benzylsulfonyl oder 2-Phenylethylsulfonyl.

Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften/Sie stimulieren z.B. den mukoziliaren Transport in den Bronchien, und sie modifizieren die Sekretion und die Viskoelastizität des von bronchialen und trachealen Drüsen produzierten Schleimes. Diese Eigenschaften machen die Verbindungen brauchbar für die Behandlung von Erkrankungen der Atemwege wie z. B. chronischer Bronchitis bei Säugern.

Die Stimulierung des mukoziliaren Transportes kann mit dem pharmakologischen Modell des Frosch-Ösophagus demonstriert werden. In diesem System wird die Transportgeschwindigkeit von Teilchen durch das mit Zilien ausgestattete Epithel des Frosch-Ösophagus nach Puchelle et al. (Bull. Physio, path. resp. 12, 771^779,1976) gemessen.

Durch das Zusetzen von Lösungen von zu prüfenden Verbindungen auf den Frosch-Ösophagus ist eine Zunahme der Transportgeschwindigkeit zu messen. Diese Wirkung tritt auf, wenn Lösungen von Verbindungen der Formel I mit einer Konzentration von lediglich 10Γ³ bis 10""⁴M öder darunter verwendet werden.

Die entspannende Wirkung dieser Verbindungen auf die glatten Muskeln der Bronchien kann durch die Schutzwirkung demonstriert werden, welche diese Verbindungen gegenüber dem durch Histamin-Aerosol bei Meerschweinen induzierten Bronchialspasmus ausüben. Eine Vorbehandlung von Meerschweinen über den intraperitonealen Weg mit Verbindungen der Formel I in einer Aufwandmenge von 100mg/kg oder darunter ermöglicht es den Tieren, dem Histamin-Aerosol länger als 5min zu widerstehen; Kontrolltiere widerstehen nicht länger als 1 min 30s.

Die Modifikation der Viskoelastizität von Schleimproben, hervorgerufen durch Verbindungen der Formel I, kann auch mit einem Mikrorheometer nach C.Marriott (Advances in experimental Medicine and Biology, 144,75-84,1981) gemessen, werden.

Der Schleim wird von frischen Schweinemagenausschabungen genommen und vor der Verwendung biochemisch gereinigt. Die Prüfverbindungen werden in spezifischen Lösungsmitteln, destilliertem Wasser, Phosphat-Puffer, methanolwäßrigem Gemisch oder in DMSO (Dimethylsulfoxid) aufgelöst. Zugesetzt werden 50-mg-Schleim-Aliquote mit 5 bis 10μΙ der Prüflösung. Die Proben werden vermischt, zentrifugiert und 30 min lang bebrütet, damit es zu einer Wechselwirkung kommen kann. Die Proben werden sodann in die Küvette eines Schwingkugel-Magnetmikrorheometers eingebracht, worauf eine 200/xm-Eisenkugel mittig in die Probe eingebracht wird und 5min dort verbleibt, um die Relaxation stattfinden zu lassen. Das Theologische Verhalten wird bei 25⁰C über den Frequenzbereich von 0,1 bis 20 Hz hinweg geprüft. Durch Verwendung der Verbindungen der Formel I wird der Elastizitätsmodul G' von Schleim verändert, vorzugsweise reduziert, aber auch vergrößert.

Die schleimregulierenden Eigenschaften der Verbindungen der Formel I können durch Anwendung der „Ussing-Kammermethode", beschrieben in Respirat. Environ. Exercice Physiol. 49,1027 bis 1031 (1980) bewertet werden. Bei dieser Methode werden Stücke der Schweinetrachea in physiologischer Kochsalzlösung lebend erhalten. Die Exkrete der (Trachealdrüsen werden vermittels Lichtmikroskop beobachtet. Die Schleimabgabe wird entweder durch Elektrostimulation oder durch das Zusetzen von Pilocarpin zum Inkubationsmedium ausgelöst. Die Anzahl und die Fläche der Schleim-Colliculi wird vermittels eines Videobandgerätes aufgezeichnet. Das Zusetzen der Verbindungen der Formel I in das Inkubationsmedium bei einer Konzentration von nur 10"⁴M oder darunter modifiziert die Anzahl und die Fläche von Colliculi, was wiederum eine Veränderung in bezug auf die Schleimsekretion reflektiert.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich darüber hinaus zur Verhütung der Lebernekrose sowie zur Immunomodulation. Die Anti-Lebernekröse-Eigenschaften dieser Substanzen können vermittels des Galactosamin-Hepatitis-Tests bei der Ratte sowie vermittels des Tetrachlorkohlenstoff-Hepatitis-Tests bei der Maus demonstriert werden. Die Galactosamin-Hepatitis bei ; der Ratte ist ein gut bekanntes Modell, um die morphologischen und biochemischen Veränderungen im Rahmen der humanen Virus-Hepatitis zu reproduzieren (K.Deckeret al.. Adv. enzyme regul. 11,205,1973).

Ratten, die intraperitoneal oder oral mit Verbindungen der Formel I in Dosierungen zwischen 10 bis 200 mg/kg behandelt werden, sind vor der mit Galactosamin oder Tetrachlorkohlenstoff induzierten Lebernekrose geschützt. Der hepatische Effekt wird durch Verabreichung von Plasma-Transaminasen sowie durch Messung der die Leberfunktion reflektierenden, durch Pentobarbital induzierten Schlafzeit ermittelt. ,

Die immunomodulierenden Eigenschaften dieser Substanzen können durch eine Reihe von in der Immunologie klassisch angewendeten Tests demonstriert werden:

a) Humoraler Immunitätstest: Produktion von Antikörpern gegen das bovine Albumin in der Maus. Verbindungen der Formel 1,15min nach dem Antigen (bovinem Albumin) in einer Dosis von 10 bis 100mg/kg verabreicht, stimulieren die Antikörperbildung gegen dieses Antigen, wie dies 15 bis 28 Tage später vermittels der passiven Hämagglutinationstechnik gemessen werden kann. - _ - ;

b) Zellularer Immunitätstest: verzögerte Hypersensitivitäts-Reaktion gegenüber roten Blutzellen vom Schaf bei Mäusen. Verbindungen der Formel I, gleichzeitig mit dem Antigen in einer Dosis von 10 bis 100mg/kg subkutan verabreicht, stimulieren die 21 Tage später durch eine subkutane Injektion des Antigens ausgelöste verzögerte Hypersensitivitätsreaktion.

c) Zytotoxizitätstest von Mäuse-Makrophagen gegenüber tumoralen Zellen. Die von Mäusen gesammelten Makrophagen, welche mit Dosierungen von 10 bis 100mg/kg an Verbindungen der Formel I behandelt worden sind, haben eine stimulierte Zytotoxizität gegenüber tumoralen Targetzellen.

Diese Tests weisen aus, daß die in die immunologische Abwehr feingeschlossenen drei Hauptprozesse (humorale Immunität, zellulare Immunität und Makrophagen) durch die Wirkung von Verbindungen der Formel I modifiziert werden und demonstrieren damit die immunomodulierenden Eigenschaften dieser Verbindungen.

Diese verschiedenen Eigenschaften lassen die Verbindungen der Formel I als speziell für die Behandlung von durch Viren, Toxinen und Alkohol induzierten akuten und chronischen Krankheiten bei Säugern geeignet erscheinen. Es gilt als Tatsache, daß die Verschlechterung der Leberfunktionen während dieser Erkrankungen im wesentlichen eine Folge von Lebernekrose ist. Diese Veränderungen können mit Hilfe der neuen Substanzen vermindert werden.

Die durch diese Substanzen induzierte Anregung der Immunabwehr eignet sich für die Behandlung der akuten und virusbedingten chronischen Hepatitis bei Säugern wie auch für die Behandlung all jener Fälle, bei denen eine Änderung der immunologischen Abwehrreaktionen vorliegt, wie etwa bei wiederholten bakteriellen oder viralen Infektionen oder bei karzinogenen Erkrankungen. Hinsichtlich des letztgenannten Falles ergibt sich das Interesse an den Substanzen speziell aus der Möglichkeit der Aktivierung der zytotoxischen Wirkung von Makrophagen für Tumorzellen.

Verbindungen der Formel I sind darüber hinaus in der Lage, eine gesteigerte mikrovaskuläre Durchlässigkeit zu verringern, mithin stellen sie außerordentlich wirksame Antiödemmittel bei Säugern dar.

Eine gesteigerte mikrovaskuläre Durchlässigkeit mit generalisiertem Ödem kann bei Ratten durch Verabreichung von Galactosamin und Dextran induziert werden.

Parenteral oder oral verabreichte Dosierungen von Verbindungen der Formel I im Bereich von 10 bis 500 mg/kg erweisen sich als in der Lage, das Ödem zu reduzieren, wie dies durch die Reduktion in der Akkumulation von I¹²⁵-markiertem Albumin in Pfoten von Tieren gemessen werden kann, welche zuvor eine i. v.-lnjektion von I¹²⁵-Albumin erhielten. Diese Messung stellt einen Schätzwert der mikrovaskulären Durchlässigkeit dar, wie dies von O. P. Gulati et al., Archives de Pharmacodynamie et de Therapie 263, S. 272-287 (1983) berichtet wird.

Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, in denen X für primäres, sekundäres oder tertiäres Amino, Acylamino, di-Acyiamino oder ein quarternäres Ammoniumsalz; Halogen, Hydroxy, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkoxy, niederes Alkenvloxv. Cvcloalkvloxv. Phenvloxv. nhenvl-niederes Alknxv. Hßtfirnarvlnxv nrier hetRrnan/l-nieriiares Alknw

niederes Alkoxycarbonyloxy, niederes Alkylsulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy, niederes Alkynoyloxy oder Benzoyloxy; Mercapto, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylthio, Phenylthio, phenylniederes Alkylthio, Heteroarylthio oder heteroarylniederes Alkylthio,. niederes Alkoxycarbonylthio oder niederes Alkanoylthio; unsubstituiertes oder substituiertes Phenylsulfinyl, phenyl-niederes Alkylsulfinyl, niederes Alkylsulfinyl, Phenylsulfonyl, phenyl-niederes Alkylsulfonyl oder niederes Alkylsulfonyl; freies oder verestertes Carboxyl, amidiertes Carboxyl oder Cyano; Suifo, niederes Alkoxysulfonyl, phenyl-niederes Alkoxysulfonyl oder wahlweise N-niederes alkyliertes, N,N-di-niederes alkyliertes oder N-phenyliertes Sulfamoyl; unsubstituiertes oder substituiertes niederes Älkanoyl, Cycloalkanoyl, Benzoyl oder phenyl-niederes Alkynoyl; Nitro oder ein gesättigtes oder ungesättigtes, unsubstituiertes oder substituiertes aliphatisches, cycloaliphatisches, cycloaliphatischaliphatisches, aromatisch-aliphatisches, heterozyklisches oder heterozyklisch-aliphatisches Radikal steht; Y ist Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl; und A und B sind jeweils unsubstituierte oder durch 1, 2,3 oder 4 Substituenten substituierte Ringe; unter der Voraussetzung, daß - . ' ·

— Yfür Sauerstoff, Sulfenyl oder Sulfonyl stehen mußj wenn Xfür IH-lmidazol-1-yl oder Hydroxy steht;

— mindestens einer der Ringe A und B substituiert sein muß, wenn Y für Sauerstoff steht und X für Hydroxy, Chloro, Dimethylamine oder Methylsulfohyloxy steht; und .

— Yfür Schwefel, Sulfinyl Oder Sulfonyl stehen muß, wenn X für 2-Phenyl-ethenyl oder4-Phenyl-1,3-butadienyl steht; sowie Salze jener Verbindungen, welche eine salzbildende Gruppe enthalten.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen X für Amino, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Cycloaikylamino, N-Cycloalkyl-N-niederes Alkylamino, Phenyla'mino, N-Phenyl-N-niederes Alkylamino, phenyl-niederes Alkylamino, N-phenyl-niederes-Alkyl-N-niederes Alkylamino, niederes Alkylenamino, aza-, oxa- oder thia-niederes Alkylenamino, Heteroarylamino, heteroaryl-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Benzoylamino, phenyl-niederes Alkanoylamino oder Phenylhydrazino; ein tri-niederes Alkylammoniumsalz; Halogen, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkoxy, niederes Alkenyioxy, Phenyloxy, phenyl-niederes Alkoxy, Heteroaryloxy, heteroaryl-niederes Alkoxy, niederes Alkoxycarbonyloxy, niederes Alkanoyloxy oder Benzoyloxy; Mercapto, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylthio, Phenylthio, phenyl-niederes Alkylthio, Heteroarylthio oder heteroaryl-niederes Alkylthio; Carboxy, niederes Alkoxycärbonyl, wahlweise N-niederes-alkyliertes, N,N-di-niederes-alkyliertes oder N-phenyliertes Carbamoyl, oder Cyano; , unsubstituiertes oder substituiertes niederes Älkanoyl, Benzoyl oder phenyl-niederes Älkanoyl; oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl oder Alkynyl-Radikal, ein unsubstituiertes oder durch Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, Halogen, Mercapto, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfinyl, niederes Alkylsulfonyl, Carboxy, niederes Alkoxycärbonyl, Carbampyl, N-mpno- oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Acylamino, Diacylämino oder niederes Alkylenamino substituiertes Alkenyl-Radikal; unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, cycloalkyl-niederes Alkyl, cycloalkenyl-niederes Alkyl, cycloalkyl-niederes Alkenyl oder cycloalkenylniederes Alkenyl, oder ein unsubstituiertes oder substituiertes phenyl-niederes AIRyl-Radikal, oder unsubstituiertes oder substituiertes, durch ein Kohlenstoffatom gebundenes Heteroaryl, oder heteroaryl-niederes Alkyl steht; wobei der Begriff „Heteroaryl" stets als ein aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetraza-Monokreis von 3 bis 8 Ringgliedern definiert ist, welcher wahlweise einen annelierten Benzoring enthält; Y ist Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl; und A und B sind jeweils unsubstituierte oder durch 1,2 oder 3 Substituenten substituierte Ringe; unter der Voraussetzung, daß mindestens einer der Ringe A und B substituiert ist, wenn Y für Sauerstoff steht und X für Chloro oder Dimethylamine steht —, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe

Eine bevorzugte Verkörperung der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in welchen Y für Sauerstoff steht; X ist Amino, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylamino, N-(_c... C₇J-AIkylamino, Cycloaikylamino, N-Cycloalkyl-N-niederes Alkylamino, Phenylamino, N-Phenyl-N-niederes Alkylamino, phenyl-niederes Alkylamino, N-Phenylniederes-alkyl-N-niederes Alkylamino, niederes Alkylenamino, aza-, oxa- oder thia-niederes Alkylenamino, Heteroarylamino, heteroaryl-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Benzoylamino, phenyl-niederes Alkanoylamino oder Phenylhydrazino; ein tri-niederes Alkylammoniumsalz; Fluoro, Bromo, lodo, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkoxy, niederes Alkenyioxy, Phenyloxy, phenyl-niederes Alkoxy, Heteroaryloxy, heteroaryl-niederes Alkoxy, niederes Alkoxycarbonyloxy, niederes Alkanoyloxy oder Benzoyloxy; Mercapto, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylthio, Phenylthio, phenyl-niederes Alkylthio, Heteroarylthio oder heteroaryl-niederes Alkylthio; Carboxy, niederes Alkoxycärbonyl, wahlweise N-niederes-alkyliertes, Ν,Ν-di-niederes-alkyliertes oder N-phehyliertes Carbamoyl, oder Cyano; unsubstituiertes oder substituiertes niederes Älkanoyl, Benzoyl oder phenyl-niederes Älkanoyl; oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl- oder Alkynyl-Radikal, ein unsubstituiertes oder durch Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, Halogen, Mercapto, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfinyl, niederes Alkylsulfonyl, Carboxy, niederes Alkoxycärbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Acylamino, Diacylämino oder niederes Alkylenamino substituiertes Alkenyl-Radikal; unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, cycloalkyl-niederes Alkyl, cycloalkenyl-niederes Alkyl, cycloalkyl-niederes Alkenyl oder cycloalkenyl-niederes Alkenyl, oder ein unsubstituiertes oder substituiertes phenyl-niederes Alkyl-Radikal oder durch ein Kohlenstoffatom gebundenes unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, oder heteroaryl-niederes Alkyl; wobei der Begriff „Heteroaryl" stets definiert ist als ein aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetraza-Monokreis von 3 bis 8 Ringgliedern, die wahlweise einen annelierten Benzo-Ring enthalten; aus A sowie B sind jeweils unsubstituierte oder durch 1,2 oder 3 Substituenten substituierte Ringe; oder in welchen Y für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht; X ist Amino, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Cycloalkylamino, N-Cycloalkyl-N-niederes-Alkylamino, Phenylamino, N-Phenyl-N-niederes Alkylamino, phenyl-niederes Alkylamino, N-phenyl-niederes-alkyl-N-niederes Alkylamino, niederes Alkylenamino, aza-, dxa- oder thia-niederes Alkylenamino, Heteroarylamoni, heteroaryl-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Benzoylamino, phenyl-niederes Alkanoylamino oder Phenylhydrazino; ein tri-niederes Alkylammoniumsalz; Halogen, unsubsxituiertes oder substituiertes niederes Alkoxy, niederes Alkenyioxy, Phenyloxy, phenyl-niederes Alkoxy, Heteroaryloxy, heteroaryl-niederes Alkoxy, niederes Alkoxycarbonyloxy, niederes Alkanoyloxy oder Benzoyloxy; Mercapto, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Aikylthio, Phenylthio, phenyl-niederes Alkylthio, Heteroarylthio oder heteroaryl-niederes Alkylthio; Carboxy, niederes Alkoxycärbonyl, wahlweise N-niedrig-alkyliertes, Ν,Ν-di-niedrig aikyliertes oder N-phenyliertes Carbamoyl, oder Cyano; unsubstituiertes oder substituiertes niederes Älkanoyl, Benzoyl oder phenyl-niederes Älkanoyl; oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Radikal, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, cycloalkyl-

-11- zee 739

niederes Alkyl, cycloalkenyl-niederes Alkyl, cycloalkyl-niederes Alkenyl oder cycloalkenyl-niederes Alkenyl, oder ein unsubstituiertes oder substituiertes phenyl-niederes Alkyl-Radikal oder unsubstituiertes oder substituiertes, durch ein Kohlenstoffatom gebundenes Heteroaryl, oder heteroaryl-niederes Alkyl; wobei der Begriff „Heteroaryl" stets definiert ist als ein aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetraza-Monokreis mit 3 bis 8 Ringgliedern, der wahlweise einen annelierten Benzoring enthält; und A und B haben die weiter oben angegebene Bedeutung, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten. Speziell bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, in denen X für Amino, ein tri-niederes Alkylammonium-Salz,Halogen, Mercapto, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylarbamoyl, Cyano oder niederes Alkoxycarbonyloxy steht;

oder X ist wahlweise substituiertes Phenylamino, Phenylhydrazino, Benzoylamino, Phenyloxy, BenzOyloxy, Phenylthio, Benzoyl, N-Phenyl-N-niederes Alkylamino, phenyl-niederes Alkylamino, N-Phenyl-niederes-Alkyl-N-niederes Alkylamino, phenylniederes Alkanoylamino, phenyl-niederes Alkoxy, phenyl-niederes Alkylthio, N-Pehnylcarbamoyl oder phenyl-niederes Alkanoyl, Heteroarylamino, heteroaryl-niederes Alkylamino, Heteroaryloxy, heteroaryl-niederes Alkoxy, Heteroarylthio, heteroaryl-niederes Alkylthio, durch ein Kohlenstoffatom gebundenes Heteroaryl, oder heteroaryl-niederes Alkyl, wobei der Begriff „Heteroaryl" stets definiert ist als ein aza-, thia-, oxa- thiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetraza-Monokreis von 3 bis Ringgliedern, der wahlweise einen annelierten Benzo-Ring enthält, ·

wobei es sich bei den in den Radikalen X wahlweise vorhandenen Substituenten um Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, niederes Alkylthio, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Acylamino, di-Acylamino, niederes Alkyl, Halogen, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfo, Sulfamoyl, N-niederes Alkyl-, N,N-di-niederes Alkyl-oder N-Phenyisulfamoyl handelt; oder in denen X für unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Cycloalkylamino, N-Cycloälkyl-N-niederes Alkylamino, niederes Alkylenamino, aza-, oxa- oder thia-niederes Alkylenamino, niederes Alkanoylamino, niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, niederes Alkanoyloxy,. niederes Alkylthio oder niederes Alkanoyl steht, wobei es sich bei den in den Radikalen X wahlweise vorhandenen Substituenten um Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Acylamino, di-Acylamino, Carboxy, niederes . Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl, Cyano oder Phenyl handelt, welchejs wahlweise durch Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl oder Cyano substituiert ist;

oder in welchen X für ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Radikal, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, cycloalkyl-niederes Alkyl, cycloalkenyl-niederes Alkyl, cycloalkyl-niederes Alkenyl oder cycloalkenyl-niederes Alkenyl oder ein unsubstituiertes oder substituiertes phenyl-niederes Alkyl-Radikal steht, wobei es sich bei den in den Radikalen X wahlweise vorhandenen Substituenten um Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, Halogen, Mercapto, niederes Alkylthio, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-diniederes Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Acylamino, Diacylamino oder niederes Alkylenamino handelt;

Y ist Sauerstoff, Schwefel, Sulfiriyl oder Sulfonyl, und A und B sind jeweils unsubstituierte oder durch 1,2 oder 3 Substituenten substituierte Ringe, wobei die Substituenten unter Hydroxy, niederem Alkoxy, niederem Alkanoyloxy, niederem Alkylthio, Amino, niederem Alkylamino, die-niederem Alkylamino, Acylamino, di-Acylamino, niederem Alkyl, Halogen, Carboxy, niederem Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederem Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfo, Sulfamoyl oder N-niederem Alkyl-, N,N-di-niederem-Alkyl- oder N-Phenylsulfamoyl ausgewählt werden; dies unter der Voraussetzung, daß mindestens einer der Ringe A und B substituiert ist, wenn Y für Sauerstoff und X für Chloro oder Dimethylamine steht; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten^ In großem Maße bevorzugt sind jene Verbindungen der Formel I, in denen X für Amino, ein tri-niederes Alkylammonium-Salz, Halogen, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl oder Cyano steht; oder in welchen X für wahlweise substituiertes Phenylamino, Benzoylamino, Phenyloxy, Benzoyloxy, Phenylthio, N-Phenyl-N-niederes Alkylamino, phenyl-niederes Alkylamino, N-phenyl-niederes-Alkyl-N-niederes Alkylamino, phenyl-niederes Alkanoylamino, phenyl-niederes Alkoxy, phenyl-niederes Alkylthio, Heteroarylamino, Heteroaryloxy, Heteroarylthio oder durch ein Kohlenstoffatom gebundenes Heteroaryl steht, wobei der Begriff „Heteroaryl" stets definiert ist als ein aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetraza-Monokreis von 5 oder 6 Ringgliedern, welcher wahlweise einen annelierten Benzo-Ring enthält, und wobei es sich beiden in den Radikalen X wahlweise vorhandenen Substituenten um Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, niederes Alkylthio, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Acylamino, niederes Alkyl, Halogen, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfamoyl, N-niederes-Alkyl-, N,N-di-niederes-Alkyl-oder N-Phenylsulfamoyl handelt; oder in welchen X für unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Cycloalkylamino, N-Cycloalkyl-N-niederes Alkylamino, niederes Alkylenamino, aza-, oxa-, oder thia-niederes Alkylenamino, niederes Alkanoylamino, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy oder niederes Alkylthio steht, wobei es sich bei den in den Radikalen X wahlweise vorhandenen Substituenten um Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, di-niederes Alkylamino, Acylamino, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl oder wahlweise durch Carboxy substituiertes Phenyl, niederes Alkoxycarbonyl oder Cyano handelt; oder in welchen X für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, cycloalkyl-niederes Alkyl oder phenyl-niederes Alkyl steht,

wobei es sich bei den in den Radikalen X wahlweise vorhandenen Substituenten um Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, Halogen, niederes Alkylthio, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, di-niederes Alkylamino, Acylamino oder niederes Alkylenamino handelt; Y ist Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl, und A und B sind jeweils unsubstituierte oder durch 1,2 oder 3 Substituenten substituierte Ringe, wobei die Substituenten unter Hydroxy, niederem Alkoxy, niederem Alkanoyloxy, niederem Alkylthio, niederem Alkylamino, di-niederem Alkylamino, Acylamino, niederem Alkyl, Halogen, Carboxy, niederem Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder_N,N-di-niederem Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfamoyl, N-niederem Alkyl-, N,N-di-niederem Alkyl- oder N-Phenylsulfamoyl ausgewählt Werden; dies unter der Voraussetzung, daß mindestens einer der Ringe A und B substituiert ist, wenn Y für Sauerstoff steht und X für Chloro öder Dimethylamino steht; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen die eine salzbiidende Grunrje enthalten.

Eine speziell bevorzugte.Verkörperung der Erfindung wird durch Verbindungen der Formel I repräsentiert, in denen X für Amino, niederes Alkylamino oder N-(C₁... C₇)-alkyl-N-(C₂...C₇)-Alkylamino steht, wobei der Alkyl-Teil wahlweise durch Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Hydroxy oder Phenyl substituiert ist, welches seinerseits wahlweise durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiert sein kann; oder X ist niederes Alkylenamino; Phenylamino, dessen Phenyl-Teil wahlweise durch Hydroxy, niederes Alkoxy, Carba'moyl, N-mono- oder Ν,Ν-di-niederes Alkylcarbamoyl, Sulof, Sulfamoyl, N-mono- oder N,N-diniederes-Alkylsulfamoyl; niederes Alkylamino, wahlweise durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiertes niederes Alkoxy; wahlweise durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiertes niederes Alkylthio; niederes Alkyl substituiert ist; Y ist Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl; und die Ringe A und B sind jeweils unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylamino oder di-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten. -

Desweiteren bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen X für Dimethylamino, Chloro oder Hydroxy steht, Y ist Sauerstoff, und A sowie B sind aromatische Ringe, von denen mindestens einer durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl mono- oder disubstituiert ist; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten. , '

Desweiteren bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen X für Dimethylamino oder Chloro steht, Y ist Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl, und A und B sind jeweils unsubstituierte oder mono- oder di-substituierte Ringe, wobei es sich bei den Substituenten um Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl handelt; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten.

Eine weitere bevorzugte Verkörperung der Erfindung wird durch Verbindungen der Formel I repräsentiert, in denen Y für Sauerstoff steht, . ^j

A und B sind je unsubstituierte oder durch 1,2 oder 3 Substituenten substituierte Ringe, wobei die Substituenten unter Hydroxy, niederem Alkoxy, niederem Alkanoyloxy, Amino, niederem Alkylamino, di-niederem Alkylamino, Acylamino, di-Acylamino, niederem Alkyl, Halogen, Carboxy, niederem Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederem Alkylqarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfo, Sulfamoyl, N-niederem-Alkyl-, Ν,Ν-di-niederem-Alkyl- oder N-Phenylsulfamoyl ausgewählt werden; und X ist durch Ethyl, n-Propyl, η-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, (C₅...C₇)-Alkyl, lodo, (C₃...C₇J-AIköxy, niederes Alkylamino, N-niederes-Alkyl-N-(C₃...C₇)alkylamino, N-Methyl-N-ethylamino, (C2...C₇)-Alkylcarbonylamino, niederes Alkanoyloxy, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl, Sulfamoyl, N-mono-oder N,N-di-niederes Alkylsulfamoyl mono-substitüiert;

oder X ist in der 2- oder3-Position durch Methyl, Isopropyl, tert-Butyl, Chloro, Bromo, Amino, Dimethylamino, Diethylamino, . Acetylamino oder Cyano monosubstituiertes Phenyl; oder X ist in der 3-Position durch Nitro oder Methoxy, oder in der 2-Position durch Hydroxy, Oder in der 3- oder4-Position durch Ethoxy monosubstituiertes PhenyJ; oder X ist durch zwei unter Fluoro, Brömo, lodo, (C₂-^C₇I-AIkOXy, niederes Alkyl, (C₂... C₇)-Alkylcarbonylbxy, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-monö- oder Ν,Ν-di-niederes Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfamoyl oder N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylsulfamoyl ausgewählten Substituenten di-substituiertes Phenyl; >.

oder X ist durch 3 oder 4 unter niederem Alkoxy, niederem Alkanoyloxy, Amino, niederem Alkylamino, di-niederem Alkylamino, niederem Alkanoylamino, niederem Alkyl, Halogen, Carboxy, niederem Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-diniederem Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfamoyl oder N-mono- oder N,N-di-niederem Alkylsulfamoyl ausgewählte

__ Substituenten tri- oder tetrasubstituiert; _J . _r .

sowie pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten. Desgleichen bevorzugt sind die Verbindungen der Formel i, in denen Y für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, A und B sind jeweils unsubstituierte oder durch 1,2 oder 3 Substituenten substituierte Ringe, wobei die Substituenten unter Hydroxy, niederem Alkoxy, niederem Alkanoyloxy, Amino, niederem Alkylamino, di-niederem Alkylamino, Acylamino, di-Acylamino, niederem Alkyl, Halogen, Carboxy, niederem Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederem Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfo, Sulfamoyl oder N-niederem-Alkyl-, N,N-di-niederem Alkyl- oder N-Phenylsulfamoyl ausgewählt werden; und X ist durch Hydroxy, (C₂...C₇)-Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Acylamino, di-Acylamino, niederes Alkyl, Halpgen, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder Ν,Ν-di-niederes Alkyicarbamöyl, Cyano, Nitro, Sulfo, Sulfamoyl oder N-niederes-Alkyl-, Ν,Ν-di-niederes-Alkyl- oder N-Phenylsulfamoyl monosubstituiertes Phenyl; oder X ist durch 2,3 oder 4 Substituenten di-, tri-oder tetrasubstituiertes Phenyl, wobei die Substituenten unter Hydroxy, niederem Alkoxy, niederem Alkanoyloxy, Amino, niederem Alkylamino, di-niederem Alkylamino, Acylamino, di-Acylamino, niederem Alkyl, Halogen, Carboxy, niederem Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederem Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfo, Sulfamoyl öder N-niederem-Alkyl-, Ν,Ν-di-niederem-Alkyl- oder N-Phenylsulfamoyl ausgewählt werden; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten.

In großem Maße bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, in denen Y für Sauerstoff steht und in denen X für in der 2- oder 3-Position durch niederes Alkanoylamino substituiertes Phenyl steht, oder in denen V für Schwefel steht und X durch niederes Alkanoylamino substituiertes Phenyl ist, und wobei A und B jeweils unsubstituierte oder durch 1 oder 2 Substituenten substituierte Ringe sind, wobei die Substituenten unter Hydroxy, niederem Alkoxy, niederem Alkanoyloxy, niederem Alkylthio, niederem Alkylamino, di-niederem Alkylamino, Acylamino, niederem Alkyl, Halogen, Carboxy, niederem Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niedererri Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfamoyl, N-niederem-Alkyl-, N,N-di-niederem-Alkyl-oder N-Phenylsulfamoyl ausgewählt werden; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten.

Des weiteren bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen X niederem Alkadienylamino entspricht, Y ist Sauerstoff, Sulfinyl oder Sulfonyl, und A und B sind jeweils unsubstituierte oder substituierte Ringe, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.

Generell werden jene Verbindungen der Formel! bevorzugt, in denen Y für Sauerstoff oder Schwefel steht. Die spezifisch bevorzugten Verbindungen sind:

-13- ζϋύ /3iJ

S-N^-Dimethylaminomethyliden-thioflavanon, S-Hydroxy-S-N.N-dimethylaminomethyliden-flavanon, 3-Ν,Ν-Dimethylaminomethyliden-6-methyl-thioflavanon, a-N^-Dimethylaminomethyliden-e-fluoroflavanon, 6-N,N-Dimethylamino-3-N,N-dimethyläminomethyliden-flavanon, S-N^-Dimethylaminomethyliden-e-ethoxycarbonyl-flavanon, 3-Ν,Ν-Dimethylaminomethyliden-7-methoxy-flavanon, S-N^-Dimethylaminomethyliden^-ethoxy-flavanon, 3-N,N-Dimethylaminomethyliden-7-isopropyloxy-flavanon, y-N.N-Dimethylamino-S-N^-dimethylaminomethyliden-flavanon, 7-Acetylamino-S-N.N-dimethylaminomethyliden-flavanon, S-NiN-Dimethylaminomethyliden^-fluoro-flavanon, 3-N,N-Dimethylaminomethyliden-4'-hydroxy-flavanon, S-^N-Dimethylaminomethyliden^'-ethoxy-flavanon, 5,7-Dimethoxy-3-N,N-dimethylaminomethyliden-flavanon, S-Hydroxymethyliden-G-methyl-thiofiavanon, 3-(N-Carboxymethyl)-aminomethyliden-6-methylthioflayänon, 3-(N-2-Hydroxyphenyl)-aminomethyliden-6-methyl-thioflavanon, 3-(N-4-Sulfamoylphenyl)-aminomethyliden-(>methyl-thioflavanon/3-Ethyliden-6-methylthioflavanon, 3-Isopropyloxymethyliden-flavanon, 3-(N-CarboxymethyDaminomethyliden-flavanon, S-iS^thoxycarbonylmethyO-thiomethyliden-flavanon, S-Ethoxymethyliden-emethyl-thioflavanon, S-iN-MethoxycarbonylmethylJaminomgthyliden-S-methyl-thioflavanon, 3-(N-Ethoxycarbonylmethyl)aminomethyliden-6-methyl-thioflavanon, S-fO-EthoxycarbonylmethyOoxymethyliden-e-methylthioflavanon, S-iO-EthoxycarbonylmethylJoxymethyliden-flavanon, 3-Hydroxymethyliden-thioflavanon, 3-(N-Methy!-N-ethoxycarbonyl-methyl)aminomethyliden-6-methyl-thioflavanon, 3(N-2-Hydroxyphenyl)aminomethyliden-flavanon, 3-Ethyliden-flavanon, 3-N-Pyrrolidinomethyliden-flavanon, 3-N-lsopropylaminomethyliden-flavanon, 3-N,N-di(2- · Hydroxyethyl)aminomethyliden-flavanon und 3-(1-lmidazolyl)methyliden-flavanon sowie pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten. ,

Allen voran bevorzugt sind die in den Ausführungsbeispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Die Erfindung bezieht sich darüber hinaus auf pharmazeutische Präparate, welche die neuartigen Verbindungen der Formel I oder jedwede der weiter oben beschriebenen davon abgeleiteten bevorzugten Verkörperungen enthalten. Die neuartigen Verbindungen der Formel I sind darüber hinaus auch wertvolle Intermediärverbindungen zur Herstellung anderer, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen.

Verbindungen der Formel I können durch an und für sich bekannte Prozesse hergestellt werden.

Die neuartigen Verbindungen der Formel I sowie deren Salze können z. B. hergestellt werden, indem in der 3-Position einer Flavanon-oder Thiöflavanon-Verbindung.der Formel Il

in welcher A, B und Y die in der Formel I definierten Bedeutungen tragen, zwei Wasserstoffatome durch eine monosubstituierte Methyliden-Gruppe— =CHX — ersetzt werden, in welcher X die in Formel I definierte Bedeutung trägt, und indem — sofern gewünscht — eine resultierende Verbindung dieser Formel I in eine andere erfindungsgemäße Verbindung der Formel I umgewandelt wird und/oder indem — sofern gewünscht — eine so gewonnene freie Verbindung in ein Salz umgewandelt bzw. ein Salz in eine freie Verbindung oder in ein anderes Salz umgewandelt wird und indem — sofern gefordert— ein Gemisch gewonnener Isomere oder Razemäte in die einzelnen Isomere oder Razemat zurückgelöst wird, und indem <— sofern gefordert — ein so gewonnenes Razemat in die optischen Antipoden aufgelöst wird.

Die beiden Wasserstoffatome in der 3-Position der Verbindungen der Formel Il können in einer an und für sich bekannten Weise ersetzt werden, beispielsweise durch unsubstituiertes oder substituiertes Aminomethyliden oder Hydroxymethyliden oder auch durch mit einem Kohlenwasserstoffradikal substituiertes Methyliden. Das Ersetzen der zwei Wasserstoffatome in der 3-Position vermittels einer unsubstituierten oder substituierten Aminomethyliden-Gruppe kann beispielsweise a) durch die Reaktion einer Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel III

R'R"N-CH(OR'")₂ (HD

vorgenommen werden, wobei gemäß J.Org.Chem., Bd.43, S.4248-4250 (1978) R' und R" für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl stehen und wobei R'" niederem Alkyl wie etwa Methyl oder Ethyl oder Benzyl entspricht;

b) durch Reagieren einer Verbindung der Formel Il mit „Gold's Reagenz" [3-(Dimethylamino)-2-azaprop-2-en-1-ylidenjdimethylammoniumchlorid, gemäß J.Org.Chem., Bd.45, S.4522-4524 (1980), vorgenommen werden;

c) durch Reaktion einer Verbindung der Formel Il mit einem Alkoxy-bis-(dimethylamino)methan der Formel IV

(CH₃)₂N^

CH-O-Älk (IV)

vorgenommen werden, wobei in Formel IV gemäß J. Amer. Chem. Soc, Bd.98, S.7868-7869 (1976) Alk für niederes Alkyl wie

beispielsweise für tert-Butyl steht; . ·

"U) durch Reagieren einer Verbindung der Formel Il mit s-Triazin und einem sekundären Amin, irisbesondere einem di-niederen Alkylamin oder einem niederen Alkylenamin wie z.B. Piperidin oder oxa- oderthia-niederem Alkylenamin wie z.B. Morpholin oderThiomorpholin, gemäß Tetrahedron, Bd.32, S.2803-2605 (1976) vorgenommen werden; oder

e) durch Reaktion einer Verbindung der Formel Il mit einem ortho-Ameisensäureester, HC(O-AIk)₃,— in welchem Alk für niederes Alkyl wie etwa Triethylorthoformiat steht — und einem Arylamin, speziell einem Phenylamin wie etwa Anilin, vorgenommen werden, um eine Verbindung der Formel I zu erbringen, in welcher X einer Arylamino-Gruppe wiez. B.

Phenylamino entspricht, wie dies in Synthesis 1976, £.543 dargestellt wurde. ,

Der Austausch der zwei Wasserstoffatome in d,er 3-Position einer Verbindung der Formel Il durch Hydroxymethyliden kann gemäß J. M'ed. Chem., Bd.24, S.468-472 (1981) z.B. mit Ethylformiat in Anwesenheit einer Base wie etwa Natriumethoxid vorgenommen werden.

Gemäß „Methoden der Organischen Chemie", angegeben in Houben-Weyl (4.Edition), Bd. Vll/2b, S. 1449-1529 (1976) kann

das Ersetzen von zwei Wasserstoffatomen in der3-Position einer Verbindung der Formel Il durch ein mit einem ,

Kohlenwasserstoff-Radikal oder heterozyklischem Radikal substituiertes Methyliden z. B. vermittels einer Aldol- . \

Kondensationsreaktion einer Verbindung der Formel Il mit einem Aldehyd XCHO durchgeführt werden, in welchem X einem Kohlenwasserstoff-Radikal oder einem heterozyklischen Radikal entspricht und wobei dies in Anwese.nheiteiner Base oder

einer Säure vorzunehmen ist. , ' ·,'..·

Eine Anzahl von Verbindungen der Formel Il wie auch der Formeln IM und IV sind bekannt und andere können in analoger Weise zu bekannten Verfahren gewonnen werden. So können beispielsweise die Verbindungen der Formel·II, in welchen Y für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, durch Zyklisierung von Verbindungen der Formel Il a

/ν *. *

V H- Bl

a I

in welcher Y für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht und A und B die weiter oben definierten Bedeutungen haben, mit z.B. einem Phosphor-Oxyhalogenid — vorzugsweise Phosphor-Oxychlorid — hergestellt werden.

Verbindungen der Formel II, in denen Y für Sauerstoff steht, können beispielsweise außerdem durch Ringschließung von 2'-Hydroxychalkonen der Formel Hb — ^

/ν

I! ^B

in welcher A und B die weiter oben definierten Bedeutungen tragen, gemäß I. Wiley (Hrsg.), The Chemistry of Chalcones and Related Compounds, S-96-97, New York 1981 gewonnen werden.

Verbindungen der Formel II, in denen Yfür Sulfinyl steht und A und B die bei Formel I genannte Bedeutung tragen, können z.B. durch Oxydation einer entsprechenden Verbindung der Formelll hergestellt werden, in welcher Y für Schwefel steht und in der A Sowie B die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, wobei dies in der üblichen Weise erfolgen kann. Die Oxydation zu Sulfjnyl kann beispielsweise durch anorganische Persäuren wie etwa Persäuren von Mineralsäuren — beispielsweise Periodwasserstoffsäure oder Peroxyschwefelsäure —; durch organische Persäuren wie etwa Perkarbon- oder Persulfonsäuren wie z.B. Peroxyameisensäure, Peroxyessigsäure oderTrifluoroperoxyessigsäure, m-Chloroperbenzoesäureoder p-Tolüeriperöxysulfonsäure; durch Gemische aus Wasserstoffperoxid und Säuren wie beispielsweise Gemische aus Wasserstoffperoxid und Essigsäure vorgenommen werden.

Die Oxydation wird vorzugsweise in Anwesenheit geeigneter Katalysatoren wie beispielsweise als Katalysatoren geeigneter Säuren wie etwa in Anwesenheit wahlweise substituierter Karbonsäuren wiez. B. Essigsäure oderTrifluoressigsäure oder in Anwesenheit Von Oxiden von Übergangsmetallen wie etwa den Oxiden der Elemente der Nebengruppe VII, zum Beispiel Vanadium-, Molybdän- oder Wolframoxid durchgeführt.

Verbindungen der Formel II, in denen Y für Sulfonyl steht und in denen A und B die unter der Formel I definierte Bedeutung tragen, können z. B. durch Oxydation einer entsprechenden Verbindung der Formel II, in welcher Y für Schwefel oder Sulfinyl

-15- 266739 6

' steht und in welcher A und B die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, beispielsweise mit Distickstofftetroxid als Katalysator in Anwesenheit von Sauerstoff bei niedriger Temperatur gewonnen werden/wobei das gleiche Oxydationsmittel' wie soeben für die Oxydation zu Sulfinyl beschrieben verwendet wird, wenngleich gewöhnlich unter Einsatzeines Oxydationsmittelüberschusses. ^-

Demgegenüber können Verbindungen der Formel II, in denen Y für Sulfinyl oder Sulfonyl steht, zu Verbindungen der Formel Il reduziert werden, in denen Y für Schwefel steht. Ein geeignetes Reduktionsmittel ist beispielsweise katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei als Katalysatoren Edelmetalle oder deren Oxide wie etwa Palladium, Platin oder Rhodium bzw. deren Oxide verwendet werden, welche wahlweise auf einem geeigneten Trägerstoff wie etwa Holzkohle oder Bariumsulfat verteilt sind. · ·

Als Reduktionsmittel können des weiteren verwendet werden: reduzierende Metallkationen wie etwa Zinn(ll)-, Blei(ll),- Kupfer(l)-_i Mangan(ll)-, Titanium(ll)-, Vanadium(ll)-, Molybdän(lll)- oder Wolfram(lll)-Verbindungen; Wasserstoffhalogenide wie etwa Wasserstoffchlorid, -bromid oder iodid; Hydride wie etwa Komplexmetallhydride wie beispielsweise Lithium-Aluminium^, Natriumboro- oder Tributylzinn- Hydrid; Phosphorverbindungen wie etwa Phosphorhalogenide wie z. B. Phosphortrichlorid oder-tribromid, Phosphorpentachlorid oder-oxychlorid; Phosphine wie etwa Triphenylphosphin; oder Phosphorpentasulfidpyridin; oder Schwefelverbindungen wie etwa Mercaptane, Thiosäuren, Thiophosphorsäuren oder Dithiokarbonsäuren, Dithionit oder Schwefelkomplexe wie etwa der lod-Pyridin-Schwefeldioxid-Komplex. In im wesentlichen dergleichen Weise wie oben für Verbindungen der Formel Il beschrieben, ist es auch möglich, Verbindungen der Formel I, in denen Y für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht und in denen A, B und X die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen tragen, in andere Verbindungen der Formel I umzuwandeln, in denen Y für Sulfinyl, Sulfonyl oder Schwefel steht, dies unter der Voraussetzung, daß eventuell vorhandene funktionell Gruppen, die gegenüber den oben beschriebenen Oxydations- und Reduktionsmethoden empfindlich sind — beispielsweise Formyl, Mercapto oder Amino — durch konventionelle schützende Gruppen geschützt werden. ,

Die in den Ausgangsverbindungen der Formeln II, Ha, Hb, V, Vl und VIa wie auch in den in eine andere Verbindung der Formel I umzuwandelnden Verbindungen der Formel I vorhandenen funktioneilen Gruppen — insbesondere Formyl-, Carboxy-, Amino-, Hydroxy- und Mercapto-Gruppen wie auch Sulfo-Gruppen —werden wahlweise durch konventionelle schützende Gruppen geschützt, die in der präparativen organischen Chemie üblich sind. Geschützte Carboxy-, Amino-, Hydroxy-, Mercapto- und Sulfo-Gruppen sind jene, die unter milden Bedingungen in freie Carboxy-, Amino-, Hydroxy-, Mercapto- und Sulfö-Gruppen umgewandelt werden können, ohne daß dabei das molekulare Gitterwerk zerstört wird oder anderweitige Unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden.

Der Zweck des Einführens schützender Gruppen besteht im Schützen derfunktionellen Gruppen vor unerwünschten Reaktionen mit Reaktionsbestandteilen und somit dem Verhindern, daß diese funktionellen Gruppen beseitigt oder in ein Derivat umgewandelt werden. Andererseits können Reaktionskomponenten in einer unerwünschten Weise durch Reaktion mit einer ungeschützten funktioneilen Gruppe verbraucht oder gebunden werden und sind so für die eigentliche Reaktion nicht länger verfügbar. Die Wahl der schützenden Gruppen für eine spezielle Reaktion richtet sich nach der Natur der zu schützenden funktionellen Gruppe (Carboxy-Gruppe, Amino-Gruppe usw.), der Struktur und Stabilität des Moleküls, dessen Substituent die funktjojielle Gruppe ist, sowie nach den Reaktionsbedingungen.

Schützende Gruppen, die diese Bedingungen erfüllen wie auch deren Einführung und Beseitigung sind bekannt und beschrieben beispielsweise in J.F.W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, T.W.Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, wie auch in

„The Peptides", Bd. I, Schroeder and Luebke, Academic Press, ,

London, New York 1965, wie auch in

Houben-Weyl, „Methoden der Organischen Chemie", Bd. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.

Gewonnene Verbindungen der Formel I können in einer an und für sich bekannten Art und Weise in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.

Beispielsweise können laut Bull. Chem. Soc. Jap. 52, S. 1735-1737 (1979) Verbindungen der Formel I, in denen X einer mono- oder di-substituierten Amino-Gruppe entspricht, aus entsprechenden Verbindungen gewonnen werden, in denen X einer unsubstituierten oder substituierten Amino-Gruppe entspricht, aus entsprechenden Verbindungen gewonnen werden, in denen X einer unsubstituierten oder substituierten Amino-Gruppe entspricht, dies z. B. durch Reaktion mit primären oder sekundären Aminen und dabei insbesondere niederen Alkylaminen, di-niederen Alkylaminen oder nierderen Alkylenaminen wie etwa Piperidin, Morpholin oderThiomorpholin in Benzen; dies vorzugsweise in einer verschlossenen Röhre sowie bei einer Temperatur von 25...225⁰V.

Eine weitere Verfahrensvariante für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X einer substituierten Amino-Gruppe entspricht, besteht in der Alkylierung von Verbindungen der Formel I, in denen X einer unsubstituierten Amino-Gruppe entspricht, durch Alkylierungsmittel wie beispielsweise durch Reaktion mit einem Alkyltosylat wie etwa Methyltosylat in Anwesenheit einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid gemäß Bull. Chem. Soc. Jap. 52, S. 1735-1737 (1979), oder durch Reaktion mit einem di-niederen Alkylsulfat — wie beispielsweise Dimethylsulfat oder Diethylsulfat—laut Houben-Weyl, 4. Ausgabe, Bd.Xl/1, S.34-53, oder durch Reaktion mit einem Alkylhalogenid wie beispielsweise Ethylbromid oder Methyliodid gemäß Houben-Weyl, 4.Ausgabe, Bd.XI/1, S.205-207. .

Verbindungen der Formel I, in denen X einer unsubstituierten Amino-Gruppe entspricht, können in Verbindungen der Formel I, in denen X für Acylamino steht, beispielsweise durch Reaktion mit freien Karbonsäuren oder deren reaktiven Derivaten umgewandelt werden. Die Reaktion mit freien Karbonsäuren wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines wasserabspaltenden Säurekatalysators wie etwa einer Protonsäure wie beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Borsäure, Benzensulfohsäure oderToluensulfonsäure, oder einer Lewis-Säure wie beispielsweise Bortrifluorid-etherat, vorzugsweise in einem Überschuß an der verwendeten Amioverbindung der Formel I und/oder in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel in einem Kohlenwasserstoff der Benzenreihe wie etwa Benzen oderToluen, in einem halogenieren Kohlenwasserstoff wie etwa Chloroform, Methylenchlorid oder Chlorbenzen, oder in einem etherähnlichen Lösungsmittel wie'etwa Tetrahydrofuran erforderlichenfalls unter Entfernung des während der Reaktion freigesetzten Wassers

oientoJ a-7Ontmrtar ΠοοΉ Nation i/nrnonrtmmon Πιο Dfl-iΙ^+Ιλμλλ LiÄ«M^n λ. .^U :» A_M..._n«««U«;4i

anderer wasserbindender Kondensationsmittel durchgeführt-werden, so beispielsweise in Anwesenheit von durch Kohlenwasserstoff-Radikalen substituierten Carbodiimiden wie etwa Ν,Ν'-Diethyl-, N^N'-Dicyclohexyl- oder N-Ethyl-N'-(3-dimethyl-aminopropyOcarbodiimid, in inerten organischen Lösungsmitteln wie beispielsweise den vorgenannten. Reaktive Derivate von Karbonsäuren wie etwa Säurehalogenide — zum Beispiel Säurechloride — sowie gemischte Anhydride — zum Beispiel mit Essigsäure — werden beispielsweise in Anwesenheit von säurebindenden Agenzien wie z.B. organischen, insbesondere tertiären Stickstoffbasen, beispielsweise Triethylamin, N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder Pyridin [J. Crg. Chem. 40, S. 526-527 (1975)] oder in Anwesenheit von anorganischen Basen wie beispielsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Hydroxiden oder-Carbonaten wie etwa Natrium-, Kalium-oder Calciumhydroxid oder-carbonaten inerten organischen Lösungsmitteln wie beispielsweise in den obengenannten sowie erforderlichenfalls unter Erwärmung zur Reaktion gebracht. Im Prinzip kann es sich bei dem säurebindenden Agenz auch um einen Überschuß der zur Reaktion zu bringenden Amino-Verbindung der Fo'rmel I handeln. ... . ,

Desweiteren können Verbindungen der Formel I, in denen X einer unsubstituierten oder substitutierten Amino-Gruppe entspricht, in Verbindungen der Formel I, in denen X für Hydroxy steht, z. B. durch Erhitzen in Anwesenheit einer Base wie etwa Kaliumkarbonat oder in Anwesenheit von Halogenwasserstoffsäure wie etwa Salzsäure umgewandelt werden. Verbindungen der Formel I, in denen X einer disubstituierten Amino-Gruppe entspricht, können laut J. Org. Chem. 43, S.4248-4250 (1978) in Verbindungen der Formel I, in denen X einem unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffradikal oder einem heterozyklischen Radikal entspricht, umgewandelt werden, indem z.B. eine Reaktion mit einem Alkyl lithium-Reagens wie etwa n-Bütyllithium in Anwesenheit eines Ethers— zum Beispiel Tetahydrofuran — als Lösungsmittel vorzugsweise unter einer inerten Gasatmosphäre wie etwa unter Stickstoff vorgenommen wird.

Eine weitere Verfahrensvariante besteht im Einsatz eines Alkylmagnesiumhalogenids wie etwa von Methylmagnesiumiodid anstelle des Alkyllithium-Reagenten laut Chem. Rev. 66, S. 171-172 (1966).

Verbindungen der Formel I, in denen X einer unsubstituierten oder substituierten Amino-Gruppe entspricht, können z.B. durch Reaktion mit einem Alkyl- oder Arylmercaptan in Anwesenheit einer Base wie etwa Kaliumkarbonat in einem aprotischen Lösungsmittel wie z.B. Dimthylformamid oder einem protischen Lösungsmittel wie etwa Ethanol zu Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X einer veretherten Mercapto-Gruppe entspricht. .

Verbindungen der Formel I, in denen X einer di-niederen Alkylamino-Gruppe entspricht, können z. B. durch Reagieren mit einer thiol-niederen Alkankarbonsäüre wie z. B. Thiolessigsäure in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X einer veresterten Mercapto-Gruppe entspricht. Resultierende Verbindungen der Formel I, in denen X einer veresterten Mercapto-Gruppe entspricht, können — vorzugsweise mit einer Base wie z.B. Natriumhydroxid — zu anderen Verbindungen der Formel I hydrolysiert werden, in denen X für Mercapto steht.

Verbindungen der Formel I, in denen X für Mercapto steht, können gemäß US-PS 2727057 durch Oxydation z. B. mit Kaliumperoxodisulfat in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X einer Sulfo-Gruppe entspricht. Resultierende Verbindungen der Formel I, in denen X einer Sulfo-Gruppe entspricht, können in ener per se bekannten Weise z.B. analog zu den weiter unten beschriebenen Umwandlungen von Carboxy in funktionell modifiziertes Carboxyl in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X einer funktionell modifizierten Sulfo-Gruppe entspricht. Verbindungen der Formel I, in denen X einem quaternären Ammoniumsalz entspricht, können It. Chem. Rev. 66, S. 172-173 (1966) z.B. durch Reaktion mit Natriumnitrit in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X für Nitro steht. Des weiteren können Verbindungen der Formel I, in denen X für Cyno steht, It. Chem. Rev. 66, S. 173 (1966) durch Reaktion mit einem Alkalicyanid wie beispielsweise Natriumcyanid z.B. aus Verbindungen der Formel I gewonnen werden, in denen X

einem quternären Ammoniumsalz entspricht. : - ~ - -

Verbindungen der Formell, in denen X einer freien oder metallisierten Hydroxy-Gruppe entspricht, können in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden, in welcher X einer der weiter oben definierten Ether-Gruppen entspricht, dies z. B. durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel IVa^

A₁-R (IVa)

in welcher A₁ einer freien, metallisierten oder reaktiv veresterten Hydroxyl-Gruppe entspricht und irj welcher R gemeinsam mit einem angelagerten Sauerstoffatom einer der weiter oben definierten Ether-Gruppen entspricht, oder wobei A₁-R eine das Ether-Radikal R einführende Verbindung darstellt.

Handelt es sich bei A₁-R um eine das Radikal R einführende Verbindung, dann kann dies z. B. eine entsprechende Diazo-Verbindung, ein dem Alkohol R OH entsprechendes Acetal oder ein entsprechender Ortho-Ester, ein entsprechendes Oxonium-, Carbenium- oder Halonium-Salz oder eine entsprechende Triazen-Verbindung sein. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit von Protonendonatoren, d.h. vermittels Säurekatalyse durchgeführt. Bei den verwendeten Protonendonatoren handelt es sich speziell um starke anorganische Säuren oder organische Sulfonsäuren, beispielsweise um Mineralsäuren wie etwa Halogenwasserstoffsäuren wie etwa Salzsäure, desgleichen um Schwefelsäure oder beispielsweise um p-Toluensulfonsäure, aber auch um Lewis-Säuren wie etwa Halogenide von Bor, Aluminium oder Zink wie beispielsweise Bortrifluorid, Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid. Die Veretherung erfolgt vorzugsweise ohne Lösungsmittelzusatz in der entsprechenden alkoholischen Lösung, d. h. in einem Alkohol der Formel ROH, sofern sich dieser bei der angelegten Temperatur im flüssigen Zustand befindet.

Handelt es sich bei X um eine metallisierte und vorzugsweise durch ein Alkalimetallatom wie beispielsweise ONa metallisierte Hydroxyl-Gruppe, dann IStA₁ als eine reaktive veresterte Hydroxyl-Gruppe vorhanden. Eine reaktive veresterteHydroxyl-Gruppe A₁ ist vorzugsweise eine Hydroxyl-Gruppe, die durch eine starke mineralische oder sulfonische Säure wie etwa eine Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, niedere Alkansulfonsäure oder Benzensulfonsäure wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Trifluoromethansulfonsäure, Benzensulfonsäure oder p-Toluensulfonsäure verestert ist. Derartige Ester sind unter anderem: niedere Alkylhalogenide, di-niedere Alkylsulfate wie etwa Dimethylsulfat, desgleichen Fluorosulfonsäureester wie etwa niederer Alkylester, beispielsweise Fluorosulfonsäure-Methylesteroder unsubstituierteroder halogen-substitutierter Methansulfonsäure-niederer-Alkylester wie zum Beispiel Trifluoromethansulfonsäure-Methylester. Die Hydroxyl-Gruppe des Ausgangsmaterials der Formel IVa kann allerdings auch verestert sein, so beispielsweise durch eine niedere Alkankarbonsäüre wie etwa Essigsäure oder Propionsäure. Die Veretherung kann in Anwesenheit von basischen Kondensationshilfsmitteln vorgenommen werden, welche die aebildeten Säuren binden.

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Derartige Agenzien sind Karbonate oder Hydrogenkarbinate von Erdalkalimetallen oder Alkalimetallen wie beispielsweise Calcium- oder Natriumkarbonate oder -hydrogenkarbonate, oder tertiäre Amine wie beispielsweise tri-niedere Alkylamine, Pyridine oder niedrig-alkylierte Pyridine. Wird das eine Ausgangsmaterial in der Form der metallisierten Verbindung (zum Beispiel X = ONa) verwendet, dann erfolgt die Reaktion vorzugsweise unter neutralen Reaktionsbedingungen. Ist schließlich A₁ eine durch eine niedere Alkankarbonsäure veresterte Hydroxyl-Gruppe, dann wird die Reaktion mit einer entsprechenden Hydroxy-Verbindung der Formel I vorteilhafterweise in einem sauren Medium, vorzugsweise in Anwesenheit einer Mineralsäure wie etwa einer Halogenwasserstoffsäure wie etwa Salzsäure durchgeführt. Die Reaktionen werden erforderlichenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels wie etwa eines wahlweise halogenierten (wie etwa chlorierten) aliphatischen, zykloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffes wie beispielsweise Methylenchlorid, eines Ethers wie etwa Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Gemisches dieser Lösungsmittel_durchgeführt.

Die oben beschriebene Veretherungsreaktion kann vermittels Phasenübergangs-Katalyse beträchtlich beschleunigt werden (siehe Dehmlow, Angewandte Chemie, Bd.5, S. 187,1974). Geeignete Phasenübergangskatalysatoren sind z.B. quaternäre Phosphonium-Salze und insbesondere quaternäre Ammonium-Salze wie etwa unsubstituierte oder substituierte Tetraalkylammoniumhalogenide, zum Beispiel Tetrabutylammoniumchlorid, -bromid oder -iodid, oder Benzyltriethylammoniumchlorid bei Verwendung in katalytischen oder bis zu äquimolaren Mengen. Bei der verwendeten organischen Phase kann es sich um jedwedes nicht mit Wasser mischbares Lösungsmittel handeln, so beispielsweise um einen der wahlweise halogenierten (wie etwa chlorierten) niederen aliphatischen, zykloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe wie etwa Tri- oder Tetrachlorethylen, Tetrachlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorobenzen, Toluen oder Xylen. Als Kondensationshiifsmittel geeignete Alkalimetallkarbonate oder -hydrogenkarbinate sind zum Beispiel: Kalium- oder Natriumkarbonat oder-hydrogenkarbonat. Alkalimetallphosphate wie beispielsweise Kaliumphosphat sowie ·

Alkalimetallhydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid.

Verbindungen der Formel I, in denen X einer freien Hydroxyl-Gruppe entspricht, können — wie bereits weiter oben festgestellt — auch durch Reaktion mit entsprechenden Diazo-Verbindungen verethert werden. Derartige Verbindungen sind zum Beispiel: diazo-niedere Alkane wie etwa Diazomethan, Diazoethan oder diazo-n-butan, aber auch phenyidiazo-niedere Alkane wie zum Beispiel Phenyl-diazomethan. Diese Reagenzien werden in Anwesenheit eines geeigneten inerten Lösungsmittels wie etwa in Anwesenheit eines aliphatischen, zykloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffes wie etwa Hexan, Cyclohexan, Benzen oder Toluen oder in Anwesenheit eines halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffes wie beispielsweise Methylenchlorid, oder eines Ethers wie etwa di-niederem-Alkylether wie beispielsweise Diethylether, oder in Anwesenheit eines zyklischen Ethers wie z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches, sowie, in Abhängigkeit vom Diazo-Reagenten, unter Kühlung bei Raumtemperatur oder mit leichter Erwärmung erforderlichenfalls in einem geschlossenen Gefäß und/oder unter einem inerten Gas wie beispielsweise unter einer Stickstoffatmosphäre angewendet. Weitere verethernde Agenzien sind geeignete Acetal-Verbindungen wie zum Beispiel gem-di-niedefe-Alkoxy-niedere Alkane wie etwa 2,2-Dimethoxy-propan, welche in Anwesenheit starker organischer Sulfonsäuren wie etwa p-Toluensulfonsäure wie auch in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmitteis wie etwa einem di-niederen-Alkyl- oder niederen-Alkylensulfoxids wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid verwendet werden; oder geeignete Ortho-Ester wie beispielsweise orthoameisensaure Triniedere-Alkylester wie zum Beispiel orthoameisensaure Triethylester, die in der Anwesenheit einer starken mineralischen Säure wie zum Beispiel Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure wie etwa p-Toluensulfonsäure sowie in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels wie etwa eines Ethers wie zum Beispiel Dioxan verwendet werden. Weitere verethernde Agenzien sind entsprechende tri-substituierte Oxonium-Salze (sogenannte Meerwein-Salze) oder disubstltuierte Carbenium- oder Halonium-Salze, in denen es sich bei den Substituenten um die verethemden Radikale R handelt, zum Beispiel tri-niedere-Alkyloxonium-Saize sowie di-niedere-Alkoxy-Carbenium- oder di-niedere-Alkylhalonium-Salze, insbesondere die entsprechenden Salze mit komplexen fluorhaltigen Säuren wie etwa die entsprechenden Tetrafluoroborate, Hexafluorophosphate, Hexafluoroantimonate oder Hexachloroantimonate. Derartige Reagenzien sind zum Beispiel: Trimethyloxonium- oderTriethyloxonium-Hexafluoroantimonat, -hexachloroantimonat, -hexafluorophosphat oder tetrafluoroborat, Dimethoxycarbeniumhexafluorophosphat oder Dimethylbromoniumhexafluoroantimonat. Diese verethemden Agenzien werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie etwa in einem Ether oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid oder in einem daraus hergestellten Gemisch erforderlichenfalls in Anwesenheit einer Base wie etwa einer organischen Base wie zum Beispiel eines vorzugsweise sterisch gehinderten tri-niederen Alkyiamins wie zum Beispiel N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin eingesetzt. Weitere verethernde Agenzien sind z. B. entsprechende 1-substituierte 3-Aryltriazen-Verbindungen, in denen der Substituent das verethernde Radikal R ist und wobei Aryl vorzugsweise unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl —zum Beispiel niederes Alkylphenyl wie etwa 4-Methylphenyl — ist. Derartige Triazen-Verbindungen sind 3-Aryl-1-niedere Alkyltriazene wie zum Beispiel 3-(4-Methylphenyl)-1-methyl-triazen, 3-(4-Methylphenyl)-1-ethyl-triazen oder 3-(4-Methylphenyl)-1-isopropyl-triazen. Diese Reagenten werden gewöhnlich in Anwesenheit inerter Lösungsmittel wie etwa wahlweise halogenierter Kohlenwasserstoffe oder Ether wie zum Beispiel Benzen oder Lösungsmittelgemischen eingesetzt.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel I, in welcher X einer Hydroxy-Gruppe entspricht, in eine Verbindung der Formel I, in welcher X für Halogen steht, erfolgt gewöhnlich durch Behandlung mit einem halogenierenden — speziell chlorierenden — Agenz. Derartige Agenzien sind zum Beispiel: Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortribromid, Phosphoroxybromid oder -Chlorid oder Phosphorpentalchlorid, die gewöhnlich in Anwesenheit eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid oder Dimethylsulfoxid verwendet werden. Als eine Verfahrensvariante — ausgehend erneut von einer Verbindung der Formel I, in welcher X einer Hydroxy-Gruppe entspricht—ist es darüber hinaus möglich, zunächst eine Verbindung der Formel I zu produzieren, in welcher X einer z.B. durch eine niedere Alkyl- oder Arylsulfonsäure wie etwa Mesylat oder Tosylat veresterten Hydroxy-Gruppe entspricht — dies durch Reaktion mit z. B. niederem Alkylsulfonylchlorid oder p-Toluensulfonylchlorid — um dann die letztgenannte Verbindung mit einem Alkalimetallhalogenid wie z. B. Kaliumfluorid, Caesiumfluorid oder Natriumchlorid — vorzugsweise in Anwesenheit eines Kronenethers — zu behandeln, um auf diese Weise eine Verbindung der Formel I zu erbringen, in welcher X einem Halogen entspricht.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen X einer Acyloxy-Gruppe entspricht, können gewonnen werden z.B. durch Umwandeln einer Verbindung der Formel I, in welcher X eine freie Hydroxyl-Gruppe ist, mit einem acylierenden Agens, welches

Beispiel entsprechende Karbonsäuren oder deren reaktive Derivate wie etwa Anhydride oder säurehalogenide wie · beispielsweise Säurechloride oder Säurebromide. Die Reaktionen können wahlweise in Anwesenheit von Kondensationsmitteln vorgenommen werden, im Falle von freien Karbonsäuren beispielsweise in Anwesenheit von Carbodiimid-Verbindungen wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid, oder Carbonyl-Verbindungen wie etwa Diimidazolylcarbonyl. Bei Verwendung von Säurederivaten wie beispielsweise Säurehaiogeniden werden die Reaktionen vorteilhafterweise in Anwesenheit eines basischen Stoffes wie beispielsweise eines tri-niederen Alkylamins wie etwa Triethylamin oder in Anwesenheit einer heterozyklischen Base wie zum Beispiel Pyridin durchgeführt. ^; " ·

Verbindungen der Formel I, in welchen X einer niederen Alkoxy-Gruppe entspricht, können z. B. durch Behandlung mit einem niederen Alkanol der Formel ROH — wahlweise in Anwesenheit einer Säure — in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X einer anderen niederen Alkoxy-Gruppe, OR, entspricht.

Laut Bull. Chem. Soc. Japan 52,1735 (1979) können Verbindungen der Formel I, in denen X einer Hydroxy-Gruppe entspricht, z.B. durch Reaktion mit wasserfreiem Ammoniak oder dem entsprechenden Amin beispielsweise.in einem niederen Alkanol wie etwa Ethanol in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X einer unsubstituierten oder substituierten Amino-Gruppe entspricht. ' ,

Verbindungen der Formel I, in denen X einer veretherten Mercapto-Gruppe entspricht, können z.B. durch Reaktion mit einem niederen-Alkyl- oder -Arylmercaptan aus Verbindungen der Formel I gewonnen Werden, in denen X einer Hydroxy-Gruppe oder einer veresterten Hydroxy-Gruppe, speziell einer durch niedere-Alkyl- oder Arylsulfonsäuren wie etwa Mesyiat oder Tosylat veresterten Hydroxy-Gruppe entspricht, dies laut J. Org. Chem. 27,161.5,1620 (1962); Tetrahedron Letters 1979,1915; J.Amer. Chem. Soc. 93,1027(1971); und J. Med. Chem. 24, 468(1981).

Verbindungen der Formel I, in denen X für Halogen steht, können laut Chem. Rev. 66, S. 183,186 (1966) in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X einer unsubstituierten oder substituierten Amino-Gruppe, quaternärem Ammonium-Salz, Hydrazino, freiem oderverethertem Hydroxy oder verethertem Mercapto entspricht, dies z.B. durch Reaktion mit den entsprechenden Nukleophilen, als da sind Ammoniak, mono- oder disubstituiertes Amin, trisubstituiertes Amin, wäßriges Hydrazin, ein alkalisches Hydroxid wie etwa Kaliumhydroxid oder eine metallisierte Hydroxy- oder Mercapto-Verbindung wie etwa Natriumhoxid oder -phenoxid oder Natriummethylmercaptid.

Verbindungen der Formel I, in denen X für Halogen steht, können It. Chem. Rev. 66, S. 182-183 (1966) z.B. durch Reaktion rnit einem Alkyl- oder Arylmagnesiumhalogenid wie etwa Ethylmagnesiumbromid oder Phenylmagnesiumbromid in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X einer Alkyl- oder Aryl-Gruppe entspricht.

Verbindungen der Formel I, in denen X einer Cyano-Gruppe entspricht, können It. Chem. Rev. 66, S. 182-183 (1966) z.B. durch Reaktion mit Cyaniden, vorzugsweise Alkalimetallcyaniden wie etwa Natriumcyanid, aus Verbindungen der Formel I gewonnen werden, in denen X für Halogen steht. ' ,

Verbindungen der Formel I, in denen X einer Cyano-Gruppe entspricht, können beispielsweise in Anwesenheit von konzentrierten wäßrigen Mineralsäuren oder Alkalimetallhydroxiden zu entsprechenden Verbindungen der Formel I hydrolisiert werden, in denen X einer Carbamoyl-Gruppe entspricht, oder aber in der üblichen Weise direkt zu Verbindungen der Formel I, in denen X einer Carboxy-Gruppe entspricht. , ·

Verbindungen der Formell, in denen X einer Cyano-Gruppe entspricht, können desgleichen beispielsweise durch das Zusetzen von Alkoholen in Anwesenheit einer wasserfreien Säure wie etwa Chlorwasserstoff sowie durch anschließende Hydrolyse des resultierenden Imido-Esters zu entsprechenden Verbindungen der Formel I alkoholisiert werden, welche als X veresterte Carboxy-Gruppen aufweisen.

Verbindungen der Formel I, in denen X einer Carboxy-Gruppe entspricht, können in der üblichen Weise zu Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X einer veresterten Carboxyl-Gruppe entspricht, dies beispielsweise durch Reagieren mit einem entsprechenden Alkohol —vorteilhafterweise in Anwesenheit einer Säure, — wie etwa einer Mineralsäure wie beispielsweise Schwefelsäure oder Salzsäure — oder in Anwesenheit eines wasserbindenden Stoffes wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Reagieren mit einer entsprechenden Diazo-Verbindung wie beispielsweise Diazomethan. Die Veresterung kann darüber hinaus auch z.B. durch Reagieren eines Salzes — vorzugsweise eines Alkalimetallsalzes — der Saure mit einem reaktiven veresterten Alkohol — zum Beispiel eines entsprechenden Halogenids wie etwa Chlorids — durchgeführt werden. ·

Verbindungen der Formel I, in denen X einer Carboxy-Gruppe entspricht, können in der üblichen Weise zu Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X für amidiertes Carboxyl steht, dies zum Beispiel durch Reagieren mit Ammoniak oder mit einem primären oder sekundären Amin, vorteilhafterweise in Anwesenheit eines wasserbindenden Stoffes wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Überführen der Carboxy-Gruppe in eine Halocarbonyl-Gruppe— beispielsweise eine Chlorocarbonyl-Gruppe mit anschließendem Reagieren mit Ammoniak oder einem promären oder sekundären Amin. Verbindungen der Formel I, die als X eine veresterte Carboxyl-Gruppe enthalten, können in der üblichen Weise zu einer anderen Verbindung der Formel I umgewandelt werden, in der X einer Carboxy-Gruppe entspricht, dies beispielsweise durch Hydrolyse, vorzugsweise in Anwesenheit starker Basen wie etwa eines Alkalimetallhydroxide wie zum Beispiel Natrium- oder Kaiiumhydroxid, oder starker Säuren wie zum Beispiel einer starken Mineralsäure wie etwa Halogenwasserstoffsäure wie

beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure.

Verbindungen der Formel I mit einer veresterten Carboxyl-Gruppe als X können in der üblichen Weise, beispielsweise durch Ammonolyse oder Aminolyse mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin, zu entsprechenden Verbindungen der, Formel I umgewandelt werden, in welchen X einer Carbamoyl-Gruppe entspricht.

Verbindungen der Formel I mit einer Carbamoyl-Gruppe als X können in der üblichen Weise zu entsprechenden Verbindungen der Formel I dehydratisiert werden, in denen X für Cyano steht, dies beispielsweise durch die Wirkung von dehydratisierenden Substanzen wie etwa Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid oderTrifluoressigsäureanhydrid, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen.

Verbindungen der Formel I mit einer veresterten Carboxyl-Gruppe als X können in der üblichen Weise zu Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen X einer Gyano-Gruppe entspricht, dies zum Beispiel durch die Wirkung einer organischen Aluminiumamid-Verbindung wie etwa einer di-niederen Alkylaluminiumamid-Verbindung wie beispielsweise Diethylaluminiumamid.

Verbindungen der Formel I, in denen X für eine Hydroxy-Gruppe steht, können desgleichen beispielsweise durch Hydrolyse — vorzugsweise basische Hydrolyse — einer Verbindung der Formel V

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gewonnen werden, in welcher R₁ für Wasserstoff steht, 2 ist eine extrudierbare Gruppe wie etwa Halogen — speziell Chlor—, unsubstituiertes oder substituiertes Amino, ein quaternäres Ammoniumsalz, niederes Alkoxy oder niederes Alkylthio, und A, B und Y haben die unter der Formel I definierten Bedeutungen.

Verbindungen der Formel I, in denen X für Halogen, speziell für Chlor, steht, können darüber hinaus z. B. durch Reaktion einer Verbindung der Formel V, in welcher R₁ für Wasserstoff steht, Z einer unsubstituierten oder substituierten Amino-Gruppe entspricht und A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, mit einem halogenierenden Agens wie etwa Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosgen gewonnen werden.

Lt. J. Chem. Soc. 1946,937 können Verbindungen der Formel I, in denen X einem Kohlenwasserstoff- oder heterozyklischen Radikal entspricht, darüber hinaus gewonnen werden, indem eine Verbindung der Formel V, in welcher R₁ für Wasserstoff, Z für Halogen und A, B und Y für die unter Formel I genannten Bedeutungen steht, mit einer Gridnard-Verbindung XMgHaI zur Reaktion gebracht wird, in welcher X einem Kohlenwasserstoffradikal oder einem heterozyklischen Radikal entspricht und Hai für Halogen — z. B. Brom — steht und indem daran eine azidische Hydrolyse, z. B. mit Schwefelsäure, angeschlossen wird, oder indem daran gemäß J. Org. Chem. 45, 2552 (1980) eine Acylierung wie beispielsweise mit Acetylchlorid in Anwesenheit von z.B. Pyridin mit darauffolgender Behandlung beispielsweise mit Quecksilberacetat in Trifluoressigsäure angeschlossen wird.

Verbindungen der Formel I, in denen X einem Kohlenwasserstoffradikal oder einem heterozyklischen Radikal entspricht, können des weiteren z.B. durch Reduktion einer Verbindung der Formel V, in welcher R-, für ein Kohlenwasserstoff radikal oder ein heterozyklisches Radikal steht, Z für Halogen, vorzugsweise Chlor, steht und A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, mit einem reduzierenden Agens wie etwa Lithiumaluminiurnhydrid bei darauffolgender azidischer Hydrolyse beispielsweise mit Schwefelsäure gewonnen werden. Die Ausgangsmaterialien der Formel V können in einer an und für sich bekannten Art und Weise synthetisiert werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel V, in denen Z für Halogen steht, R₁ Wasserstoff ist und A, B und Y die unter der Formel I definierten Bedeutungen haben, durch Reaktion einer Verbindung der Formel Il mit Phosphoroxyhalogenid, z. B. Phosphoroxychlorid, sowie einem Formamid der allgemeinen Formel lila

hergestellt werden, in welcher R' und R" für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl steht, oder in welcher R' und R" gemeinsam niederem Alkylen entsprechen, dies It. Böhme und Viehe, Adv. in Org. Chem., Bd.9,1, S.274-298. Ausgangsmaterialien der Formel V, in welchen Zfür Halogen steht und R₁ einem Kohlenwasserstoffradikal oder einem heterozyklischen Radikal entspricht, können in einer an und für sich bekannten Art und Weise wie beispielsweise It. Chem. Ber. 112,2045 (1979) oder It. J. Org. Chem. 40,231 (1975) z.B. aus entsprechenden Verbindungen der Formel V gewonnen werden, in denen Z für Halogen und R₁ für Wasserstoff steht.

Verbindungen der Formel I, in denen X einer unsubstituierten oder monbsubstituierten Amino-Gruppe entspricht, können desgleichen durch Schwefelextrusion einer Verbindung der Formel Vl

in welcher A₂ einer unsubstituierten oder substituierten Imino-Gruppe entspricht und in welcher A, B und Y die unter Formel I definierten Bedeutungen tragen, unter Verwendung z.B. einer starken Base wie etwa Natriummethoxid hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I, in denen X einer Hydroxy-Gruppe entspricht, können des weiteren durch Schwefelextrusion einer Verbindung der Formel Vl, in welcher Aj für Säuerstoff steht und in welcher A, B und Y die unter der Formel I definierten Bedeutungen tragen, unter Einsatz z.B. von Triphenylphosphin gewonnen werden, dies It. HeIv. Chim. Acta Bd.54, S.710-734

Die Ausgangsmateriaiien der Forme! Vl können in einer an und für sich bekannten Art und Weise synthetisiert werden. So können beispielsweise Verbindungen der Formel Vl, in welchen A₂ einer unsubstituierten oder substituierten Imino-Gruppe entspricht, durch Reaktion eines a-Bromoketons der Formel Vl a

(VIaJ

mit einem sekundären Thioamid, R₃HN-CH=S, hergestellt werden, in welchem R₃ für Alkyl oder Aryl steht, wobei dieses Verfahren die nachfolgende Behandlung mit einer Base wie z. B. Pyridin einschließt, um auf diese Weise die freie Imino-Verbindung gemäß Synthesis 1976, S. 535-537 zu erbringen.

Verbindungen der Formel Vl, in welchen A₂ Sauerstoff ist, können It HeIv. Chim. Acta 54, S.710-734 (1971) z.B. du,rch Reaktion einer Verbindung der Formel VIa mit Thiolameisensäure, HCOSH, gewonnen werden.

Desweiteren ist es innerhalb des Geltungsbereiches der Definition der Verbindungen der Formel I möglich, in der üblichen Weise gewonnene Verbindungen durch Modifizieren, Einführen oder Abspalten geeigneter Substituenten innerhalb des Radikals X und der Ringe A und B in andere Verbindungen der Formel I umzuwandeln.

Freie Carboxy-Gruppen können in im wesentlichen der gleichen Weise verestert werden, wie dies weiter oben für Verbindungen der Formel I beschrieben wurde, welche als X eine Carboxy-Gruppe aufweisen.

Freie Carboxy-Gruppen können in im wesentlichen der gleichen Weise amidiert werden, wie dies weiter oben für Verbindungen der Formel I beschrieben wurde, welche als X eine Carboxy-Gruppe aufweisen.

Bei Verbindungen, die eine veresterte Carboxyl-Gruppe enthalten, kann die letztere in im wesentlichen der gleichen Weise in eine freie Carboxy-Gruppe umgewandelt werden, wie dies weiter oben für Verbindungen der Formel I beschrieben wurde, in

denen X einer veresterten Carboxyl-Gruppe entspricht. . . -'

in Verbindungen mit einer veresterten Carboxyl-Gruppe als Substituent kann die letztere in der üblichen Weise in die entsprechende Carbamoyl-Gruppe umgewandelt werden, dies zum Beispiel durch Ammonolyse oder Aminolyse mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin.

Verbindungen mit einer Carbarrioyl-Gruppe als Substituent können zwecks Bildung der entsprechenden Cyano-Verbindungen in im wesentlichen der gleichen Weise dehydratisiert werden, wie dies weiter oben für Verbindungen der Formel I mit einer

Carbamoyl-Gruppe als X beschrieben wurde. -

Bei Verbindungen mit einer veresterten Carboxyl-Gruppe als Substituent kann die veresterte Carboxyl-Gruppe in der üblichen Weise in eine Cyano-Gruppe umgewandelt werden, dies beispielsweise durch die Wirkung einer organischen Aluminium-Amid-Verbindung wie etwa einer di-niedereh Alkylaluminium-Amid-Verbindung wie zum Beispiel Diethylaluminium-Amid.

Einen Cyano-Substituenten enthaltende Verbindungen können in der üblichen Weise zu entsprechenden Carbamoyl-Verbindungen oder direkt zu den Carboxy-Verbindungen hydrolysiert werden, dies beispielsweise in Anwesenheit von

konzentrierten wäßrigen Mineralsäuren oder Alkalimetailhydroxiden.

Verbindungen mit einer Cyanö-Gruppe als Substituent können zwecks Bildung entsprechender Verbindungen mit veresterten Carboxyl-Gruppenin im wesentlichen dergleichen Weise alkoholysiert werden, wie dies weiter oben für Verbindungen der

Formel I beschrieben würde, in denen X für eine Cyano-Gruppe steht. '

Eine primäre oder sekundäre Amino-Gruppe als Substituent enthaltende Verbindungen der Formel I können in der üblichen Weise in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, die eine tertiäre Amino-Gruppe enthalten, so etwa durch Einführen eines Substituenten wie beispielsweise einer wahlweise substituierten niederen Alkyl-Gruppe wie etwa Methyl oder Benzyl, dies beispielsweise durch Verwendung eines entsprechend veresterten Alkohols wie etwa eines entsprechenden Halogenide wie zum Beispiel Chlorid oder Bromid, oder eines Diazoalkans wie zum Beispiel Diazomethan.

Eine niedere Alkylthio-Gruppe als Subsituenten tragende Verbindungen wie beispielsweise eine Methylthio-Gruppe tragende Verbindungen können durch Behandeln mit geeigneten entschwefelnden Agenzien wie beispielsweise Raney-Nickel in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dioxan in die schwefelfreien Verbindungen umgewandelt werden.

Bei Verbindungen der Formel I, welche eine phenolische Hydroxy-Gruppe als Substituent tragen, kann diese in üblicher Weise verethert werden. Die Reaktion zur Bildung der entsprechenden Ether erfolgt beispielsweise in Anwesenheit von Basen wie etwa Alkalimetailhydroxiden oder -karbonaten wie z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumkarbonat vermittels di-niederer-Alkylsulfate oder niederer Alkylhalogenide oder in Anwesenheit eines dehydratisierenden Stoffes wie z. B.

Dicyclöhexylcarbodiimid-vermittels niederer Alkanole.

Bei Verbindungen der Formel I, in denen als Substituent eine aliphatisch oder zykloaliphatisch gebundene Hydroxy- oder Mercapto-Gruppe vorliegt, kann diese Gruppe in der üblichen Weise verethert werden. Geeignete verethernde Agenzien sind z.B. Diazo-Verbindungen wie etwa unsubstituierte oder substituierte diazo-niedere Alkane wie z.B. Diazomethan. Weitere geeignete verethernde Agenzien sind Ester entsprechender Alkohole, speziell jene mit starken anorganischen oder organischen Säuren wie etwa Mineralsäuren wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren wie z. B. Salzsäure sowie auch Schwefelsäure, oder starken

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Sulfonsäuren wie etwa nideren Alkansulfonsäuren, die unsubstituiert oder z. B. durch niederes Alkyl wie etwa Methyl substituiert sind, so z. B. Methansuifonsäure, Trifluoromethansulfonsäure oder p-Toluensulfonsäure. Derartige Ester sind zum Beispiel niedere Alkylhalogenide wie zum Beispiel Methyliodid, oder Sulfate wie etwa Dimethylsulfat.

Verbindungen der Formel !, welche als Substituent eine veresterte Hydroxy- und/oder Mercapto-Gruppe enthalten, können gewonnen werden, indem z. B. eine Verbindung der Formel I, in welcher eine Hydroxy- und/oder Mercapto-Gruppe als Substituent vorhanden ist, mit einem das gewünschte Acyl-Radikal enthaltenden acylierenden Agens behandelt wird. Derartige Agenzien sind z. B. wahlweise substituierte niedere Alkankarbonsäuren oder niedere Alkansulfonsäuren, wahlweise substituierte Benzoe- oder Phenylsulfonsäuren oder deren reaktive Derivate wie etwa Anhydride oder Säurehalogenide wie zum Beispiel Säurechloride wie z. B. Acetylchlorid, Methylsulfonylchlorid, Benzoylchloridoderp-Tolylsulfonylchlorid, oder Halogenwasserstoffsäuren — speziell in der Form von reaktiven Estern wie zum Beispiel Thionylchlorid und Phosphortribromid.

Umgekehrt können Verbindungen der Formel I, die als Substituenten eine veresterte Hydroxy- und/oder Mercapto-Gruppe enthalten, in entsprechende Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, die eine Hydroxy- und/oder Mercapto-Gruppe als Substituenten tragen. Die Umwandlung zu Hydroxy- und/oder Mercapto wird zum Beispiel durch Alkoholyse mit einem niederen Alkanol — zum Beispiel Methanol oder Ethanol — oder vorzugsweise durch Hydrolyse wie etwa durch basenkatalysierte Hydrolyse zum Beispiel in Anwesenheit von Natriumhydroxid durchgeführt.

Niedere Alkoxy- und Phenoxy-Gruppen wie auch niedere Alkylthio- und Phenylthio-Gruppen können durch Mineralsäuren wie z.B. Halogenwasserstoffsäuren wie etwa lodwasserstoffsäure oder durch Lewis-Säuren wie zum Beispiel Aluminiumtrichlorid zu freien Hydroxy- und freien Mercapto-Gruppen umgewandelt werden.

Wie in den Herstellungsverfahren muß, wenn die zusätzlichen Schritte vorgenommen werden, darauf geachtet werden, daß es nicht zu unerwünschten Nebenreaktionen kommt, wie sie bei der Umwandlung von zusätzlichen Gruppierungen auftreten können.

Die oben beschriebenen Reaktionen können gleichzeitig oder nacheinander — je nach Wunsch — sowie auch in jeder beliebigen Abfolge durchgeführt werden. Erforderlichenfalls werden sie in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder katalytisch aktiven Agenzien bei verringerter oder erhöhter Temperatur in einem geschlossenen Behälter unter " Druck und/oder in einer inerten Gasatmosphäre durchgeführt.

Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen werden in der üblichen Weise gewonnen, so zum Beispiel durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustausch^. Die resultierenden Salze können in einer an und für sich bekannten Art und Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, so zum Beispiel durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Agens wie zum Beispiel einem Metallhydroxid, Ammoniak oder einem Hydroxyllonenaustauscher. Andererseits können Verbindungen mit einer azidischen Gruppe — z. B. einer Carboxy-Gruppe oder einer phenolischen Hydroxy-Gruppe— in einer an und für sich bekannten Weise in ein Alkalimetallsalz umgewandelt werden, indem siez. B. mit einem Alkalimetallhydroxid behandelt werden. Die freien Verbindungen können durch Behandeln mit einer Säure gewonnen werden.

Salze von Verbindungen der Formel I sind insbesondere pharmazeutisch annehmbare nichttoxische Salze wie etwa jene von Verbindungen der Formel I mit azidischen Gruppen,z.B. mit einer freien Carboxyl-oder Sulfo-Gruppe. Derartige Salze sind insbesondere Metall-oder Ammoniumsalze wie etwa Alkalimetall-oder Erdalkalimetallsalze wie z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, aber auch Ammoniumsalze, die mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen gebildet werden. Für die Salzbildung speziell in Betracht kommen aliphatische, zykloaliphatische, zykloaliphatisch-aliphatische oder araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Poly-amine wie auch heterozyklische Basen wie etwa niedere Alkylamine wie z. B Di- oder Triethylamin, hydroxyniedere Alkylamine wie z. B. 2-Hydroxyethylamin, Bis-(2-hydroxyethyl)amin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin, basische aliphatische Ester oder Karbonsäuren wie z. B. 4-Aminobenzoesäure, 2- .. Diethylaminoethyl-Ester, niedere Alkylenamine wie z.B. 1-Ethylpiperidin, Cycioalkylaminewiez.B. Dicyclohexylamin, oder

Benzylamine wiez. B. Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin. -

Verbindungen der Formel I mit einer basischen Gruppe können Säureadditionssalze bilden, beispielsweise mit anorganischen Säuren wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Karbonsäuren oder Sulfonsäuren wie zum Beispiel Essigsäure, Sukzinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure und p-Toluensulfonsäure.

In Anwesenheit mehrerer saurer oder basischer Gruppen können Mono- oder Poly-Salze gebildet werden. Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppe wie zum Beispiel einer freien Carboxy-Gruppe, und einer basischen Gruppe wie zum Beispiel einer Amino-Gruppe, können desgleichen in Form von inneren Salzen, d. h. in zwitterionischer Form vorliegen, oder ein Teil des Moleküls kann in Form eines inneren Salzes und ein anderer Teil in Form eines normalen Salzes vorliegen.

Bevorzugt werden die weiter oben erwähnten pharmazeutisch annehmbaren Salze. Zur Isolation oder Reinigung ist es auch möglich, andere Salze als die therapeutisch annehmbaren Salze — so etwa die Pikrate — zu verwenden. Auf Grund der engen Beziehungen zwischen den neuartigen Verbindungen in freier Form und in der Form ihrer Salze sind unter freien Verbindungen und Salzen im bisherigen und folgenden Text im gegebenen Falle wahlweise auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Verbindungen der Formel I einschließlich ihrer Salze können desgleichen in Form ihrer Hydrate gewonnen werden, oder sie können das zu ihrer Kristallisation verwendete Lösungsmittel enthalten.

Die Verbindungen der Formel I haben mindestens ein asymmetrisches Zentrum am Kohlenstoffatom 2. Mithin können sie als R- oder S-Enantiomere wie auch als ein Razemat vorgefunden werden. Die vorliegende Erfindung soll alle diese Formen beinhalten wie auch jene weiteren Stereoisomere und Gemische von mindestens zwei Stereoisomeren — zum Beispiel ein diastereoisomeres Gemisch oder ein enantiomers Gemisch wie etwa ein Razemat—, welche möglich sind, wenn ein oder mehrere andere asymmetrische Zentren innerhalb des Moleküls vorhanden sind.

Aus isomeren Gemischen bestehende Ausgangsmaterialien und Endprodukte können vermittels an und für sich bekannter Methoden in die individuellen Isomere separiert werden, so zum Beispiel durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatografie. Razemische Produkte können in die optischen Antipoden separiert werden, beispielsweise durch Chromatografie und/oder Trennung ihrer diastereomeren Salze zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation der d- oder I-Kampfer-Sulfonate,-mandelate,-tartrate oder-dibenzoyltartrate.

Die Erfindung bezieht sich desweiteren auf Modifikationen des vorliegenden Verfahrens, denenzufolge ein an irgendeiner

Verfahrensschritte vorgenommen werden, oder denenzufolge das Verfahren an irgendeinem Punkt unterbrochen wird, oder denenzufolge ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird oder denenzufolge ein Ausgangsmaterial in Form von einem Salz oder einem reaktiven Derivat eingesetzt wird. Die Erfindung umfaßt auch daraus abgeleitete neuartige Intermediärprodukte.

Im erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich bei den verwendeten Ausgangsmaterialien vorzugsweise um jene, die in den Verbindungen resultieren, die zu Beginn als insbesondere wertvoll beschrieben wurden.

Die im Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder — falls es sich um neuartige Verbindungen handelt— können durch an und für sich bekannte Methoden hergestellt werden. Die Erfindung bezieht sich auch auf neuartige Ausgangsstoffe. :

Die Erfindung bezieht sich desweiteren auf den Einsatz der Verbindungen der Formel I als pharmakologisch wirksame Verbindungen oider auf die Herstellung pharmazeutischer Präparate,

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein davon abgeleitetes Salz als Wirkstoff gemeinsam mit einem üblichen pharmazeutischen Trägerstoff. Die Art des Trägerstoffes richtet sich weitgehend nach dem Einsatzgebiet. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoffe Verbindungen der Formel I enthalten, können enteral wie etwa oral oder rektal, parenteral wie z. B. subkutan, intramuskulär oder intravenös, oder durch Inhalation verabreicht werden. Für orale Behandlungen werden insbesondere feste Formen von Dosierungseinheiten wie etwa Tabletten, Dragees und Kapseln in Betracht gezogen, welche vorzugsweise zwischen 10 und 90% eines Wirkstoffes der allgemeinen Formel loder eines Salzes enthalten, um eine Verabreichung an Warmblüter in Tagesdosen von 0,1 bis 100mg/kg — insbesondere von 1 bis 50mg/kg — zu ermöglichen. Die tägliche Dosis richtet sich nach dem Alter und der individuellen Kondition wie auch nach der Art und Weise der Verabreichung. Für die Herstellung von Tabletten und Dragee-Kernen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit festen pulverförmigen Trägerstoffen kombiniert, so etwa mit Laktose, Saccharose, Sorbitol, Maisstärke, Kartoffelstärke oder, Amylopektin, Zellulosederivaten oder Gelatine, dies vorzugsweise unter Zusatz von Schmälzmitteln wie etwa Magnesium-oder Calciumstearat oder von Polyethylenglykolen einer geeigneten relativen Molekülmasse. Drageekerne werden anschließend ummantelt, dies beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen mit zusätzlichem Gehalt an Gummi arabikum, Talkum und/oder Titaniumdioxid, oder aber mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen aufgelöstem Lack. Diesen Ummantelungen können färbende Substanzen beigegeben weräen, um" beispielsweise unterschiedliche Wirkstoffdosierungen anzuzeigen, kapseln aus Weichgelatine sowie andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch aus Gelatine und Glycerol und können zum Beispiel Mischungen aus einer Verbindung der Formel I und PolyethylengJykol enthalten. Trockengefüllte Kapseln enthalten beispielsweise Granalien • aus Wirkstoff mit festen pulverförmigen Trägerstoffen wie etwa beispielsweise Laktose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol; · Stärken wie etwa Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Zellulosederivaten und Gelatine wie auch Magnesiumstearat oder Stearinsäure. '" .

Für die rektale Verabreichung in Betracht kommende Formen von Dosierungseinheiten sind zum Beispiel Suppositorien aus einer Kombination von Wirkstoff und Suppositorien-Grundstoff auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden "(zum Beispiel Kakaobutter), Polyethylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen, oder Gelatine-Rektalkapseln, die eine Kombination von aktiver Substanz mit Polyethylenglykolen enthalten.

• Ampulienlösungen für die parenterale Verabreichung — insbesondere für die intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung — enthalten eine Verbindung der Formel I oder ein davon abgeleitetes Salz in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5% als eine wäßrige Dispersion, hergestellt unter Zuhilfenahme von üblichen Lösungsbeschleunigern und/oder Emulgatoren sowie — wahlweise —Stabilisatoren, oder vorzugsweise hergestellt als wäßrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren wasserlöslichen Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel I. . ' '

Für Inhalationszwecke kann die aktive Verbindung in Verbindung mit flüchtigen Exzipienten wie etwa einer Creme, Lotion, Paste oder Salbe, oder als ein feinverteiltes trockenes Puder oder in Lösung zur Inhalation vermittels eines Nasensprays, eines Sprühzerstäubers oder eines Insufflators bereitgestellt werden.

Inhalationspräparate für die Behandlung des respiratorischen Traktes über nasale, bukkale oder intrapulmoriare Verabreichung sind z. B. Aerosole oder Sprays* welche den pharmakologisch aktiven Bestandteil in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension dispergieren können. Präparate mit pulverdispergierenden Eigenschaften enthalten im allgemeinen außer dem Wirkstoff noch ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter Raumtemperatur sowie, wenn gewünscht, Trägerstoffe wie etwa flüssige oder feste, nichtionische oder anionische oberflächenaktive Agenzien urtd/oder feste Verdünnungsstoffe. Präparate, in denen der pharmkologisch aktive Bestandteil in Lösung vorliegt, enthalten zusätzlich ein geeignetes Treibmittel sowie erforderlichenfalls ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibgases ist es auch möglich. Druckluft zu verwenden, wobei diese je nach den Erfordernissen vermittels einer geeigneten Kompressions-und Abgabevorrichtung erzeugt werden kann. .

Die Wirkstoffkonzentration für oral einzunehmende Flüssigkeiten wie etwa Sirupe oder Elixiere wird so'ausgewählt, daß eine Einzeldosis leicht abgemessen werden kann, so etwa als Ihhalt eines Teelöffels oder eines Meßlöffels von z. B. 5 ml oder auch eines mehrfachen dieses Volumens. _; : : — -~

Die folgenden Äusführungsbeispiele a) bis c) sollen die Herstellung einiger typischer Verabreichungsformen veranschaulichen, sie stellen indes in keiner Weise die einzigen Verkörperungen jener Formen der Verabreichung dar.

a) 250g Wirkstoff werden mit 55Og Laktose und 292g Kartoffelstärke vermischt, worauf das Gemisch mit einer alkoholischen Lösung von 8g Gelatine befeuchtet sowie vermittels Hindurchsetzen durch ein Sieb granuliert wird. Nach dem Trocknen werden 60g Talkum, 10g Magnesiumstearat sowie 20g kolloidales Silikamaterial zugesetzt, worauf das Gemisch zu 10000 Tabletten von je 119mg Masse und je 25 mg Wirkstoffgehalt gepreßt wird, wobei diese Tabletten, falls gewünscht, noch mit Teilungskerben zwecks feinerer Einteilung der Dosierung versehen werden können. .

b) Aus 100g Wirkstoff, 379g Laktose und dar alkoholischen Lösung von 6g Gelatine wird ein Granulat hergestellt, welches nach dem Trocknen mit 10g kolloidalem Sijikamaterial, 40g Talkum, 6Ög Kartoffelstärke und 5g Magnesiumstearat vermischt und zu 10000 Drageekernen gepreßt wird. Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 kristalliner Saccharose, 20g Schellack, 75g Gummiarabikum, 250g Talkum, 20g kolloidalem Silikamaterial und 1,5g Färbemittel ummantelt und getrocknet. Die resultierenden Dragees.wiegen je 150mg und enthalten je 10mg Wirkstoff.

c) 25g Wirkstoff un,d 1975g feinvermahlener Suppositorien-Grundstoff (z.B. Kakaobutter) werden innig vermischt und dann

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geschmolzen. Aus der durch Verrühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1 000 Suppositorien zu je 2g gegossen. Sie enthalten je 25 mg Wirkstoff. .

Ausführungsbeispiel

Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung, sollen aber diese in keiner Weise in ihrem Geltungsbereich eingrenzen. Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben. Sofern nicht anderweitig definiert, erfolgt die Verdampfung von Lösungsmitteln unter reduziertem Druck, beispielsweise zwischen etwa 0,1 und 20mbar.

Ausführungsbeispiel 1: Eine Lösung von 23 g Thioflavanon in 230 ml Dimethylformamid wird bei 100⁰C unter Stickstoff verrührt. Dieser Lösung werden 82ml Ν,Ν-Dimethyiformamid-diethylacetal zugesetzt, und das Verrühren wird eine Stunde lang beibehalten. Das Reaktionsgemisch wird sodann unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft, worauf der verbleibende Feststoff säulenchromatografisch gereinigt wird. Die besten Fraktionen werden in einem Gemisch aus Toluen und Hexan rekristallisiert, worauf 3-N,N-Dimethylaminomethyliden-thioflavanon in Gestalt gelber Kristalle gewonnen wird; Schmelzpunkt 210...211⁰C.

Ausführungsbeispiel 2: Wie in Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 1 g 5-Hydroxy-flavanon, 10 ml Dimethylformamid und 3,6ml Ν,Ν-Dimethylformamid-diethylacetal. Gewonnen wird 5-Hydroxy-3-N,N-dimethylaminomethyliden-flavanon in Gestalt gelber Kristalle nach Rekristallisation in einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat; Schmelzpunkt 179...18O⁰C.

Ausführungsbeispiel 3: Ein Gemisch aus 25,4g 6-Methyl-thioflavanon und 75ml Ν,Ν-Dimethylformamid-diethylacetal wird erhitzt und bei 80°C unter Stickstoff verrührt. Durch das Reaktionsgemisch wird ein langsamer Stickstoffstrom hindurchgeperlt, wobei das Verrühren 8h lang beibehalten wird. Zu diesem Zeitpunkt sind 20 ml Destillat gesammelt worden. Das verbleibende Ν,Ν-Dimethylformamid-diethylacetal wird in einem hohen Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 100ml siedenden Tpluens aufgenommen, worauf die heiße Lösung mit Holzkohle behandelt, gefiltert und abgekühlt wird. Gelbes kristallines 3-N,N-Dimethylaminomethyliden-6-methyl-thioflavanon wird gesammelt, mit Hexan gewaschen und getrocknet; Schmelzpunkt 191...193⁰C.

Ausführungsbeispiel 4: Wie in Ausführungsbeispiel 3, jedoch unter Verwendung von 5g 6-Fluoro-flavanon, 5ml Dimethylformamid und 17 ml Ν,Ν-Dimethylformamid-diethylacetal. Die Reaktionszeit beträgt 1 Stunde bei 100°C. Nach dem Eindampfen bis zur Trockne wird der Rückstand in Cyclohexan kristallisiert, worauf reines gelbes kristallines 3-N,N-Dimethylaminomethyliden-6-fluoro-flavanon gewonnen wird; Schmelzpunkt 172... 173°C.

Ausführungsbeispiel 5: Wie in Ausführungsbeispiel 4, jedoch unter Verwendung von 11 g 6-N,N-Dimethylamino-flavanon, 110ml Dimethylformamid und SSml-N^N-Dimethylformamid-diethylacetal. Nach Kristallisation in einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat wird reines e-N.N-Dimethylamino-S-N^-dirnethylaminomethyliden-flavanon in Gestalt gelber Kristalle gewonnen; Schmelzpunkt 177... 178⁰C.

Ausführungsbeispiel 6: Wie in Ausführungsbeispiel 4, jedoch unter Verwendung von 1 g 6-Carboxy-flavanon, 10rhl Dimethylformamid, 3ml NjN-Dirnethylformamid-diethylacetal. Nach Kristallisation in Diisopropylether wird reines 3-N,N-Dimethylaminomethyliden-6-ethoxycarbonyl-flavanon in Gestalt blaßgelber Kristalle gewonnen; Schmelzpunkt 128.;. 13O⁰C. Ausführungsbeispiel 7: Wie in Ausführungsbeispiel 4, jedoch unter Verwendung von 1 g 7-Hydroxy-flavanon, 10ml Dimethylformamid und 3ml Ν,Ν-Dimethylforrnarnid-dimethylacetal. Nach Rekristallisation in einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat werden weißliche Kristalle von reinem 3-N,N-Dimethylaminomethyliden-7-methoxy-flavanon gewonnen; > ' ' Schmelzpunkt 179...182⁰C.

Ausführungsbeispiel 8: Wie in Ausführungsbeispiel 4, jedoch unter Verwendung von 5 g 7-Hydroxy-flavanon, 50 ml Dimethylformamid und 18ml Ν,Ν-Dimethylformamid-diethylacetal. Nach Kristallisation aus einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat wird reines 3-N,N-Dimethylaminomethyliden-7-ethoxy-flavanon in Gestalt weißlicher Kristalle gewonnen; Schmelzpunkt 180... 185⁰C. ' .

Ausführungsbeispiel 9: Wie in Ausführungsbeispiel 4, jedoch unter Verwendung von 2g 7-Hydroxy-fiavanon, 20ml Dimethylformamid und 9ml Ν,Ν-Dimethylformamid-diisopropylacetal. Nach Rekristallisation in einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat wird reines weißes, kristallines 3-N,N-Dimethylaminomethyliden-7-isoprpyloxy-flavanon gewonnen; Schmelzpunkt 149... 151 °C.

Ausführungsbeispiel 10: Wie in Ausführungsbeispiel 4, jedoch unter Verwendung von 1 g 7-N,N-Dimethylamino-flavanon, 10ml Dimethylformamid und 3ml Ν,Ν-Dimethylformamid-diethylacetal. Nach Rekristallisation in einem Gemisch aus Toluen und Hexan wird reines 7-N,N-Dimethylamino-3-N,N-dimethylaminomethyliden-flavanon in Gestalt gelber Kristalle gewonnen; Schmelzpunkt 245...255⁰C.

Ausführungsbeispiel 11: Wie in Ausführungsbeispiel 4, jedoch unter Verwendung von 5g 7-Acetylamino-flavanon, 50ml Dimethylformamid und 15ml Ν,Ν-Dimethylformamid-diethylacetal. Nach Kristallisation in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Ethylacetat wird reines 7-Acetylamino-3-N,N-dimethylaminomethyliden-flavanon in Gestalt blaßgelber Kristalle gewonnen; Schmelzpunkt 240...244⁰C.

Ausführungsbeispiel 12: Wie in Ausführungsbeispiel 3, jedoch unter Verwendung von 9g 7-Fluoro-flavanon, 90ml Dimethylformamid und 32ml Ν,Ν-Dimethylformamid-diethylacetal. Die Reaktionszeit beträgt eine Stunde bei 100°C. Nach Eindampfung bis zur Trockne wird der Rückstand in Cyciohexan kristallisiert, worauf reines S-N^-Dimethylaminomethyliden^- fluoro-flavanon in Gestalt orangegelber Kristalle gewonnen wird; Schmelzpunkt 142...144⁰C.

Ausführungsbeispiei 13: Wie in Ausführungsbeispiel 3, jedoch unter Verwendung von 1 g 4'-Hydroxy-flavanon, 10 ml Dimethylformamid und 3,5ml N^-Dimethylformamid-diethylacetal. Nach der üblichen Aufarbeitung wird der verbleibende Feststoff säulenchromatografisch gereinigt. Die besten Fraktionen werden in einem Gemisch aus 2-Butanon und Diisopropylether rekristallisiert, worauf reines S-NjN-Dimethylaminömethyliden^'-hydroxy-flavanon in Gestalt blaßgelber Kristalle gewonnen wird; Schmelzpunkt 200...206⁰C.

.Ausführungsbeispiel 14: Wie in Ausführungsbeispiel 13, wobei jedoch nach der Säulenchromatografie ein zweiter Satz von Fraktionen gewonnen wird, welcher nach dem Eindampfen ein blaßgelbes Harz ergibt. Dieses Harz besteht aus reinem 3-N,N-Dimethylaminomethy!iden-4'-ethoxy-flavanon. Dieses Harz wird nicht rekristallisiert.

Ausführungsbeispiel 15: Wie in Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 5g 5,7-Dimethoxy-flavanon, 50 ml Dimethylformamid und 15.ml Ν,Ν-Dimethylformamid-diethylacetal. Nach Rekristallisation in einem Gemisch aus Hexan und Methylenchlorid wird o^-Dimethoxy-S-N^-dimethylaminomethyliden-flavanon in Gestalt weißlicher Kristalle gewonnen; Schmelzpunkt 203...208⁰C. '

Ausführungsbeispiel 16: Eine Suspension von 25g 3-N,N-Dimethylarninomethyliden-6-methyl-thioflavanon in 250ml einer 4N Salzsäurelösung wird 5min lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Ether extrahiert. Die etherische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Verdampfung des Ethers gewonnene Rückstand wird in 96%igem,Ethanol aufgelöst. Der gefilterten Ethanollösung wird unter lebhaftem Verrühren tropfenweise Wasser zugesetzt. Reines 3-Hydroxymethyliden-6-methyl-thioflavanon kristallisiert in gelben Kristallen aus und wird gesammelt und getrocknet; Schmelzpunkt 85...86°C.

Ausführungsbeispiel 17: Eine Lösung von 28,2g S-Hydroxymethyliden-S-methyl-thioflavanon und 7,5g Glycin in 100 ml 96%igem Ethanol, 100mi Wasser und 14ml Triethylamin wird zwei Stunden lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur werden die ausgefällten Kristalle abgefiltert. Ethanol wird in vacuo entfernt, und die verbleibende wäßrige Lösung wird mit Wasser auf 800ml verdünnt. Säuern mit einer 4N Salzsäurelösung führte zu Ausfällung eines Produktes, welches aus absolutem Ethanol rekristallisiert wurde. Reines 3-(N-Crboxymethyl)aminomethyliden-6-methyl-thiofiavanon wird in Gestalt gelber Kristalle gewonnen; Schmelzpunkt 215...222⁰C.

Ausführungsbeispiel 18: Einer unter Rückflußbedingungen kochenden Lösung von 14g S-Hydroxymethyliden-e-methylthioflavanon in 50ml absolutem Ethanol wird eine Lösung von 5,5g o-Aminophenol in 50ml absolutem Ethanol zugesetzt. Bei Erscheinen eines orangefarbenen Niederschlages wurde das Reaktionsgemisch in Eis gekühlt, und die Kristalle wurden gesammelt. Das Produkt wird nun in siedendem Aceton aufgelöst, mit Holzkohle behandelt und gefiltert. Langsames Zusetzen von Wasser zu der verrührten Lösung führte zur Kristallisation von reinem 3-{N-2-Hydroxyphenyl)aminomethyliden-6-methylthioflavanon wird in Gestalt orangefarbener Kristalle; Schmelzpunkt 236...243°C.

Ausführungsbeispiel 19: Einer unter Rüchflußbedingungen kochenden Lösung von 13g Sulfanilamid in 800ml absolutem Ethanol werden 21 g S-Hydroxymethyliden-S-methyl-thioflavon zugesetzt. Nach 16h wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, und die sich abgesetzt habenden Kristalle werden gesammelt. Nach Rekristallisation in einem Gemisch aus Aceton und Petrolethern wird reines 3-(N-Sulfamoylphenyl)aminornethyliden-6-methyl-thioflavanon in Gestalt gelber Kristalle gewonnene !,Schmelzpunkt 210...213⁰C. .

Ausführungsbeispiel 20: Eine 2N Lösung von Methylmagnesiumbromid in 75 ml Ether wird unter Stickstoff bei -10⁰C verrührt. Portionsweise werden 23g S-N^N-Dimethylaminomethyliden-e-methyl-thioflavanon zugesetzt. Nach einer Stunde werden 150ml Tetrahydrofuran zugesetzt, worauf die Suspension über eine weitere Stunde hinweg verrührt wird. Das" Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und dann in gesäuertes Wasser geschüttet. Extrahierung mit Chloroform, Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat sowie Eindampfung erbrachte ein gelbes Öl. Dieses Öl wird in einem Gemisch aus Wasser und Methanol kristallisiert, worauf nach dem Trocknen reines S-Ethyliden-ö-methyl-thioflavanon in Gestalt blaßgelber Kristalle gewonnen wird; Schmelzpunkt 63...67°C.

Ausführungsbeispiel 21: Eine Suspension von 16,8g S-N.N-Dimethylarninomethyliden-flavanon in 200ml einer 4N Salzsäurelösung wird 5min lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Extraktion mit Ether, Waschen mit Wasser sowie Trocknen erbrachte ein Rohprodukt, welches in 150 ml Isopropanol rückflußerhitzt wurde. 3-lsopropyloxymethyliden-flavanon kristallisierte in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 142...144⁰C. .

Ausführungsbeispiel 22: Eine Lösung von 15g 3-Hydroxymethyliden-flavanon, 5,3g Glycin und 15 g Natriumbikarbonat in 300 ml absuiutem Ethanol wird 2 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Nach Abkühlen in einem Eisbad wird der Niederschlag gefiltert und dann in Wasser aufgelöst, worauf die Lösung auf pH 1 gesäuert wird. Der Niederschlag wird gefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird in einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat rekristallisiert. Reines 3-(N-Carboxymethyl)aminomethyliden-flavanon wird in Gestalt gelber Kristalle gewonnen; Schmelzpunkt 177...181⁰C.

Ausführungsbeispiel 23: Eine Suspension von 15g 3-Hydroxymethyliden-flavanon, 7,8ml Ethylthioglycolat und 0,3g para-Toluensulfonsäure in 150ml absolutem Ethanol wird bei Raumtemperatur 20h lang verrührt. Beim Abkühlen vermittels eines Eisbades fällt das Produkt aus. Nach Filtration und Kristallisation in Butanol wird reines 3-{S-Ethoxycarbonylmethyljthiomethylidenflavanon in Gestalt gelber Kristalle gewonnen; Schmelzpunkt 96...98⁰C₁^ ___..

Ausführungsbeispiel 24: Eine Lösung von 5,5g Natriumethylat in 40ml absolutem Ethanol wird einer Suspension von 29,5g 3-Hydroxymethyliden-6-methyl-thioflavanön in 400 ml absolutem Ethanol zugesetzt. Nach eintätigem Verrühren bei Raumtemperatur wird die Suspension in ein Essigsäure enthaltendes Gemisch aus Wasser und Chloroform geschüttet. Die organische Schicht wird separiert, und die wäßrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Die zusammengefaßten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Petrolether und Chloroform rekristallisiert. Reines S-Ethoxy-methyliden-e-methyl-thioflavanon wird in Gestalt gelber Kristalle gewonnen; Schmelzpunkt 140... 142°C.

Ausführungsbeispiel 25: Eine Lösung von 12,5g Glycinmethylester-hydrochlorid und 14,1 g S-Hydroxymethyliden-e-methyithioflavanon in 250ml 96%igem Ethanol und 14ml Triethylamin wird 15ml lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser und Chloroform geschüttet. Die organische Schicht wird separiert, und die wäßrige Schicht wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die zusammengefaßten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Petrolether und Chloroform kristallisiert. Reines S-IN-MethoxycarbonylmethyD-aminomethyliden-e-methyl-thioflavanon wird auf diese Weise in Gesalt gelber Kristalle gewonnen; Schmelzpunkt 138... 14O⁰C.

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Äusführungsbeispiel 26: Wie in Ausführungsbeispiel 25, jedoch unter Verwendung von Clycinethylester-hydrochlorid. Reines S-fN-EthoxycarbonylmethyOaminomethyliden-e-methyl-thioflavanon wird in Gestalt gewonnen; Schmelzpunkt 131 bis 132°C.

Ausführungsbeispiel 27: Ein Gemisch aus 17,6g Ethylbromacetat, 28,3g 3-Hydroxymethyliden-6-methyl-thioflavanon und 13,8g trockenem Kaliumkarbonat in 130ml trockenem Aceton wird anderthalb Stunden lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in eine Mischung aus Chloroform und Wasser geschüttet. Die organische Schicht wird abgeschieden, und die wäßrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Die zusammengefaßten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Petrolether und Chloroform kristallisiert. Gewonnen wird reines 3-(0-Ethoxycarbonylmethyl)oxymethliüen-6-methylthioflavanon in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 110... 112°C.

Ausführungsbeispiel 28: Ein Gemisch aus 6,5 3-Hydroxymethyliden-flavanon, 3,6g trockenem Kaliumkarbonat und 3,4ml Ethylbromacetat in 65ml trockenem Aceton wird 3h lang bei Raumtemperatur verrührt. Der sich bildende Niederschlag wird gefiltert. Das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgelöst. Diese Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird in Ethanol rekristallisiert. Gewonnen wird reines 3-(O EthoxycarbonylmethyDoxymethyliden-flavanon in Gestalt weißer Kristalle; Schmelzpunkt 129...131⁰C. ·

Ausführungsbeispiel 29: Eine 6g 3-N,N-Dimethylaminomethyliden-thioflavanon in 60 ml 4N wäßriger Salzsäurelösung enthaltende Lösung wird 5min lang unter Rückflußbedingungen erhitzt und dann auf einem Eisbad gekühlt. Das sich bildende Öl wird dekantiert und in Methyienchlorid aufgelöst. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Gewonnen wird reines 3-Hydroxymethyliden-thioflavanon in Gestalt eines gelben Öles.

Äusführungsbeispiel 30: Eine Lösung aus 1,41 g S-Hydroxymethyliden-e-methyl-thioflavanon und 1,53g Sarcosinethylesterhydrochlorid in 10ml 1,5ml Triethylamin enthaltendem 96%igem Ethanol wird 30min lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird in eine Mischung aus Wasser und Chloroform geschüttet. Nach Separierung der Schichten wird die wäßrige Schicht zweimal mit Chloroform extrahiert. Die kombinierte Chloroform-Extrakte mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen ergibt ein gelbes Öl, welches säulenchromatografisch über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol gereinigt wird. Die besten Fraktionen werden aus einer Mischung aus Petrolether, Siedepunkt 60 bis 80⁰C, und Chloroform kristallisiert. Gewonnen wird reines 3-(N-Methyl-N-ethoxycarbonylmethyOaminomethyliden-6-methyl-thioflavanon in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 120 bis 122°C.

Ausführungsbeispiel 31: Wie in Ausführungsbeispiel 18, jedoch ausgehend von 5g 3-Hydroxymethyliden-flavanon und 2,16g OTAminophenol. Gewonnen wird reines 3-(N-2-Hydroxyphenyl)-aminomethyliden-flavanon in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 226 bis 228⁰C. .

Ausführungsbeispiel 32: Eine 23,8g Methylmagnesiumiodid in 70ml Ether enthaltende Lösung wird unter Stickstoff bei -10°C verrührt. Sodann wird langsam eine Lösung von 20g 3-N,N-Dimethylaminomethyliden-flavanon in 140 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach einer Stunde wird die Suspension in gesäuertes Wasser geschüttet. Extraktion mit Chloroform, Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen erbrachte ein gelbes Öl. Dieses Öl wird vermittels präorativer Hochdruck-Flüssigchromatografie gereinigt. Gewonnen wird reines 3-Ethyliden-flavahon in Gestalt blaßgelber Kristalle; Schmelzpunkt 47...49°C.

Ausfuhrungsbeispiel 33: Eine 10g 3-Hydroxymethyliden-flavanon und 3,6ml Pyrrolidin in 100ml absolutem Ethanol enthaltende Lösung wird 15 min lang unter Rückflußbedingungen erhitzt und dann auf einem Eisbad abgekühlt. Der sich bildende Niederschlag wird gefiltert und in einer Mischung aus Hexan uhd Ethylacetat rekristallisiert. Gewonnen wird reines 3-N-Pyrrolidinmethyliden-flavanon in Gestalt blaßgelber Kristalle; Schmelzpunkt 193...194⁰C. -

Ausführungsbeispiel 34: Eine 17g 3-Hydroxymethyliden-flavanon und 6,4mllsopropylamin in 170ml absolutem Ethanol enthaltende Lösung wird 10 min lang unter Rückflußbedingungen erhitzt und dann auf einem Eisbad abgekühlt. Nach Eindampfung der Lösung wird das resultierende Öl in Methylenchlorid aufgelöst. Diese Lösung wird mit gesäuertem Wasser sowie anschließend mit auf pH 7 eingestelltem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der resultierende Feststoff wird in Cychlohexan kristallisiert. Gewonnen wird reines 3-N-lsopropylaminomethyliden-flavanon in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 100... 105°C.

Ausführungsbeispiel 35: Eine 1 g 3-Hydroxymethyliden-flavanon und 0,4ml Diethanolamin in 10 ml absolutem Ethanol enthaltende Lösung wird 10 min lang unter Rückflußbedingungen erhitzt und dann auf einem Eisbad abgekühlt. Nach dem Eindampfen wird das resultierende Öl in Methylenchlorid kristallisiert. Gewonnen wird reines 3-N,N-di(2-HydroxyethyOaminomethyliden-flavanon in Gestalt blaßgelber Kristalle; Schmelzpunkt 153-157°C.

Ausführungsbeispiel 36: Eine 1 g 3-Hydroxymethyliden-favanon und 0,3g Imidazol in 10ml absolutem Ethanol enthaltende Lösung wird 10min lang unter Rückflußbedingungen erhitzt und dann auf einem Eisbad gekühlt. Nach dem Eindampfen wird das Öl in Methylenchlorid aufgelöst und durch saure Extraktion gereinigt. Das resultierende Öl wird ein einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat kristallisiert. Gewonnen wird reines 3-(1-lmidazolyl)methyliden-flavanon in Gestalt weißer Kristalle; Schmelzpunkt 129... 131⁰C.

Ausführungsbeispiel 37: Ein 10,1 g 3-Hydroxymethyliden-flavanon, 1,4g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 10,3 ml Ethylmethylamin und 100ml Toluen enthaltendes Gemisch wird 2 Tage lang bei 50°C verrührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abgefiltert, und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der resultierende Feststoff wird in einem Gemisch aus Hexan und Toluen kristallisiert. Gewonnen wird reines 3-N-Ethyl-N-methylaminomethyliden-flavanon in Gestalt blaßgelber Kristalle; Schmelzpunkt 157...158°C.

Ausführungsbeispiel 38: Eine 5,05g 3-Hydroxymethyliden-flavanon und 6,2ml Dimethylamin in 50ml absolutem Ethanol enthaltende Lösung wird 90 ml lang unter Rückflußbedingungen erhitzt und dann auf einem Eisbad abgekühlt. Nach dem Eindampfen wird das Ö' in Diisopropylether kristallisiert. Gewonnen wird reines 3-N,N-Diethylaminoethyliden-flavanon in Gestalt blaßgelber Kristalle; Schmelzpunkt 133... 135°C.

Ausführungsbeispiel 39: Wie in Ausführungsbeispiel 37, jedoch unter Verwendung von 10,3'ml 40%iger wäßriger Methylamin-Lösung. Nach dem Aufarbeiten wird das resultierende Öl vermittels präparativer Hochdruck-Flüssigchromatografie gereinigt, worauf die besten Fraktionen in einem Gemisch aus Cyclohexan und Diisopropyletherrekristallisiert werden. Gewonnen wird reines 3-N-Methylaminomethyliden-flavanon inGestalt blaßgelber Kristalle; Schmelzpunkt 100... 104°C.

Ausführungsbeispiel 40: Eine 30,3g 3-Hydroxymethyliden-flavanon, 18,5g Ammoniumacetat und 6ml Eisessigsäure in 300ml Toluen enthaltende Lösung wird eine Stunde lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbikarbonat-LösUng neutralisiert., Der Niederschlag wird abgefiltert, sodann in Methylenchlorid aufgelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Gewonnen wird reines 3-Aminomethylidenflavanon in Gestalt blaßgelberKristalle; Schmelzpunkt 149 bis 152°C.

Ausführungsbeispiel 41: Eine 12,5g 3-Aminomethyliden-flavanon, 7,85g Acetylchlorid in 100ml Pyridin enthaltende Lösung wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang verrührt. Nach dem Eindampfen wird der resultierende Feststoff in Methylenchlorid aufgelöst, mit 1N Salzsäurelösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wird in Methanol rekristallisiert. Gewonnen wird reines S-N-Acetylaminomethyliden-flavanon in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 15O⁰C. - .

Ausführungsbeispiel 42: Eine gekühlte Lösung von 8,04g 3-N,N-Dimethylaminomethyliden-6-methyl-thioflavanon und 7,5g Metachloroperbenzoesäure in 80ml Methylenchlorid wird bei 0°C 30min lang verrührt. Nach dem Filtrieren wird die organische Phase mit 5%iger wäßriger Natriumbikarbonat-Lösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wird in einem Gemisch aus Diisopropylether und 2-Butanon kristallisiert. Gewonnen wird reines 3-N,N-Dimethylaminomethyliden-6-methy!-thiöf!avanqn-1-oxid in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 201 bis 203°C.

Ausführungsbeispiel 43: Ein festes Gemisch aus 9g Fiavanon,7,2g 3-Acetylaminobenzaldehyd und 5 Tropfen Piperidin wird 3h lang auf 150... 160⁰C erhitzt. Nach dem Abkühleniassen wird das rauhe braune Glas in Chloroform aufgelöst und mit Chloroform aus Kieselgel eluiert. Das bei Verdampfung des Lösungsmittels gewonnene blaßgelbe Öl wird aus Hexan und Ethylacetät kristallisiert, um S-O-AcetylaminobenzylidenJ-flavanon in Gestalt eines cremefarbenen Feststoffes zu ergeben; Schmelzpunkt 172 bis 173°C. ' ·

Ausführungsbeispiel 44: Ein festes Gemisch aus 10g 6-Methyithioflavanon, 13g 4-Acetylaminobenzaldehyd und 8 Tropfen Piperidin wird 3h lang auf 150 bis 16O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen wird das rohe braune Glas aus Ethanol kristallisiert., Gewonnen wird reines 3-(4-Acetylaminobenzyliden)-6-methyl-thioflavanon in Gestalt eines gelben Feststoffes; Schmelzpunkt 197bis198°C.

Ausführungsbeispiel 45: Eine Lösung aus 2,7g 3-Chloromethyliden-flavanon und 0,95g Piperazin in 50ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur 4hTang verrührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird der rohe Feststoff in Toluen rekristallisiert. Gewonnen wird reines 3,3'-(1,4-N,N'-Piperazino) methyliden-diflavanon, d. h.3-[4-(2", 3"-Dihydro-2"-phenyi-4"H-1"-benzopyrän-4-on-3"-ylidenmethyl)piperazin-1-yl]-methyliden-flavanon in Gestalt weißer Kristalle; Schmelzpunkt 205...210⁰C

Ausführungsbeispiel 46: Ein Gemisch aus 5g 3-Hydroxymethyliden-flavanon und 9g 4-Carboxybenzylamin in 50ml trockenem Ethanol wird unter Stickstoff und Rückflußbedingungen 30 min lang verrührt. Nach Filtration und Waschen des Feststoffes mit warmem Ethanol wird das Fiitrat mit einem Eisbad gekühlt. Es bildet sich ein gelber Niederschlag, welcher gefiltert, getrocknet und inToluen rekristallisiert wird. Gewonnen wird reines gelbes kristallines3-[N-(4-Carboxybenzyl)amino]methyliden-flavanon; Schmelzpunkt 195 bis 200⁰C^

Ausführungsbeispiel 47: Eine gekühlte Lösung von 0,28g S-Ethyliden-S-methyl-thioflävanon und 0,2g Meta- , chloroperbenzoesäure in 3ml Methylenchlorid wird 5min lang bei 0⁰C verrührt. Nach der Filtration wird die organische Phase mit gesättigter wäßriger Natriumbikarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der rohe Feststoff wird in Cyclohexan kristallisiert. Gewonnen wird reines S-Ethyliden-e-methyl-thioflavanon-ioxid in Gestait gelber Kristalle; Schmelzpunkt 151 bis 16O⁰C.

Ausführungsbeispiel 48: Wie in Ausführungsbeispiel 47, jedoch ausgehend von 0,28g S-Hydroxymethyliden-e-methylthiof lavanon. Nach dem Aufarbeiten wird der rohe Feststoff säulenchromatografisch unter Verwendung von Hexan und Aceton als Eluierungsmittel gereinigt. Die besten Fraktionen werden gesammelt. Gewonnen wird reines S-Hydroxymethyliden-emethylthioflavanon-1-oxid in Gestalteines gelben Feststoffes; Schmelzpunkt 101 bis 110⁰C. .

Ausführungsbeispiel 49: Wie in Ausführungbeispiel 47, jedoch anhand von'O^g 3-(4-Acetylaminobenzyliden)-6-methylthioflavanon. Nach dem Aufarbeiten wird der rohe Feststoff in Methanol kristallisiert. Gewonnen wird reines 3-(4-Acetylaminobenzyliden)-6-methyl-thioflavanon-1-oxid in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 259 bis 269°C.

Ausführungsbeispiel 50: Eine Lösung von 1 g 3-Ethyliden-6-methyl-thioflavanon, 100 mg Selendioxid, 3,65 ml 30%igem Wasserstoffperoxid in 10ml Dioxan wird über5h hinweg auf 7O⁰C erwärmt. Sodann wird Wasser zugesetzt, worauf einer Extraktion mit Methylenchlorid das Trocknen über Magnesiumsulfat sowie das Eindampfen folgt. Der resultierende weiße Feststoff wird säulenchromatografisch über Kieselgel gereinigt, wobei Methylenchlorid als Eluent verwendet wird. Die besten Fraktionen werden vermischt und in einem Gemisch aus Hexan und Toluen rekristallisiert. Gewonnen wird reines 3-Ethyliden-6-methyl-thioflavanon-1,1-dioxid in Gestalt weißer Kristalle; Schmelzpunkt 163 bis 174⁰C.

Claims

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Erfindungsansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

6 ι . 3

xvxyx

1' I ,

worin X für unsubstituiertes oder substituiertes Amino oder ein quaternäres Ammoniumsalz; Halogen, freies, verethertes oder verestertes Hydroxy; freies, verethertes, verestertes oder oxydiertes Mercapto; freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl, freie oder funktionell modifizierte Sulfo-Gruppe; Acyl; Nitro; ein unsubstituiertes oder substituiertes Kohlenwasserstoffradikal oder ein unsubstituiertes oder substituiertes heterozyklisches Radikal steht; Y repräsentiert Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl, und die Ringe A und B sind jeweils unsubstituiert oder substituiert; unter den Voraussetzungen, daß

— Y Sauerstoff, Sulfinyl oder Sulfonyl sein muß, wenn X für 1H-lmidazol-1-yl oder Hydroxy steht;

— mindestens einer der Ringe A und B substituiert sein muß, wenn Y Sauerstoff ist und X für Hydroxy, Chloro, Dimethylamino oder Methylsulfonyloxy steht; und

— Y Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl sein muß, wenn X für 2-Phenyl-ethenyl oder 4-Phenyl-1,3-butadienyl steht;

— Y Sauerstoff oder Sulfinyl sein muß, wenn Afür6-Methyl-1,2-pheriylen steht und X für Phenyl oder4-Methoxyphenyl steht;

— Y Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl sein muß, wenn A für 6-Nitro-1,2-phenylen steht und X für wahlweise substituiertes Phenyl oder für Naphth-1-yl steht;

— Y Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl sein muß, wenn A für 1,2-Phenylen steht und Xfür Phenyl, 4-Methoxyphenyl,4-N,N-diniederes-Alkylaminophenyl, 3- od.er 4-Hydroxyphenyl, 2- oder 4-Nitrophenyl, 4-Halophenyl, 3-Methoxy-4-acetoxyphenyl, 4-niederes-Alkylphenyl, 4-Acetylaminophenyl, 4-Cyanophenyl, Dihalophenyl, 1,3-Benzodioxol-5-yl oder 4-Hydroxy-3,5-di(Ci..:C4)alkylphenylsteht; , · · ' ^

— Y Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl sein muß, wenn Ring A substituiert und Ring B unsubstituiert ist und wenn X für Phenyl, 4-Aminophenyl, 4-Methoxyphenyl oder 3,4-Dimethoxyphenyl steht;

sowie Salze derartiger Verbindungen, welche eine salzbildende Gruppe enthalten, oder pharmazeutische Präparate, die solche Verbindungen enthalten, gekennzeichnet dadurch, daß sich das Verfahren zusammensetzt aus a) dem Austauschen zweier Wasserstoffatome in der 3-Position einer Verbindung der Formel IL

χ - ^B

ζ:

in welcher A, B und Y die unter der Formel I definierten Bedeutungen tragen, durch eine monosubstituierte Methytiden-Gruppe, =CHX, in welcher X die unter der Formel I genannte Bedeutung trägt, oder .

b) — zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher X einer Hydroxy-Gruppe entspricht — dem Hydrolysieren einer Verbindung der Formel V _;

-ί- e-ΌΌ /οχ) ο

/Y

δ <i

il B

.© Y . ff

/ ν

C=O

in weicher R₁ für Wasserstoff steht, Z einer extrudierbaren Gruppe entspricht und A, B,und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, oder .

c) —· zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher X für Halogen steht — dem Reagieren einer Verbindung der oben unter b) angegebenen Formel V, in welcher R₁ für Wasserstoff steht, Z einer unsubstituierten oder substituierten Amino-Gruppe entspricht und A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, mit einem haiogenierenden Agens, oder

d) — zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher X einem Kohlenwasserstoffradikal oder einem heterozyklischen Radikal entspricht —dem Reagieren einer Verbindung der weiter oben unter b) angegebenen Formel V, in welcher R₁ für Wasserstoff steht, Z für Halogen steht und A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, mit einer Grignard-Verbindung XMgHaI, in welcher X einem Kohlenwasserstoff radikal oder einem heterozyklischen Radikal entspricht und Hai für Halogen steht, oder

e) — zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher X einem Kohlenwasserstoffradikal oder einem . heterozyklischen Radikal entspricht — dem Reduzieren einer Verbindung der weiter oben unter b) angegebenen Formel V, in welcher R-, einem Kohlenwasserstoffradikal oder einem heterozyklischen Radikal entspricht, Z für Halogen steht und A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, mit einem reduzierenden Agens, oder

f) — zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher X einer unsubstituierten oder monosubstituierten Amino-Gruppe entspricht—dem Extrudieren von Schwefel in einer Verbindung der Formel Vl

' ""~ ^r"~ ' 9 , '' '

.' / v ,-

V^// (VI)

in welcher A₂ einer unsubstituierten oder substituierten Imino-Gruppe entspricht und A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen haben, oder

g) — zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher X einer Hydroxy-Gruppe entspricht — dem Extrudieren von Schwefel in einer Verbindung der oben unter f) angegebenen Formel Vl, in welcher A₂ Sauerstoff entspricht und in welcher A, Bund Ydie unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen und/oder—sofern gewünscht—dem Umwandeln einer resultierenden Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I, und/oder — sofern gewünscht — dem Umwandeln einer resultierenden Verbindung der Formel I in ein Salz oder eines resultierenden Salzes in die freie Verbindung oder ih ein anderes Salz, sowie, falls gefordert, dem Auflösen eines gewonnenen Gemisches von Isomeren oder Racematen in die einzelnen Isomere oder Racemate und, sofern gefordert, das Auflösen des gewonnenen Racemates in die optischen Antipoden und/oder ein pharmazeutisches Präparat herstellt, das eine Verbindung enthält, die nach dem oben angegebenen Verfahren erhalten wurde oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon sowie einen pharmazeutischen Trägerstoff.

Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen X dargestellt ist durch primäres, sekundäres oder tertiäres Amino, Acylamino, di-Acylamino oder ein quatemäres Ammoniumsalz; Halogen, Hydroxy, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, Cycloalkoxy, Phenyloxy, phenyl-niederes Alkoxy, Heteroaryloxy oder Heteroaryl-niederes Alkoxy, niederes Alkoxycarbonyloxy, niederes Alkylsulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy, niederes Alkanoyloxy oder Benzoyloxy; Mercapto, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Aikylthio, Phenylthio, phenyl-niederes Alkylthio, Heteroarylthio oder heteroaryl-niederes Alkylthio, niederes Alkoxycarbonylthio oder niederes Alkanoylthio; unsubstituiertes oder substituiertes Phenylsulfinyl, phenyl-niederes

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Alkylsülfinyl, niederes Alkylsufinyl, Phenylsulfonyl, phenylniederes Alkylsulfonyl oder niederes Alkyj.sulfonyl; freies oder verestertes Carboxyl, amidiertes Carboxyl oder Cyano; Sulfo; niederes Alkoxysulfonyl, phenyl-niederes Alkoxysulfonyl oder wahlweise N-niederes alkyliertes, N,N-di-niedrig alkyliertes oder N-phenyliertes Sulfamoyl; unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkanoyl, Cycloalkanoyl, Benzoyl oder phenyl-niederes Alkanoyl; Nitro oder ein gesättigtes oder ungesättigtes, unsubstituiertes oder substituiertes aliphatisches, zykloaliphatisches, zykloaliphatisch-a'liphatisches, aromatisch-aliphatisches, heterozyklisches oder heterozyklisch-aliphatisches Radikal; X für Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht; und A und B jeweils unsubstituierte oder durch 1,2 3 oder 4 Substituenten substituierte Ringe sind; unter den Voraussetzungen, daß
-*- Y für Sauerstoff, Sulfinyi oder Sulfonyl stehen muß, wenn X für IH-lmidazol-1-yl oder Hydroxy steht;

— mindestens einer der Ringe A und B substituiert sein muß, wenn Y Sauerstoff ist und X für Hydroxy, Chloro, Dimethylamino oder Methylsulfonyloxy steht;

und · . '

— Y für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl stehen muß, wenn X für 2-Phenyl-ethenyl oder4-Phenyl-1,3-butadienyl steht; oder Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten, hergestellt werden.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen X dargestellt ist durch Amino, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylamino, diniederes Alkylamino, Cycloalkylamino, N-Cycloalkyl-N-niederes Alkylamino, Phenylamino, N-Phenyl-N-niederes Alkylamino, phenyl-niederes Alkylamino, N-Phenyl-niederes-Alkyl-N-niederes Alkylamino, niederes Alkylenamino, aza-, oxa- oderthia-niederes Alkylenamino, Heteroarylamino, heteroaryl-' niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Benzoylamino, phenyl-niederes Alkanoylamino oder Phenylhydrazino; ein tri-niederes Alkylammoniumsalz; Halogen, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, Phenyloxy, phenyl-niederes Alkoxy, Heteroaryloxy, heteroaryl-niederes Alkoxy, niederes Alkoxycarbonyloxy, niederes Alkanoyloxy oder Benzoyloxy; Mercapto, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylthio, Phenylthio, phenylniederes Alkylthio, Heteroarylthio oder heteroaryl-niederes Alkylthio; Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, wahlweise N-niedrig alkyliertes, N,N-di-niedrig alkyliertes oder N-phenyliertes Carbamoyl oder Cyano; unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkanoyl oder phenyl-niederes Alkanoyl; oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl- oder Alkynylradikal, ein unsubstituiertes oder durch Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, Hf logen, Mercapto, niederes Alkylthio, niederes Alkylsülfinyl, niederes Alkylsulfonyl, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Acylamino, Diacylamino oder niederes Alkylenamino substituiertes Alkenylradikal; unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, cycloalkyl-niederes Alkyl, cycloalkenyl-niederes Alkyl, cycloalkyl-niederes Alkenyl oder cycloalkenyl-niederes Alkenyl, oder ein unsubstituiertes oder substituiertes phenyl-niederes Alkylradikal, oder durch ein Kohlenstoffatom gebundene unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, oder heteroaryl-niederes Alkyl; wobei der Begriff „Heteroaryl" stets definiert ist als ein aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetraza-Monoring von 3 bis 8 Ringgliedern, die wahlweise einen annelierten Benzo-Ring enthalten; Y ist Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl; und A und B sind jeweils unsubstituierte oder durch 1,2 oder 3 Substituenten substituierte Ringe; unter der Voraussetzung, daß mindestens einer der Ringe A und B substituiert ist, wenn Y für Sauerstoff und X für Chloro oder Dimethylamino steht,

oder pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten, hergestellt werden.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen Y für Sauerstoff steht und in denen X dargestellt wird durch Amino, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylamino, N-(C₁-^C₇I-AIkYl-N-(C₂...C₇)-Alkylamino, Cycloalkylamino, N-Cycloalkyl-N-niederes Alkylamino, Phenylamino, N-Phenyl-N-niederes-Alkylamino, phenyl-niederes Alkylamino, N-Phenyl-niederes-Alkyl-N-niederes Alkylamino, niederes Alkylenamino, aza-, oxa- oderthia-niederes Alkylenamino, Heteroarylamino, heteroaryl-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino; \ Benzoylamino, phenyl-niederes Alkanoylamino oder Phenylhydrazino; ein tri-riiederes Alkylammoniumsalz; Fluoro, Bromo, lodo, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, Phenyloxy, phenyl-niederes Alkoxy, Heteroaryloxy, heteoraryl-niederes Alkoxy, niederes Alkoxycarbonyloxy, niederes Alkanoyloxy oder Benzoyloxy; Mercapto, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylthio, Phenylthio, phenyl-niederes Alkylthio, Heteroarylthio oder heteroaryl-niederes Alkylthio; Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, wahlweise N-niedrig-alkyliertes, N,N-di-niedrigalkyliertes oder N-phenyliertes Carbamoyl, oder Cyano; unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkanoyl, Benzoyl oder phenyl-niederes Alkanoyl; oder ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-oder Alkynyl-Radikal, ein unsubstituiertes oder durch Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, Halogen, Mercapto, niederes Alkylthio, niederes Alkylsülfinyl, niederes Alkylsulfonyl, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Acylamino, Diacylamino oder niederes Alkylenamino substituiertes Alkenyl-Radikal; unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, cycloalkylniederes Alkyl, cycloalkenyl-niederes Alkyl, cycloalkyl-niederes Alkenyl oder cycloalkenyl-niederes Alkenyl, oder ein unsubstituiertes oder substituiertes phenyl-niederes Alkyl-Radikal oder unsubstituiertes oder substituiertes, durch ein Kohlenstoffatom gebundenes Heteroaryl_y oder heteroaryl-niederes Alkyl; wobei der Begriff „Heteroaryl" stets definiert ist als ein aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetraza-Monoring von 3 bis 8 Ringgliedern, die wahlweise einen annelierten Benzo-Ring enthalten; und A und B sind jeweils unsubstituierte oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituierte Ringe; oder in denen Y für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht; X wird dargestellt durch Amino, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Cycloalkylamino, N-Cycloalkyl-N-niederes-Alkylamino, Phenylamino, N-Phenyl-N-niederes Alkylamino, phenyl-niederes Alkylamino, N-Phenyl-niederes-Alkyl-N-niederes Alkylamino, niederes Alkylenamino, aza-, oxa- oder thia-niederes Alkylenamino, Heteroarylamino, heteroaryl-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Benzoylamino, phenyl-niederes Alkanoylamino oder Phenylhydrazino; ein tri-niederes Alkylammoniumsalz; Halogen, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, Phenyloxy, phenyhniederes Alkoxy, Heteroaryloxy, heteroaryl-niederes Alkoxy, niederes Alkoxycarbonyloxy, niederes Alkanoyloxy oder Benzoyloxy; Mercapto, unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylthio, Phenylthio; phenyl-niederes Alkylthio, Heteroarylthio oder heteroaryl-niederes Alkylthio; Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, wahlweise N-niedrig-alkyliertes, Ν,Ν-di-niedrig-alkyliertes oder N-phenyliertes Carbamoyl, oder Cyano; unsubstituiertes oder substituiertes nifirifire«: Alkannv/I Rt*mn\i\ nrier nhonul-niaHoroe ΔΙΙταπη»/!· nrfor oin , ,.-,o, ,Wo+;+, m=.-*,^

oder substituiertes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Radikal, unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, cycloalkyl-niederes Alkyl, cycloalkenyl-niederes Alkyl, cycloalkyl-niederes Alkenyl oder cycloalkehyl-niederes Alkenyl, oder ein unsubstituiertes oder substituiertes phenyl-niederes Alkyl-Radikal oder durch ein Kohlenstoffatom gebundenes ,unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, oder heteroaryl-niederes Alkyl; wobei der Begriff „Heteroaryl" stets definiert ist als ein aza-, thia-, oxa-, thiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetraza-Monoring von 3 bis 8 Ringgliedern, die wahlweise einen annelierten Benzo-fiing enthalten; und A und B haben die weitere oben angegebene Bedeutung, oder pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten, hergestellt werden.
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen X dargestellt wird durch Amino, niederes Alkylaminq oder N-(-,...C₇)-Alkyl-N-(C₂...C₇)-Alkylamino— wobei der Alkyl-Teil wahlweise durch Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Hydroxy oder Phenyl substituiert ist, welches seinerseits wieder wahlweise durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiert sein kann —; niederes Alkylenamino; Phenylamino, dessen Phenyl-Teil wahlweise durch Hydroxy, niederes Alkoxy, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl, Sulfo Sulfamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylsulfamoyl substituiert ist; niederes Alkanoylamino, niederes Alkoxy, wahlweise durch Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiert; wahlweise durch Carboxy oder niederes.Alkoxycarbonyl substituiertes niederes Alkylthio; niederes Alkyl; Y ist Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl; und A und B sind jeweils unsubstituierte oder durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylamino oder di-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl mono- oder disubstituiert; oder pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten, hergestellt werden. ^v
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen X dargestellt wird durch Diethylamino, Chioro oder Hydroxy, in denen Y für Sauerstoff steht und A und B aromatischen Ringen entsprechen, von

.. denen mindestens einer durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, niederes'Alkanoylamino, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl mono-oder disubstituiert ist, oder pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten, hergestellt werden.
7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen X für Dimethylamino oder Chioro steht, Y für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, und A und B jeweils unsubstituierte oder durch Hydroxy, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, niederes Alkanoylamino, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl mono- bde> disubstituierte Ringe sind, oder pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten, hergestellt Werden. '

8i Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen Yfür Sauerstoff steht;A und B jeweils unsubstituierte oder durch 1,2 oder 3 unter Hydroxy, niederem Alkoxy, niederem Alkanoyloxy, Amino, niederem'» Alkylamino, di-niederem Alkylamino, Acylamino, di-Acylamino, niederem Alkyl, Halogen, Carboxy, niederem Alkoxycarbonyl, Carbamoyl; N-mono- oder N,N-di-niederem Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfo, Sulfamoyl, N-niederem-Alkyl-, Ν,Ν-di-niederem-Alkyl- oder N-Phenylsulfamoyl ausgewählten Substituenten substituierte Ringe sind; und X durch Ethyl, nrPropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, (C₅...C₇)Alkyl, lodo, (C₃...C₇)Alkoxy, niederes Alkylamino, N-niederes-Alkyl-N-(C₃...C₇)Alkylamino, N-Methyl-N-ethylamino, (C₂...C₇)Alkylcarbonylamino, niederes Alkanoyloxy, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N₍N-di-niederes Alkylcarbamoyl, Sulfamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylsulfamoyl monosübstituiertes Phenyl ist; . · ·

oder X in der 2-oder 3-Position durch Methyl, Isopropyl, tert-Butyl, Chioro, Bromo, Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetylamino oder Cyano monosübstituiertes Phenyl ist; oder X in der 3-Position durch Nitro oder Methoxy monosübstituiertes Phenyl, oder in der 2-Position durch Hydroxy, oder inι der 3-oder 4-Position durch Ethoxy monosübstituiertes Phenyl ist; oder X ist durch zwei unter Fluoro, Bromo, lodo, {C₂...C₇)-Alkoxy, niederem Alkyl, (C₂...C₇)Alkylcarbonyloxy, Amino, niederem Alkylamino, di-niederem Alkylamino, niederem Alkanoylamino, Carboxy, niederem Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder Ν,Ν-di-niederem Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfamoyl oder N-mono- oder Ν,Ν-di-niederem Alkylsulfamoyl ausgewählten Substituenten di-substituiertes Phenyl; oder X ist durch 3 oder 4 unter niederem Alkoxy, niederem Alkanoyloxy, Amino, niederem Alkylamino, di-niederem Alkylamino, niederem Alkanoylamino, niederem Alkyl, Halogen, Carboxy, niederem Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder Ν,Ν-di-niederem Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfamoyl oder N-mono- oder N,N-di-niederem Alkylsulfamoyl ausgewählten Substituenten triT oder tetra-substituiert; oder pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten, hergestellt werden.
9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen Y für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, in denen A und B jeweils unsubstituierten oder durch 1,2 oder 3 unter Hydroxy, niederem Alkoxy, niederem Alkanoyloxy, Amino, niederem Alkylamino, di-niederem Alkylamino, Acylamino, di-Acylamino, niederem Alkyl, Halogen, Carboxy, niederem Alkoxycarbonyl, Carabamoyl, N-mono- oder Ν,Ν-di-niederem Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfo, Sulfamoyl oder N-niederem-Alkyl-, N.fo-di-niederem-Alkyl- oder N-Phenylsulfamoyl ausgewählten Substituenten substituierten Ringen entsprechen; und X für Phenyl steht, welches durch Hydroxy, (C₂...C₇)Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, Acylamino, di-Acylamino, niederes Alkyl, Halogen, Carboxy, niederes Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederes Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfo, Sulfarnoyl oder N-niederes-Alkyl-, N,N-di-niederes Alkyl- oder N-Phenylsulfamoyl mono-substituiert ist; oder X ist durch'2,3 oder 4 Substifuenten di-,tri-odertetra-substituiertes Phenyl, wobei dieSubstiJuenten unter Hydroxy, niederem Alkoxy, niederem Alkanoyloxy, Amino, niederem Alkylamino, di-niederem Alkylamino, Acylamino, di-Acylamino, niederem Alkyl, Halogen, Carboxy, niederem Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder Ν,Ν-di-niederem Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfo, Sulfamoyl oder N-niederem-Alkyl, Ν,Ν-di-niederem-Alkyl-oder N-Phenylsulfamoyl ausgewählt werden; oder pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten, hergestellt werden. 10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen Y für Sauerstoff steht und X für Phenyl steht, welches in der 2- oder 3-Position durch niederes Alkanoylamino substituiert ist, oder in denen Y für Schwefel steht und X für Phenyl steht, das durch niederes Alkanoylamino substituiert ist, und wobei A und B jeweils unsubstituierte oder durch 1 oder 2 unter Hydroxy, niederem Alkoxy, niederem Alkanoyloxy, niederem Alkylthio, niederem Alkylamino, di-niederem Alkylamino, Acylamino, niederem Alkyl, Halogen, Carboxy, niederem Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-möno- oder Ν,Ν-di-niederem Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfamoyl, N-niederem-Alkyl-, N-N-di-niederem-Alkyl- oder N-Phehylsulfamoyl ausgewählten Substituenten substituierte Ringe sind; oder pharmazeutisch annehmbare Salze jener