DD224596A5 - Procede de preparation de benzyl-phenyl-osides utiles en therapeutique - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Benzyl-phenyl-osiden der Formel 1in der- X1, X2, X3, X4 und X5, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere eine CF3-Gruppe), eine OH-Gruppe, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-Gruppe, eine NRR-Gruppe (worin R und R, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acetyl-Gruppe bedeuten), eine Methylthio-Gruppe, eine Methylsulfinyl-Gruppe oder eine Mesyl-Gruppe darstellen,-R ein Osyl-Radikal bedeutet, ausgewaehlt untera) dem a-L-Ehamnosyl-Radikal,b)den nicht hydrolysierbaren Monosaccharid-Radikalen undc)den nicht hydrolysierbaren Monosaccharid-Radikalen, beidenen die Hydroxyl-Funktion des Kohlenstoffs in Stellung 2 durch eine Amin-Funktion ersetzt ist,wobei die Hydroxyl- und Amin-Funktionen der Gruppe R faehig sind, acetyliert zu werden; und ihren Additionssalzen, wenn mindestens eine der Gruppen X1, X2, X3, X4, X5 und R einen basischen Rest umfasst. Diese neuen Produkte werden in der Therapeutik angewendet. Sie koennen durch Reduktion der entsprechenden Benzoyl- und a-Hydroxybenzyl-phenyl-oside hergestellt werden.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Osid-Derivats mit wertvollen pharmakologischen .Eigenschaften, insbesondere mit hypocholesterinämischer und hypolipidämiseher Wirkung.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt in der -üherapeutik, insbesondere für die Behandlung von Hypercholesterinamie und Hyperlipidämie von Hypercholesterinämie und Hyperlipidämie und insbesondere für die Behandlung Iipidi3cher Überlastungen.
Es ist bekannt, daß man in der Vergangenheit vorgeschlagen hat, Phenyl-Glykoside als Mittel mit antiviralen Eigenschaften zu ver?/enden, siehe dazu den Artikel von HIHOSHI ARITA, Carbohydrate Research, §2, 143-154 (1978).
Es ist ebenfalls bekannt, daß man schon in EP-A-51023 vorgeschlagen hat, Bensoyl- und cC-Hydrozcybenzylphenyl-oside als Anti-ülcus-Mittel, als Mittel gegen die Plättchen-Aggregation, antithrombotisch^ Mittel und cerebrale Oxygenatoren zu verwenden .
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Osid-
Derivate mit wertvollen phannakologischen Eigenschaften anderer Wirkungsrichtung, insbesondere mit hypocholesterinäinischer und hypolipidämischer Wirkung.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Oaid-Derivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden*
Ss wurde überraschenderweise gefunden, daß man unter Austausch der sich zwischen den zwei Phenylkernen der allgemeinen iOrmei der ΞΡ-Α-51Ο23 befindenden Gruppen GO und CHOH durch eine CHp-Gruppe Verbindungen erhält, die insbesondere als hypocholesterinäinische und hypolipidainisciie Mittel interessant sind, während die schon bekannten Benaoylphenyloside und die cc-Hydrozybenzyl-phenyl-oside diese hypocholesterinäaischen und liypolipidämischen Wirkungen nicht besitzen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte sind dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt werden unter (i) den Benzyl-phenyl-osiden der allgemeinen Formel I
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(D 0-R
-X,., X2, X-, X. und Χ,-, gleich oder verschieden,jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff at omen, eine durch ein oder mehrere Halo— genatome substituierte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere eine CPo-Gruppe), eine OH-G-ruppe, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Alkoxy-Gruppe mit · 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine riitro-Gruppe, eine IEElrHfl-G-ruppe (worin R1 und R", gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acetylgruppe bedeuten), eine MethyIthio-G-ruppe, eine Methylsulfinyl-Gruppe oder eine Mesyl-Gruppe
/~-S02CH-7aarstellen·
- R bedeutet ein 0syl-Radikal, ausgewählt unter
a) dem oC —L—Khamnosyl—Radikal
b) den nicht hydrolysierbaren Monosaccharid-Radikalen und
c) den nicht hydrolysierbaren Monosaccharid-Radikalen,
bei denen die Hydroxyl-]?unktion des Kohlenstoffs in Stellung durch eine Amin-?unktion ersetzt ist, wobei die Hydrosyl- und Amin-Funktionen der Gruppe R fähig sind, acetyliert zuwerden; und
(ii) ihren Säure—Additionssalzen, wenn mindestens eine der X1, X2, X-,, X^, Xn oder R einen basischen Rest umfaßt. Die Gruppe -0—R, hinsichtlich der oben angegebenen Struktur der Formel I, kann in bezug auf die sich zwischen den zwei Phenyl-Kernen befindliche CH«-Gruppe in ortho-, meta- oder para-Stellung gebunden sein.
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Der Ausdruck nOsyl", der in der Definition des Radikals E verwendet wird, bezeichnet hier alle glucidisehen nicht hy dr öl y si erbaren llementar-Einheiten der Brutto-]? ormel (CH-O) , das heißt, die nicht hydrolysierbaren, monosaceharidisehen Kohlenhydrate einerseits und die &*-L-Rhamnose, die ein' Desoxy—osyl—Derivat der Bruttoformel Cg^,. pOc ^B^i andererseits» Außerdem können erfindungsgemäß das Wasserst off atom jeder Hydro2cyl-Funktion des Osyl-Radikales durch eine COCH.,-Gruppe und die Hydroxyl-Funktion des Kohlenstoffatoms in Stellung 2 durch eine Amin-Funktion ersetzt werden, die fähig ist, durch eine COCHo-Gruppe substituiert zu werden. Demzufolge stellt H insbesondere ein Glykosyl-Eadikal dar, wie ß-D-Glukosyl, ß-D-Xylosyl, ß-D-G-alaktosyl, c^-L-Arabinosyl, ß—S—Glukosaminyl oder vt —Ir-Rhamnosylj wobei die Hydroxyl— und Amin-Funktionen gegebenenfalls durch eine Acetyl-Gruppe substituiert werden können.
Unter Halogenatomen versteht man hier die Atome von Pluor, . Chlor, Brom und Jod, die bevorzugten Halogene sind Fluor, Chlor und Brom und unter denen sind die interessantesten vom therapeutischen Gesichtspunkt her Chlor und Brom.
Unter den erfindungsgemäß bevorzugten Terbindungen der Formel I kann man insbesondere die Derivate erwähnen, wo Σ*, Σ«, X~> X^ und Xc, die gleich oder verschieden sein können, jeweils H, Cl, Br7 CH3, CF3, OH, OCH3, UO2, JTH2, N(CH3)2, SCH3, SOCH3 oder SO2CH3 darstellen und R ein Radikal bedeutet, ausgewählt unter den Radikalen d> -L-Rhainnosyl, ß-D-Glukosyl, ß-D-Xylosyl, β-Ώ-Galaktosyl, Cc-L-Arabinosyl und U-D-Glukosaminyl, in denen gegebenenfalls die Funktionen OH und EHp acetyliert sein können.
Die Verbindungen der Formel I können gemäß einem Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, eine Verbindung der Formel II
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U—£ι
V wo Z Go oder GHOH ist und X^, X2, X3, X., X„ und R wie oben definiert sind) mit Hilfe eines Reduktionsmittels, ausgewählt unter KaBH. und KBH^ ind Trifluoressigsäure, au reduzieren.
Die beste Ausführungsmethode dieses Verfahrens besteht darin, (i) das Reduktionsmittel nach und nach in eine Mischung einzubringen, die die Verbindung der Formel II und Trifluoressig-,säur.e ..enthält, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von niedriger oder gleich 0° C, rorsugsweise STd-schen der Verfestigung st empe rat ur der Realctionsmischung und O C, in bezug auf die Verbindung der Ponnel II im ÜberscnuÖ des Reduktionsmittels erfolgt und man (ii) die genannte Addition beendet, indem man unter Rühren bei deiner Temperatur 37n.3ch.en 0 G und 20° G innerhalb von 0,5 bis 12 Stunden die Reaktion durchführt. In der Praxis erfolgt die Zugabe des Reduktionsmittels in kleinen Portionen innerhalb von mindestens 0,5 Stunden.
Nach der oben genannten besten Ausführungsmethode verwendet man in dem Pail, wo 5 CHOH ist, mindestens 3 Mole Reduktionsmittel für 1 Mol der Verbindung der Formel II, und wenn Z GO ist, mindestens 6 Mole Reduktionsmittel für 1 Mol der Verbindung der Pormel II. Außerdem ist es hinsichtlich der Auflösung des Ausgangsprodukts der Pormel II vorteilhaft, die Tr if luor essig sä ure in Verbindung mit einem chlorierten Lösungsmittel, insbesondere Meth^rlenchlorid, im Verhältnis GIP3COOH - GH2Cl2 (1:2), 7/7 einzusetzen.
Um eine verbindung der Pormel I zu erhalten, wo der Rest R nicht acetyliert ist, kann man daran interessiert sein, eine
Verbindung der Formel II, in der R acetyliert ist, zu reduzieren, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der R acetyliert ist, die dann einer Desacetylierungs-Reaktion unterzogen wird, denn
1) das acetylierte Derivat der Formel II ist in dem Reaktionsmedium besser löslich als das nicht acetylierte Derivat der Formel II, und
2) ,jede an dem Rest R fixierte Gruppe GOGH-, ist nicht geeignet, mittels HaBH, oder EBH, reduziert zu werden.
Die Desacetylierung der Gruppe R v;±rd vorteilhaft in einem niederen Alkohol (mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) in Anwesenheit des entsprechenden Metall-Alkoholats mittels Erhitzen unter Rückfluß durchgeführt» Vorzugsweise wird der niedere Alkohol hier Methanol sein und das Metall-Alkoholat das Hatrium- oder Magnesium-Methanolat♦
Therapeutisch besonders wertvoll sind die folgenden erfindungsgemaß hergestellten Verbindungen:
/4"-(4-lTitrobenzyI)-phenyl7-ß-D-:sylopyranosid, /4-(4-Ghlorbenzyl)-phenyl?-ß-D-2:ylopyranosid, /3-(4-Chlorbenzyl)-phenyl7-ß-D-xylopyranosid, / τ- (4-Mesyl benzyl )-phenyl7-ß-D-sylopyras©~sid. —/
- 5a -
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in eine therapeutische Zusammensetzung eingebracht werden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie mindestans eine Verbindung, ausgewählt unter den Produten der Formel I und ihren nicht toxischen Additionssalzen, in Verbindung mit einem physiologisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt.
Die Verbindungen der Pormel I sind in der Therapeutik als hypocholesterinämische und hypolipidämische Mittel anwendbar. Sie sind nützlich bei der Behandlung von Hypercholesterinämie und Hyperlipidäinie und insbesondere bei der Behandlung lipidischer Überlastungen.
Die üblichen Eigenschaften der Verbindungen der formel I sind hypocholesterinämische und hypοlipidamische Wirkungen, ne'oen dieser allgemeinen Eigenschaft zeigen einige Verbindungen, insbesondere das Produkt des nachfolgenden Beispiels 1, außerdem günstige antithroinbotische Wirkungen.
V/eitere Charakteristika und Vorteile der Erfindung werden besser beim Lesen der nachfolgenden Herstellungsbeispiele verstanden, die keinesfalls einschränkend aur Veranschaulichung der Erfindung gegeben werden.
Die Erfindung wird nachstellend an einigen Beispielen näher erläutert:
Herstellung von /^-(4»Iitrobenzyl)~phenyl7-ß-D~xylopyrano3id (Beispiel 1, Code-Hr. 646.
11 g (0,029.1 Mol) β-(4-Hitro-eC-hydroxy-benzyl)-phenyl7-ß-D-xylopyranosid werden in 100 ml wasserfreiem CH9Cl0 und 50 ml Irifluoressigsäure unter einem Stickstoffstrom gelöst. Dann setzt man bei 0° C 3 g (0,0773 Mol) liatriumt.etraborhydrid in kleinen Portionen vorsichtig hinzu. Die Zugabe dauert ungefähr 45 Minuten.
Man setzt das Rühren bei dieser Temperatur noch so lange fort, bis das Ausgangsprodukt vollständig verschwunden ist, was man durch DünnschichtChromatographie kontrolliert /Sluant: CHCl3 - CH3OH (1:1) v/v? und nach'ungefähr 0,5 Stunden eintritt. Dann gießt man die, Reaktionsmischung auf Sis und filtriert den gebildeten Niederschlag, Man wäscht diesen Uiederschlag mit kaltem Wasser bis zum neutralen pH-Wert und rekristallisiert in Isopropanol. !Jan erhält auf diese Weise 10,2 g (Ausbeute 97 %) des erwarteten Produkts. Pp = 166 0C /5c7^° = - 21 ° (C = 0,5 g/l; Methanol)
Herstellung von /%-(4-Chlorbenzyl)-phenyl7-2,3,4-tri-Q-acetyl-ß-D^sylipyranosid (Beispiel 44)
In einem Kolben von 250 ml, ausgerüstet mit starkem Rührer
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und Stickstoff-Einleitung, trägt man bei 0° C 7,1 g (0,Ö14 Mol) ^4-(4-Chlorbenzoyl)-phenyl7-2,3,4-tri--C>-aoet7l-ß-I)-xylo-pyranosid und anschließend 100 ml wasserfreies Methylenchlorid und 58 ml Trifluoressigsäure ein. Indem man die Temperatur bei 0° C hält, setzt man in kleinen Portionen vorsichtig 3,5 g (0,09 Mol) Natriumtetraborhydrid hinzu. Die Dauer dieser Zugabe liegt in der Größenordnung von 2 Stunden. Nach bee-ndeter Zugabe rührt man noch ungefähr 3 Stunden lang bei 0° G, bis das Ausgangsprodukt vollständig verschwunden ist, was man durch Dünnschicht Chromatographie kontrolliert ^tfluant: GH3C^5-CH3CO2C2H5(2:1), v/v/. Man hydrolysiert dann mit Sis und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Man wascht die auf diese Weise erhaltene organische Base mit Wasser,' anschließend mit einer gesättigten Natrium-Dicarbonat-Lösung und schließlich wieder mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert. Dann trocknet man diese organische 3hase iioer wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert anschließend und dampft unter vermindertem Druck bei 30° G bis 40° G ein. Nach .Kristallisation in Methanol erhält man 6,5 g (Ausbeute 94 #) des erwarteten reinen Produkts.
Pp = 101° G
19° (G = 0,5 g/l; Ethylacetat).
Herstellung von ^/~~4-(4—Chlorbensyl)—phenyl/7"— ß—D—zylopyranosid
(Beis-Qiel 9, Gode-ffr. 940)
Man löst 5,5 g (0,0015 Mol) ^f4-(4-GhIorbenzyl)-phenyl7«2,3,4-tri-O-acetyl-ß-D-xylopyranosid (Produkt des Beispiels 44, erhalten nach der oben genannten Herstellung II) unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur (15° - 20° C ) in 150 ml Methanol.
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Dann setzt man 1,8 ml liatriura-Methylat (ca. 7 #ig, Gr/7) hinzu und rührt die Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Anschließend gibt man das Harz Amberlite IH 120 H unter Kontrolle des ρΈ-Werts der alkoholischen Lösung zu. Wenn der neutrale pH—Wert erreicht ist, filtriert man das Harz ab, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 30° C bis 40° G und rekristallisiert das erhaltene Produkt in einer Mischung 3thanol-?/asser (1:1, v/v). Man erhält auf diese Weise 2,5 g (Ausbeute : 62 #)des erwarteten Produkts
3p = 149° C
j^ = - 25° (G = 0,5 g/l; GH-OH)
Herstellung von /~4-(3-Mtrobenzyl)-phe ^1^-2,3,4-tri-O-
acetyl-ß—D-rJcylopyrsnosid (Beispiel 37)
In einen Solben von 500 ml trägt man unter Stickstoffatmosphäre nacheinander 17,3 g (0,0345 Mol) /J-(3-Mtrobenzoyl)-phenyl7~ 2,3,4—tri—0—acetyl—ß—D—xylopyranosid, 250 ml wasserfreies Methylenchlorid und 125 ml Trifluoressigsäure ein. Man kühlt die Heaktionsmischung auf 0° Qund setzt anschlagend unter kräftigem Rühren 7,9 g (0,203 Mol) Uatriumtetraborhydrid vorsichtig In kleinen Portionen hinzu. Anschließend rührt man noch 2 Stunden lang bei 0° G und dann 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur (15° - 20° G). Sann wird die Heaktionsmischung auf Eis hydrolysiert. Man extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, anschließend mit einer gesättigten HaECO .,-Lösung und schließlich wieder mir; Wasser bis zum neutralen pH-Wert. Man trocknet und dampft dann unter vermindertem Druck ein. IJach Rekristallisation in Isopropylether erhält man 12,24 g (Ausbeute : 73 #) des erwarteten Produkts.
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° G
J1P = 105° G
_7|° = - 25° ( G= 0,5/1; Sthylacetat)
Herstellung von /~4-(3-IiItrobensyl) - pheny^-ß-D-xylopyranosid (Beispiel 2, Code-Kr. 938)
12,24 g (0,025 Mol) /4-(3-Mtrobenzyl)-phenyl7"-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-sylopyranosid (Produkt des Beispiels 37, erhalten nach der oben genannten Herstellung IV) werden bei Umgebungstemperatur (15° - 20° G) unter Rühren in 200 ml Methanol gelöst. Dann setzt man 3 ml Natrium-Methylat-Lö'sung (7 #ig, G/V) hinsu. Man rührt bei Umgebungstemperatur bis zum völligen Verschwinden des Ausgangsprodukts (ungefähr 2 Stunden). Oann gibt man das Harz Amberlite IE 120H bis zum neutralen pH-Wert zu und filtriert anschließend. Das auf diese Weise erhaltene Piltrat wird unter vermindertem Druck bei 30° bis 40° C eingedampft, um das Methanol zu entfernen. Man rekristallisiert dann den Yerdampfungsrückstand In Isopropanol und erhält 6,93 g (Ausbeute 77 #) des erwarteten Produkts, p == 13g0 c
/PJ·|° = -24,4° (G =0,5 g/1; MeOH)
Herstellung von /~4-(3enzyl)-pheny].7-2,3,4-tri-O-acetyl-zylopyranos'id (Beispiel 63λ
Nach der Verfahrensweise aie in Herstellung II beschrieben, erhält man ausgehend von 20 g /~"4-(3enzoyl-phenyl7-2,3,4-tri-O-acetyl-ß-D-xylopyranosid 13 g (Ausbeute 67 #) des erwarteten Produkts.
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112° C
° C
2O
= - 27° ( C= 0,5 g/lj Sthylacetat)
Herstellung von /~4-(Benzyl)-pheny3j7-ß-I)-xylopyranosid (Beispiel 33, Gode-Ur. 939)
Nach der Verfahrensweise wie in Herstellung III "beschrieben, erhält man ausgehend von 12 g /~4-(Benzyl)-phenylj-2,3,4-tri-0—acetyl—ß—D-xylopyranosid 3,13 g des erwarteten Produkts.
Pp = 160° G |° = -28° (C = 0,5 g/l; MsOH)
Herstellung VIII Herstellung von
ranosid (,Beispiel 85, Code-rir. 887)
- Herstellung von /~*4—(4HiiIethylthiobenzyl)--phenyl7r-2,3,4-tri-0—acetyl-ß—D—xylopyrano sid
18 g (0,0736 Mol) (4-Hydroxyphenyl)-(4Tmethylthiophenyl) methanon werden in 500cm Acetonitril gelöst. Dann trägt man unter Lichtschutz 21 g (0,088 Mol) Silberosid ein, läßt 15 Minuten lang rühren und.gibt anschließend 30 g (0,088 Mol) Acetobronrsyiose hinzu. Dann rührt man noch weitere 3 Stunden lang.Die Seaktionsmischung wird anschließend filtriert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird mit 1H—Natriumhydroxid-rLö sung und dann mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. 3er Yerdämpfungsrüekstand-' wird durch Zugabe von lather kristallisiert, lian erhält 22,3 g des erwarteten Produkts (Ausbeute 60,16 #)♦ Fp = 132° G
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- Herstellung von /~4-(4-Methylthiobensyl)-phenyl7-2,3,4-tri-Q-acetyl-ß-S-xylo-pyranosid (Beispiel 86)
Ausgehend von /~4-(4-J!iIethyltliiobenzovl)-phenyl.7-2,3,4-tri-O-acetyl-ß-D-xylopyranosid erhält man nach der in Herstellung II beschriebenen Verfahransweise das Produkt von Beispiel 86 in Form eines Öls.
"* Herstellung des Produkts von Beispiel 85
lach der Verfahrensweise wie in Herstellung II beschrieben, erhält man ausgehend von 6 g (0,012 Mol) /~"4-(4-Methylthiobenzoyl)-phenyl7-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-zylopyranosid (Produkt von Beispiel 86) 3,9 g (Ausbeute 86 #) des erwarteten Produkt nach Hekristallisation in einer Mischung Sthanol-Wasser.
Pp = 140° G
J ψ = - 26° (C = 0,5 g/l ,'Methanol)
Herstellung von /~4-(4-3/Iethylsulfinylbenzyl)-phenyl7-ß-D-
xyloOyranosid (Beispiel 87, Code-Nr. 909
Man trägt 14,6 g (O,.O4O3 Mol) /4-(4-Methylthiobenzyl)-phenyl7-Q-D-jcylopyrgmosid (Produkt von Beispiel 85, Code-Fr. 887) in 400 ml Methanol ein.
Zu der erhaltenen Lösung gibt man dann 6,94 g (0,0403 Mol) "'eta-Chlorperoxybenzoe-Säure (MCPBA) und beläßt 12 Stunden lang unter Rühren bei Umgebungstemperatur. Man kontrolliert das vollständige VerschwMen des Ausgangsproaukts durch Dünnschiehtchromatographie (31uant: Toluen /Methanol, 3/1. Die Eeaktionsmischung wird eingedampft. Dann τ/ird die Säure mit Bther extrahiert und das Produkt fällt aus. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Ether gewaschen, um alle Spuren von
| Pp = | 163° C |
| 20 | |
| D = |
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MCPBA au entfernen. Die etherische Phase wird mit Wasser gewaschen, um die gesamte Menge an erwartetem Produkt zu erlangen. Die aiii diese Weise erhaltene wäßrige Phase und die Kristalle werden vereinigt. Man erhält einen Sirup, den man in einer Mischung Isopropylalkohol/Bther kristallisiert, anschließend werden die erhaltenen Kristalle in Isopropyl- . alkohol rekristallisiert
Man erhält 7,8g des erwarteten Produkts (Ausbeute 51 #)·
( C 's 0,5 g/l; Methanol)
Herstellung von ^-(4-Mesylben2yl)-phenyl7-2,3,4,5-tetra-0— acetyl-fl-S-glukopyranosid' (Beispiel 92)
lach der Verfahrensweise wie in Herstellung II beschrieben, erhält man ausgehend von 11,1 g (0,0183 Mol) /4-(4-Hesylbenaoyl)—phenyl/-2,3,4,5-tetraO-acetyl-ß—3-glukopyranosid 10,44 g des erwarteten Produkts in porm eines amorphen Peststoffes (Ausbeute : 96 #)
Herstellung von
nosid (BeisOiel 91, Gode-ITr. 1059)
Hach der Tsrfahrensweise wie in Herstellung III beschrieben, erhält man ausgehend von 8,1 g (0,0136 Mol) J/f*4-(4-Mesylbenzyl)-phenyl7-tetra-0-acetyl-ß-I3-glukopyranosid 4,9 g des erwarteten Produkts in- Form eines amorphen gelben Pulvers, isoliert durch Lyophilisation (Ausbeute : 84 ^)
J CH3OH).
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Herstellung von /~4-(4-Mesylbenzyl)-phenyl7-3,4,5-tri-O-
acetyl-ß-B-N-Pxetylglukosaminpyranosid (Beispiel 94)
Nach der Verfahrensweise wie in Herstellung II beschrieben, erhält man ausgehend von 5 g (0,0086 Mol) /f"4-(4-^vlesylbenzoyl)-phenylT-a^^-tri-O-acetyl-ß-D-if-acetylglukosaminpyranosid 4 g des erwarteten Produkts in Form eines amorphen Feststoffs (Ausbeute : 83 $ ).
Herstellung von /~4-(4-Mesylbensyl)—phenyl7-ß-D—üT-acetyl-
glukosamin-pyranosid (Beis-piel 93 ; Code-ITr. 1088
ITach der Verfahrensweise wie in Herstellung III beschrieben, erhält man ausgehend von 3,9 g (0,0069 Mol) /~4-(4-Mesylbenzyl^- phenyl7-3,4, 5-tri-C)—acetyl-ß-D-Ji-acetylglukosaminpyranosid 2,21 g des erwarteten Produkts (Ausbeute : 73,6 #).
Fp = 156° C
ψ = + 7° (C = 0,5 g/l; CH3OH)
Herstellung
ZTT
Herstellung von /~4-(4-Mesylbenaoyl)-phenyl7-2,3,4-tri-0-
acetyl—
Q—
S—sylopyranosid (Beispiel 90)
- Herstellung; von (4-Hydrosy-phenyl)-(4-mesyl-phenyl)-methanon
25 g (0,102 Mol) (4-Hydro3:yphenyl)-(4-methylthiophenyl)-inethanon werden in 500 ml Methanol gelöst. Dann gibt man 58 g (0,34 Mol) ineta-Chlorperosybenzoe-Säure (MCPBA) hinzu. Die Heaktionsmischung wird dann auf 40° C gebracht und 48 Stunden lang gerührt. Dann wird das Methanol veraanroft und die
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Mischung in Sthylacetat aufgenommen. Diese organische Phase wird mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert gewaschen, anschließend Über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft
Man erhielt 26,1 g eines gelben Feststoffs (Ausbeute : 93 #>).
- Herstellung von /~4-(4-Mesylbenzoyl)-phenyl7-2,3,4-tri-0-a ce t yl—ß—D—sy 1 opy r an ο si d
Unter Lichtschutz und Stick st off atmosphäre v/erden 26 g (0,094 Mol) (4-Hydroxyphenyl)-(4-mesylphenyl)-methanon zum Teil in 600 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Dann gibt man nacheinander 47,3 g (0,14 Mol) Acetobromxylose, 76,5 g (0,56 Mol) ZnCl2 und 19,8 g (0,11 Mol) Silber-imidazolat hinzu«
Man erhält eine gelbe Lösung, die man unter mechanischem Rühren 12 Stundenlang auf 40° C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann filtriert und das Piltrat mit 1 Liter Methylenchlorid gewaschen. Die organische Phase wird dann mit 1H—Salzsäure, mit Wasser, mit 4 #iger Natriumhydroxid—Lösung und von neuem mit Wasser bis zum neutralen pH—Wert gewaschen. ITach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Methylenchi orid verdampft und man erhält 49,9 g eines viskosen, gelben Sirups (Ausbeute : 98 °h ).
- Herstellung von /^-(Mesyrbenzyl^phenylT^, 3?4-tri-O-äcetyl-ß—S—sylopyranosid (Beispiel 90)
In einen 2-Liter-Eolben trägt man unter Stickst offatmosphäre nacheinander 49,9 g (0,094 Mol) /~4-(4-Mesylbenzoyl)-phenyl7-2,3j4—tri-0—acetyl-ß-D-xylopyranosid, 500 ml wasserfreies Methylenchlorid und 250 ml Trifluoressigsäure ein.
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Die Reaktionsmischung geht von einer gelben Färbung in eine orangene Färbung über.
Dann wird die Reaktionsmischung gekühlt und unter Rühren bei 0° C gehalten, wobei man ihr 18 g (0,47 Mol) Hatriumtetraborhydrid in kleinen Portionen zusetzt. Dann rührt man noch 12 Stunden lang, wobei man die Temperatur schrittweise ansteigen läßt. Die Reaktionsmischung wird über Eis hydrolysiert, mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser, mit einer Hatriumbicarbonat—Lösung und schließlich wieder mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert gewaschen. Die erhaltene organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft« Man erhält 40,4 g des.erwarteten Produkts (Ausbeute I.B3 3).
Herstellung
TT
Herstellung von /~*4—(4—Mesylbenzyl)—phenyl^—ß—D—xylopyranosia
(Beispiel 89, Code-Nr. 1008)
20 g (0,038 Mol) /~4-(4-4iIesylbenzyl)-phenyl7-2J3,4-tri-0-
acetyl-ß—D—sylopyranosid werden bei Umgebungstemperatur in 350 ml Methanol gelöst. Dann gibt man 5,7 ml Natrium-methylat-Lösung (7 #ig, G-/7) hinzu. Man rührt bei Umgebungstemperatur bis zum völligen Verschwinden des Ausgangsprodukts (1 Stunde 30 Minuten). Anschließend gibt man das Harz Amberlite IH 120. H bis zum neutralen pH-Wert hinsu und filtriert dann. Das erhaltene FiItrat wird unter vermindertem Druck bei 40° G eingedampft. Man erhält auf diese 7/eise 14,6 g Sirup, der nach Zugabe von 7/asser kristallisiert. Di2 Zjristalle werden abfiltriert und das erhaltene Produkt anschließend in einer Mischung Isopropylalkohol/Isopropylether rekristallisier Man erhält 8,73 S des erwarteten Produkts (Ausbeute : 53
I = - 10° (C « 0,5 g/l; MeOH)
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In nicht einschränkender Art und Weise 'wurde in der nachfolgenden Tabelle I (wo die Stellung der Substituenten willkürlich angegeben wurde, wobei die Numerierung der Ecken des Phenyl-Kerns ausgehend von der zentralen GHp-Gruppe erfolgte) eine gewisse Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen der Pormel I aufgeführt.
In der nachfolgenden Tabelle II wurden die physikalischen Charakteristika der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengefaßt und in der nachfolgenden Tabelle III die Ergebnisse der Untersuchungen (Toxizität, hypocholesterinämische Aktivität), die mit einer gewissen Anzahl erfindungsgeniäßer Produkte durchgeführt wurden,
Bs wurden die folgenden YerSuchsprotokolle angewendet:
Die akute Toxizität wurde an der Maus auf intraperitonealem Weg untersucht. Sie ist ausgedrückt in Fora der DL 50 (letale Dosis, die den Tod von der Hälfte der Tiere verursacht) oder der DL 0 .(maximale nicht letale Dosis).
Die hypocholesterinämische Aktivität wurde an männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht zwischen 200g und 220 g untersucht , Gruppen zu 10 Ratten pro Produkt und pro Dosis wurden am Vortag der Experimentation nüchtern gehalten. Die zu testenden Produkte γ/erden in einer Gummi-Wasser-Lösung (Gummi arabicum 30 g/i) verabreicht, und zwar zum Zeitpunkt T=O und zum Zeitpunkt 1S = + 7 Std. Der Gehalt an Cholesterin im Plasma wird zu den Zeitpunkten T = 0 und T = + 24 Std. gemessen, anschließend berechnet man den Prosentsatz der Veränderung zwischen T=O und T = + 24 Std. für dis behandelten
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Gruppen und die Kontrollgruppen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III aufgeführt.
Die Produkte der Formel I können insbesondere auf oralem Weg verabreicht werden, in Form von Gelen oder dragierten oder nicht dragierten Tabletten, die jeweils 0,05 g bis 1,5 g von mindestens einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff . enthalten, vorzugsweise 0,1 g bis 0,9 g, einerseits und für die Verabreichung auf dem Injektionsweg in Form von Losungen, die 0,05 g bis 0,5 g Wirkstoff in 2 bis 10 aar destilliertem Wasser enthalten, andererseits. Diese galeni— sehen Formen können im Verhältnis von 1 bis 4 Gaben pro Tag verabreicht werden.
Xr
OR
| Bei spiel | Code- Nr· | h | X2 | h | X4 | X5 | Stellung OR | R |
| 1 | 646 | 4-NO2 | H | H | H | H | para | ß-D-xyl |
| 2 | 938 | 3-NO2 | II | H | H | H | para | ß-D-xyl |
| 3 | 1090 | 4-NO2 | H | H | H | H | para | ß-D-glu-NHAc |
| 4 | 1311 | 4-NO2 | H | H | H | H | para | ß-D-Gal |
| 5 | 1346 | 4-NO2 | H | H | H | H | para | X-L-Rham |
| 6 | 1244 | 4-NO2 | H | H | H | H | para | <-L-Arab |
| 7 | 1089 | 2-Gl | H | H | H | H | para | ß-D-xyl |
| 8 | 1208 | 3-Gl | H | H | H | H | para | ß-D-xyl |
| 9 | 940 | 4-Gl | H | H | H. | H | para | ß-D-xyl |
| 10 | 1211 | 4-Br | H | H | H | H | para | ß-D-xyl |
| 11 | 1091 | 4-GH3 | H | H | H | H | para | ß-D-xyl |
| 12 | 1092 | 2-OH3 | II | H | H | H | para | ß-D-xyl |
| 13 | 1207 | 3-GH3 | H | H | H | H | para | ß-D-xyl |
Tabelle I (Fortsetzung 1)
| Bei | Code- | 1 | 2 | H | 3 | H | 4 | H | 5 | H | Stellung | ρ |
| spiel | Nr. | 4 t-Bu | II | W | II | H | OR | Xt | ||||
| 14 | 4-OGH3 | H | H | H | H | para | ß-D-xyl | |||||
| 15 | 1133 | 2-0C1-I | H | II | H | H | para | ß-D-xyl | ||||
| 16 | 3-"OGII3 | II | H | H | H | para | ß-D-xyl | |||||
| 17 | 1135 | 4-CF3 | H | II | H | H | para | ß-D-xyl | ||||
| 18 | 1305 | 4-NH2 | H | H | H | H | para | ß-D-xyl | ||||
| 19 | 1134 | 4-N(CH3)2 | H | H | H | H | para | ß-D-xyl | ||||
| 20 | 1352 | 4-NHipr | H | H | H | H | para | ß-D-xyl | ||||
| 21 | 2-NH2 | H | II | II | H | para | ß-D-xyl | |||||
| 22 | 3-NH2 | II | H | II | H | para | ß-D-xyl | |||||
| 23 | 1252 | 4-NO2 | H | H- | H | H | para | ß-D-xyl | ||||
| 24 | 4-NO2 | 4-Cl | H | H | H | m&ta | ß-D-xyl | |||||
| 25 | 1364 | 2-Cl | 4-GH3 | 6-CH3 | H. | H | ortho | ß-D-xyl | ||||
| 26 | 1136 | 2-GH3 | 4-OCH3 | 5-OCH3 | H | H | para | ß-D-xyl | ||||
| 27 | 1197 | 3-OGH3 | H | H | H | H | para | ß-D-xyl | ||||
| 28 | 4-OH | H | H 3-i | 5-CH3 | para | ß-D-xyl | ||||||
| 29 | 1206 | 4-GH3 | para | ß-D-xyl | ||||||||
| 30 | 1209 | para | ß-D-xyl | |||||||||
Tabelle I (Fortsetzung 2)
| Bei spiel | Code- χ | X2 | X3 | X4 | X5 | Stellung OR | R | ß-D-xyl |
| 31 | 4-NO2 | H | H | 3-00H3 | 5 -0OH | 3 para | ß-D-xyl | |
| 32 | H | H | H | 2-GH3 | H | para | ß-D-xyl | |
| 33 | 939 H | H | H | H | H | para | ß-D-xyl | |
| 34 | 1328 H | II | H | 3-NO2 | H | para | ß-D-xyl | |
| 35 | 4-NO2 | II | H | 3-01 | H | ortho | (OAc)3-B-D-XyI | |
| 36 | 4-NO2 | II | H | H | H | para | (OAc)3-B-D-XyI | |
| 37 | 3-NO2 | H | H | H | H | para | (OAc)3-B-GIu-NHAc | |
| 38 | 4-NO2 | II | H | H | H | para | (OAc)4-B-D-GaI | |
| 39 | 4-NO2 | II | H | H | H | para | ( OAc )'-<*· L-Rhara | |
| 40 | 1245 4-NO2 | H | H | H | H | para | ( OAc)^-cL L-Arab | |
| 41 | 4-NO2 | H | H | H | H | para | (OAc)3-B-D-XyI | |
| 42 | 2-01 | II | H | H | H | para | (OAc)3-B-D-XyI | |
| 43 | 3-Cl | II | H | H | H | para | (0Ac)3~ß~D-xyl | |
| 44 | 4-01 | II | H | H | H | para | (OAc)3-B-D-XyI | |
| 45 | 4-Br | II | H | H | H | para | (OAc)3-B-D-XyI | |
| 46 | 4-OH. | II | .H | H | H | para | (OAc)3-B-D-XyI | |
| 47 | 2-GH3 | H | H | H | H | para | (OAc)3-B-D-XyI | |
| 48 | 3-0H3 | H | H- | H | H | para |
- X. 7 ~
| Q | iH | H | r-i | iH | H | rH | I | M* | rH | >< | rH | & | H1 | (H | K | H | 0 | 0 | 0 | 1 | (H | iH | O | O | |
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Tabelle I (Fortsetzung 4)
| Bei spiel | Code- Nr. | x! | X2 | X3 | h | X5 | Stellung OR | R- |
| 67 68 69 70 | H H H 4-NO2 | H H H H | H H H II | 2-GH3 H 3-NO2 5-01 | H H H H | para para para ortho | (OAo)3~ß-D-xyl (0Ac)3-ß-D-xyl (0Ac)3-ß-D-xyl (OAcK-ß-D-xyl | |
| 71 | 1205 | 4-NO2 | H | H | H | H | para | ß-D-Glu |
| 72 | 4-NO2 | H | H | H | H | para | (0Ac)4-ß-D-Glu | |
| 73 | 4-GH3 | H | H | 3-01 | 5-01 | para | ß-D-xyl | |
| 74 75 | 1354 | 4-CH3 4-01 | H H | H H | 3-01 H | 5-01 H | para meta | (0Ac)3-ß-D-xyl ß-D-xyl |
| 76 | 4-01 | H | II | H | H | m&ta | (0Ac)3-ß-D-xyl | |
| 77 | 1353 | H | H | H | H | H | meta | ß-D-xyl |
| 78 79 | 1212 | H H | H H | H H | H 3-GH3 | H H | meta para | (OAc)3-B-D-XyI ß-D-xyl |
| 80 81 | H 4-OH3 | H H | H H | 3-GH3 3-GH3 | H 5-OH3 | para para | (0Ac)3-ß-D-xyl (OAc)3-B-D-XyI | |
| 82 | 1198 | 4-NO2 | II | H | 3-OH3 | 5-CH3 | para | ß-D-xyl |
| 83 | 4-NHAc | H | II | H | H | meta | ß-D-xyl |
Tabelle I (Fortsetzung 5)
| Bei spiel | Code- Mr. | 4-WHAc | X2 | X3 | Χ4 | H | Stellung OR | R |
| 84 | 4-SCH3 | H | H | II | II | meta | (0Ac)3-ß-D-xyl | |
| 85 | 887 | 4-SCH3 4-SOGH3 | H | II | H | H H | para | ß-D-xyl |
| 86 87 | 909 | 4-SOCH3 4-SO2CH3 | H H | H H | H H | H H | para para | (0Ac)3-ß-D-xyl ß-D-xyl |
| 88 89 | 1008 | 4-SO2GH3 | H II | H H | II H | H- | para para | (OAc)3-ß-D-xyl ß-D-xyl |
| 90 | 4-SO2CH3 | II | H | H | H | para | (0Ac)3-ß-D-xyl | |
| 91 | 1059 | 4-SO2CH3 | H | H | H | H | para | ß-D-glu |
| 92 | 4-SO2GH3 | H | H | H | H | para | (0Ac)4-ß-D-glu | |
| 93 | 1088 | 4-SO2CH3 | II | H | II | H | para | ß-DgluMHAc |
| 94 | II | H | H | para | (OAo)3-B-DgIuMHAc | |||
Tabelle II Physikalische Konstanten
| Beispiel | Code-Ur. | Pp 0C | -21 | 20 « , D υ ' | : g/l |
| 1 | 646 | 166 | -24,4 | σ = o,5 | CH3OH |
| 2 | 938 | 139 | -30 | G = 0,5 | CH3OH |
| 3 | 1090 | 251 | -29 | C = 0,5 | DMP |
| 4 | 1311 | 162 | -89 | σ = 0,5 | CH3OH |
| VJl | 1346 | 58 | 0 | σ = ο,5 | GH3OH |
| 6 | 1244 | 99 | -27 | C = 0,5 | CH3OH |
| 7 | 1089 | 183 | -24 | σ = ο,5 | GH3OH |
| 8 | 1208 | 153 | -25 | σ = ο,5 | GH3OH |
| 9 | 940 | 149 | -21 | σ = ο,5 | CH3OH |
| 10 | 1211 | 162 | -28 | C = 0,5 | CH3OH |
| 11 | 1091 | 165 | -28 | σ = ο,5 | CH3OH |
| 12 | 1092 | 175 | -26 | G = 0,5 | CH3OH |
| 13 | 1207 | 154 | -28 | C = 0,5 | CH3OH |
| 15 | 1133 | 153 | -29 | σ = 0,5 | GH3OH |
| 17 | 1135 | 138 | -23 | σ = ο,5 | GH3OH |
| 18 | 1305 | 158 | -30 | C = 0,5 | GH3OH |
| 19 | 1134 | 166 | -26 | σ = ο,5 | CH3OH |
| 20 | 1352 | 160 | -27 | G = 0,5 | GHoOH |
| 23 | 1252 | 188 | -43 | σ = 0,5 | |
| 25 | 1364 | 197 | -26 | σ = ο,5 | CH3OH |
| 26 | 1136 | 158 | -21 | G = 0,5 | GH3OH |
| 27 | 1197 | 222 | -27 | C = 0,5 | CH3OH |
| 29 | 1206 | 175 | +22 | σ = 0,5 | CH3OH |
| 30 | 1209 | 150 | -28 | C = 0,5 | GH3OH (+) |
| 33 | 939 | 160 | -43 | C = 0,5 | CH3OH |
| 34 | 1328 | amorphe | σ = 0,5 | CHoOH | |
| Verbindung | -40 | ||||
| 36 | Öl | -25 | σ = 0,5 | CHCl3 | |
| 37 | 105 | - 7 | σ = 0,5 | CH3COOC2H5 | |
| 38 | 227 | + 5 | σ = ο,5 | CH3COOC2H5 | |
| 39 | 118 | σ = ο,5 | CH3COOC2H5 | ||
(+) Mischung der Diastereoisomeren
- US" -
Tabelle II (PortSetzung 1)
| Beispiel | Code-Ur, | Pp 0C | C«,j | rD° < | 5 : g/l |
| 40 | 1245 | 62 | - 64 | G = 0,5 | CHoCOOC2H1- |
| 41 | 70 | + 22 | G = 0,5 | ||
| 42 43 | 85 119 | - 21 - 19 | C = 0,5 C = 0,5 | CH3COOC2H5 CH3COOC2H5 | |
| 44 | 101 | - 19 | C = 0,5 | CH3COOC2H5 | |
| 45 46 | 112 114 | - 17 - 22 | C = 0,5 G = 0,5 | CH3GOOC2H5 CH3COOC2H5 | |
| 47 | 108 | - 22 | G = 0,5 | CH3COOC2H5 | |
| 48 50 | 90 80 | - 23 - 21 | C = 0,5 C = 0,5 | CH3GOOC2H5 GH3COOC2H5 | |
| 52 | 108 | - 5 | C = 0,5 | CH3COOC2H5 | |
| 53 55 | 82 145 | - 21 - 21 | C = 0,5 C = 0,5 | CH3COOC2H5 CH3COOC2H5 | |
| 58 60 61 62 64 | 1199 | 69 Öl 99 133 110 | - 21 - 40 - 17 - 16 - 21 | C = 0,5 C = 0,5 C = 0,5 G = 0,5 C = 0,5 | CH3GOOC2H5 GH3COOC2H5 CH3COOC2H5 CH3COOC2H5 CH3COOC2H5 |
| 65 | 73 | + 9 | C = 0,5 | GH3COOC2H5 +) | |
| 68 69 71 | 1205 | 112 140 | - 27 - 46 - 39 | C = 0,5 C = 0,5 C = 0,5 | CH3COOC2H5 CH3COOC2H5 CH3OH |
| 72 | 128 | - 17 | C = 0,5 | CH3COOC2H5 | |
| 75 | 1354 | 134 | - 35 | C = 0,5 | CH3OH |
| 76 | 99 | - 44 | C = 0,5 | CH3COOC2H5 | |
| 77 | 1353 | 141 | - 38 | C = 0,5 | CH3OH |
| 78 | 110 | - 46 | C = 0,5 | CH3COOG2H5 |
+ ) iiu.sch.ung der Diastereoisomeren (-H-) Doppel-Schmelzpunkt: 84 und 135
Tabelle II (Portsetzung 2) Beispiel Gode-Nr.
Pp 0G
S/l
| 79 | 1212 | 126 | - 31 | G = 0,5 | CH3OH |
| 80 | 87 | - 29 | G = 0,5 | CH3COOC2H5 | |
| 81 82 | 1109 | 63 135 | + 3 + 25 | C = 0,5 G = 0,5 | GH3GOOC2H5 (+) GH3OH C+) |
| 83 | 171 | - 28 | G = 0,5 | GH3OH | |
| 84 | Öl | - 26 | G = 0,5 | GH3OH | |
| 85 | 887 | HO | - 26 | G = 0,5 | GH3OH |
| 87 | 909 | 163 | - 20 | G = 0,5 | GH3OH |
| 89 | 1008 | 146 | - 10 | G = 0,5 | GH3OH |
| 91 | 1059 | amorphe Verbindung | - 41 | G = 0,5 | CH3OH |
| 93 | 1088 | 156 | + 7 | G = 0,5 | GH3OH |
(+) Mischung der Diastereoisomeren
| Tabelle | III | DL0, | DL50 | Veränderung Cholesterol | des Gehalts an in % |
| Bei | Code- | mg/kg | S i.p· | verabreichte Dosis p.o· (mg/kg) | Veränderung beim behandelten Tier |
| spiel (+) | Ir · | DL50 | = 650 | 65 | - 39 |
| 1 | 646 | DL0 | > 800 | 100 | - 27 |
| 2 | 938 | DL0 | > 800 | 100 | - 42 |
| 3 | 1090 | DL0 | ^ 900 | 100 | - 33 |
| 4 | 1311 | 100 | - 7 | ||
| 5 | 1346 | DL0 | ^ 900 | 100 | - 29 |
| 6 | 1244 | DI0 | y 800 | 100 | - 20 |
| 7 | 1089 | DL50 | S> 800 | 100 | - 37 |
| 8 | 1208 | DL0 | >800 | 100 | - 37 |
| 9 | 940 | BL0 | ^ 900 | 100 | - 39 |
| 10 | 1211 | DL0 | > 800 | 100 | - 19 |
| 11 | 1091 | DL0 | 7 800 | 100 | - 28 |
| 12 | 1092 | BLQ | ^ 800 | 100 | - 24 |
| 13 | 1207 | DL0 | > 800 | 100 | - 47 |
| 15 | 1133 | DL0 | >1000 | 100 | - 50 |
| 17 | 1135 | DI50 | y 900 | 100 | -.17 |
| 18 | 1305 | DL0 | ? 800 | 100 | - 29 |
| 19 | 1134 | 100 | - 22 | ||
| 20 | 1352 | DL0 | ^ 900 | 100 | - 28 |
| 23 | 1252 | DL50 | = 640 | 100 | - 8 |
| 26 | 1136 | DL0 | ^ 800 | 100 | - 13 |
| 27 | 1197 | ||||
!Tabelle III (Fortsetzung 1)
| Bei spiel | Gode- Ur. | DL0, DL50 mg/kg i*p. | ^ 800 | Veränderung Cholesterol | des Gehalts an in % |
| 29 | 1-206 | DL0 | = 630 | verabreichte Dosis p*o. (mg/kg) | Veränderung beim behandelten Tier |
| 30 | 1209 | DL50 | > 800 | 100 | - 37 |
| 33 | 939 | DL0 | = 250 | 100 | - 12 |
| 34 | 1328 | DL50 | 7 900 | 100 - | - 38 |
| 62 | 1199 | DL0 | ^ 900 | 25 | - 15 |
| 71 | 1205 | DL0 | 100 | - 18 | |
| 75 | 1354 | 65 | - 21 | ||
| 77 | 1353 | = 320 | 100 | - 43 | |
| 79 | 1212 | DL50 | > 800 | 100 | - 25 |
| 82 | 1198 | DL0 | 7 800 | 30 | - 37 |
| 85 | 887 | DL0 | = 450 | 100 | - 11 |
| 89 | 1008 | DL50 | 7 800 | 100 | - 23 |
| 91 | 1059 | DL0 | 7 800 | 45 | - 30 |
| 93 | 1088 | DL0 | 100 | - 40 | |
| 100 | - 36 |
(+) bevorzugte Produkte hinsichtlich der hypocholesterinämisehen Aktivität
(++) nicht korrigiert von. der Veränderung bei der Kontrollgruppe
Claims (3)
- -X., Xp, Xoj X^ und X1-, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatoin, eine Alkyl-Gruppe mit 1 "bis 4 kohlenstoffatomen, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Alkyl-Gruppe mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere eine GP^-Gruppe), eine OH—Gruppe, eine Alkoxy—Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff— atomen, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-Gruppe, eine ITR'B^-Gruppe (γ/orin RT und R", gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acetyl-Gruppe bedeuten), eine Methylthio-Gruppe, eine Methylsulfinyl-Gruppe oder eine Mesyl-Gruppe darstellen,- R ein Osyl-Radikal bedeutet, ausgewählt untera) dem c(, -I-Rhamnosyl-Radikal,b) den nicht hydrolysierbaren Monosaccharid-Radikalen, undc) den nicht hydrolysierbaren Mcnosaccharid-Radikalen, bei denen die Hydroxyl-Punktion des Kohlenstoffs in Stellung 2 durch eine Amin-Punktion ersetzt ist,wobei die Hydroxyl- und Aniin-Punktionen der Gruppe R fähig sind, acetyliert zu werden; und64 234 11(ii) ihren Säure—Additionssalzen, wenn mindestens eine der Gruppen X^, X2, X3> xa> % Oiier a einen "basischenRest umfaßt, egekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung aus der Familie der Benzoyl- und $C -Hydroxybenzylphenyl-oside der Formel IICn)0-E(in der Z CO oder GHOH ist und X., X0, X-, X. , X1- und R wie oben definiert sind) mit Hilfe eines Reduktionsmittels, ausgewählt unter ITaBH. und EBH. in Trifluoressigsäure, reduziert.Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daJ3 man(i) in die Mischung aus der Verbindung der Formel II und Srifluoressigsäure ein Reduktionsmittel bei einer Temperatur von niedriger oder gleich 0° G.innerhalb von mindestens 0,5 Stunden einträgt, wobei das Reduktionsmittel in bezug auf die Verbindung der Formel II im Überschuß angewendet wird; und(ii) die genannte Addition zu 3nde führt, indem man unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 0 C und 20° G innerhalb von 0,5 bis 12 Stunden die Reaktion durchführt,3. Verfahren nach Punkt.1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß X^, Xp, X-, X7- und X-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils H, Cl, Br.
- CH-, CP3, OH, OCH-, !TO 2, H(CH3)2, SCH3, SOCH3 oder SO9CH3 darstellen und R64 234 11 - 31-ein Radikal bedeutet, ausgewählt aus der durch die folgenden Radikale gebildeten Gruppe: öC-Ji-Hhamnosyl, ß-D-G-lukosyl, ß-D-Xylosyl, ß-3-Galaktosyl, a>-L-Arabinosyl ß-D-Glukosaininyl; in denen gegebenenfalls die OH- und HHp-Punktionen acetyliert sein können.Verfahren nach irgendeinem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch , daß R ausgewählt wird unter den Radikalen ß-D-Glukosyl, ß-D-Xylosyl, ß-D-Galaktosyl, cC-L- ' Arabinosyl, ß—Ό—Glukosaminyl oder 5t -L—^haianosyl, v/obei die Hydro'syl- und liain-F unkt ionen gegebenenfalls durch eine Acetyl-G-ruppe substituiert sind.5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die folgenden .Verbindungen hergestellt werden:- /~4-(4—Nitrobenzyl)-phenyl7-ß-D-xylopyranosid,- £~4-(4-Chlorbenzyl)-phenyl7-ß-D-Kylopyranosid,
- - /~3-(4-Chlorbenzyl)-phenyl7-ß-O-xylopyranosid,sylbenayl)-phenyl7-ß-D-xylopyranosid.
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