DD202157A5 - Verfahren zur herstellung einer neuen verbindung aus der familie der benzoyl- und alpha-hydroxybezyl-phenyl-oside - Google Patents
Verfahren zur herstellung einer neuen verbindung aus der familie der benzoyl- und alpha-hydroxybezyl-phenyl-oside Download PDFInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzoyl- und alpha-Hydroxybenzyl-phenyl-osid-Derivate der allgem. Formel I, in der Z CO oder CHOH ist, X tief 1, X tief 2, X tief 3, X tief 4 und X tief 5, gleich oder verschied., bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C tief 1-C tief 4-Alkylgrupp., eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte C tief1-C tief 4-Alkylgrupp., eine OH-Gruppe, eine C tief 1-C tief 4-Alkoxygruppe, eine durch ein oder mehrere Halogenatome subtituierte C tief 1-C tief 4-Alkoxygruppe, eine Nitrogrupp., eine Cyanogrupp., eine Thiocyanogrupp., eine Isothiocyanogrupp. oder eine NR'R"- Gruppe (in der R' und R", gleich oder versch., jeweils ein Wasseratom oder eine C tief 1-C tief 4-Alkylgruppe darstellen), X tief 1, kann ausserdem sein eine -NH-CS-OCH tief 3-Gruppe oder eine -O-C(CH tief 3)tief 2-CO tief 2-R'''-Gruppe (in der R''' eine C tief 1-C tief 4-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Isopropylgruppe darstellt) und R bedeutet einen Osid-Rest (die Hydroxyl- und Amin-Funktionen des Osid-Restes koennen durch Acyl-, Alkyl- oder Sulfat-Gruppen substituiert sein) sowie ihre Diastereoisomeren. Sie betrifft ebenfalls das Verfahren zur Herstellung dieser Derivate und ihre Anwendung in der Terapeutik.
Description
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Verfallen zur Herstellung von neuen Benzoyl- und ao-Hydroxybenzyl -phenyl -osiden
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoyl- und <?0~Hydroxybenzylphenyl-osid-Derivaten sowie ihre Anwendung in der Thera«. peutik, insbesondere als Ulkustherapeutika, Mittel gegen die Z us amine nb ellung der Blutplättchen, Antithrombotika und Mittel zur celebralen Säuerstoffanreicherung.
Man hat in der Vergangenheit bereits Phenyl-Glykoside als Mittel mit antiviralen Eigenschaften vorgeschlagen (vgl. HITOSHI ASITA, Carbohydrate Research 62, 143 - 154, 1978).
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen, die insbesondere geeignet sind für die Behandlung von Geschwüren und solchen Erankheitszuständen, die mit Zirkulationsstörungen verbunden sind, besonders für die Behandlung von cerebralen Seneszenzer— scheinungen·
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen
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mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren au :!brsr Herstellung aufzufinden.
Man hat jetzt überraschenderweise gefunden, das strukturell unterschiedliche Verbindungen, besonders durch die Anwesenheit einer zusätzlichen Benzoyl- oder Hydroxybenzyl» gruppe im Vergleich zu Phenyl-Glykosiden t für die Behandlung von Geschwüren und solchen Krankheit szustanden interessant sind, die mit Zirkulationsstörungen verbunden sind, insbesondere für die Behandlung von cerebralen Senea&enser scheinung en·
Die erfindun^sgemäßen Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wurden unter
a) Verbindungen der allgemeinen Formel 1
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(D 0-R
Z ^CO oder J>DHOH bedeutet;
X-., X_, J.A und Xa, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C Λ -G^-Alky!gruppe, eine durch,ein oder mehrere Halogenatome substituierte C-C^-Alkylgruppe (insbesondere pine UP~-Giuppe), eine OH-Gruppe, eine C--C,-Alkoxygruppo, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte CL-C.-Alkoxygruppe, eine Mtrogruppe, eine Cyanogruppe, eine !Chiocyanogruppe, eine Isothiocyanogruppe oder eine HRTR"~Gruppe bedeuten (in der R' oder R", die gleich oder verschieden sind, jeweils ein V/asserstoffatom oder eine Cj-C.-Alkylgruppe darstellen); 7'. bedeutet ein V/asserstoffatom, ein Halogenaton, eine G^-C^-Älkylgruppe, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte C.~C»-Alkylgruppe (insbesondere eine CF-,-Gruppe), eine OHGruppe, eine C.-C^- alkoxygruppe, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte C.-C.-Alkoxygruppe, eine Hitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Thiοcyanogruppe, eine Isothiocyanogruppe, eine 33R1R"-Gruppe (in der Rf und R", die gleich oder verschieden sind, jeweils ein V/asserstoffatom oder eine C^-C^-Alkylgruppe darstellen), eine -Mi-CS-O-CH3-GrUpPe oder eine -0-C(CH3)2-C02-R»'-Gruppe (in der Rflf eine C.-C.-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Isopropylgruppe darstellt);
R bedeutet einen gegebenenfalls substituierten Osid-Rest; und
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b) ihren Diastereoisomeren, wenn Z die ^CHOH-Gruppe darstellt.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I, wenn mindestens eine der Gruppen X-, X2, X3> X^, Xc und R eine basische Gruppe enthält.
Die in den Verbindungen der Formel I enthaltene -O-R-Gruppe kann in ortho-, meta- oder para-Stellung zur Z-Gruppe stehen. Der Ausdruck "Osid",der in der Definition des Restes R vorkommt, kennzeichnet hier den gesamten Bereich nichthydrolysierbarer Kohlenwasserstoffe mit der Bruttoformel (CH2O) . Srfindungsgemäß kann jede Hydroxy!funktion des Osid-Restes acyliert (insbesondere durch COCH.,), alkyliert (insbesondere durch CH3 oder CH2CgHe) oder sulfatiert sein (insbesondere durch SO3EIEL, SOolia oder SOoK) und die Hydroxylfunktion des Kohlenstoffatoms m Stellung zwei kann ersetzt sein durch eine Aminfunktion, die ihrerseits wiederum acyliert (insbesondere durch COCHo)» alkyliert (insbesondere durch CHo oder CHpCgHc) oder sulfatiert sein kann (insbesondere durch SOJNH., SO3IIa oder SO3K).
R stellt insbesondere einen Glykosyl-Rest dar, wie ß -D-Glukosyl, ß-D-Xylosyl, ß-D-Galaktosyl, ß-D-Glukosaminyl oder <X-L-Rhamnosyl, die Hydrolyse- und Amin-Funktionen können gegebenenfalls durch Acyl-, Alkyl- oder Sulfatgruppen substituiert sein.
Wenn X1 eine ~NH--CS-O-CH3-Gruppe oder eine -0-C(CH3)2C02-R" '-Gruppe darstellt und sich diese Gruppe in paraStellung zur Z-Gruppe befindet, so bedeuten Zp> ^3» ^-λ
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und X1- vorzugsweise jeweils ein 'Jas ε erst off atom.
Unter Halogenatom versteht man hier die Atome von Fluor, Chlor, Brom und Jod, bevorzugte Halogene sind Fluor, Chlor und Brom, unter denen von therapeutischen Gesichtspunkt her Chlor und Brom die interessantesten sind. Entsprechend der oben gegebenen Definition umfaßt die Erfindung demnach die Carbonylderivato (Z = CO) des Typs Benzoyl-phenyl-oside und die Carbinolüarivate (Z = CHOH) des Typs ^-Hydroxybensyl-phenyl-oside.
Unter den Verbindungen der Formel I, die erfindungsgemäß bevorzugt sind, können insbesondere Osid-Derivate genannt werden, in denen Z CO oder CHOH bedeutet; X., Xp? 23> ^a und X5, gleich oder verschieden, sind jeweils H, Cl, Br, CH3 CF3, OH, OCH3, IiO2, IiH2, H(CE^)2 und KCS, X1 bedeutet ebenfalls, in para-Stellung zur Z-Gruppe, eine -0C(CH3)2-C02-CH(CH3)2-Gruppe oder eine -MH-CS-OCH-j-Gruppe, wenn Xp = X, = X* = Xc = H Is+. und R stellt einen Osid-Rest dar, wie ß-D-Glukosyl, ß-i)~JylosyJ,, ß-D-Galaktosyl, ö4-L-Rhamnosyl und ß-D-Glukosetminyl, wobei das 7/as s erst off atom der OH-Gruppe des Osid-Restes gegebenenfalls durch einen der Reste COCH3, CH3, CH2C5H5, SO3KH4, SO3Na und SO3K ersetzt und die Amin-Funktion der Osid-Gruppe durch eine COCH3~Gruppe substituiert sein kann.
Die Verbindungen der Formel I können nach einem bekannten Verfahren und klassischen Reaktionsraechanismus hergestellt werden. Man kann auf diese Art und Weise die Osidisierung eines Phenyl-phenols der Formel Ha
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X1 h
o-H
(in der Z, Σ., Χρ> ^' ^4 "2^ Ζ5 wie ot)en definiert sind) durchführen, und zwar
- nach der Methode von KOEITIG-KHORR (beschrieben in "The Carbohydrates, Chemistry and Biochemistry, 2« Ausg. Academic Press, Hew York/London 1972, Bd. Ia, S. 295-301),
durch Kondensation eines Phenols der Formel Ha mit einer Haloacylose in Anwesenheit eines Katalysators wie Quecksilbercyanid, Ag^O, AgCO-, CdCO3 oder eines tertiären Amins wie Collidin;
- nach der Methode von HELi1ERICH (daselbst, S. 292-294) durch Kondensation eines Acylosids mit einem Phenol der Formel Ha in Anwesenheit einer Lewis-Säure, oder
- nach der genannten Methode für den ortho-Sster (daselbst,
s. 300-304).
Das bevorzugte Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
A. ein Phenyl-phenol-Derivat der Formel II
(ID
0-A
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(in der Z, X1, X2, X,, X* und Xc wie oben definiert sind lind A Wasserstoff, vorzugsweise Ua oder K bedeutet) mit einem Osid-Derivat, ausgewählt aus der Gruppe der Halogenacylosen und der Acylosen in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, wobei man mit e-j_nem Verhältnis von 1 Hol Verbindung (II) zu 1}1 bis 1,2 Mol Osid-Derivat arbeitet, und man
B. wenn erforderlich, eine Desacetylierung mittels Erhitzen unter Rückfluß in einem niederen Alkohol (C.-C^, vorzugsweise Methanol) in Anwesenheit eines Metallalkoholates, vorzugsweise der Methylate von Magnesium oder natrium, durchführt.
!lach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens setzt man in Stufe A. 1 Mol des Phenyl-phenol-Derivats der Formel II (in der A Na oder K ist) mit 1,1 bis 1,2 Mol einer Halogenacylose der Formel III
Hal - Ro (III)
um (in der Hai ein Atom der Halogene P, Cl, Br und J, vorzugsweise Cl oder Br bedeutet, um eine optimale Ausbeute zu erhalten und Ro einen Osid-Rest darstellt, in dem die OH- und MIp"^113^^^-011011 geschützt sind, vorzugsweise durch eine Acyl-Gruppe), wobei man in einem inerten Lösungsmittel arbeitet, ausgewählt unter polaren oder unpolaren Lösungsmitteln (insbesondere Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Acetonitril, Kitromethan, Dimethyl-Sulfoxid sowie ihren Mischungen untereinander oder mit Halogenalkanen, besonders die Mischungen
DMP/CHC13 und
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Vorteilhafterweise wird man ein Lösuaagamittel wie Acetonitril verwenden und die Reaktion von (II) mit (III) bei einer Temperatur zwischen 0 0G und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung,(vorteilhafterweise zwischen 0 0C und 25 0C und insbesondere bei Umgebungstemperatur) während 10 bis 40 Minuten (vorteilhafterweise während 10 bis 20 Minuten für die "Carbonyl"-Verbindung Z = CO und 20 bis 30 Minuten für die "Carbinol"-Verbindung Z = CHOH) ausführen.
Das auf diese Weise erhaltene Derivat wird gegebenenfalls einer Desacylierung unterworfen, Y/enn k Mass erst off bedeutet, wird die Verwendung eines wie oben erwähnten Katalysators empfohlen, insbesondere
Außer diesem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen (Formel I)des "Carbonyl"-Typs und des "Carbinol"-Typs kann man nach einem anderen Verfahren die "Carbinol"-Verbindungen durch Reduktion der entsprechenden "Carbonyl"-Verbindungen erhalten. Diese Reaktion wird durchgeführt, indem man eine Verbindung der Formel I in der Z = CO ist,mit einem Reduktionsmittel, ausgewählt unter Metallhydrid-Komplexen wie LiA/H, und KBH, in einem inerten Lösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran und niederen Alkoholen, insbesondere Methanol und Ethanol reagieren läßt, wobei die Temperatur zwischen 0 0C und 50 0C (vorzugsweise zwischen 0 0C und 25 0C, insbesondere bei Umgebungstemperatur) liegt.
Die Verbindungen der Formel I, in der Z CHOH ist, können nach einer an und für sich bekannten Methode in ihre zwei Diasteroisomeren aufgetrennt werden, insbesondere durch fraktionierte Umkristallisation. Vorteilhafterweise wird die Trennung der Diastereoisomeren-LIischung vorgenommen
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a) durch Auflösung dieser Mischung in CH^OHZH2O (1:1, v/v) und TJmkristallisation bis zu einem konstanten Drehvermögen in CHoOHZH2O (1:1, v/v), um das rechtsörehende Isomere zu erhalten, dann
b) durch Wiederaufnahme der Umkristallisationsfiltrate aus a) in CHoOHZH2O (1:2, v/v) und schrittweise ümkristallisation bis zu einem konstanten Drehvermögen in OHoOHZH2O (1:2, v/v), um das linksdrehende Isomere zu erhalten.
Erfindungsgemäß wird eine therapeutische Zusammensetzung vorgeschlagen, die mindestens eine der Verbindungen -der Formel I, deren Diastereoisomere und deren nicht-toxische Salze in Verbindung mit einem physiologisch akzeptablen Grund- oder Trägerstoff enthält.
Die Verbindungen der Formel I werden als TJlkustherapeutika, Mittel gegen die Zusammenballung der Blutplättchen, Antithrombotika oder Mittel zur cerebralen Sauerstoffanreicherung angewendet.
Die therapeutisch am interessantesten Verbindungen sind die Produkte der Beispiele 1 (Oode-Nr. 163), 97 (Code-Fr. 265), 98 (Code-Nr. 390) und 99 (Code-Nr. 391), wobei das Produkt des Beispiels 97 als bevorzugte Verbindung, besonders für die Verwendung als Venen-Antithrombotikum, hervorzuheben ist.
Andere Charakteristika und Vorteile der Erfindung werden zum besseren Verständnis durch die folgenden Herstellungsbeispiele erläutert, die keinesfalls einschränkend sind, jedoch die Erfindung weiter veranschaulichen sollen, *
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Herstellungsbeispiel I
Herstellung von /~4-(4~Hitrobenzoyl)-phenyl7-2,3,4-tri-(O-acetyl)-ß-D-xylopyranosid (Code-Nr. 236, Beispiel 41)
In einem 500 ml-Glaskolben gibt man eine wasserfreie Phenolat-Suspension, erhalten durch Umsetzung von 4,1 g Soda mit 25 g 4-para-iTitro-benzoyl-phenol in einer Mischung von 65 ml DMF und 200 ml 1,2-Dichlorethan. Man bringt die Mischung zum Rückfluß und fugt schnell 45 g 2,3,4~Tri(0-acetyl)-1-brom-c^-D-xylopyrano3e hinzu. Anschließend erhitzt man noch 3 Std. unter Rückfluß. Nach der Hydrolyse extrahiert man mit Ethylacetat und wäscht die organische Phase mit Soda (40 g/l)* Man dampft bis zur Trockne ein und erhält ein gelbes 01, das in wasserfreiem Ether kristallisiert;. Zuletzt kristallisiert man in Methanol um. IJan erhält auf diese V/eise 22 g des erwarteten Produktes.
P = 150 0C 0
^3 „33>3 (c = 0>9 g/1.
Herstellungsbeispiel II
Herstellung von /"4-(4-Mtrobenzoyl)-phenyl7-ß-D-xylopyranosid (Code-Hr. 163, Beispiel 1)
20 g des acetylierten Produktes gemäß Herstellungsbeispiel I werden unter.Erwärmung in 300 ml Methanol und 2 g Mg(OCH-O2 gelöst. Die ilischung v/ird 2 Std. lang unte_- Rückfluß gehalten. Man fügt dann 1 1 !,'!ethanol hinzu und erhitzt wiederum bis zur vollständigen Auflösung, anschließend filtriert man die erhaltene gelbe Lösung, Nach dem Verdampfen des
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Lösungsmittels erhält man das erwartete Produkt mit einer Ausbeute von 90 %*
F = 200 0C
Oi ψ G = -26,6 ° (c -- 0,6 g/li Methanol)
Herstellungsbeispiel III
Herstellung von /~4-(4-Mtrobenzoyl)-phenyl7-2-(N-acetyl)-ß-D-glulcosaminid (Code-llr. 207, Beispiel 44)
In einen 500 ml-Glaskolben gibt man eine wasserfreie Phenolat-Suspension, erhalten durch Umsetzung von 0,540 g ITaH mit 5 g 4-para-Nitro~benzoylphenol in einer Mischung von 25 ml DIIP und 25 ml Dichlorethan. Man fügt der Reaktionsmischung 8,3 § Acetochlorglukosamin hinzu und beläßt 3 Std. bei 40 0C. Nach der Hydrolyse extrahiert man mit Ethylacetat, wäscht mit Soda (40 g/l) und schließlich mit Wasser.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Öl, das in Bther ausfällt. Das erhaltene Acetylderivat wird in JSthylacetat umkristallisiert
(Ausbeute = 59 %; F = 238 0C.)
Das Acetylderivat wird dann in Suspensionen mit 150 ml Methanol mit 0,150 g Natrium-Liethylat versetzt und die Reaktionsmischung 2 Std. lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend hydrolysiert man über Eis. !fach der Filtration, dem Waschen mit Wasser und der Umkristaliisation in !!ethanol erhält man 4,4 g des erwarteten Produktes (Ausbeute = 80 %)
= 204 0C
§° G= +12,5° (c =0,6 g/l, Methanol)
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Herateliungsbeispiel IV
Herstellung von /~3-(4-Trifluoraeth.ylbenzoyl)-phea.yl7-ß-D-xylopyranosid (Code-Hr. 428, Beispiel 53)
In einen 250 ml-Glaskolben gibt man m folgender Reihenfolge: 9,4 s 3-(p-Trifluormethyllienzoyl)-phenol, 15 g Acetobromxylose, trockenes Silberoxid (frisch. nergestellT durch UQiaeTizuns von Soda, 40 g/l mit 14 g Silbernitrat) und 100 ml Acetonitril, ilan rührt 10 bis 20 üin. unter Stickstoffaraiosphare und Schutz vor Lichtemwirkuns«
liach der filtration hydrolysiert man, extrahiert mit Ethylacetat, wascht mit Soda (40 g/l) und dann mit .<as3er. !lach den Verdampfen des Losungsmttels kristallisiert man um in einer He-hanol/V/asser-Mischung (1:1, v/v).'I,ian erhalt auf diese ./eise 10 g (Ausbeute = 55 -/°) des acetylierten Derivates (P = 90 0C), die wieder in 100 ml iiethanol zusammen mit 0,1 g Natriuiii-Iiethylat aufgenommen .'/erden. lian rührt 1 Std. lang, eluieri; die üischung mit dem Austauscherhars Anberlite IR 120 H, filtriert und verdampft dann das lösungsmittel. !lach der Unücristallisation m !!ethanol erhalt man 5 g (Ausbeute = 65 %) des erwarteten Produktes.
120 0C
) i,fethajaol)
Herstel-ungsbeispiel V
Herstellung von /~4~(4-Chlorbenzoyl)-phenyl7-3,4,6-tri-(amnoniumsulfatyl)-2-If-acetyl-ß-D-glukosamimd (Code-IIro 358, Beispiel 67)
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Man vermiculit ib g _/"<!-(p-Cnlorbenzoyl)-phenyl7-2-II-aceiyl-3-D-giukosarainid, 29 g/ml Jyridin und 150 ml DI<IP unter Stickstoffatmosphäre bei -10 0C. Dann fügt man tropfenweise 12,3 ml SuIfonyloMond hinzu. Nach, dem Rühren der Reaktionsmischung wahruad 12 3tc" = bii Umgebungs temp eratur (15 "ois 250C) lost man sie dur~I: Zugabe von BatriumbikarbonaT; bi3 zum pH ITach der iSxtrakiion mix Bthylacetct daapfτ man die wäßrige Phase bei maximal 35 0C ein. Ülaa versetzx hierauf mm ^00 ml Viasser und filtnert. Das r-_ltrat >7ird dreimal mn; dem Harz OCIO31 tli-ifert. ί^schi:.eRand dampft man die alkoholischen Phasen ein. Der Ruckstand wird wieder aufgenommen m einer Butanol-EThanol-V/asser-Jmmoniak-üi.schung (40 : 12 . 10 s 1, v/v) und die eihaltene lösung über eine Kolonne mit neutraler Sonorde elusa-c. Jiacn dem Verdampfen des Lösungsmittels erhalt man 16,5 £ des erwarteten Produktes.
200 0G (mit Zersetzung)
2O0C
-2,1° (0 = 2,6 g/l; .Tasser)
Herstellungs'oaispiel 71
Herstellung voa /~4-''4-Bitro-OC-nydroxybensyl)-pn.enyl7-i3-3-xylopyranosid (Code-Iir. 265, Beispiel 97)
Zu einer Suspension von 10 g (26,6 mliol) /""4-(4-ITitroben2oyl)-phenyl7-ß-D-xylopyranosid (Code-ITr. 163, Beispiel 1; vgl. Herstellungsbeispiel II) in 200 ml !!ethanol gibt man 1,56 g (26,6 nliol) K3IL·. Hie auf diese ,'/eise erhaltene Reaktionsmischung v/ird 2 Std. lang bei Umgsbungstempera^ur (15 bis 25 0C) gerührt. - Der Ablauf der Heaktionsreaktion \ard durch CCU überwacht /"CCü = Losungsmittelseniscn loluol/Methanol (3:1, v/v)7. - liach dem Verdampfen des Uethanols unter Vakuum nunnrt; man m Ethylacetat auf und wascht anschließend mit .7asser (3 x 50 ml). Llan -crocknet
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über Magnesiumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert in Methanol/Wasser (3:7» v/v) um. Man erhält 6,5 S (Ausbeute = 65 %) des erwarteten Produktes.
I-
142 0C
. Methaaol)
Herstellungsbeispiel TII
Herstellung von ^"4-(4-1Iitro-cC-nydroxybenayl)-ph.enyl7- -2,3,4-tri-(0~aeetyl)-ß-D-xylopyranosid (Beispiel 96)
In einen lichtgeschutzten und mit einem CaClg-Rohr versehenen Glaskolben gibt man 2,45 g 4-(4-üitro-Ot*hydro3ybenzyl)-phenol, 3,4 g Acetobromxyloae, 2,4 g frisch hergestelltes Silberoxid und 200 ml Acetonitril. Man rührt 1/2 Std. bei Umgebungstemperatur und filtriert dann über eine Glasfritte. Nach der Hydrolyse des Piltrats extrahiert man mit Ethylacetat und wascht mit Wasser. Man trocknet die organische Phase, filtriert und verdampft dann<fea Lösungsmittel. Man erhält ein 01, dae über eine Silica-kolonne gereinigt -flird ^Elutionsmittel:Toluol/ Ethylacetat (4:1» v/v)7. Man erhält auf diese Weise 2 g (Ausbeu-ce = 40 %) des erwarteten Produktes.
P = 80 °C <*f°C = -25°
(c = 0,5 g/l, Methanol)
Heratellungabeispiel VIII
Man desacyliert das gemäß Herstellungsbeispiel YII erhaltene Produkt durch Erhitzen in CH^OH unter Rückfluß in Gegenwart von Magnesium-Metaylat und erhalt
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(das den Gegenstand des o.g. Herstellungsbeispiels TI bildet).
Herstellungsbeispiel IX
trennung der rechtsdrehenden Diau-sereoisomeien (Code-Hr. 3SO, Beispiel 98) und der linksdxeheaden (Code-Nr. 391, Beispiel 99) von /~4-(4-Hitro-«c-hydroxybeazyl)-pheryl7- -ßxD-xylopyranosid.
Man löst 40 g des Produktes von Beispiel 97 (Code-Hr. 265) in 400 ml einer JäethanolA'asser-Mischung (lsi, v/v) und kristallisiert bis zu einem konstanten Brehvermogen. Man erhält 16 g des rechtsdrehenden Diastereoisomeren.
P = 1620C ^0 C s +21° (c= 0,48 g/l j Methanol)
Die Piltrate der vorhergehenden ümkristallisation werden wieder aufgenommen in 300 eü einer Methanol/Wasser-Mischung (1:2, v/v) und man kristallisiert nochmals bis sun konstanten Drehvermögen. Man erhält 15 g des linksdrehenden Diastereoisomeren.
P = 158 0C
2°°c = -50° (G= 0,48 g/l; Methanol
Herstellungsbeispiel X
Herstellung von /"2-(4-Nitrobenzoyl)-phenyl7-2,3,4-tri-(O-acetyl)-ß-D-xylopyranosid (Beispiel 141)
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- 11 Herstellungsbeispiel IV
Herstellung von /~3-C4-Trifluonnethylbenzoyl)-phenyl7-ß-D-xylopyranosid (Code-Nr. 428, Beispiel 53)
In einen 250 ml-Glaskolben gibt man in folgender Reihenfolge; 9,4 g 3-(p-Trifluormethylbenzoyl)-phenol, 15 g Acetobromxylose, trockenes Silberoxid (frisch hergestellt durch Umsetzung von Soda, 40 g/l mit 14 g Silbernitrat) und 100 ml Acetonitril. Man rührt 10 bis 20 Min· unter Stickst off atmosphäre und Schutz vor Lichteinwirkungo
Haoh der filtration hydrolysiert man, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Soda (40 g/l) und dann mit V/asser. !lach dem Verdampfen des Lösungsmittels kristallisiert man um in einer Methanol/Wasser-Mischung (1:1, v/v).'Alan erhält auf diese 'Jeise 10 g (Ausbeute = 55 Vo) des acetylierten Derivates (P = 90 0C), die wieder in 100 ml Methanol zusammen mit 0,1 g Hatrium-Methylat aufgenommen werden. Man rührt 1 Std. lang, eluiert die Mischung mit dem Austauscherharz Amberlite IR 120 H, filtriert und verdampft dann das Lösungsmittel, Uach der Umkristallisation in Methanol erhält man 5 g (Ausbeute = 65 %) des erwarteten Produktes.
51 = 120 0G 20 C = -38o (c = Oj5 g/1; tfethanol)
Herstellungsbeispiel V
Herstellung von /~"4-(4-Chlorbenzoyl)-phenyl7-3,4,6-tri-(ammoniumsulfatyl )-2-lT-acetyl-ß-D-glukosaminid (Code-lirο 358, Beispiel 6?)
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ι«
Man vermischt 15 g /~4-(p-Chlorbenzoyl)-phenyl7-2-li-acetylß_j)~giukosaminidr 29 g/ml Pyridin und 150 ml DiIP unter Stickstoffatmosphäre bei -10 C. Dann fügt man tropfenweise 12,3 ml Sulfonylchlorid hinzu. Hach dem Rühren der Reaktionsmischung während 12 Std. bei Umgebungstemperatur (15 bis 2S0C) löst ma.i sie durch Zugabe von Uatriumbikarbonat bis zum pH Mach der* Extraktion mit Sthylacetat dampft man die wäßrige Phase bsi maximal 35 0G ein. Man versetzt hierauf mit 400 ml Wasser und filtriert. Das Piltrat wird dreima-1 mit dem Harz 001031 eluiert. Anschließend dampft man die alkoholischen Phasen ein. Dor Rückstand wird wieder aufgenommen in einer Butanol-Lthancl-'vYacser-Ammoniak-Mschung (40 : 12 : 10 : 1, v/v) und die erhaltene Lösung über eine Kolonne mit neutraler Tonerde eluiart. Wach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 16,5 g des erwarteten Produktes.
I1 = 200 0G (mit Zersetzung) <χ ^ = -2,1° (c = 2,6 g/l; 7/asser)
Herat ellungsbeispiel VI
Herstellung von /*"4-(4-Nitro-Oi-hydroxybenzyl)-phenyl7-ß-D-sylopyranosid (Code-lTr. 265, Beispiel 97)
Zu einer Suspension von 10 g (26,6 milol) /~ij.-(4-Hitrobenzoyl)-phenyl7-ß-D-s:ylopyranosid (Code-Hr. 163, Beispiel 1; vgl. Herstellungsbeispiel II) in 200 ml Methanol gibt man 1,56 g (26,6 mMol) KBH*. Die auf diese 7/eise erhaltene Reaktionsmischung wird 2 Std. lang bei Umgebungstemperatur (15 bis 25 "0; gerührt. - Der Ablauf der Reaktionsreaktion wird durch CoLa überwacht /""CCM = Lösungsmittelgemisch Toluol/Methanol (3:1, v/v)7· - Nach dem Verdampfen des Methanols unter Vakuum nimmt man in Bthylacetat auf und wäscht anschließend mit Wasser (3 x 50 nil). Jüan trocknet
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über Magnesiumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und Jcristallisiert in MethanolA/asser (3:7} v/v) um. !/fen erhält 6,5 g (Ausbeute « 65 %) des erwarteten Produktes·
P s 142 0C t*|° c = -17° (o = 0,5 g/l; Methanol)
Herstellungsbeispiel VII
Herstellung von /"4-(4-Nitro~^hydroxybeii2yl)-pheriyl7~ -2,3J4-tri-(0-acetyl)-ß-D-sylopyranosid (Beispiel 96)
In einen lichtgeschützten und mit einem CaClp-Rohr versehenen Glaskolben gibt man 2,45 g 4-(4-!Iitro-0C'~hyarosybenzyl)-phenol, 3,4 g Acetobromxylose, 2,4 g frisch hergestelltes Silberoxid und 200 ml Acetonitril. Man rührt 1/2 Std. bei Umgebungstemperatur und filtriert dann Wa&r eine Glasfritte* 33ach der Hydrolyse des Piltrats extrahiert man mit Ethylacetat und wäscht mit Wasser. Man trocknet die organische Phase, filtriert und verdampft dann das Lösungsmittel· Man erhält ein Öl, das über eine Silica-kolonne gereinigt sard /Slutionsmittel:Toluol/ Ethylacetat (4:1, v/v)7. Man erhält auf diese Weise 2 g (Ausbeute » 40 %) des erwarteten Produktes.
F= 80 0C oCju υ = -25 (c a 0,5 g/lj Methanol)
Herstellungsbeispiel VIII
Man desacyliert das gemäß Herstellungsbeispiel VII erhaltene Produkt durch Erhitzen in CH3OH unter Rückfluß in Gegenwart von Magnesium-Methylat und erhält
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(aas den Gegenstand des o.g. Herstellungsbeispiels YI bildet).
Herstellungsbeispiel IX
Trenn'ing der rechtsdrehenden Diastereoisomeren (Code-Hr. 390, Beispiel 93) und der linksdrehenden (Code-Hr. 391, Beispiel 99) von /"4-(4-Mtro-sO-liydrosyben27l)-phenyl7-
Man löst 40 g des Produktes von Beispiel 97 (Code-Hr. 265) in 400 ml einer MethanolAiasser-Mischung (1:1, v/v) und kristallisiert bis zu einem konstanten Drehvermögen. Man erhält 'i6 g des rechtsdrehenden Diastereoisomeren.
= 162°C
= +21° (c= 0,48 g/1; Methanol)
!•ie Filtrate der vorhergehenden Umkristallisation werden wieder aufgenommen in 300 ml einer Methanol/Wasser-Mischung (1:2, v/v) und man kristallisiert nochmals bis sum konstanten Drehvermögen, lan erhält 15 g des linksdrehenden Diast er eoisomer en.
P = 158 0O
Ju = -50° (0= 0,48 g/l; Methanol
Herstellungsbeispiel X
Herst ellung von /~2- (4-Nitrobenzoy.l)-phenyl7~2,3,4-tri-(O-acetyl)-ß-D-xylopyranosid (Beispiel 141)
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In einen 100 ml-Glaskolben trägt man 120 mg UaH und 10 cnr DMSO ein. Each 15 Minuten fügt man 2 χ 1(T^ Mol (486 mg) 2' -para-Uitrobenzylphenol und anschließend 4 x 10 Mol (1,3 g) Acetobromxylose sowie 5 ml BIiSO hinzu. Man rührt 1 Std. lang bei Umgebungstemperatur (15 - 20 0C). Man extrahiert mit Ether und wäscht die etherische Phase mit Wasser. Nach dem Verdampfen des Ethers erhält man 1,57 g des erwarteten rohren Produktes, das man über eine Silica-Kolonne chromatographiert /""Elutionsmittel ±» Toluol/Ethylacetat (4:1, v/v)7j wonach man 400 mg (Ausbeute = 40 %) des reinen Produktes erhält.
P = 142 0G Herstellungsbeispiel XI
Herstellung von /""2-(4-Hitrobenzoyl)-phenyl7~ß-D~xyIopyranosld (Beispiel 57)
Wach der oben beschriebenen Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels II erhält man, ausgehend von 50 mg /"2-(4-Hitrobenzoyl)-phenyl7-2,3,4-tri-(0-acetyl)-ß-D-sylopyranosid (erhalten gemäß Herstellungsbeispiel X) das erwartete Produkt in einer Ausbeute von 90 %.
F « 164 0C
Man hat, in nicht beschränkender Weise, in der nachfolgenden Tabelle I (in der die Stellung der Substituenten willkürlich aufgeführt und die Numerierung der 3cken der Phenylkeme
eine beträchtliche Anzahl von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I angeführt. In der nachfolgenden Tabelle II wurden ebenfalls die physikalischen Eigenschaften eines
Teiles dieser Verbindungen verzeichnet, nämlich der
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Schmelzpunkt (F) und das Drehvermögen, von letzterem zusätzlich die Art des ^Lösungsmittels und die Konzentration (in g/l).
In den nachfolgenden Tabellen III bis YII wurden die Ergebnisse von Versuchen zusammengefaßt (ToxLzität, Anti-TJlkus-Aktivitälj, Aktivität gegen die Zusammenballung der Blutplättchen, Venen-Antithrombose-Aktivität und Aktivität gegen Sauerstoffmarigel), vorgenommen an einer beträchtlichen Anzahl von erfindi*^ssSem^en Produkten.
Die Protokolle der angewandten Untersuchungen sind im folgenden wiedergegeben.
Die akute Tosizität wurde an Mäusen auf dem I.P.-Weg untersucht. Sie ist in JOrrn der BJj1-Q (letale Dosis, die bei der Hälfte der Versuchstiere zum Tode führt) oder der Dl0 (maximale, nicht letale Dosis) ausgedrückt.
Die angewandte Technik ist diejenige von SAHDERS, beschrieben in Laboratory Animal Science 27, Ή?, 5, Seiten 757-761 (1977).
Hach der Verabreichung von 100 mg/kg I.P· (außer den in der nachfolgenden Tabelle V gegebenen gegenteiligen V/erten) der Testverbindung an ältere männliche Zuchtratten erfolgen zwei Blutentnahmen, die eine über Natriumzitrat und die andere über Pormal&ehyd enthaltendem Hatriumzitrat im Augenblick t = 5 Std·
Hach der Zentrifugeerung der Proben wird eine Blutplättchen-Auszählung im oben schwimmenden Anteil vorgenommen. Der
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Index der spontanen Zusammenballung gemäß V/ü und HOOK Stroke j5, 521-524 (1975) wird ausgedrückt durch die Beziehung
j _ Anzahl der Plättchen nach der Fixierung mit Formalin Anzahl der zirkulierenden Plättchen
Die relativen Ergebnisse der Hemmung der Blutplättchenzusammenballung in Prozentsind in Tabelle V aufgeführt·
y enen-Thrombos e
Die angewandte Technik ist unter der Literaturstelle von PETERSOW-ZUCKER in Thrombo-Diath. Haemorh. 2£, 1, (1970) beschrieben»
Man schafft einen abschließenden Thrombus in Höhe der unteren Herzblutader von Ratten durch gleichzeitige Heibeiführung einer endothelialen Verschlechterung und einer Venen-Stokkung während 15 Minuten und 4 bis 5 Stde nach Verabreichung der Testverbindung (100 mg/kg I.P.). Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle VI aufgeführt.
Die Untersuchung wird an männlichen WISTAHRatten von 180 bis 200 g vorgenommen» Die Test verbindung en werden in einer Menge von 100 mgfe Ι·Ρ« verabreicht (außer den in der Tabelle IV gegebenen gegenteiligen Werten).
A t=0, die Ratten wurden nüchtern gehalten und man nimmt eine ersta Verabreichung der Testbindung vor.
A ts 18 3τ&·, man verabreicht, per os 2 au eine-." ulcarogenen Suspension von 192 mg Aspirin/kg, anschließend erfolgt eine zweite Verabreichung der Testverbindung.
A t = 22 Std·, die Tiere werden getötet und man bewertet
die Ulcera: - 18 -
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• kleine punktförmige ülcera = Hote 1
ν etwas mehr ausgedehnte ülcera = 3STote 3 - sehr ausgedehnte oder sehr
tiefe Ulcera = Note 9
Diese Bewertung wird normalisiert durch das Verhältnis zu einem Anteil der Versuchstiere und zu Cemetidin (eine Referenzverbindung), der der Index 1 zugeschrieben wurde.
Hypoxie
Die Untersuchung wird an 20 männlichen SWISS-Mäusen von 20-3Og vorgenommen. Man verabreicht oeder dieser Muse die lestverbindung auf intraperitonealem Weg in einer Dosierung, die 1/10 der DIi^q entspricht oder in einer Dosierung von 100 mg/kg, wenn die DLQ größer oder gleich 800 mg/kg ist. Die Muse werden dann in eine Stickstoff/ Sauerstoff-Atmosphäre (95:5, v/v) gebracht. Man mißt dann die Zeitdauer des Überlebens der Muse bis zu einem Maximum von 15 Bünuten. Die in tabelle YII aufgeführten Ergebnisse sind ausgedrückt im prozentualen Verhältnis des Überlebens zu einem Anteil nicht behandelter und mit einem Anti-H_poxie-Ref erenzpräparat behandelter Versuchstiere (bekannt unter dem larkennamen 11DIJXIL" und bestehend aus einer Mischung von Almitrin-bis-Hethansulfonat und Rambasin im Gewichtsverhältnis von 3:1). Das Anti-Hypoxie-Referenzpräparat wurde in einer Dosierung von 18 mg/kg I.P. verabreicht.
Die Versuchsergebnisse, die die Anti-Ulkus-Wirkung der Verbindungen der Formel I betreffen, sind in der nachfolgenden Tabelle IV aufgeführt.
Die Produkte der formel I können insbesondere auf oralem Wege verabreicht werden, in 3?orm von Gelen oder gegebenen-
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falls dragierten Tabletten, wobei jede Einheit mindestens 0,05 bis 1 g einer Verbindung der Formel 1 als Wirtetoff enthält (vorzugsweise 0,1 bis 0,5 g). Für die Applikation auf dem Wege der Injektion in Form von Lösungen enthalten diese 0,05 bis 0,3 g Wirkstoff in 2 bis 10 ob/ destilliertem Wasser. Die galenischen Formen können im Verhältnis von 1 bis 3 Gaben pro Tag verabreicht werden.
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label
O-R
| Beispiel | (jOde-Nr. | Z | X1 | 22 | X3 | Σ4 | i X5 | Stellung -O-R | R |
| 1 | 163 | CO | 4-NO2 | H | H | H | H | para | ß-D-XyI |
| 2 | 459 | CO | 3-NO2 | H | H | H | H | para | ß-B-XyI |
| 3 | 171 | CO | 4-Cl | H | H | H | H | para | ß-D«Xyl |
| 4 | 433 | CO | 4-Br | H | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 5 | 456 | CO | 2-Cl | H | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 6 | 511 | CO | 2-NO2 | H | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 7 | 554 | CO | 2-NH^ | H | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 8 | 193 | CO | 4-NH2 | H | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 9 | 466 | CO | 3-NH2 | H | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 10 | 676 | CO | 4-N(CH- | j)2 H | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 11 | 22/ | co | 4-Cl?3 ' | H | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 12 | 229 | co | 4-CH3 | H | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 13 | 465 | co | 3-CF3 | H | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 14 | 435 | co | 2-CH3 | H | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
VjJ VD
Tabe lie I (ffortst. 1)
| *" "— "" " Beispiel | Code-Nr. | Z | X2 | X2 | X3 | X4 | X5 | Stellung -0-ß | R |
| 15 | — | CO | 2-OGH3 | H | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 16 | 476 | GO | 3-OCH3 | II | H | H | H | jam | ß-D-Xyl |
| 17 | 486 | GO | 4-OCH3 | H | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 18 | 262 | CO | H | H | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 19 | 228 | CO | 4-NO2 | H | H | H | H | para | ß-D-Glu |
| 20 | 264 | GO | 4-NO2 | H | H | H | H | para | ß-D-Gal |
| 21 | 243 | CO | 2-CH3 | H | H | 3-GH3 | 5-CH3 | para | ß-D-Xyl |
| '22 | 560 | CO | 4-01 | H | H | 3-CH3C | 5-CH3 | para | ß-D-Xyl |
| 23 | 487 | CO | 4-NO2 | H | H | 3-CH3 | 5-GH3 | para | ß-D-Xyl |
| 24 | - | GO | 4-NH2 | H | H | 3-CH3 | 5-CH3 | para | ß-DrXyl |
| 25 | 241 | CO | H | H | H ' | 3-NO2 | 5-CH3 | para | ß-IKSyl |
| 26 | 2'i 2 | GO | 2-CH3 | H | H | 3-CH3 | 5-GH3 | para | ß-D-Glu-NHAe |
| 27 | 357 | GO | 4-OH | 2CH3 | H | 3-CH3 | 5-CH3 | para | ß-D-Glu |
| 28 | 572 | CO | 4-Cl | H | H | 3-GH3 | H | para | ß-D-Xyl |
| 29 | 457 | GO | 4-NO2 | H | H | 3-CH3 | H | para | ß-D-Xyl |
| 30 | - | GO | 4-NH2 | H | H | 3-GH3 | H | para | ß-D-Xyl |
| 31 | 431 | CO | 2-Cl | 4-Cl | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 32 | 462 | GO | 2-CH3 | A -CH- | j 6-CH3 | H | H | para | ß-D-Xyl |
VJI VD
VO VD U)
| Code-Hr. | * | - | Z | X1 | X2 | X3 | X4 | X5 - | Stellung -0-R | I | R | 8 | |
| Beispiel | 510 | 434 | CO | 3-OCH3 | 4-OCH3 | 5-OCH3 | H | H | para | ß-D-Xyl | 1\J ro | ||
| 33 | 65:! | CO | 2-CH3 | 4-CH3 | 6-CH3 | 3-CH3 | 5-CH3 | para | ß~D~Xyl | ! | |||
| 34 | - | CO | 4—HO λ | 2-CH3 | H | 3-CH3 | 5"CH3 | para | ß-D-Xyl | ||||
| 35 | - | CO | 4—ΗΗλ | 2-CH3 | H | 3-CH3 | 5-CF3 | para | ß-D-Xyl | ||||
| 36 | 397 | CO | 2-CH3 | 6-CH3 | H | 3-CH3 | 5-CH3 | para | |||||
| 37 | - | CO | 4-HH2 | H | H | H | H | para | |||||
| 38 | - | CO | 4-HH2 | H | H | H | H | para | |||||
| 39 | CO | 4-HH2 | H | H | H | H | para | VJl | |||||
| 40 | 23ό | CO | 4-HO2 | H | H | H | H | para | VU | ||||
| 41 | 26) | CO | 4-HCS | H | H | H | H | para | |||||
| 42 | 17 ί | CO | 4-01 | H | H | H | H | para | ß-D-Glu-ΗΕίΙο | -Λ | |||
| 43 | 20/ | CO | 4-HO2 | H | H | H | H | para | ß~D-Glu~HHAc | VjJ νχ) | |||
| 44 | 43·) | CO | H | H | H | H | H | meta | .3-D-GIu | ||||
| 45 | 6t)<) | CO | 4-HO2 | H | H | H | H | meta | ß-D-GaI | ||||
| 46 | - | CO | 4-HH2 | H | H | H | H | meta | (QAc) 3-ß-D-Xyl | ||||
| 47 | 4: / | CO | 4-01 | H | H | H | H | meta | (Oib)3-ß-D-.Iyl | ||||
| 48 | 4J2 | CO | 4-CH3 | H | H | H | H | meta | ß~D~Glu-HHAc | ||||
| 49 | CO | 4-0H3 | H | H | 4-CH3 | H | meta | ß-D-Glu-HHAc | |||||
| 50 . | CO | 3-CF3 | H | H | H | H | meta | ß-D-Xyl | |||||
| 51 | CO | 2-CH3 | H | H | H | H | meta | ß-D-Xyl | |||||
| 52 | ß-D-Xyl | ||||||||||||
| ß-D-Xyl | |||||||||||||
| ß-D-Xyl | |||||||||||||
| ß-D-Xyl | |||||||||||||
| ß-D-Xyl | |||||||||||||
| ß-D-Xyl | |||||||||||||
| \ | |||||||||||||
T a b e lie I 6?orta»3)
| Beispiel | Code-Nr· | Z | X1 | H | H | X3 | X4 | 1 | H | Stellung -P-R | R |
| 53 | 428 | CO | H | H | H . | Ϊ | H | meta | ß-D-Xyl | ||
| 54 | 429 | CO | 4-OCH3 | H | H | H | H | H | H | meta | ß-D-Xyl |
| 55 | - | CO | H | H | H | H | H | H | ortho | ß-D-Xyl | |
| 56 | CO | 4-01 | H | H | H | I | H | ortho | ß-D-Xyl | ||
| 57 | CO | 4-HO2 | H | H | H | H | H | ortho | ß-D-Xyl | ||
| 58 | - | CO | 4-M2 | H | H | H | H | H | ortho | ß-D-Xyl | |
| 59 | CO | 2-CH3 | H | H | 5-Cl | H | ortho | ß-D-Xyl | |||
| 60 | <)77 | CO | 2-CH^ | H | H | 5-CEU | H | ortho | ß-D-Xyl | ||
| 61 | CO | H | H | 5-CH3 | ortho | ß-ßJCyl | |||||
| 62 | CO | 4-M2 | H | H | 5-CH3 | 5-CH3 | ortho | ß-D-Xyl | |||
| 63 | CO | H | H | 5-Cl | ortho | ß-D-Xyl | |||||
| 64 | - | CO | 4-M2 | H | H | 5-Cl | ortho | ß-D-Xyl | |||
| 65 | 222 | CO | n" 3 | 4-OC-CO2-CH(CH3J2 H | H | H | para | ß-D-Xyl | |||
| 66 | 289 | CO | CH3 | H | H | para | ß-D-Xyl | ||||
| 4-Cl | |||||||||||
| 67 | 358 | CO | H | H | para | (SO3KH4)3-ß-D- | |||||
| 2-CH3 | GIu-HHAc | ||||||||||
| 68 | 416 | CO | H | 3-CH3 | para | (SO3M4) 3-ß-D- | |||||
| GIu-WHAc |
VD VD U)
| Beispiel | Code-Nr. | Z | (V | A | H | 4-Cl | H | H | X3 | h | *5 | Stellung -0-R | R |
| 69 | 488 | CO | 2-GH, | 2-Cl . H 2-ChJ 4-CH3 | H | 3-OCH3 4-OH | H | H | H | para | (OAc)3-B-D-XyI | ||
| 70 | 490 | CO | 3-HO2 H | 4-CH3 H | 2-CH3 | H | H | H | para | (OAc)3-B-D-XyI | |||
| 71 | 497 | CO | 2-CH3 4-CH3 | 4-HH2 H | 6-CH3 | H | H | meta | ß-D-Xyl | ||||
| 72 | 498 | CO | 2-Cl | 2-HO2 H | H | H | H | para | (OSO3Ho)5-B-D-X^l, 3H2O | ||||
| 73 | 499 | CO | 4-Br | 3-OCH3 Φ-OCB | 6-CH3 | H | H | para | (OAc)3-ß-D-XyI | ||||
| 74 | ')00 | CO | 3-HOp H | H | H | H | para | (OAc)3-B-D-XyI | |||||
| 75 | 501 | CO | 4-OCH3 H | H | H | H | para | (OAc)3-B-D-XyI | |||||
| 76 | 502 | CO | 4-Cl H | H | H | H | para | (0Ac)3-ß-D~Xyl | |||||
| 77 | 503 | CO | H | H | H | H | para | (OAc)3-B-D-XyI | |||||
| 78 | 518 | CO | H | H | H | para | (OAc)3-B-D-XyI | ||||||
| 79 | 519 | CO | ^5-OCH3 | B | H | para | (OAc)3-B-D-XyI | ||||||
| 80 | '520 | CO | H | H | H | para | (OAc)3-B-D-XyI | ||||||
| 81 | 521 | CO | H | H | H | para | (OAc)3-B-D-XyI | ||||||
| 82 | 522 | CO | H | H | H | meta | (OAc)3-B-D-XyI | ||||||
| 83 | 523 | CO | H | H | H | meta | (OAc)3-O-D-XyI | ||||||
| 84 | 525 | CO | 5-OCH3 | H | H | para | (OAc)3-B-D-XyI | ||||||
| 85 | 477 | CO | H | 3-OH3 | H | para | ß-D-Xyl |
VD VD UJ
Tab eile I (Eorta.5)
| Beispiel | Code-Hr, | Z | X1 | X2 | X3 | Ή | H | Stellung -0-R | E |
| 86 | 512 | CHOH* | 2-Cl | 4-C1 | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 87 | 513 | CHOH | 3-HO2 | H | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 88 | 514 | CHOH | 2-Cl | H | H | H | H | para | β-ΰ-Xyl |
| 89 | 515 | CHOH | 2-,CH3 | H | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 90 | 516 | CHOH | 4-CH3 | H | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 91 | 517 | CHOH | 4-01 | H | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 92 | 526 | CHOH | H | H | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 93 | 527 | CHOH | 3-01· | H | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 94 | 528 | CHOH | 4-01 | H | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 95 | 529 | CHOH | 4-Br | H | H | H | H II | para | ß-D-Xyl |
| 96 97 (a) | 559 265 | CHOH CHOH | 4-MO2 | H H | H H | H H | H | para para | (0Ac)3-ß-D-Xyl ß-D-Xyl |
| 98 (b) | 390 | CHOH | 4—UO | H | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 99Xc) | 391 | CHOH | 4""WOn | H | H | H | H | para | ß-D-Xyl |
| 100 | 411 | CHOH | 4-01 | H | H | H | para | ß-D-Glu-EHAc | |
| 'Anmerkungen: | |||||||||
| (a): Misch^ung der zwei Diaatereoisoraeren (b): rechtsdrehendes Diastereoisomer (c): linksdrehendes Diastereoisomer | |||||||||
VJJ U)
vr> vr>
Τ* a belle I (florts.fe).
| Beispiel | Code-Hr. | Z | X1 | X2 | H | h | P | H | Stellung -0-R | i |
| 101 | 555 | CHOH | 2-HO2 | H | H | H | 5-CH3 | para | ß-D-Xyl | |
| 102 | 551 | GO | 2-Cl | H | H | 3-CH3 | H | para | ß-D-Xyl | |
| 103 | 550 | CO | 2-CH3 | H | H | 3-CH3 | H | para | (OAc)3-B-D-XyI | |
| 104 | 549 | CO | 4-NO2 | H | H | 3-CH3 | H | para | (OAc)3-B-D-XyI | |
| 105 | 558 | CHOH | 2-CH3 | H | II | 3-CH3 | H | para | ß-D-Xyl | |
| 106 (d) | 557 | CHOH | 4-CH3 | II | H | H | H | meta | ß-D-Xyl | |
| 107 (d) | 556 | CHOH | 4-CH3 | H | H | H | H | meta | ß-D-Xyl | |
| 108 | 541 | CO | 3-CF3 | H | H | H | H | para | (OAc)3-B-D-XyI | |
| 109 | 561 | CO | 4-UTO2 | H | H | H | H | para | ( OAc) 3-ß-DGluMac | |
| 110 | 562 | CO | 4-HO2 | H | H | H | H | para | (OAc)4-B-DGIu | |
| 111 | 563 | CO | 4-CH3 | H | H | para | ßDGlu HHAc I | |||
| Anmerkung: | (d) Beispiele 106 und 107 betreffen die Diaatereoisomören | \ | ||||||||
| (siehe DrehvermögeK | ||||||||||
| ι in Tabelle II) | ||||||||||
VD VjJ
O? ab e lie I CPorbs.7)
| Beispiel | Oode-Nr | Z | X1 | X2 | X3 | X4 | H | Stellung -0-B | R |
| 112 | 564 | CO | 4-CH3 | H | H | H | 5-CH3 | para | (OAc)3ODGIu MAc |
| 113 | 565 | CO | 2-Cl | H | H | 3-CH3 | 5-CH3 | Para | (OAc)3BD XyI |
| 114 | 566 | CO | 4-Cl | H | H | 3-CH3 | H | para | (OAc)3BD XyI |
| 115 | 662 | CHOH | 4-NO2 | H | H | H | H | para | B-D-GaI |
| 116 | 568 | CO | 4-1(CH | 3)2H | H | H | H | para | (OAc)3BD XyI |
| 117 | 570 | CHOH | H | H | H | H | H | meta | B-D-XyI |
| 118 | 573 | CO | 4-CP3 | H | H | H | 5-CH3 | para | B-D-Glu-MAc |
| 119 | 574 | CO | 4-IiO2 | H | H | 3-CH3 | II | para | B-D-GIu-MHAc |
| 120 | 575 | CO | 2-Cl | H | H | H | H | para | B-D-GIu-NHAc |
| 121 | 576 | CO | 2-CH3 | H | H | H | H | para | B-D-GIu-MAc |
| 122 | 583 | CO | 2-CH3 | H | H | 3-CH3 | H | para | B-D-GIu-MAc |
| 123 | 589 | CHOH | 4-UO2 | H | H | H | H | para | B-D-GIu-MAc |
| 124 | 590 | CO | 4-01 | H | H | H | H | para | B^D^Glu |
| 125 | 591 | CO | 2-OH | H | H | H | H | para | B-D-XyI |
| 126 | 602 | GO | H | H | H | H | para | B-D-GIu | |
VJl VD
a belle I fPorts
| Beispiel | Code-Nr. | Z | CO | X1 | -2 | Z3 | H | X5 | H | Stellung -0-ß | R |
| 127 | 605 | CHOH | 4-CH3 | H' | H | H | H | para | ß-D-Glu | ||
| 128 | 618 | CHOH | 4-0H3 | H | H | H | H | para | ß-D-Glu MAc | ||
| 129 | 619 | CO | 4-NO2 | H | H | H | H | para | ß-D-Glu | ||
| 130 | 620 | CHOH | N | H | H | H | H | para | ß-D-Glu NHAc | ||
| 131 | 621 | CO | 4Gl | H | H | H | K | para | ß-D«Glu | ||
| 132 | 680 | CHOH | 3-0F3 | H | H | H | H | laeta | ß-ü-Xyl | ||
| 133 | 651 | CHOH | 4CHo | H | H | H | H | para | ß-D-Glu | ||
| 134 | 653 | CO | H | H | H | H | H | para | ß-D-Glu | ||
| 135 | 679 | CHOH | 4-CH3 | H | H | 4-0 | I3 H | meta | ß-D-Xyl | ||
| 136 | 678 | CO | 4-NO2 | H | H | H | H | ortho | ß-D-Xyl | ||
| 137 | - | CHOH | 4-Cl | H | H | H | H | para | ß-D-Gal | ||
| 138 | - | CO | 4-NH2 | H | H | H | H | para | ß-D-Gal | ||
| 139 | CO | 4-NO2 | H | H | H | H | para | ^-L-Rham | |||
| 140 | - | CO | H | H | H | 2-CH3 H | para | ß-D-Xyl | |||
| 141 | *** | 4-NO2 | H | H | H | ortho | (OAc)3-ß-D-XyI |
Tabelle II physikalische Eigenschaften
| Beispiel | Code-Nr. | S chmelzpunkt | 2OUG | Drehvermögen | I | Lö sungsmi11 el |
| 1 | 163 | (0O | - 26,6 | Konzentration | MeOH | |
| 2 | 459 | 200 | - 30 | 0,6 | MeOH | |
| 3 | 171 | 135 | - 27,04 | 0,15 | MeOH | |
| 4 | 433 | 174 | - 23,8 | 1,054 | MeOH | |
| 5 | 456 | 182 | - 21 | 0,84 | MeOH | |
| 6 | 511 | 90 | - 23 | 0,7 | MeOH | |
| 8 | 193 | 130 | - 26,5 | 0,5 | MeOH | |
| 9 | 466 | 200 | - 26 | 0.49 | MeOH | |
| 10 | 676 | 150 | - 47 | 0,3 | MeOH | |
| 11 | 227 | 205 | - 25,4 | 0,5 | MeOH | |
| 12 | 229 | 160 | - 26,7 | 0,61 | MeOII | |
| 13 | 465 | 162 | - 26 | 0,6 | MeOH | |
| 14 | 435 | 100 | - 21 | 0,35 | MeOH | |
| 15 | - | 125 | - 6,8 | 0,5 | MeOH | |
| 16 | 476 | 126 | - 30 | 0,5 | MeOH | |
| 17 | 486 | 154 | - 26 | 0,5 | MeOH | |
| 18 | 262 | 180 | - 20 | 0,5 | AcOEt | |
| 19 | 228 | 140 | - 54,2 | 0,7 | MeOH | |
| 20 | 264 | 196 | - 39,34 | 0,6 | Pyxidin | |
| 220 | 0,61 | |||||
Ul VJD
VO VO UJ
a "b el 1 e II (Ports« 1)
| Beispiel | Code-Nr. | Schmelzpunkt | >20υ0 | Drehvermögen | Lösungsmittel |
| 21 | 243 | (0O) | + 17,25 | Konz enhration | MeOH |
| 22 | 560 | 132 | + 32 | 0,58 | HeOH |
| 23 | 487 | 188 | + 13 | 0,5 | MeOH |
| 25 | 241 | 185 | - 83,3 | 0,25 | MeOH |
| 26 | 242 | 100 | - 9,4 | 0,63 | Pyridin |
| 27 | 357 | >265 | - 12·8 | 0,6 | Pyridin |
| 29 | 457 | 222 | - 27 | 0,7 | MeOH |
| 31 | 431 | 200 | - 21,5 | 0,2 | MeOH |
| 32 | 462 | 172 | - 24 | 0,72 | MeOh |
| 33 | 510 | 130 | - 22 | 0,5 | MeOH |
| 37 | 397 | 170 | + 17 | 0,5 | MeOH |
| 41 | 236 | 220 | ~ 33,3 | 0,2 | GlOH0OH0Cl |
| 42 | 260 | 150 | - | 0,9 | C. C. |
| 43 | 172 | 143 | - 8,8 | Pyridin | |
| 44 | 207 | 240 | + 12,5 | 0,91 | MeOH |
| 45 | 430 | 206 | - 30 | 0,6 | MeOH |
| 46 | 650 | 140 | - 29,6 | 0,5 | MeOH |
| 48 | 427 | 108 | - 25,5 | 0,5 | MeOH |
| 80 | 0,7 | ||||
VJTl U?
VD VD VjJ
V>J VD
Tabelle II (Ports« 2)
| Beispiel | Code-Nr. | Schmelzpunkt | D | - 28,6 | + 11 | Drehvermögen | lösungsmittel |
| 49 | 432 | 154 | - 32,5 | - 22 | Konzentration | MeOH | |
| 52 | 434 | 168 | - 38 | - 24 | 0.77 | MeOH | |
| 53 | 428 | 120 | - 27 | - 33 | 0,8 | MeOII | |
| 54 | 429 | 140 | «. | - 40 | 0,5 | MeOH | |
| 56 | - | 129,5 | htm | - 45 | 0,7 | - | |
| 57 | - | 164 | - 68 | ~ 20 | mm | ||
| 60 | 677 | 187 | - 22,13 | - 12 | - | Aceton | |
| 66 | 289 | 144 | 200 mit Zersetzung - 2,1 | - 22 | 0,6 | MeOH | |
| 67 | 358 | >265 | - 17 | 0,61 | H2O | ||
| 68 | 416 | 115 | - 25 | 2,6 | H2O | ||
| 69 | 488 | 165 | 1 | MBOH | |||
| 70 | 490 | 220 | 0,52 | 'MeOH | |||
| 71 | 497 | - | 0,5 | MeOH | |||
| 72' | 498 | 153 | 0,5 | IeOH | |||
| 73 | 499 | 140 | 0,2 | MeOH | |||
| 74 | 500 | 150 | 0,5 | MeOH | |||
| 75 | 501 | 138 | 0,5 | MeOH | |||
| 76 | 502 | 170 | 0,5 | MeOH | |||
| 7? | 503 | 145 | 0,5 | MeOH | |||
| 78 | 518 | 0,5 | MeOH | ||||
| 0,5 | |||||||
VJl VD
VO KO U)
Tabelle II (Forts. 3)
Drehvermögen Konz entrat ion
Lösungsmittel
79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98
519 520 521 522 523 525 477 512 513 514 515 516
517
526
527 528
529 559 265 390
391 411
114 145 144 126 148 162 135 152 125 210 210 206 185 190 168
84 190
80 142 162
158 218
-16
-
-
-
-
-
-
- 16,7 -15
-
-
-
-
-
-
~
-
+
+ 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0t'54 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,48 0·,-48 0,5
MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH IeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH
Tabelle II (Ports. 4)
| Beispiel | "Code-Nr. | Schmelzpunkt | -20°C | Drehvermögen | Lö sungsmi11 el | EtOH | IeOH |
| (0C) | Konzentration | MeOH | CHCl3 | MeOH | |||
| 101 | 555 | 198 | - 45 | 0,5 | MeOH | CHCIo | |
| 102 | 551 | 190 | + 13 | 0,5 | MeOH | 3 | |
| 103 | 550 | 102 | - 33 | 0,5 | /"tiTT/ΊΤ | 3 | |
| 104 | 549 | 164 | - 46 | 0,5 | 3 MeOH | ||
| 105 | 558 | 110 | - 9,5 | 0,42 | MeOH | ||
| 106 | 557 | 50 | - 24 | 0,41 | MeOH | ||
| 107 | 556 | 50 | - 11 | 0,45 | ' MeOH | ||
| 108 | 541 | 140 | - 27 | 0,5 ' | CHCIo | ||
| 109 | 561 | 240 | - 64 | 0,50 | 3 | ||
| 110 | 562 | 218 | |||||
| 111 | 563 | 212 | + 25 | 0,20 | |||
| 112 | 564 | 220 | - 12,7 | 0,55 | |||
| 113 | 565 | 130 | - 8 | 0,50 | |||
| 114 | 506 | 150 , | + 40 | 0,50 | |||
| 115 | 662 | 172 | mm, | ||||
| 116 | 568 | 152 | M | - | |||
| 117 | 570 | 180 | - 2,3 | 0,44 | |||
| 118 | 573 | 238 | + 20 | 0,40 | |||
| 119 | 574 | 268 | |||||
VD VD VaJ
| Code-Er. | T £ | Schmelzpunkt | ibelle II (Forts. 5) | + 20 | Konzentration | - | Lösungsmittel | g« | |
| Beispiel | 575 | (0C) | + 22 | 0,40 | MeOH | JS> | |||
| 576 | 226 | Brehvermögen | + 4 | 0,50 | MeOH | $> | |||
| 120 | 583 | 230 | + 20 | 0,50 | MeOH | U | |||
| 121 | 589 | 238 | - | 0.50 | MeOH | α | |||
| 122 | 590 | 215 | - 60 | - | - | ||||
| 123 | 591 | 152 | ~ 54 | 0,40 | MeOfJ | a | |||
| 124 | 602 | 180 | - 55 | 0,5 | MeOH | ||||
| 125 | 605 | 163 | + 72 | 0,48 | MeOh | ||||
| 126 | 618 | 110 | - 66 | 0,2 | BtOH- H2O(4:1)v/v | ||||
| 127 | 619 | 210 | + 20 | 0,5 | MeOH | I | |||
| 128 | 620 | 140 | - 64 | 0,5 | MeOH | I U) | |||
| 129 | 621 | 250 | - 66 | 0,5 | MeOl-I | Φ | |||
| 130 | 130 | - 26,4 | 0,5 | MeOH | Ι | ||||
| 131 | 651 | 135 | - 43,8 | 0,72 | MeOH | ||||
| 132 | 653 | 84 | - 66 | 0,48 | MeOH | ||||
| .133 | 679 | 90 | _ | 0,6 | MeOH | ||||
| 134 | 678 | 125 | - | » r | |||||
| 135 | - | 207 | -. | - | |||||
| 136 | — | 202 | KO \ f\ | ||||||
| 137 | - | Zersetzung "bei | - 61 | * 1· U) | |||||
| 138 | - | 0,3 | MeOH | ||||||
| 139 | - | 110 | - | V, | |||||
| 140 | 142 | V£ | |||||||
| 141 | |||||||||
23 4 Ä 5
- 35 -
59 993,/H/39
Tabelle III Akute ioxizität bei der Maus (Verabreichung I.P.)
| Beispiel | Code-Nr, | DL-O ; DL-50 mg/kg I? |
| 1 | 163 | DL-O >8Q0 |
| 2 | 459 | DL-O >800 |
| 3 | 171 | DL-O >800 |
| 4 | 433 | DL-O >800 |
| 5 | 456 | DL-O >800 |
| 6 | 511 | DL-50 = 600 |
| 7 | 554 | DL-O >800 |
| 8 | 193 | DL-O > 800 |
| 11 | 227 | DL-O >800 |
| 12 | 229 | DL-O >800 |
| 13 | 465 | DL-50 = 170 |
| 14 | 435 | DL-50 = 740 |
| 16 | 476 | DL-O ^800 |
| 17 | 486 | DL-50 = 1600 |
| 18 | 262 | DL-50 1000 |
| 19 | 228 | DL-O > 800 |
| 20 | 264 | DL-O >800 |
| 21 | 243 | DL-50 = 600 |
| 22 | 560 | DL-50 = 500 |
| 23 | 487 | DL-50 = 750 |
| 25 | 241 | DL-50 m 330 |
| 26 | 242 | DL-50 = 700 |
| 27 | 357 | DL-O >800 |
| 28 | 572 | DL-O >800 |
| 29 | 457 | DL-O >800 |
| 31 | 431 | DL-O >800 |
| 32 | 462 | DL-O >800 |
| 33 | 510 | DL-O ->800 |
| 37 | 397 | DL-50 = 600 |
234458 8 .
59 993/11/39
Ta, b e 1 1 e III (ϊΌΐ-fes.i)
| Beispiel | Code-Hr. | DL-O ; DL-50 mg Ag IP |
| 41 | 236 | DL-O >800 |
| 42 | 260 | DL-O >800 |
| 43 | 172 | DL-O >800 |
| 44 | 207 | DL-O >800 |
| 45 | 430 | DL-O >800 |
| 48 | 4*7 | DL-50 = 220 |
| 49 | 432 | DL-O >800 |
| 52 | -i-.it | DL-O >800 |
| 53 | 428 | DL-50 =550 |
| 54 | 429 | DL-O >800 |
| 65 | 2?2 | DL-O ν, 800 |
| 67 | 358 | DL-O ^800 |
| 68 | 416 | DL-O λ 800 |
| 69 | 488 | DL-50 = 900 |
| 70 | 490 | DL-O >800 |
| 71 | 497 | DL-O >800 |
| 72 | 498 | DL-50 =650 |
| 73 | 499 | DL-O >800 |
| 74 | 500 | DL-O >800 |
| 75 | 501 | DL-O > 800 |
| 76 | 5P2 | DL-O > 800 |
| 77 | 503 | DL-O > 800 |
| 78 | 518 | DL-Ö >800 |
| 79 | 519 | DL-O >800 |
| 80 | 520 | DL-O > 800 |
| 81 | 521 | DL-O > 800 |
| 82 | 522 | DL-O > 800 |
| 83 | 523 | DL-O > 800 |
| 84 | 525 | DL-O λ 800 |
| 85 | 477 | DL-50 = 550 |
| 86 | 512 | DL-50 = 350 |
| 87 | 513 | DL-50 = 600 |
234458
- 37 -
59 993/11/39
Tabelle III (Porta. 2)
| Beispiel | Code-Br· | DL-O ; DIr-50 |
| mg/kg IP | ||
| 88 | 514 | DL-O >800 |
| 89 | 515 | DL-O >800 |
| 90 | 516 | DL-O /800 |
| 91 | 517 | DL-O >800 |
| 92 | 526 | DIr-50 = 1400 |
| 93 | 527 | DL-O > 800 |
| SA | 528 | DIr-50 = 330 |
| 95 | 529 | DL-O >800 |
| 97 | 265 | DL~50 > 1000 |
| 100 | 411 | DL-O >800 |
| 101 | 555 | DL-O > 800 |
| 102 | 551 | DL-O > 800 |
| 103 | 550 | DL-O >800 |
| 104 | 549 | DL-O >800 |
| 105 | 558 | DL-50 = 450 |
| 106 | 557 | DL-50 = 500 |
| 107 . -f | 556 | DE-50 = 550 |
| 108 | 541 | DL-O * 800 |
| 109 | 561 | DL-O >800 |
| 110 | 562 | DL-O >800 |
| 111 | 563 | DL-50 = 750 |
| 112 | 564 | DL-O > 800 |
| 113 | 565 | DL-50 = 630 |
| 114 | 566 | DL-O >800 |
| 116 | 568 | BL-O >800 |
| 117 | 570 | DL-50 = 1000 |
| 118 | 573 | DL-O J^ 800 |
| 119 | 574 | DL-O > 800 |
| 120 | 575 | DL-O >800 |
| 121 | 57o | DL-O >800 |
| 122 | 583 | DL-O >800 |
- 38 -
59 993/11/39
Tabelle III .(Ports. 3)
| Beispiel | Code-Nr. | DL-O ; DL-50 |
| mg/kg IP | ||
| 123 | 589 | DIi-O > 800 |
| 124 | 590 | DL-O > 800 |
| 125 | 591 | DL-50 = 1700 |
| 126 | 602 | DL-O > 800 |
| 127 | 605 | DL-50 = 700 |
| 128 | 618 | DL-O >800 |
| 129 | 619 | DI-O > 800 |
| 130 | 620 | DL-O >800 |
| 131 | 621 | DL-50 = 730 |
23445
8 8 ~ 3S ~
Tabelle IV Anti-Ülkus-Aktivität
59 993/11/39
| Beispiel | Code-Hr. | UUtus-Index |
| 1 | 163 | 0,56 |
| 2 | 459 | 0ß4 |
| 4 | 433 | 1,04 |
| 6 | 511 | 0,45 |
| 8 | 193 | 0,25 |
| 11 | 227 | 0 (200 mg/kg P.O.) |
| 12 | 229 | 0,26 |
| 13 | 465 | 0,46 |
| 16 | 476 | 0,73 |
| 17 | 486 | 0,69 |
| 19 | 228 | 0,74 |
| 20 | 264 | 0,62 |
| 21 | 243 | 0,16 |
| 22 | 560 | 1,46 |
| 23 | 487 | 0,52 |
| 25 | 241 | 0,54 |
| 26 | 242 | 0,60 |
| 27 | 357 | 0,42 |
| 31 | 431 | 1,04 |
| 32 | 462 | 0,54 |
| 33 | 510 | 0,46 |
| 37 | 397 | 1,02 |
| 41 | 236 | 0,40 |
| 43 | 172 | 0,52 |
| 44 | 207 | 0,385 |
| 45 | 430 | 1,11 |
| 48 | 427 | 0,75 |
| 49 | 432 | 1,21 |
| 53 | 428 | 0,64 |
| 54 | 423 | 0,57 |
| 67 | 358 | 0,81 |
234458
59 993/11/39
eile IY (Ports. 1)
| Beispiel | Code-jJr. | Ullcus-Index |
| 69 | 488 | 0,78 |
| 70 | 490 | 0,56 |
| 71 | 497 | 0,98 |
| 72 | 498 | 0,47 |
| 73 | 499 | 0,52 |
| 74 | 500 | 0,91 |
| 75 | 501 | 0,32 |
| 76 | 502 | 0,38 |
| 80 | 520 | 1,00 |
| 81 | 521 | 0,64 |
| 86 | 512 | 0,50 |
| 87 | 513 | 0,35 |
| 88 | 514 | 0,39 |
| 89 | 515 | 0,88 |
| 90 | 516 | 0,57 |
| 91 | 517 | 0,72 |
| 95 | 529 | 0,52 |
| 97 | 265 | 0,52 |
| 100 | 411 | 0,35 |
23445
| • 41 | 59 993/11/39 | IY (Ports. 2) | |
| Tabelle | Ulkus-Index | ||
| Beispiel | Gode-ITr. | 0,56 | |
| 101 | 555 | 0,49 | |
| 102 | 551 | 0,65 | |
| 103 | 550 | 0,84 | |
| 104 | 549 | 0,30 | |
| 108 | 541 | 0,65 | |
| 109 | 561 | 0,71 | |
| 110 | 562 | 0,42 | |
| 111 | 563 | 0,68 | |
| 112 | 564 | 0,44 | |
| 116 | 568 | 0,59 | |
| 117 | 570 | 0,53 | |
| 118 | 573 | 0,47 | |
| 119 | 574 | 0,39 | |
| 121 | 576 | 0,91 | |
| 122 | 583 | ||
23445
- 42 -
59 993/11/39
lab ell e V Aktivität gegen die Zusammenballung der Blutplätteilen
| Beispiel | 1 Code~Nr. | - | Hemmung der Blutplätt- \ chenzusamnienballung (a) | von 25 bis 39 % | 40 % | en |
| 1 | 163 | (a) Der Prozentsatz der Hemmung | ++ | höher oder gleich | ||
| 8 | 193 | ++ | ||||
| 12 | 229 | + | ||||
| 14 | 435 | ++ (75 mg/lcg ΙΈ) | ||||
| 21 | 243 | +-f | ||||
| 54 | 429 | ++ | ||||
| 67 | 358 | + | ||||
| 79 | 519 | ++ | ||||
| 94 | 529 | + (33 mg/kg IP) | ||||
| 97 | 265 | |||||
| 102 | 551 | ++ | ||||
| 104 | 549 | |||||
| 105 | 558 | + (45 mg/Kg IP) | ||||
| 113 | 565 | ++ (63 mg/kg IP) | ||||
| 114 | 566 | + | ||||
| 118 | 573 | + | ||||
| der Bluttplättchenzusamm | ||||||
| ballung entspricht der folgenden Notation: | ||||||
| + Hemmung | ||||||
| ++ Hemmung | ||||||
| > Anmerkung: |
234458
- 43 -
59 993/11/39
,Tabelle VI Venen» Ant ithrombo s e-Alrfcivi tat
| Beispiel | Code-Kr. | Verringerung des venösen Thrombus | + |
| (a) | + | ||
| 2 | 459 | + | |
| 3 | 171 | H- | |
| 4 | 433 | ||
| 5 | 456 | ||
| 6 | 511 | ++ | |
| 7 | 554 | ||
| 8 | 193 | + | |
| 14 | 435 | + | |
| 17 | 486 | ||
| 18 | 262 | 4· | |
| 23 | 487 | + | |
| 29 | 457 | + | |
| 45 | 430 | + | |
| 54 | 429 | ||
| 67 | 358 | + | |
| 69 | 488 | + | |
| 70 | 490 | ||
| 71 | 497 | + | |
| 75 | 501 | + | |
| 76 | 502 | + | |
| 77 j | 503 | •H- | |
| 81 | 521 | ||
| ""85 | 477 | ||
| 86 | 512 | ||
| 87 | 513 |
23445
- 44 -
59 993/11/39
Tabelle VI (Ports. 1)
| Beispiel | Öode-Ur· | 1 | Verringerung dea venösen Thrombus | +H- | < | 49 % |
| (a) | ++ | gleich 50 % | ||||
| 88 | 514 | + | ||||
| 89 | 515 | + | ||||
| 91 | 517 | ++ | ||||
| 92 | 526 | ++ | ||||
| 97 | 265 | + | ||||
| 98 | 390 | ++ | ||||
| 99 | 391 | + | ||||
| 101 | 555 | ++ (50 mg/kg IP) | ||||
| 102 | 551 | + | ||||
| 106 | 557 | -H- | ||||
| 108 | 541 | + | ||||
| 119 | 574 | + | ||||
| 123 | 589 | |||||
| 125 | 591 | + | ||||
| 130 | 620 | |||||
| 131 | 621 | |||||
| von 30 bis | ||||||
| höher oder | ||||||
| Anmerkung: | ||||||
| (a) Hotation: | ||||||
| + Hemmung | ||||||
| ++ Hemmung |
23Λ45
- 45 -
59 993/11/39
Tabelle VII Aktivität gegen Hypoxie (Sauerstoffmangel)
| Beispiel | Code-Hr· | Überleben (a) | Anmerkung |
| 1 | 163 | +++ | (a) Prozentsatz des Überlebens bei Einwirkung des Sauer |
| 3 | 171 | +++ | stoffmangels entspricht der Notation: |
| 8 | 193 | +++ | + von 30 bis 49 % |
| 11 | 227 | ++ | ++ von 50 bis 79 % |
| 12 | 229 | ++ | +++ höher oder gleich 80 % |
| 13 | 465 | ++ | |
| 16 | 476 | + | |
| 19 | 228 | ++ | |
| 26 | 242 | + | |
| 28 | 572 | ++ | |
| 41 | 236 | +++ | |
| 43 | 172 | +++ | |
| 44 | 207 | +++ | |
| 76 | 50 2 | ++ | |
| 83 | 523 | ++ | |
| 85 | 477 | + | |
| 91 | 517 | +++ | |
| 94 | 528 |
2344
59 993/11/39
- 46 -
Tabelle TII (Ports« 1)
| Beispiel | Code-Hr« | Überleben (a) |
| 100 | 411 | -H- |
| 101 | 555 | + |
| 102 | 551 | +++ |
| 103 | 550 | ++ |
| 104 | 549 | ++ |
| 108 | 541 | + |
| 109 | 561 | 4·+ |
| 110 | 562 | ++ |
| 111 | 563 | ++ |
| 112 | 564 | ++ |
| 113 | 565 | +++ |
| 114 | 566 | -H- |
| 116 | 568 | + |
| 117 | 570 | ++ |
| 118 | 573 -I | ++ |
| 119 | 574 | +++ |
| 120 | 575 | +++ |
| 121 | 576 | + |
| 122 | 583 | + |
| 123 | 589 | ++ |
| 124 | 590 | + |
| 125 | 591 | |
| 126 | 602 | + |
| 127 | 605 | ++ |
| 128 | 618 | ++ |
| 130 | 620 | •H- |
| 131 | 621 | ++ |
Claims (4)
- Erfindungsanspruch,- 2 /CO oder ^CHOH bedeutet;- Xp, X.,, X. und X1-, die gleich oder verschieden sein können, 3'eweils ein 7/asserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1 - C,-Alkylgruppe, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte C^-C.-Alkylgruppe, eine OH-Gruppe, eine C.-C.-Alkosygruppe, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte C1-G4-Alkoxygruppe, eine ilitrogruppe, eine Cyanogruppe,eine Ihiocyanogruppe, eine Isothiocyanogruppe.οder eine ER 1R"-Gruppe bedeuten (in der Rf und R", die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoff atom oder eine C.-C.-Alkylgruppe darstellen) ;- Z. bedeutet ein Wasserstoffaton, ein Halogenatom, eine C.-C.-Alkylgruppe, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Cj-C^-Alkylgruppe, eine OH-Gruppe, eine Cj-C^-Alkoxygruppe, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Cj-C.-Alkoxygruppe, eine llitrogruppe, eine Cyano-59 993 1123445S 8 .gruppe, eine Thiocyanogruppe, eine Isothiocyanogruppe, eine M1R"-Gruppe (in der R' und R", die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C -C.-AHcylgruppe darstellen), eine -UH-CS-O-CHo-Gruppe oder eine -0-C(CH^)2CO2-R'''-Gruppe (in der R"' eine C^-C.-AXkylgruppe, vorzugsweise eine Isopropylgruppe darstellt);- R bedeutet einen gegebenenfalls substituierten Osid-Rest;
undb) ihren Diastereoisomeren, wenn Z die ^XJHOH-Gruppe darstellt,gekennzeichnet dadurch, daß man A· ein Phenyl-phenol-Derivat der Formel IIfi(ID0-A(in der Z, Σ., X«, X,, Σ» und Z1- wie oben definiert sind und A Wasserstoff, vorzugsweise Ha. oder K bedeutet) mit dem Oaid-Derivat, ausgewählt aus der Gruppe der Halogenacylosen und der Acylosen in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, wobei man mit einem Verhältnis von 1 Mol Verbindung (II) zu 1.1 bis 1·2 Mol Osid-Derivat arbeitet und manB. wenn erforderlich, eine Desacylierung durchführt, wobei man12JÜL 1982*0218*459 993 11HS- 2a -C· im Pall von Z « ^>CHOH die Trennung des Diastereoisomerengemisch.es durch fraktionierte Umkristallisation durchführt, indem mana) die Mischung der Diastereoisomeren in einer Methanol-Wasser-Mischung (1:1, v/v) löst und die schrittweise Umkristallisation vornimmt bis zu einem konstanten Drehvermögen, um das rechtsdrehende Diastereoisomere zu sammeln und man dannb) die Umkristallisationsfilträte der Stufe a) wieder in einer Methanol-Wasser-Mischung (1:2, v/v) löst und die schrittweise Umkristallisation vornimmt bis zu einem konstanten Drehvermögen, um das linksdrehende Diastereoisomere zu sammeln·59 993/11/39234 458 8 -Ί- - 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe A· 1 Mol des Phenyl-phenol-Derivats der Formel II (in der A ITa oder K ist) mit 1,1 bis 1,2 Mol einer Halogenacyloße der Formel IIIHal - Ro (III)umsetzt (in der Hai ein Atom der Halogene F, Cl, Br und J9 vorzugsweise Cl oder Br bedeutet, um eine optimale Ausbeute zu erhalten und Ro einen acylierten Osid-Rest R darstellt), wobei mar. in einem inerten lösungsmittel arbeitet, ausgewählt unter polaren oder unpolaren Lösungsmitteln (insbesondere Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Acetonitril, IJitromethan, DimethylsulfoxLd sowie ihren Mischungen untereinander oder mit Halogenalkanen, besonders die Mischungen DMF/CH2C12> DMF/CHCl^ und DMF/ClCHgCHgCl).
- 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion von (II) mit (III) bei einer Temperatur zwischen O 0C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung während 10 bis 40 Minuten durchgeführt wird.
- 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Desacylierung der Stufe 3. mittels Erhitzung des Acyl-Derivats unter Rückfluß in einem niederen Alkohol (C^—C.) in Anwesenheit eines Metall-Alkoholats durchgeführt wird, wobei der niedere Alkohol vorzugsweise Methanol ist und als Metallalkoholate vorzugsweise die Hethylate von Magnesium oder liatrium verwendet werden·5· Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung eines Derivats2344559 993 11der Formel 1, in der Z CHOH darstellt, ausgehend von einer Verbindung der Formel I, in der Z CO ist, gekennzeichnet dadurch, daß man die Ausgangsverbindung, in der Z CO is*cf mit einem Reduktionsmittel behandelt, wobei die Reduktioi? in einem inerten Lösungsmittel bei euier Temperatur zwischen 0 0C und 50 0C durchgeführt und das Reduktionsmittel vorzugsweise unter LiAlH,, und KEH, ausgewählt wird·Verfahren nach einem der Punkte 1 und 5* gekennzeichnet dadurch, daß die Substituenten X-, X2J ^a» X^ und Xcj die gleich oder verschieden sind, jeweils H, Cl, Br, CH3, CF3, OH, OCH35 UO2, HH2, H(CH3)2 oder HCS bedeuten, X. bedeutet in para-Stellung sur Z-Gruppe ebenfalls eine -0C(CH3)2C02-CH(CH.,)2-Gruppe oder eine -UH-CS-OCH3-GrUPpe, wenn X2=X3=X=X5=H sind, R repräsentiert einen Osid-Rest, wie ß-D-Glukosyl, 8-D-Xylosyl, ß-D-Galaktosyl, eC-L-Rhamnosyl und ß-D-"Gli"Jkosamir.yl9 wobei das Wasserstoff atom der OH-Gruppen des Osid-Restes gegebenenfalls durch einen COCH3, CH3, CH2CgH5, SO3MH4, SO3Ia oder SO3K-Rest ersetzt und die Amin-Funktion des Osid-Restes durch eine COCH^-Gruppe substituiert sein können.
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