DD229125A5 - Verfahren zur herstellung von ether-vorwirkstoffen von entzuendungshemmenden oxicamen - Google Patents

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DD229125A5
DD229125A5 DD84271297A DD27129784A DD229125A5 DD 229125 A5 DD229125 A5 DD 229125A5 DD 84271297 A DD84271297 A DD 84271297A DD 27129784 A DD27129784 A DD 27129784A DD 229125 A5 DD229125 A5 DD 229125A5
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Abstract

Bestimmte Enolether-Derivate von Oxicamen (1,1-Dioxide von N-Heteroaryl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamiden und N-Heteroaryl-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno-(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxamiden) sind als Vorwirkstoffe dieser entzuendungshemmenden Verbindungen brauchbar.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist mit Enolether-Derivaten von Oxicamen (1,1-Dioxiden von N-Heteroary1-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamiden und N-Heteroaryl-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno/2/3-e7"1 ,2-thiazin-3-carboxamiden) befaßt. Diese Ether sind wertvoll als sogenannte Vorwirk- {J stoffe dieser nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mittel, die gattungsmäßig als Oxicame bekannt sind.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Dte Oxicame (einschließlich Enolester) und deren Brauchbarkeit als entzündungshemmende Mittel sind in den US-Patentschriften 3 591 584, 3 787 324, 3 822 258, 4 180 662 und 4 309 427, dem Belgischen Patent 895 712 und der Europäischen Patentanmeldung 85 866 offenbart. Zuvor beschriebene Enolether von Oxicamen (US-PS 3 892 740) zeigen nicht die erfindungsgemäße entzündungshemmende Aktivität.
Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung
Die vorliegende Erfindung umfaßt entzündungshemmende Vorwirkstoff-Enolether der Formel
oder
worin R
CONHR
0 0
OR
CONHR
O O
N-^1
oder
'CH-
— (D
(II)
und RJ
-CH-O-C-R3 [A] , ' -CH-O-C-OR3 [3] ,
I 2 I· I 2 Il
R . 0 R2 0
R5' R4
[El,
oder 0V/0 [G1 ist;
η 2, 3 oder 4 ist,
R Wasserstoff, Methyl oder Phenyl ist,
4 5 R und R jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C3
sind,
R3 (C1-C10) Alkyl, (C0-C7) Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl
6 ist, jeweils gegebenenfalls substituiert durch OR oder
OCOR6, und R6 (C1-C3) Alkyl ist.
Die bevorzugten Verbindungen sind Piroxicam-Derivate der Formel (I) mit R als 2-Pyridyl, insbesondere mit R als 1-
(Propionyloxy)ethyl (Rest [K], R2 = CH0, R3=C_H^); 1-(Cyclo-
2 3<s ο propylcarbonyloxy)ethyl (Rest [K], R =CH^, R =Cyclopropyl);
i-(Benzoyloxy)ethyl (Rest [K], R -CH3, P^=C5H5); 1-(2-Methyl-2-methoxy-carbonylpropionyloxy)methyl (Rest [K], R^=H, R3=
C(CH0) ,,COOCH0) ; 1 - (Ethoxycarbonyloxy) ethyl (Rest [B], R2=CHO, 3 - -- j
R =C2H5); i-(Benzyloxycarbonyloxy)ethyl (Rest [B], R 3CH3, R3=CH2C6H5); 1-iCyclohexyl-oxycarbonyloxy)ethyl (Rest [B], R2C^, R ^Cyclohexyl); 1 -(Decyloxycarbonyloxy)ethyl (Rest [B], R2=CH3, R3=n-C1QH21); 2-( /-Buryrolactonyl) Rest [E], n=2); 5-(2-OXO-2,5-dihydrofuryl) (Rest [C], R4=R5=H); 1-(4-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-5-yl)methyl (Rest [G], R6=CH3) oder 3-Phthalidyl (Rest [F]). Weitere bevorzugte Verbindungen haben R als 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl, mit der Formel (II) und R als 2-Pyridyl oder mit der Formel (I) und R als 6-Methyl-2-pyridyl, 6-Chlor-2-pyridyl oder 5-Methyl-3-isoxazolyl; oder haben R als 1 -(Acetoxy)ethyl oder 1 -(Propionyloxy)ethyl mit der Formel (I) und R als 6-Methyl-2-pyridyl.
Der Ausdruck "Vorwirkstoff11 bezieht sich auf Verbindungen, die Wirkstoff-Vorstufen sind, die nach Verabreichung den Wirkstoff in vivo über einen StoffWechselprozeß, wie Hydrolyse, freisetzen.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zu-
sammensetzungen, geeignet zur Verabreichung einem Säuger, die eine entzündungshemmende Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (II) umfassen, und ein Verfahren zum Behandeln von Entzündungszuständen in Säugern, das die Behandlung mit einer entzündungshemmenden Menge der Formel (I) oder (II) umfaßt. Während alle üblichen Verabreichungswege, darunter topisch, mit den erfindungsgemäßen Erfindungen anwendbar sind, ist der bevorzugte Verabreichungsweg oral. Nach gastrointestinaler Absorption werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo zu dem erfindungsgemäßen entzundungshemmendenOxicam hydrolysiert. Da die erfindungsgemäßen Erfindungen nicht sauer sind, wird so das Ausgesetztsein des Magen-Darm-Trak'ts der sauren Oxicam-Verbindung minimal.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der obigen Formel (I) oder (II) werden leicht und allgemein durch eine nukleophile Verdrängungsreaktion hergestellt, wie folgt:
CONHR
XR
(I)
oder
0 0
mti η ' ο
worin R und R wie oben definiert sind und X eine nukleophil verdrängbare Gruppe ist, wie Halogen (Cl, Br oder J) oder Sulfonatester (z.B. Mesylat oder Tosylat).
Das erforderliche Oxicamsalz kann vorgebildet sein oder bequemer in situ gebildet werden durch die Verwendung von wenigstens einem Äquivalent einer Base. Die Reaktion erfolgt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem solchen, das im wesentlichen wasserfrei ist. Ein besonders bequemes Reaktionssystem verwendet überschüssiges Kaliumcarbonat als Base in Aceton als Lösungsmittel. Die bevorzugte Bedeutung von X ist Chlor oder Brom, mit bis zu drei oder mehr Äquivalenten an zugesetztem wasserfreiem Natriumjodid, wenn gewünscht, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Ein Überschuß des Reagens R X ist für die Reaktion unkritisch, aber ein solcher Überschuß wird im allgemeinen verwendet, um die Umsetzung in kürzerer Zeit zu beenden. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird auch stark von der Bedeutung von X (z.B. J > Br > Cl) und von der Natur der Gruppe R abhängen (z.B. wird dasQverzweigtere XCHCH3OCCH3 langsamer reagieren als XCH2OCCH3). Die Reaktionstemperatur ist unkritisch,eine Temperatur im Bereich von 50 bis 100 C ist im allgemeinen zufriedenstellend. Mit K2CO- als Base und Aceton als Lösungsmittel ist die Rückflußtemperatur von Aceton besonders bequem. Die Reaktionen werden bequemerweise dünnschichtchromatographisch verfolgt, wodurch die Reaktionszeiten hinreichend ermittelt werden, um vollständige Umsetzung zu liefern und gleichzeitig unnötige Erhitzungskosten und zu lange Reaktionszeiten zu vermeiden, die den Gehalt an Nebenprodukten erhöhen und die Ausbeuten senken können.
Die als Ausgangsmaterial erforderlichen Oxicame sind nach auf dem Fachgebiet gut bekannten Methoden erhältlich (siehe z.B. die oben genannten Zitate zu Oxicamen). Die erforderlichen Reagentien R X sind im Handel, nach bekannten Metho-
den oder nach im einzelnen in dem folgenden Herstellungsabschnitt angegebenen Methoden erhältlich.
Die erfindungsgemäßen Oxicam-Derivate (I) und (II) werden auch auf ihre entzündungshemmende Aktivität nach bekannten Methoden ausgewertet, wie dem Rattenpfotenodemtest, dem Ratten-Adjuvans-induzierten Arthritistest oder dem Phenylbenzochinon-induzierten Test des Sich-Windens bei Mäusen, wie früher bei der Auswertung der Stamm-Oxicame angewandt und in den obigen Zitaten und sonst in der Literatur beschrieben.
Auf Molbasis werden die erfindungsgemäßen Oxicam-Vorwirkstoffe im allgemeinen in der gleichen Menge und Häufigkeit wie die bekannten Oxicame, von denen sie sich ableiten,dosiert. Doch erlaubt die nicht-saure Natur der erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen höher vertragene orale Dosen, wenn eine solche höhere Dosierung für die Steuerung der Entzündung erforderlich ist.
Die erfindungsgemäßen Oxicam-Vorwirkstoffe werden auch in der gleichen Weise zusammengestellt und auf den gleichen Wegen verabreicht wie die bekannten Oxicame, wie in den obigen Zitaten beschrieben. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist oral, womit besonderer Vorteil aus der nicht-sauren Natur der erfindungsgemäßen Verbindungen gezogen wird.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, jedoch nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
4-/5-(2-0x0-2,5-dihydrofuryl)oxy7-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
In einen mit einem Rückflußkühler und Rührstab ausgestatteten Rundkolben wurden 2-Methyl-N-(2-pyridyl)-4-hydroxy-2H-1^-benzothiazin-S-carboxamid-i,1-dioxid (Piroxicam, 3,00 g, 9,06 mMol), Kaliumcarbonat (2,50 g, 18,1 mMol), 2-Oxo-5-brom-2,5-dihydrofuran (Elming et al., Acta. Chem. Scand. 6, S. 566, 1952, 1,77 g, 10,8mMol) und Aceton (45 ml) gebracht. Das heterogene Reaktionsgemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erwärmt. Nach 10 Minuten wurde das dunkelbraune Gemisch von der Wärmequelle genommen. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt-, was einen braunen Rückstand zurückließ, der mit Wasser (200 ml) und Methylenchlorid (200 ml) behandelt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit weiterem Methylenchlorid (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (200 ml), Salzlösung (200 ml) gewaschen, (über Na3SO4) getrocknet und im Vakuum zu einem braunen öl eingeengt. 'Säulenchromatographie an Siliciumdioxid (2:8 Ethylacetat/Methylenchlorid) lieferte 2,6 g (6,29 mMol, 69,4 % ) eines gelben Fettstoffs: DC (2:8 Ethylacetat/Methylenchlorid) Rf 0,42. Umkristallisieren aus Toluol/Hexan ergab ein Öl, das nach Kühlen kristallisierte, um 520 mg blaßgelbe Kristalle zu ergeben: Schmp. 142-143°C; IR (KBr) 1778, 1689 cm"1; 1H NMR (CDCl3) <f'3,10 (s, 3H), 6,28-6,37 (m, 1H), 6,45-6,52 (m, 1H), 7,10-7,19 (m, 1H), 7,59-7,95 (m, 5H), 8,02-8,11(m, 1H), 8,26-8,41 (m, 2H), 9,20 (br s, 1H); genaue Masse ber. für Cj9H6N3 O6S m/e (p+ + H) 414rO767, gef. 414,0794.
Anal. ber. für C19H15N3OgS: C 55,20; H 3,66; N 10,16. gef.: C 55,04; H 3,73; N 9,91.
Beispiel 2
4-/2- Ϋ-Butyrolactonyl)oxyy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
In einen mit einem Rückflußkühler und Rührstab ausgestatte- ) ten Rundkolben wurden Piroxicam (9,00 g, 27,2 mMol), Kaliumcarbonat ( 7,50 g, 54,3 mMol), oi-Brom- f-butyrolacton (13,45g, 81,5 mMol) und Aceton (60 ml) gegeben. Das heterogene Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erwärmt. Nach 20 Stunden zeigte DC (1:4 Ethylacetat/ Methylenchlorid) vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials und Produktbildung. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (500 ml) behandelt und zweimal mit Methylenchlorid (500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (300 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt. Säulenchromatographie an Siliciumdioxid (1:3 Ethylacetat/ Methylenchlorid) lieferte 5,85 g (51,8%) eines hellbraunen Feststoffs, der aus Isopropylalkohol umkristallisiert wurde, um nahezu weiße Kristalle zu liefern (3,36 g, 29,8 %) : Schmp. 181-183°C, IR (KBr) 1785, 1690 cm"1; 1HNMR (CDCl3) S 2,54 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 4,20 (dd, J=7,9Hz, J=2,0 Hz, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,81 (t, J= 6,0 Hz , 1H), 7,13 (m, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,94 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,34 (m, 1H), 9,34 (br s, 1H); Massen-Spektrum: m/e= 330 (P+ C4H5O2).
Anal. ber. für C1QH._N_O,S: C 54,93; H 4,12; N 10,12.
I 3 I / j O
gef.: C 54,64; H 4,08; N 10,21.
Beispiel 3
4-/"(4-Methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-5-yl)methyloxy./-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
In einen mit einem Rückflußkühler und Rührstab ausgestatteten Rundkolben wurde Piroxicam (5,00g, 15,1 mMol), Kaliumcarbonat (4,20 g, 30,2 mMol), S-Brommethyl^-methyl^-oxo-1,3-dioxol (hergestellt nach der europäischen Patentanmeldung Nr. 39 477, 4,37 g, 22,6 mMol) und Aceton (60 ml) gebracht. Das heterogene Reaktionsgemisch wurde unter einer '^, Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erwärmt, worauf kein Piroxicam durch DC sichtbar war ( 1:4 Ethylacetat/Methylenchlorid, Sichtbarmachung durch UV-Licht). Das Aceton wurde im Vakuum entfernt, was einen braunen Rückstand hinterließ, der mit Wasser (200 ml) und Methylenchlorid (200 ml) behandelt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit zusätzlichem Methylenchlorid (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (200 ml), Salzlösung (200 ml) gewaschen, (über Na2SOv) getrocknet und im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt. Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel unter Elution mit 1:4 Ethylacetat/Methylenchlorid und Sammeln ^.„, aller Fraktionen mit dem Rf 0,30-Fleck lieferten einen gelv-y ben Feststoff. Letzterer wurde aus heißem Toluol umkristallisiert, um 3,08 g weiße Kristalle (6,95 mMol, 46,0%) zu ergeben: Schmp. 157-158°C, IR (KBr) 1836, 1824, 1671 cm~1 ; 1HNMR (CDCl3) <T 1,95 (s, 3H),3,13 (s, 3H), 4,79 (s, 2H), 7,10-7,21 (m, 1H), 7,70-7,99, (m, 5 H), 8,27-8,42, (m, 2H), 9,45 (br s, 1H); genaue Masse ber. für C15H13N3O4F. m/e 330,0553, gef. 330, 0567, für C5H5O3 m/e 113,0243, gef. 113,0244.
Anal. ber. für C20H17N3O7S: C 54,17; H 3,86; N 9,48. gef.: C 54,52; H 3,93; N 9,41.
Beispiel 4
4-(3-Phthalidyloxy)-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
In einen mit einem Rückflußkühler und einem Rührstab ausgestatteten Rundkolben wurden Piroxicam (3,00 g, 9,1 mMol), Kaliumcarbonat (2,50 g, 18,2 mMol), 3-Bromphthalid (hergestellt nach der U.K.-PS 1 364 672, 2,51 g, 11,8 mMol) und Aceton (45 ml) gegeben. Das heterogene Reaktionsgemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erwärmt. Nach 0,5 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, was einen braunen Rückstand hinterließ, der mit Wasser (200 ml) und Methylenchlorid (2OO ml) behandelt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit zusätzlichem Methylenchlorid (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden unit Wasser (200 ml), Salzlösung (200 ml) gewaschen, (über Na3SO4) getrocknet und im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt. Säulenchromatographie an Siliciumdioxid (1:9 Ethylacetat/Methylenchlorid) lieferte einen weißen Schaum, der, in heißem Toluol gelöst, innerhalb einiger weniger Sekunden als reinweiße Kristalle ausfiel: 3,42 g (7,38 mMol, 81,5 %), Schmp. 151 - 152°C, IR (KBr) 1785, 1688 cm"1; 1H NMR (CDCl3) /3,13 (s, 3H)i, 6,97 (s, 1H), 7,07-7,35 (m, 1H), 7,58-8,18 (m, 9H), 8,30-8,44 (m, 2H), 9,18 (br s, 1H): genaue Masse ber. für C23H17N3O6S m/e 463,0855, gef. 463,0871.
Anal. ber. ^rC23H17N3O5S: C. 59,61; H 3,70; N 9,07. gef.: C- 59/75; H 3,76; N 8,73.
Beispiel 5
4-/Ί- (Propionyloxy) ethoxy/^-methyl-N- (2-pyridyl)-2H-1,2 -benzothiazin-S-carboxamid-i,1-dioxid
In einen mit einem Rückflußkühler und Rührstab ausgestatteten Rundkolben wurden Piroxicam (2,00 g, 6,0 mMol), Kaliumcarbonat (1,67 g, 12,1 mMol), oC -Chlorethylpropionat (2,50 g, 18,1 mMol) und Aceton (30 ml) gebracht. Das heterogene Reaktionsgemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erwärmt. Nach 24 Stunden wurde wasserfreies Natriumjodid (4,52 g, 30,2 mMol) zugegeben und der Rückfluß weitere 0,5 Stunden fortgesetzt. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt, was einen braunen Rückstand hinterließ, der mit Wasser (200 ml) und Methylenchlorid (200 ml) behandelt wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (200 ml), Salzlösung (200 ml) gewaschen, (über Na3SO4) getrocknet und im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt. Säulenchromatographie an Siliciumdioxid (1:9 Ethylacetat/Methylenchlorid) lieferte 1,17 g eines gelben Feststoffs (2,7 mMol, 44,9 %), der aus Isopropylalkohol kristallisiert wurde, um 998 mg reine weiße Kristalle zu ergeben: Schmp. 156 - 158°C, IR (KBr) 1748, 1677 cm"1; 1H NMR (CDCl3) cTO,98 (t, J=7Hz', 3H), 1,73 (d, J=6Hz, 3H), 2,10-2,39 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 6,41 (q, J= 6Hz, 1H), 7,07-7,17 (m, 1H), 7,63-7,95 (m, 5H), 8,31 - 8,41 (m, 2H), 9,57 (br s, 1H); genaue Masse ber. für C20H21N3O5S m/e 431,1157, gef. 431,1092.
Anal. ber. für C20H21N3O5S: C 55,68; H 4,91; N 9,47. gef.: C 55,91; H 5,04; N 9,77.
Beispiel 6
4-/Ί-Benzyloxycarbonyloxy)ethoxy7-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
In einen mit einem Rückflußkühler und Rührstab ausgestatteten Rundkolben wurden Piroxicam (3,00 g, 9,1 mMol), Kaliumcarbonat (2,50 g, 18,1 mMol), oC -Chlorethyl-Benzylcarbonat (5,56 g, 27,2 mMol) und Aceton (45 ml) gegeben. Das heterogene Reaktionsgemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erwärmt. Nach 20 Stunden wurde Natriumjodid i-; (4,52 g, 30,2 mMol) zugegeben und der Rückfluß weitere 8 Stunden fortgesetzt. Chromatographiertes Titelprodukt wurde nach dem vorhergehenden Beispiel isoliert, was 3,24 g weißen Schaum (6,4 mMol, 70,2%) ergab, der aus Toluol/Hexan kristallisierte. Schmp. 12O-122°C; IR (KBr) 1761, 1680 cm"1; 1H NMR (CDCl3) S 1,75 (d, J=6Hz, 3 H), 3,12 (s, 3H), 5,02 (d, J=IHz, 2H), 6,41 (q, J=6Hz, 1H), 7,03-7,14 (m, 1H), 7,14-7,30 (m, 5H), 7,62-7,97 (m, 5H), 8,25-8,38 (m, 2H), 9,38 (br s, 1H); genaue Masse ber. für C25H23N3O7S m/e 509,1257, gef. 509,1163.
Anal. ber. für C H33N3O7S: C 58,93; H 4,55; N 8,25.
gef.: C 59,01; H 4,53; N 8,32.
Beispiel 7
4-/Ί-(Propoxycarbonyloxy)ethoxy/-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1 ,2-benzothiazin-3-carboxamid-1 ,1-dioxid '
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurden Piroxicam (3,00 g, 9,1 mMol) und c^-ChlorethylpropylCarbonat (4,52 gr 27,2 mMol) in chromatographiertes Titelprodukt umgewandelt, 3,47 g blaßgelber Schaum (7,5 mMol, 83,0%), der 3,00 g
weiße Kristalle aus Isopropylalkohol ergab: Schmp. 150-
151°C; IR (KBr)1760, 1678 cm"1; 1H NMR (CDCl3) <Γ 0,84
(t, J=7Hz, 3H), 1,46 - 1,65 (in, 2H), 1,75 (d, J=6Hz, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,97 (t, J=7Hz, 2H), 6,35 (q, J=6Hz, 1H), 7,04 - 7,16 (m, 1H), 7,62 - 7,97 (m, 5H), 8,30 - 8,41 (m, 2H), 9,40 (br s, 1H): genaue Masse ber. für C31H23N3O
m/e 461,1264, gef. 461,1260.
Anal. ber. für C21H33N3O7S: C 54,66; H. 5,02; N 9,11. gef.: C 55,00; H 5,13; N 9,19.
Beispiel 8
4-/1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethoxy_7-2-methyl-N-(2-pyridyl) -2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurden Piroxicam (3,00 g, 9,1 mMol) und oi-Chlorethylcyclohexylcarbonat (5,37 g, 26,1 mMol) in chromatographiertes Titelprodukt umgewandelt, 3,85 g blaßgelber Schaum (7,7 mMol, 84,7%), der 2,45g weiße Kristalle aus Toluol/Hexan ergab: Schmp. 142-144°C; IR (KBr) 1749, 1682 cm"1; 1HNMR (CDCl3) <Γ 0,99-1,93 (br m, 10H), 1,76 (d, J=6Hz, 3H), 3,11 (s, 3H), 4,40-4,58 (br m, 1H), 6,36 (q, J=6Hz, 1H), 7,06-7,18 >(m, 1H), 7,62-7,97 (m, 5H), 8,32-8,43 (m, 2H), 9,40 (br s, 1H); genaue Masse ber. für C24H27N3O7S m/e 501,1576, gef. 501,1613.
Anal. ber. für C24H37N3O7S: C. 57,47; H 5,43; N 8,38. gef.: C 57,37; H 5,38; N 8,27.
Beispiel 9
4-/1-(Decyloxycarbonyloxy)ethoxy/-2-methy1-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurden Piroxicam (3,00 g, 9,1 mMol) und oC-Chlorethyldecylcarbonat (4,79 g, 18,1 mMol) in chromatographiertes Titelprodukt umgewandelt, 4,46 g weißer Schaum (8,0 mMol, 88,0%), der weiße Kristalle aus Isopropylalkohol ergab: Schmp. 84-86°C; IR (KBr) 1764, 1679 cm"1; 1H NMR (CDCl3) cTo,89 (t, J=7Hz, 3H), 1,09-1,41 (m, 14H), 1,41-1,60 (br m, 2H), 1,75 (d, J=6Hz, 3H), 3,11 (s, 3H), 4,00 (t, J=7Hz, 2H), 6,36 (q, J=6Hz, 1H), 7,07-7,17 (m, 1H), 7,63-7,96 (m, 5H), 8,30-8,40 (m, 2H), 9,40 (br s, 1H); genaue Masse ber. für C23H3 N3O7S m/e 559,2352, gef. 559,2346.
Anal. ber. für COQH__N_0_S: C, 60,09; H, 6,66; N, 7,51 gef.: C, 60,10; H, 6,67; N, 7,49.
Beispiel 10
4-/Ί-(Isopropoxycarbonyloxy)ethoxy/-2-methy1-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
In einen mit einem Rückflußkühler und einem Rührstab ausgestatteten Rundkolben wurden Piroxicam (3,OO g, 9,1 mMol), Kaliumcarbonat (2,5Og, 18,1 mMol), öl -Chlorethylisopropylcarbonat (3,02g, 18,1 mMol) und Aceton (45 ml) gegeben. Das heterogene Reaktionsgemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt. Nach 24 Stunden wurde wasserfreies Natriumjodid (4,52 g, 30,2 mMol) zugesetzt und der Rückfluß weitere 72 Stunden fortgesetzt. Chromatographiertes Titelprodukt wurde nach Beispiel 5 isoliert, was 1,76 g weißen
Schaum (3,8 iriMol, 42,1%) lieferte, der 1,27 g weiße Kristalle aus Isopropylalkohol ergab: Schmp. 180-181°C; IR (KBr)
1761, 1675 cm"1; 1HNMR (CDCl ) S 1,13 (d, J=7Hz, 3H), 1,16 (d, J=7 Hz, 3H), 1,77 (df J=6Hz, 3H),3,10 (s, 3H),
4,57-4,88 (m, 1H), 6,37 (q, J=6 Hz, 1H), 7,06-7,17 (m, 1H), 7,62-8,04 (m, 5H), 8,31-8,50 (m, 2H), 9,50 (br s, 1H); genaue Masse ber. für C2iH23N3°7S m/e 461/1257, gef. 461,1295.
Anal. ber. für C31H23N3O7S: C 54,66; H 5,02; N 9,11 gef.: C 54,56; H 5,02; N 9,03.
Beispiel 11
4-/Ί-(Methoxycarbonyloxy)ethoxy/-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Nach der Methode von Beispiel 6 und unter Anwendung einer Rückflußzeit von 1 Stunde vor Zugabe eines Natriumjodids wurden Piroxicam (2,00 g, 6,0 mMol) und <=< -Chlorethylmethylcarbonat (2,50 g, 18,1 mMol) in chromatographiertes Titelprodukt als einem gelben Schaum umgewandelt, der aus Isopropylalkohol kristallisiert wurde (660 mg, 1,5 mMol, 25,0%): Schmp. 15O-151°C; IR (KBr) 1757, 1677 cm"1; 1HNMR (CDCl3) S 1,75 (d, J=6Hz, 3H), 3,12- (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 6,35 (q, J=6Hz, 1H), 7,07-7,18 (m, 1H), 7,65-7,95 (m, 5H), 8,30-8,42 (m, 2H), 9,42 (br s, 1H); genaue Masse ber. für C19H19N3O7S in/e 433,0944, gef. 433,1004.
Anal. ber. für C19H19N3O7S: C. 52,29; H 5,08; N 9,63. gef.: C 52,18; H 4,41; N 9,61.
Q CJ O ο
Beispiel 12
4-/1-(Ethoxycarbonyloxy)ethoxy/-2-methyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurden N-(6-Methyl-2-pyridyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (1,0 g, 2,89 mMol) und ot-Chlorethylethylcarbonat (1,18 ml, 1,32 g, 8,67 mMol) in rohes Titelprodukt als hellgelbes Öl umgewandelt, das beim Stehen bei Raumtemperatur fest wurde. Säulenchromatographie an Siliciumdioxid-) gel (8:2 Methylenchlorid/Ethylacetat) lieferte 1,15 g (86,2%) hellgelben Feststoff, der aus Isopropylalkohol umkristallisiert wurde, um 1,1 g weiße Kristalle zu ergeben: Schmp. 156-157°C; IR (KBr) 1765, 1680 cm"1; 1H NMR (CDCl3) «Γ 1,18 (t, J=7Hz, 3H), 1,75 (d, J=6Hz, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 4,08 (q, J=7Hz, 2H), 6,34 (q, J=6Hz, 1H), 6,96 (d, J=6,5Hz,1H), 7,60-7,80 (m, 3H), 7,85-7,95 (m, 2H), 8,15 (d, J=8Hz, 1H), 9,28 (br s, 1H); genaue Masse ber. für C21H23N3SO7 m/e 461,1257, gef. 461,1348.
Anal. ber. für C21H23N3SO7: C 54,60; H 5,02; N. 9,11. gef.: C 54,35; H 5,00; N 9,04.
Beispiel 13
4-/1 -(Ethoxycarbonyloxy)ethoxy/-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno/2 ,3-e_/-1 , 2-thiazin-3-carboxamid-1 ,1-dioxid
Nach der Arbeitsweise des vorhergehenden Beispiels wurden 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno/2,3-e7-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (0,15 g, O7445 mMol) und t/ -Chlorethylethylcarbonat (0,182 ml, T.,134 mMol) in
chromatographiertes Titelprodukt umgewandelt, 0,19 g (94%) hellgelber schaumiger Feststoff. Kristallisieren aus Toluol mit einer geringen Menge Hexan ergab 0,15 g weißes kristalline 1,
nes Produkt: Schmp. 121-123°C; IR (KBr) 1775, 1683 cm"1
HNMR (CDCl3)I,18 (t, J=7Hz, 3H), 1,77 (d, J=6Hz, 3H), 3,17 (S, 3H), 4,10 (q, J=7Hz, 2H), 6,55 (q, J=6Hz, 1H), 7,05-7,18 (m, 1H), 7,40 (d, J=6,7Hz, 1H), 7,64 (d, J=6,7 Hz, 1H, 7,71-7,82 (m, 1H), 8,28-8,41 (m, 2H), 9,20 (br s, 1H); genaue Masse ber. für C18H17N3O7S3 m/e 453,0664, gef. 453,0664.
Anal. ber. für C18H17N3O7S3: C 47,67; H 4,22; N 9,27. gef.: C 47,65; H 4,17; N 9,21.
Beispiel 14
4-/Ί-(Ethoxycarbonyloxy)ethoxy/-2-methyl-N-(6-chlor-2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1, T-dioxid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurden N-(6-Chlor-2-pyridyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (0,20 g, 0,547 mMol) und «*-Chlorethylethylcarbonat (0,225 ml, 0,25 g, 1,65 mMol) in chromatographiertes Titelprodukt umgewandelt, 0,22 g (83,6%) weißes kristallines Produkt, das aus Isopropylalkohol umkristallisiert wurde, um 0,20 weiße Kristalle zu ergeben: Schmp. 161-162,50C; IR (KBr) 1770, 1690 cm"1; 1H NMR (CDCl3) Λ 1,19 (t, J=7Hz, 3H), 1,76 (d, J=6Hz, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,09 (q, J=7Hz, 2H), 6,34 (q, J=6Hz, 1H), 7,16 (d, J=7,5Hz, 1H), 7,66-7,91 (m, 3H), 7,81-7,96 (m, 2H), 8,30 (d, J=7,5Hz, 1H), 9,39 (br s, 1H); genaue Masse ber. für C30H30N3O7S m/e 483,0681, gef. 483,0538.
Anal.ber. für C30H20N3O7SCl; C 49,85; H 4,18; N 8,72.
gef.: C 49,72; H 4,07; N 8,73
Beispiel 15
4-/Ί - (HexyloxycarbonyloxyJetboxy/^-methyl-N- (2-pyridyl) -2H-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 11 wurden Piroxicam (3,00 g, 9,1 mMol) und «i-Chlorethylhexylcarbonat (2,85 g, 13,6 mMol) in chromatographiertes Titelprodukt umgewandelt, isoliert als gelber Feststoff, der aus Isopropylalkohol/ > Hexan kristallisiert wurde (280 mg, 0,5 mMol, 6,1 %): Schmp. 86-87°C; IR (KBr) 1764, 1678 cm"1; 1„ NMR (CDCl-O cf 0,87 (t,
Il ->
J=7Hz, 3H), 1,05-1,39 (m, 6H), 1,41-1,60 (m, 2H), 1,75 (d, J=6Hz, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,00 (t, J=7Hz, 2H), 6,36 (q, J= 6Hz, 1H), 7,06-7,17 (m, 1H), 7,63-7,86 (m, 5H), 8,31-8,42 (m, 2H), 9,39 (br s, 1H); genaue Masse ber. für C24H39N3O7S m/e 503,1737, gef. 503,1761.
Anal. ber. für C24H29N3O7S: C 57,24; H 5,80; N 8,34. gef.: C 57,32; H 5,77; N 8,39
Beispiel 16
4-/*Ethoxycarbonyloxy) ethoxy/-2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H-1 , 2-benzothiazin-3-carboxamid-1 ,1-dioxid ·
In einen mit einem Rückflußkühler und Rührstab ausgestatteten Rundkolben wurden Piroxicam (10,O g, 30,2 mMol), Kaliumcarbonat (8,35 g, 60,4 mMol), «xT-Chlorethylethylcarbonat (12,35 ml, 13,81 g, 90,6 mMol) und Aceton (350 ml) gebracht. Das heterogene Reaktionsgemisch wurde unter einer Stickstoffafcmospähre auf Rückfluß erwärmt. Nach 19h wurde wasserfreies Natriumjodid (22,6 g, 150,7 mMol) zugegeben und der Rückfluß weitere 5 h fortgesetzt. Das Aceton wurde im Vaßuum entfernt, was einen braunen Rückstand hinterließ, der
mit Wasser (250 ml) und Methylenchlorid (250 ml) behandelt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit weiterem Methylenchlorid (250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (250 ml), Salzlösung (250 ml) gewaschen, (über Na3SO4) getrocknet und im Vakuum zu einem braunen öl eingeengt. Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel (1:9 Ethylacetat/ Methylenchlorid) lieferte einen blaßgelben Schaum (10,67 g, 79,0 %). Dieser wurde aus Toluol umkristallisiert, um 9,50g reine weiße Kristalle zu ergeben: Schmp. 159-161°C; IR (KBr) 1757, 1676 cm"1; 1H NMR (CDCl3) <f 1,16 (6, 3=1,5 Hz, 3H), 1,76 (d, J=5Hz, 3H), 3,11 (s, 3H), 4,07 (q, J=7,5 Hz, 2H), 6,35 (q, J=5Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,67-7,80 (m, 3H), 7,86-7,93 (m, 2H), 8,36 (m, 2H), 9,40 (br s, 1H); genaue Masse ber. für C30H21N3O7S m/e 447,1108, gef. 447,1164.
Anal. ber. für C20H31N3O7S: C 53,68; H 4,73; N 9,39. gef.: C 53,87; H 4,77; N 9,41
Beispiel 17
4-/Ί -(Ethoxycarbonyloxy)ethoxy/-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Nach der Methode von Beispiel 16 wurden N-(5-Methyl-3-isoxazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (Isoxicam; 0,5 g, 1,49 mMol) und oi-Chlorethylethylcarbonat (0,61 ml, 0,67 g, 4,46 mMol) in chromatographiertes Titelprodukt umgewandelt, 0,61 g (91 %) als weißer schaumiger Feststoff, der It. DC homogen war. Kristallisieren aus Isopropylalkohol ergab 0,52 g weißen kristallinen Feststoff: Schmp. 158-159°C; IR (KBr) 1750, 1690 cm"1; 1H NMR (CDCl3) «Γ1,20 (t, J=7,0 Hz, 3H); 1,75 (d, J=6,0 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,10 (q, J=7,0 Hz, 2H), 6,34 (qf J=6,0 Hz, 1H),6,83 (s, 1H), 7,77-7,97 (m, 4H), 9,45 (br s, 1H); genaue Masse ber. für C19H21N3OgS m^e 45I/1059,
gef. 451,1101.
Anal. ber. für C1 QH„ ..N-^O0S: C 50,55; H 4,69; Ν 9,31.
ι y 2 ι J ο
gef.: C 50,21; H 4,61; N 9,15
Beispiel 18
4-/1- (Butoxycarbonyloxy)ethoxy/-2-inethyl-N- (2-pyridyl) -2H-1 ,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurden Piroxicam (3,00 g, 9,1 mMol) und <*-Chlorethylbutylcarbonat (5,30 g, 29,3 mMol) in Titelprodukt umgewandelt, 600 mg gelber Feststoff (1,3 mMol, 13,9 %), das aus Isopropylalkohol umkristallisiert wurde, um 325 mg weiße Kristalle zu ergeben: Schmp. 132-133°C; IR (KBr) 1758, 1681 cm"1; 1HNMR (CDCl3) <Γθ,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,18-1,35 (m, 2H), 1,42-1,58 (m, 2H), 1,76 (d, J=6Hz, 3H), 3,11 (s, 3H), 4,01 (t, J=7 Hz, 2H), 6,36 (q, J=6Hz, 1H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,65-7,82 (m, 3H), 7,82-7,95 (m, 2H), 8,30-8,40 (m, 2H), 9,39 (br s, 1H): genaue Masse ber. für C23H25N3O7S m/e 475, 1413, gef. 475,1425.
Anal. ber. für C32H25N3O7S: C 55,57; H 5,30; N 8,84. gef.: C 55,41; H 5,24; N 8,64
Beispiel 19
4-/Ί-(Octyloxycarbonyloxy)ethoxy7-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 11 wurden Piroxicam (3,00 g, 9>1 mMol) und e*-Chlorethyloctylcarbonat (3,25 g, 13,6 mMol) in chromatographiertes Titelprodukt umgewandelt, isoliert als weißer Feststoff, der 3,5 g weiße Kristalle aus Isopropylalkohol ergab (6,6 mMol, 72,7 %*) : Schmp. 93-94°C;
IR (KBr) 1763, 1678 cm"1; 1H NMR (CDCl3)(TO, 88 (t, J=7Hz, 3H), 1,10-1,39 (m, 10 H), 1,53 (br t, 2H), 1,75 (d, J=6Hz, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,99 (t, J=7Hz, 2H), 6,36 (q, J=6Hz, 1H), 7,04-7,15 (m, 1H), 7,61-7,96 (m, 5H), 8,27-8,41 (m, 2H), 9,40 (br s, 1H); genaue Masse ber. für C26H33N3°7S m/e 531,2044, gef. 531,2100.
Anal. ber. für C„ ,Η-,-,Ν-,Ο-,ε: C 58,74; H 6,26; N 7,90.
ZO JJ J /
gef.: C 58,65; H 6,24; N 7,78
Beispiel 20
4-/Ί-(Butyryloxy)ethoxy_7-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1 ,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurden Pioxicam (2,00 g, 6,0 mMol) und oi-Chlorethylbutyrat (2,75 g, 18,1 mMol) in chromatographiertes Titelprodukt, einen weißen Feststoff, umgewandelt, der aus Isopropylalkohol umkristallisiert wurde, um 1,07 g weiße Kristalle (2,41 mMol, 40,0 %) zu ergeben: Schmp. 151-152°C; IR (KBr) 1755, 1678 cm"1; 1H NMR (CDCl3) <Γ 0,81 (t, J=7Hz, 3H), 1,37-1,58 (m, 2H), 1,72 (d, J=6Hz, 3H), 2,05-2,31 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 6,39 (q, J=6Hz, 1H), 7,07-7,18 (m, 1H), 7,63-7,95 (m, 5H), 8,30-8,41 (m, 2H), 9,55 (br s, 1H); genaue Masse ber. für C17H15N3O4S (P-C4H7O2) m/e 358,0865, gef. 358,0839.
Anal. ber. für C 21H23N3°6S: C 56'62; H 5'2O'> N 9/43. gef.: C 56,62; H 5,16; N 9,43
Beispiel 21
4-/1-(Acetyloxy)ethoxy/-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 wurden Piroxicam (2,00g, 6,0 mMol) und oi-Chlorethylacetat (2,22 g, 18,1 mMol) in chromatographiertes Titelprodukt umgewandelt, 1,17 g gelber Feststoff (2,8 mMol, 46,4 %), der nach Kristallisieren aus Isopropylalkohol weiße Kristalle (1,08g) ergab: Schmp. 161-162°C; IR (KBr) 1755, 1677 cm"1; 1H NMR (CDCl3) <T1,72 (d, J=6Hz, 3H), 1,95 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 6,39 (q, J=6Hz, 1H), 7,07-7,18 (m, 1H), 7,65-7,96 (m, 5H), 8,30-8,42 (m, 2H), 9,52 (br s, 1H); genaue Masse ber. für C17H15N3O5S m/e (P+-C2H4O) 373,0738, gef. 373,0678.
Anal. ber. für C19H19N3O5S: C 54,67; H 4,59; N 10,07. gef.: C 54,60; H 4,54; N 10,10
Beispiel 22
4-/*1-(Hexanoyloxy)ethoxy_/-2-methyl-n-(2-pyridyl)-2H-1 ,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 11 wurden Piroxicam (2,00 g, 6,0 mMol) und ot-Chlorethylhexanoat (3,51 g, 19,6 mMol) in chromatographiertes Titelprodukt als gelbes Öl umgewandelt, das aus Toluol/Hexan kristallisiert wurde (1,21 g, 2,5 mMol, 42,1 %): Schmp. 62-65°C; IR (KBr) 1755, 1676 cm"1, 1HNMR (CDCl3) <Γ 0,81 (t, J=7Hz, 3H), 1,00-1,30 (m, 4H), 1,35-1,53 (m, 2H), 1,73 (d, J=SHz, 3H), 2,08-2,32 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 6,39 (q, J=6Hz, 1H), 7,05-7,32 (m, 1H), 7,57-7,95 (m, 5H), 8,30-8,43 (m, 2H), 9,58 (br s, 1H): genaue Masse ber. für C23H28N3O6S m/e (P++H) 474,1703, gef. 474,1645.
Anal. ber. für C23H37N3O6S: C 58,34; H 5,75; N 8,87. gef.: C 58,48; H 5,79; N 8,93.
Beispiel 23
4-/Ί-(Cyclopropylcarbonyloxy)ethoxy7-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurden Piroxicam (3,00g, 9,1 mMol) und Cyclopropancarbonsäure- oc-chlorethylester (4,03 g, 27,2 mMol) in Titelprodukt umgewandelt, 3,51 \g weißer Schaum (7,0 mMol, 87,3 %), der 1,90 g weiße Kristalle aus Toluol ergab; Schmp. 176-177°C; IR (KBr) 1735, 1680 an"1, 1H NMR (CDCl3) <f 0,70-0,97 (m, 4H), 1,37-1,50 (m, 1H), 1,72 (d, J=6Hz, 3H), 3,11 (s, 3H), 6,40 (q, J=6Hz, 1H), 7,07-7,17 (m, 1H), 7,63-7,97 (m, 5H), 8,29-8,42 (m, 2H), 9,54 (br s, 1H); genaue Masse ber. für C21H22N3°6S m>/e (P++H) 444,1235, gef. 444,1013.
Anal. ber. für C01H01N-O4-S: C 56,88; H 4,77; N 9,48. gef.: C 56,55; H 4,70; N 9,41
Beispiel 24
4-/Ί-(Benzoyloxy)ethoxy7r-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurden Piroxicam (3,00g, 9,1 mMol) und<<-Chlorethylbenzoat (5,00 g, 27,0 mMol) in chromatographiertes Titelprodukt als gelbes öl umgewandelt, das 3,41 g reine weiße Kristalle aus Isopropylalkohol ergab
(7,1 mMol, 78,5 %): Schmp. 151-152°C; IR (KBr) 1748, 1681cm1;
'HNMR (CDCl3) <Γ 1,83 (d, J=6Hz, 3H), 3,09 (s, 3H), 6,68 (q, J=6Hz, 1H), 7,07-7,17 (m, 1H), 7,23-7,34 (m, 2H), 7,43-7,55 (m, 1H), 7,63-8,00 (m, 7H), 8,27-8,40 (m, 2H), 9,54 (br s,
1H); genaue Masse ber. für C24H21N3°6S m^e 479Z1"157/ 5ef· 479,1062.
Anal. her. für C 24H21N3°6S: C 6O'12; H 4/41'* N 8,76. gef.: C 60,10; H 4,49; N 8,83
Beispiel 25
4-/i-(Octanoyl)ethoxy/-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-ben2othiazin-3-carboxamid-1 ,1 -dioxid
In einen mit einem Rückflußkühler und Rührstab ausgestatteten Rundkolben wurden Piroxicam (3,00 g, 9,1 mMol), Kaliumcarbonat (2,50 g, 18,1 mMol) «^-Chlorethyloctanoat (5,6 g, 27,0 mMol) und Aceton (45 ml) gegeben. Das heterogene Reaktionsgemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erwärmt. Nach einer Stunde wurde Natriumjodid (4,52 g, 30,2 mMol) zugesetzt und der Rückfluß weitere 72 h fortgesetzt. Chromatographiertes Titelprodukt wurde nach Bei-; spiel 5 als weißer Schaum isoliert, der aus Toluol/Hexan ölig anfiel, aber aus dem öl nach Kühlung kristallisierte. Gesammelt wurden 2,19 g weiße Kristalle aus zwei Ausbeuten (4,4 mMol; 48,2 %) : Schmp. 9O-91°C; IR (KBr) 1766, 1675 cm"1; 1HNMR (CDCl3) <f 0,85 (t, J=7Hz, 3H), 1,02-1,34 (m, 8H), 1,45 (d, br Quintett, 2H), .1,73 (d, J=6Hz, 3H), 2,08-2,33 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 6,40 (q, J=6Hz, 1H), 7,06-7,17 (m, 1H), 7,63-7,95 (m, 5H), 8,30-8,42 (m, 2H), 9,56 (br s, 1H): genaue Masse ber. für C23H27N3O5S m/e (P+-C2H4O) 457,1429, gef. 457,1700.
Anal. ber. für C01-H01N0O^S: C 59,86; H 6,23; N 8,38. gef.: C 59,99; H 6,11; N 8,35.
Beispiel 26
4-/"(2-Methoxyaarbonyl-2-methylpropionyloxy)-methoxy/-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
In einen mit einem Rückflußkühler und Rührstab ausgestatte-
ten trockenen Rundkolben wurden Piroxicam (1,50 g, 4,53 mMol), Kaliumcarbonat (1,24 g, 8,98 mMol), Jodmethylmethyl-2,2-dimethylmalonat (1,48 g, 5,17 mMol) und trockenes Aceton (15 ml) gegeben. Das heterogene Reaktionsgemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 3 h auf Rückfluß erwärmt. Chromatographiertes Titelprodukt wurde nach der Methode von Beispiel 5 isoliert, 0,95 g (43,2 %) hellgelber Feststoff, der aus Toluol/Hexan umkristallisiert wurde , um hellgelbe Kristalle zu ergeben: Schmp. 112-114°C; IR (KBr) 1690, 1680cm"1; 1HNMR (CDCl3) δ 1,28 (s, 6H), 3,11 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 5,76 (s, 2H), 7,08-7,18 (m, 1H), 7,70-7,88 (m, 4H), 7,89-7,99 (dd, J=8Hz, J=4Hz, 1H), 7,30-7,44 (m, 2H), 9,42 (s, 1H); genaue Masse ber. für C22H23N3°6S m^e 489,1205, gef. 489,1230.
Anal. ber. für C22H23N3OgS: C 53,99; H 4,74; N 8,58. gef.: C 54,30; H 4,86; N 8,57
Beispiel 27
4-(Octanoyl)methoxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
In einen mit einem Rückflußkühler und einem Rührstab ausgestatteten Rundkolben wurden Piroxicam (1,00 g, 3,0 mMol), Kaliumcarbonat (84o mg, 6,0 mMol), Chlormethyloctanoat (870 mg, 4,5 mMol) und Aceton (15 ml) gegeben. Das heterogene Reäktionsgemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erwärmt. Nach 6 h wurde weiteres Chlormethyloctanoat (250 mg, 0,75 mMol) und weiteres Kaliumcarbonat (210 mg, 1,5 mMol) zugesetzt und der Rückfluß eine weitere Stunde fortgesetzt. Chromatographiertes Titelprodukt wurde nach der Methode von Beispiel 5 als gelber Schaum isoliert, der aus Toluol/Hexan ölig anfiel, aber aus dem Öl nach Kühlung kristallisierte (690 mg weiße Kristalle, 1,4 mMol, 47 % ) : Schmp. 98-99°C; IR (KBr) 1766, 1683 cm"1; 1HNMR (CDCl3)
O O Q β O w Q
«Γ 0,87 (t, J=8Hz, 3H), 1,02-1,48 (m, 10H), 2,19 (t, J= 6Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 5,70 (s, 2H), 7,08-7,17 (m, 1H), 7,67-7,98 (m, 5H), 8,30-8,45 (m, 2H), 9,32 (br s, IHK-genaue Masse ber. für c 24H3oN3°6S m/e <P++H) 488,1859, gef. 488,1794.
Anal. ber. für C 24H29N3°6S: C 59'12; H 6'00'* N 8,26. gef.: C 59,51; H 6,01; N 8,72.
Beispiel 28
4- (Heptanoyloxy)methoxy-2-methy1-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurden Piroxicam (2,00 g, 6,0 mMol) und Chlormethylheptanoat (1,20 g, 66,4 mMol) in chromatographiertes Titelprodukt als gelbes öl umgewandelt. Versuchtes Umkristallisieren aus Toluol/Hexan lieferte ein Öl, aber nach Kühlung ergab das öl 1,01 g reine weiße Kristalle (2,13 mMol, 35,3 %); Schmp. 98-99°C; IR (KBr) 1778, 1688.cm"1; 1HNMR (CDCl3) <fO,85 (t, J=6Hz, 3H), 1,05-1,47 (m, 8H), 2,20 (t, J=6Hz, .2H), 3,13 (s, 3H) 5,69 (s, 2H), 7,06-7,17 (m, 1H), 7,68-8,OO (m, 5H),-8,30-8,42 (m, 2H), 9,33 (br s, 1H); genaue Masse ber. für C23H37N3OgS m/e 473,1620, gef. 473,1644.
Anal. ber. für C33H27N3O6S: C 58,34, H 5,75; N 8,87. gef.: C 58,39; H 5,74; N 8,99
Beispiel 29
4-(Pivaloyloxy)methoxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1., 1 -dioxid '
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 wurden Piroxicam (2,00 g, 6,OmMoI) und Chlormethylpivalat (2,61 ml, 2,73 g, 18,1 mMol) in chromatographiertes Titelprodukt als weißer Schaum umgewandelt (1/78 g, 66,2 %) . Kristallisieren aus Toluol/ Hexan ergab 1,56 g reine weiße Kristalle: Schmp. 132-133°C; IR (KBr) 1757, 1672 cm"1; 1HNMR (CDCl3) <f 1,03 (s, 9H), 3,12 (s, 3H), 5,74 (s, 2H), 7,08-7,17 (m, 1H), 7,68-7,87 (m, 4H), 7,92-7,99 (m, 1H), 8,30-8,43 (m, 2H), 9,48 (br s, 1H); genaue Masse ber. für C2iH23N3°6S m//e 445'1313' gefunden 445,1352.
Anal. ber. für C21H33N3O6S: C 56,62; H 5,20; N 9,43. gef.: C 56,63; H 5,18; N 9,47
Beispiel 30
4-(Benzoyloxy)methoxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-i,1-dioxid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurden Piroxicam (3,33 g, 10,1 mMol) und Chlormethylbenzoat (4,29 g, 25,0 mMol) in chromatographiertes Titelprodukt umgewandelt, 2,3 g (4,9 mMol, 48,9 %) weißer Schaum, der aus Isopropylalkohol weiße Kristalle ergab: Schmp. 149-15O°C; IR (KBr) 1745, 1687 cm"1; 1HNMR (CDCl3) ef 3,07 (s, 3H), 5,89 (s, 2H), 6,97-7,08 (m, IH), 7,19-7,35 (m, 2H), 7,35-7,63 (m, 2H), 7,63-7,99 (m, 6H), 8,22-8,35 (m, 2H), 9,22 (br s, 1H); genaue Masse ber.'für C23H19N3O6S m/e 465,1001, gef. 465,1061.
Anal. ber. für C23H19N3OgS: C 59,35; H 4,11; N 9,03. gef.: C 59,46; H 4,10; N 9,01.
Beispiel 31
4-/i-(Isobutyryloxy)ethoxy/-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1, 2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurden Piroxicam (3,00 g, 9,1 mMol) und oi-Chlorethylisobutyrat (4,10 g, 27,2 mMol) in chromatographiertes Titelprodukt umgewandelt, 3,50 g (7,9 mMol, 86,7 %) weißer Schaum, der aus Isopropylalkohol/ Hexan kristallisierte: Schmp. 151-153°C; IR (KBr) 1751, 1680 cm"1; 1H NMR (CDCI3) <ΓΟ,98 (d, J=IHz, 3H), 1,03 (d, J=IHz, 3H), 1,73 (d, J=6Hz, 3H), 3,11 (s, 3H), 6,36 (q, J= 6Hz, 1H), 7,07-7,17 (m, 1H), 7,63-7,95 (m, 5H), 8,32-8,42 (in, 2H), 9,65 (br s, 1H); genaue Masse ber. für C21H23N3OgS m/e 445,1313, gef. 445,1240.
Anal. ber. für C21H33N3OgS: C 56,62; H 5,20; N 9,43. gef.: C 56,19; H 5,06; N 9,37
Beispiel 32
4- (Butyryloxy)methoxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid ·
In einen mit einem Rückflußkühler und Rührstab ausgestatteten Rundkolben wurden Piroxicam (1,00 g, 3,0 mMol), Kaliumcarbonat (0,84 g, 6,1 mMol), Chlormethylbutyrat (0,45 g, 3,3 mMol) und Aceton (15 ml) gegeben. Das heterogene Reaktionsgemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erwärmt. Nach 24 h wurde das Aceton im Vakuum entfernt, was einen gelben Feststoff zurückließ, der mit Wasser (100 ml) und Methylenchlorid (100 ml) behandelt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit weiterem Methylenchlorid (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen, (über Na3SO4) getrocknet
und im Vakuum zu einem gelben öl eingeengt. Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel (1:9 Ethylacetat/Methylenchlorid) lieferte 260 mg gelbes öl, das einen weißen Schaum unter Vakuum lieferte (0,60 mMol, 20,2 %). Versuchtes Umkristallisieren aus Toluol/Hexan lieferte ein öl, aber unter Kühlung ergab das öl reine weiße Kristalle. Vereinigte erste und zweite Ausbeute lieferte 86 mg weiße Kristalle; Schmp. 2O2-2O4°C; IR (KBr) 1770, 1688 cm"1; 1H NMR (CDCl3) el" 0,79 (t, J=7Hz, 3H), 1,35-1,53 (m, 2H), 2,18 (t, J=7Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 5,70 (s, 2H), 7,05-7,18 (m, 1H), 7,65-7,88 (m, 4H), 7,88-7,99 (m, 1H), 8,28-8,42 (m, 2H), 9,32
(br s, 1H); genaue Masse ber.für C2OH21N3°6S m^e 431'1151' gef. 431,1106.
Anal. ber. für c 2oH21N3°6S: C 55'68; H 4/91' N 9/74. gef. C 55,28; H 4,93; N 9,75
Beispiel 33
4-/1-(Acetoxy)ethoxy/-2-methyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
In einen mit einem Rückflußkühler und Rührstab ausgestatteten Rundkolben wurden N-(6-Methyl-2-pyridyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1^-benzothiazin-S-carboxamid-i.,. 1-dioxid (1,50 g, 4,34 mMol), Kaliumcarbonat (.1,20 g, 8,69 mMol), «<-Chlorethylacetat (1,60 g, 13,03 mMol) und Aceton (150 ml) gegeben. Das heterogene Reaktionsgemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erwärmt. Nach 24 h wurde Natriumjodid (2,60 g, 17,37 mMol) zugesetzt und der Rückfluß weitere 6 h fortgesetzt. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt, was einen gelben Rückstand hinterließ, der mit Wasser (300 ml) und Methylenchlorid (300 ml) behandelt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit weiterem Methylenchlorid (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser
(300 ml), Salzlösung (200 ml) gewaschen, (über Na3SO4) getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Feststoff eingeengt. Säulenchromatographie an Siliciumdioxid (1:9 Ethylacetat/Methylenchlorid) lieferte 1,64 g eines weißen Feststoffs (3,80 mMol, 87,3 %), der aus Isopropylalkohol kristallisierte, um 1,50 g Titelprodukt als weiße Kristalle zu liefern: Schmp. 190-191°C; IR (KBr) 1770, 1682 cm"1; 1H NMR (CDCl3) <Γ1,72 (d, J=6Hz, 3H), 1,94 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 6,39 (q, J=6Hz, 1H), 6,96 (d, J=6Hz, 1H), 7,59-7,95 (m, 5H), 8,15 (d, J=6Hz, 1H), 9,39 (br s, 1H); genaue Masse ber. für C18H17N3O5S m/e (P-C2H4O) 387,0894, gef. 387,0900.
Anal. ber. für C0^H01N-O1J-S: C 55,68; H 4,91; N 9,74. gef.: C 55,51; H 4,91; N 9,70
Beispiel 34
4-/"1- (Propionyloxy) ethoxy/-2-methyl-N (6-methyl-2-pyridyl) 2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
In einen mit einem Rückflußkühler und Rührstab ausgestatteten Rundkolben wurden 2-Methyl-N-(6-methyl-2-pyridyl)-4-hydroxy-2H-1/2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (1,50 g, 4,34 mMol), Kaliumcarbonat (1,20 g, 8,69 mMol), oC-Chlorethylpropionat (1,78 g, 13,03 mMol) und Aceton (150 ml) gegeben. Das heterogene Reaktionsgemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erwärmt. Nach 24 h wurde Natriumjodid (2,60 g, 17,4 mMol) zugesetzt und der Rückfluß weitere 6 h fortgesetzt. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt, was einen gelben Rückstand hinterließ, der mit Wasser (300 ml) und Methylenchlorid (300 ml) behandelt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit weiterem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (300 ml) , Salzlösung (200 ml) gewaschen, (über Na2SO4) getrocknet und im Vakuum
zu einem gelben Feststoff eingeengt. Säulenchromatographie an Siliciumdioxid (1:9 Ethylacetat/Methylenchlorid) lieferte 1,65 g eines weißen Feststoffs (3,70 mMol, 85,3 %), der aus Isopropylalkohol kristallisierte, um 1,55 g Titelprodukt, weiße Kristalle, zu ergeben: Schmp. 174-175°C; IR (KBr) 1770, 1683 cm"1; 1H NMR (CDCl3) e/"O,97 (t, J=7Hz, 3H), 1,71 (d, J=6Hz, 3H), 2,10-2,38 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 6,39 (q, J=6Hz, 1H), 6,96 (d, J=6Hz, 1H), 7,59-7,96 (m, 5H), 8,13 (d, J=6Hz, 1H), 9,45 (br s, 1H); genaue Masse ber. für C19H19N3O5S m/e (P-C2H4O) 401,1050, gefunden 401,1025.
Anal. ber. für C21H23N3O5S: C 56,62; H 5,20; N 9,43.
gef.: C 56,21; H 5,17; N 9,31.
Herstellung 1
oC -Chlorethyl-octylcarbonat
Zu einer gerührten Lösung von trockenem n-0ctanol (6,42 g, 49,3 mMol) und Pyridin (3,90 g, 49,3 mMol) in wasserfreiem Ether (75 ml) wurde bei O0C c^-chlorethylchlorformiat gegeben (hergestellt nacht der U.K.-PS 1 426 717; 7,00 g, 49,3 mMol). Das Gemisch wurde 3 h bei 25°C kräftig gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und bei 1O2-1O7°C (267 Pa bzw. 2 mm) destilliert, was 8,1 g Titelprodukt als klares Öl (34,2 mMol, 69,4 %) lieferte:1H NMR (CDCl3) <T 0,44-2,03 (m, 15H), 1,60 (d, J=6Hz, 3H), 3,94 (t, J=7Hz, 2H), 6,18 (q, J=6Hz, 1H).
Herstellung 2
«/-Chlor ethyl-hexylcarbonat
Nach der Arbeitsweise von Herstellung 1 wurde n-Hexanol (5,04 g, 49,3 mMol) in Titelprodukt umgewandelt, Destilla-
tion bei 78-810C (400 Pa bzw. 3 mm) lieferte 8,82 g als klares Öl (38,9 mMol, 79,0 %): 1H NMR (CDCl3) tTO,5O-2,18 (m, 11H), 1,81 (d, J=6Hz, 3H), 4,15 (t, J=7Hz, 2H), 6,36 (q, J= 6Hz, 1H).
Herstellung 3 oC-Chlorethyl-propylcarbonat
Nach der Arbeitsweise von Herstellung 1 wurde trockenes 1-Propanol (2,95 g, 49,0 mMol) in Titelprodukt umgewandelt, Destillation bei 43-45°C (667 Pa bzw. 5 mm) lieferte 6,75 g (40,5 mMol, 82,7 %) als klares Öl: 1H NMR (CDCl3) eTo,95 (t, J=7Hz, 3H), 1,33-1,95 (m, 2H), 1,80 (d, J=6Hz, 3H), 4,10
(t, J=7Hz, 2H), 6,41 (q, J=6Hz, 1H).
Herstellung 4
<* -Chlorethyl-decylcarbonat
Nach der Arbeitsweise von Herstellung 1 wurde n-Decylalkohol (7,75 g, 49,0 mMol) in Titelprodukt umgewandelt, Destillation bei 110-117°C (200 Pa bzw. 1,5 mm) lieferte 10,5 g als klares Öl (39,7 mMol, 81,0 %) : 1H NMR (CDCl3) <T0,46-2,17 (br m, 19H), 1,85 (d, J=6Hz, 3H), 4,20 (t, J=7Hz, 2H), 6,42
(q, J=6Hz, 1H).
Herstellung 5 Qg-Chlorethyl-benzylcarbonaH:
Nach der Arbeitsweise von Herstellung 1. wurde Benzylalkohol (5,30 g, 49,0 mMol) in Titelprodukt umgewandelt, Destillation bei 111-113°C (400 Pa bzw. 3 mm) lieferte 8,3 g (38,7 inMol, 79,0 %) als klares Öl: 1H NMR (CDCl3) J* 1,75 (d, J= 6Hz, 3H), 5,17 (s, 2H), 6,41 (q, J=6Hz, 1 H)., 6,80-7,28 (m, 5H).
Herstellung 6
«/-Chlorethyl-isopropylcarbonat
Nach der Arbeitsweise von Herstellung 1 wurde Isopropylalkohol (2,95 g, 49,0 mMol) in Titelprodukt umgewandelt, Destillation bei 57-59°e (10 mm bzw. 1330 Pa) lieferte 5,04 g als klares Öl (30,3 mMol, 61,8 %): 1H NMR (CDCl3) «Γ 1,35 (d, J=7Hz, 6H), 1,82 (d, J=6Hz, 3H), 4,52-5,17 (m, 1H), 6,40 (q, J=6Hz, 1H).
Herstellung 7 oC-Chlorethyl-cyclohexylcarbonat
Nach der Methode von Herstellung 1 wurde Cyclohexanol (4,90 g, 49,0 mMol) in Titelprodukt umgewandelt, Destillation bei 73-77°C (133 Pa bzw. 1 mm) lieferte 8,3 g als klares Öl (40,4 mMol, 82,4 %) : 1HNMR (CDCl3) S0,80-2,30 (br m, 10H), 1,83 (d, J=6Hz, 3H), 4,40-5,00 (br m, 1H), 6,42 (q, J=6Hz, 1H).
Herstellung 8 Q^- Chlorethyl-methylcarbonat
Nach der Arbeitsweise von Herstellung 1 wurde Methanol (1,6 g, 50,0 mMol) in Titelprodukt umgewandelt, Destillation bei 35-45°C (1,467 kPa bzw. 11 mm) lieferte 3,5 g als klares öl (25,3 mMol, 50,6 %): 1H NMR (CDCl3) «Γ 1,90 (d, J=6Hz, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,48 (q, J=6Hz, 1H).
Herstellung 9
o£- Chlor ethyl-bu ty lcarbonat
Nach der Arbeitsweise von Herstellung 1 wurde n-Butanol
(3,65 g, 49,3 mMol) in Titelprodukt umgewandelt, Destillation bei 6O-62°C (667 Pa bzw. 5 mm) lieferte 5,2 g als kla res Öl (28,8 mMol, 58,4 %): 1H NMR (CDCl3) <f 0,50-1,90 (m, 7H), 1,80 (d, J=6Hz, 3H), 4,20 (t, J=7Hz, 2H), 6,40 (q, J=6Hz, 1H).
Herstellung 10 Chlormethyl-butyrat
In einem 1-1-Becherglas wurden Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (38,54 g, 113,5 mMol) und Natriumbicarbonat (9,53 g, 113,5 mMol) mit Wasser (225 ml) zusammengebracht. Wenn das Schäumen aufgehört hatte, wurde die Lösung gerührt, und Chloroform (675 ml) wurde zugesetzt, dann Natriumbutyrat (12,5Og, 113,5 mMol). Das Zweiphasensystem wurde 15 min kräftig gerührt, worauf die organische Schicht abgetrennt, die wässrige Schicht mit Chloroform (325 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte (über Na»SO,) getrocknet und im Vakuum zu einem dicken Öl eingedampft wurden. Zu einer gerührten Lösung des Öls in Aceton (650 ml) wurde bei Raumtemperatur rasch eine Lösung von Jodchlormethan (20,0 g, 113,5 mMol) in Aceton (25 ml) gegeben. Es wurde 0,5 h weiter gerührt. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel unter Elution mit 9:1 Methylenchlor id/Hexän und Auffangen der den It. DC am wenigsten polaren Fleck enthaltenden Fraktionen (gleiches Elutionsmittel, Rf 0,60, Sichtbarmachung durch Bromkresolgrün-Sprühmittel, unterstützt durch Wärme) lieferte Chlormethylbutyrat als blaßgelbes Öl (3,00 g, 22,0 mMol, 19,4 %): 1H NMR (CDCl3) <fo,8O (t, J=7Hz, 23H), 1,45 (Sextett, J=7Hz, 2H), 2,16 (t, J=7Hz, 2H), 5,77 (s, 2H).
Herstellung 11 Chlormethylheptanoat
Nach der Methode der vorhergehenden Herstellung wurde Natriumheptanoat (8,19 g, 53,8 mMol) in rohes Titelprodukt umgewandelt. Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel unter Elution mit 1:1 Methylenchlorid/Hexan und Auffangen des It. DC am wenigsten polaren Flecks (1:1 Methylenchlorid/ Hexan, R^ 0,63, Sichtbarmachung durch Bromkresolgrün-Sprühmittel, unterstützt durch Wärme) lieferte Chlormethylheptanoat als gelbgefärbtes Öl (1,20 g, 6,7 mMol, 12,5 %): 1H NMR (CDCl3) fO,65-2,00 (m, 11H), 2,40 (t, 2H), 5,78 (s, 2H).
Herstellung 12 Chlormethylbenzoat
Nach der Arbeitsweise von Herstellung 10 wurde Natriumbenzoat (29,97 g, 208 mMol) in rohes Titelprodukt, ein dickes Öl, umgewandelt, das nach Stehen bei Raumtemperatur fest wurde. DC dieses Feststoffs (3:2 Hexan/Methylenchlorid, Sichtbarmachung durch UV-Licht) zeigte zwei sich berührende Flecke (R- 0,65, 0,75) und einen großen Grundlinienfleck. Der Feststoff wurde mit reichlichen Mengen Hexan behandelt und filtriert. DC des Filtrats zeigte nur weniger polare Produkte; DC des Feststoffs nur Grundlinien-Salze. Das Filtrat wurde im Vakuum zn einem gelben öl eingeengt und an Siliciumdioxid (3:2 Hexan/Methylenchlorid) chromatographiert. Fraktionen mit dem am wenigsten polaren Fleck (R^ 0,75) wurden vereinigt und eingeengt, was 4,29 g (25,2 mMol, 12,0 %) Chlormethylbenzoat als blaßgelbes öl lieferte: 1H NMR (CDCl3) <f 5,95 (s, 2H), 7,15-7,61 (m, 3H), 7,85-8,18 (m, 2H).
Herstellung 13 Chlormethyloctanoat
Nach der Arbeitsweise von Herstellung 10 wurde Natriumoctanoat (11,52 g, 69,3 mMol) in rohes Titelprodukt, einen gelben Feststoff, umgewandelt. Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit 1:1 Methylenchlorid/Hexan und Auffangen von Fraktionen mit dem am wenigsten polaren Fleck It. DC (gleiches Elutionsmittel, Rf 0,61, Sichtbarmachung durch Bromkresolgrün-Sprühmittel, unterstützt durch Wärme) lieferte Chlormethyloctanoat als blaßgelbes Öl (2,25 g, 11,7 mMol, 17,0%): 1HNMR (CDCl3)J 0,65-1,96 (m, 13H), 2,35 (t, J=7Hz, 2H), 5,76 (s, 2H).
Herstellung 14 cZ-Chlorethylacetat
In einen 1 g wasserfreies Zinkchlorid enthaltenden Dreihalsrundkolben wurde frisch destilliertes Acetylchlorid (21,33 ml, 23,55 g, 300 mMol) gegeben. Das trübe, heterogene Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre für 15 min gerührt, dann auf -15°C gekühlt. Acetaldehyd (16,18 ml, 12,73 g, 289 mMol) wurde mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Reaktionstemperatur nicht über 0 C hinausging. Die orange-farbene Lösung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann bei 27-32°C (2,266 kPa bzw. 17 mm Hg) destilliert, um Titelprodukt als farbloses öl zu liefern (27,1 g, 221 mMol, 76,5 %): 1H NMR (CDCl3) 6 1,79 (d, J=7Hz, 3H), 2,10 (s, 3H), 6,49 (q, J=7Hz, 1H).
Herstellung 15
c^-Chlorethylbenzoat
Nach der Arbeitsweise der vorhergehenden Herstellung wurde
frisch destilliertes Benzoylchlorid (58,O ml, 70,3 g, 500 mMol) mit Acetaldehyd (27,9 ml, 22,0 g, 500 mMol) umgesetzt, zugegeben mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Reaktionstemperatur nicht über 5 C während der Zugabe hinausging. Wenn die Zugabe vollständig war, konnte sich die orangefarbene Lösung auf Raumtemperatur erwärmen, wurde dann mit Wasser (1OO ml) und Methylenchlorid (100 ml) behandelt. Der pH wurde auf 7,0 eingestellt, und die organische Schicht wurde isoliert, mit Wasser (100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen, (über Na7SO.) getrocknet und im
·· 1
Vakuum zu einem dunkelbraunen Öl (83,0 g) eingeengt. H
NMR zeigte weniger als 0,5 % Hexanoylchlorid im Produktgemisch. DC (CH2Cl2) zeigte zwei UV-aktive Flecke (Rf 0,60, 0,65). Eine Teilmenge von 10,0 g des Öls wurde an Siliciumdioxidgel (Methylenchlorid) chromatographiert, was 7,3 g des Titelprodukts als weniger polare Komponente (Rf 0,65) lieferte: 1HNMR (CDCl3Vi/88 (d, J=6Hz, 3H), 6,78 (q, J= 6Hz, 1H), 7,15-7,70 (rn, 3H), 7,70-8,20 (m, 2H).
Herstellung 16
eC -Chlorethylpropionat
Nach der Arbeitsweise von Herstellung 14 wurde frisch destilliertes Propionylchlorid (21,72 ml, 23,13.g, 250 mMol) in Titelprodukt umgewandelt. Destillation bei 40 bis 45°C (2,266 kPa bzw. 17 mm Hg) lieferte 9,0 g als farbloses Öl (65,9 mMol, 26,4 %): 1H NMR (CDCl3) /1,15 (t, J=7Hz, 3H), 1,76 (d, J=6Hz, 3H), 2,24 (q, J=7Hz, 2H), 6,50 (q, J=6Hz, 1H).
Herstellung 17 Q^-Chlorethyl-cyclopropancarboxylat
Nach der Arbeitsweise von Herstellung 15 wurde frisch destilliertes Cyclopropancarbonsäurechlorid (20,70 g, 198nMol)
ohne Chromatographie in Titelprodukt als blaßgrünes öl umgewandelt (2Of38 g, 1.37 mMol, 69,3 %) : 1H NMR (CDCl3) / 0,64-1,16 (m, 4H), 1,32-1,86 (m, 1H), 1,82 (d, J=6Hz, 3H), 6,55 (g, J=6Hz, 1H).
Herstellung 18 od-Chlorethyl-isobutyrat
Nach der Arbeitsweise der vorhergehenden Herstellung wurde frisch destilliertes Isobutyrylchlorid (30,08 g, 289 mMol) |) in Titelprodukt als blaßgrünes Öl umgewandelt (33,7 g, 224 mMol, 77,5 %): 1H NMR (CDCl3)J 1,20 (d, J=7Hz, 6H), 1,80 (d, J=6Hz, 3H), 2,53 (Quintett, J=7Hz, 1H), 6,50 (g, J=6Hz, 1H).
Herstellung 19
<* -Chlorethylhexanoat
Nach der Arbeitsweise von Herstellung 17 wurde destilliertes Hexanoylchlorid (35,1 ml, 24,9 g, 185 mMol) in Titelprodukt als blaßgrünes Öl umgewandelt (19,3 g, 126 mMol, 68,1 %): 1HNMR (CDCl3) S 0,80-2,20 (m, 11H), 1,76 (d, J= 6Hz, 3H), 2,36 (t, J=7Hz, 2H), 6,58 (q, J=6Hz, 1H).
Herstellung 2O
oC -Chlorethylbuyrat
Nach der Arbeitsweise von Herstellung 14 wurde frisch destilliertes Butyrylchlorid (25,96 ml, 26,64 g, 250,0 mMol) in Titelprodukt umgewandelt. Destillation bei 35-45°C (13mirf bzw. 1,733 kPa) lieferte 15,0 g als farbloses öl (99,6 mMol, 39,8 %): 1HNMR (CDCl3) <f0,93 (t, J=7Hz, 3H), 1,16-2,00 (m, 2H), 1,75 (d, J=6Hz, 3H), 2,30 (t, J=7Hz, 3H), 6,50 (q, J=6Hz, 1H).
Herstellung 21
p£ -Chlorethyloctanoat
Nach der Arbeitsweise von Herstellung 17 wurde frisch destilliertes Octanoylchlorid (43,6 ml, 41,48 g, 255 mMol) in Titelprodukt als blaßgrünes öl umgewandelt (44,2 g, 214 mMol, 83,9 %) : 1H NMR (CDCl3) <Γθ,50-1,99 (m, 13H), 1,76 (d, J=6Hz, 3H), 2,30 (t, J=7Hz, 2H), 6,49 (q, J=6Hz, 1H) .

Claims (10)

  1. O β O O O
    Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    CONHR
    (I)
    oder
    worin R
    .CONHR
    (II)
    :q
    N—C
    2Q.QEZ.198A-22UÜ43
    T I ~
    -Z-
    und R1
    -CH-O-C-R , -CH-O-C-OR ,
    I2 Il l2 '·
    R^ 0 R^ 0
    R5 R4
    -b-
    (CVn /CH2Jn
    °\/0 ist ''
    Il ο
    η 2, 3 oder 4 ist,
    R Wasserstoff, Methyl oder Phenyl ist,
    4 5
    R und R jeweils unabhängig Wasserstoff.oder Methyl sind,
    R (C--C10)Alkyl, (C3-C7) Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl ist, jeweils gegebenenfalls substituiert durch OR oder OCOR , und
    R6 (C1-C3)AIlCyI ist,
    gekennzeichnet dadurch, daß das anionische Salz einer Verbindung der Formel
    2ü.0EZ198i*2::iJü49
    ο ο ο ο ο
    CONHR
    (Ill)
    0 0
    oder
    ^θ
    (IV)
    O O
    worin R wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel
    R1X,
    worin R wie oben definiert ist und X eine nucleophil verdrängbare Gruppe ist, umgesetzt wird.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1 für eine Verbindung der Formel (I), worin R
  3. 3. Verfahren nach Punkt 2 für eine Verbindung, worin
    -CH-O-C-R-
    I Π
    R2 0
  4. 4. Verfahren nach Punkt 3 für die Verbindung, worin R
    3 Methyl und R Methyl ist.
  5. 5. Verfahren nach Punkt 2 für eine Verbindung, worin R
    -CH-O-C-OR3
    I If
    R2 ist.
  6. 6. Verfahren nach Punkt 5 für die Verbindung, worin R
    Methyl und R3 Ethyl ist.
  7. 7. Verfahren nach Punkt 1 für die Verbindung der Formel (I), worin R
    N 1
    -CH-O-C-O-C2H1 CH3
  8. 8. Verfahren nach Punkt 1 für die Verbindung der Formel (I), worin R
    und R1
    -CH-O-C-O-C2H5 CH3
  9. 9. Verfahren nach Punkt 1 für die Verbindung der Formel (II) , worin R
    ΟΠηι—) * r\ r\
    und R
    -CH-O-C-O-C9H1 ι Δ -
    CH.,
    ist.
  10. 10. Verfahren nach Punkt 1, worin X ein Halogen ist.
    2O.0EZ.W,*22l)ü-4.9
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