SU1503682A3 - Способ получени енольных производных оксикамов - Google Patents
Способ получени енольных производных оксикамов Download PDFInfo
- Publication number
- SU1503682A3 SU1503682A3 SU843829753A SU3829753A SU1503682A3 SU 1503682 A3 SU1503682 A3 SU 1503682A3 SU 843829753 A SU843829753 A SU 843829753A SU 3829753 A SU3829753 A SU 3829753A SU 1503682 A3 SU1503682 A3 SU 1503682A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- mmol
- methyl
- pyridyl
- multiplet
- found
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- -1 6-methyl-2-pyridyl Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000047 product Substances 0.000 description 48
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 45
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 33
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 28
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 17
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101710178747 Phosphatidate cytidylyltransferase 1 Proteins 0.000 description 8
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 6
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 6
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 3
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100476979 Rhodobacter capsulatus sdsA gene Proteins 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N chloromethyl benzoate Chemical compound ClCOC(=O)C1=CC=CC=C1 BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl acetate Chemical compound CC(Cl)OC(C)=O CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl cyclohexyl carbonate Chemical compound CC(Cl)OC(=O)OC1CCCCC1 ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIGZEIZMIDGNJM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl decyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)OC(C)Cl MIGZEIZMIDGNJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQDLLPYWECJXLT-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl hexyl carbonate Chemical compound CCCCCCOC(=O)OC(C)Cl YQDLLPYWECJXLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJWNPIWPCSJFLP-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(Cl)OC(O)=O OJWNPIWPCSJFLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERXDWLUWLFFEK-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC(C)Cl CERXDWLUWLFFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXMVJDKNCLOWPR-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(C)Cl IXMVJDKNCLOWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DARWLDOSIAZDME-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobutan-2-yl hydrogen carbonate Chemical compound CC(Cl)C(C)OC(O)=O DARWLDOSIAZDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- LHOFEKWWYLEOFE-UHFFFAOYSA-N CC(C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)O)Cl Chemical compound CC(C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)O)Cl LHOFEKWWYLEOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100319896 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CIN5 gene Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUBQFNSRJOLWED-UHFFFAOYSA-N chloromethyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OCCl JUBQFNSRJOLWED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N ethyl isobutyrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VLSOCPMSUWUYRU-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-methylbutan-2-yl) hydrogen carbonate Chemical compound CC(Cl)C(C)(C)OC(O)=O VLSOCPMSUWUYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBQPKGCVMCIETH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-(1-chloroethoxy)ethane Chemical compound CC(Cl)OC(C)Cl OBQPKGCVMCIETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATXWGWHZGZFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl benzoate Chemical compound CC(Cl)OC(=O)C1=CC=CC=C1 ATXWGWHZGZFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBJBURJVGINATA-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(C)Cl RBJBURJVGINATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWPISDYPHIOHLE-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl octyl carbonate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)OC(C)Cl UWPISDYPHIOHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSMINTWDWKPQQQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl propyl carbonate Chemical compound CCCOC(=O)OC(C)Cl WSMINTWDWKPQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDCXNLDCQOXJNC-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n,1,3-tetraphenyl-1,3,2,4-diazadiphosphetidine-2,4-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NP(N1C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)P1NC1=CC=CC=C1 UDCXNLDCQOXJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHYFLMZUZUUPDY-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CSN1 FHYFLMZUZUUPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromooxolan-2-one Chemical compound BrC1CCOC1=O LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N Bromocresolgreen Chemical compound CC1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C(=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHOFNQOWNCKFFG-UHFFFAOYSA-N CCCCCCC(CCl)C(O)=O Chemical compound CCCCCCC(CCl)C(O)=O XHOFNQOWNCKFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPXDUIGNBMBSD-UHFFFAOYSA-N CN1C(=C(C2=CC=CC=C2S1)OC)C(=O)NC3=CC=CC=N3 Chemical compound CN1C(=C(C2=CC=CC=C2S1)OC)C(=O)NC3=CC=CC=N3 LLPXDUIGNBMBSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 101100302210 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RNR1 gene Proteins 0.000 description 1
- IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N [C].[C] Chemical group [C].[C] IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- WQRYMQHLFDVPFS-UHFFFAOYSA-N butyl 1-chloroethyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(C)Cl WQRYMQHLFDVPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N chloromethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCCl BDPZFQLKFUONAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- JRCUJOMLYAQHDP-UHFFFAOYSA-N chloromethyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCCl JRCUJOMLYAQHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N isopropylhexane Natural products CCCCCCC(C)C ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м , в частности, к получению енольных производных оксикамов формулы 1: @ где, когда А вместе с двум атомами углерода образует бензольное кольцо,то при R 2-пиридил R1-группа - (R2)CH-O-(O)C-R3, где R2 - H, или метил
R3-C1-C10-алкил, циклопропил, фенил, или низший алкил, замещенный на метоксикарбонильнуюгруппу, или группа -(R4)CH-O-(O)C-OR5, где R4-метил
R5-C1-C10-алкил, бензил, циклогексил, или группа формул П, или при R-6-хлор-2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 5-метил-3-изооксазолил R1 - группа -(R4)CH-O-(O)C-OR5, где R4-метил
R5 - низший алкил, или когда А вместе с двум атомами углерода образует тиофеновое кольцо, то R-2-пиридил
R1 - группа (R4)CH-O-(O)C-OR5, где R4 и R5 - указаны выше, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретени - разработка способа получени новых соединений, оказывающих минимальное побочное воздействие на желудочно-кишечный тракт. Получение целевых соединений ведут из соответствующих анионных солей оксикамов и соединени формулы R1X, где R1 указано выше
Х - галоген, при нагревании в среде инертного органического растворител . 2 табл.
Description
Насто щее изобретение относитс к получению новых биологически активных енольных производных оксикамов общей формулы
в которой, когда А вместе с двум атомами углерода образует бензольное кольцо, то при R равном 2-пиридил, R - группа
см
Одcoiiim
CHj
(I )
°г
-CH-0-C-Ra I Н R iji О
где Rrj водород, или метил, Кз С/-С (5 алкил, циклопропил, фенил или низший алкил, замещенный на метокси- карбонильную группу, или группа
-CH-O-C-ORc IIt
Кд О
где Е.Ц - метил, RS алкил, бензил, циклогексил, или группа фор1503
7°
О СН CHj
(II)
V
о
или при R равном 6-хлор-2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 5-метил-З-изоок- сазолил R;(. группа -CH-O-C-OR
Rq О
где - метил, R - низший алкил, или когда А вместе с двум -атомами углерода образует тиофеновое кольцо, то R - 2-пиридил, R( - группа
-CH-O-C-OR 1 II
R4 о где R и R имеют указанные значени
Соединени общей формулы (I) вл ютс ценными промедикаментами нестероидных противовоспалительных агентов, которые после применени выдел ют лекарство in vivo в результате метаболического процесса, например гидролиза.
Цель изобретени - разработка спо соба получени новых енольных производных оксикама, которые оказьшают минимальное побочное воздействие на желудочно-кишечный тракт.
Пример 1. 1,1-Диоксид-А- З- (2-ОКСО-2,5-дигидрофурил)окси -2-ме- тил-М-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин 3-карбоксамида.
В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и перемешиваю щим устройством, помещают 1,1-диок- сид-2-метил-N-(2-пиридил)-А-гидрокси 2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида (пироксикам, 32 г; 9,06 ммоль) карбонат кали (2,5 г; 18,1 ммоль) - 5-бром-2,5-дигидрофуран-2-он (10,8 ммоль) и ацетон (45 мл). Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в ат0
0
5
0
5
0
З
5
мосфере азота. Через 10 мин образуетс темно-коричнева смесь и нагревание прекращают. Ацетон удал ют в вакууме, после чего остаетс коричневый остаток, который обрабатывают водой (200 мл) и хлористым метиленом. Органический слой отдел ют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена (200 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (200 мл), рассолом (200 мл), сушат сульфатом натри и концентрируют в вакууме с образованием коричневого масла, В результате хроматографической очистки на колонке с окисью кремни (элю- ент-этилацетат:хлористый метилен в соотношении 2:8) получают 2,6 г (6,29 ммоль; 69,4%) желтого твердого вещества; ТСХ (элюент - этилацетат: хлористый метилен в соотношении 2:8) ,42. В результате перекристаллизации из смеси толуол/гексан получают масло, которое Кристаллизуетс при охлаждении с образованием 520 мг, бледно-желтых кристаллов; т , пл. 142- 143 С.
ПК (КГ.г) 1778, 1689 Н ЯМР (СДСЦ); с ; 3,10 (синглет, ЗН); 6,28-6,37 (мультиплет, 1Н); 6,45- 6,52 (мультиплет, 1Н); 7,10-7,19 (мультиплет, Ш); 7,59-7,95 (мультиплет , Ш); 8,02-8,11 (мультиплет, 1Н); 8,26-8,41 (мультиплет, 2Н); 9,20 (широкий синглет 1Н); точна масса, вычисленна дл С дН(,Ы,ОбЗ , т/е () 414,0767 найдено 414,0794.
Вычислено, %: С 55,20; И 3,66; N 10, 16
Ciqll sN OeS
НаГедено, %: С 55,04; Н 3,73; N 9,91
П р и м е р 2. , 1.1-ДИОКСИД-4- 2-гамма-(бутиролактонил)оксиJ-2-ме- тил-Ы-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида .
В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (9,00 г
27.2ммоль), карбонат кали (7,50 г;
54.3ммоль), альфа-бром-гамма-бутиро- лактон (13,45 г; 81,5 ммоль) и ацетон (60 мл). Гетерогенную смесь нагревают до температуры дефлегмации
в атмосфере азота. Через 20 ч методом ТСХ (злюент-этилапетат:хлористый метилен в соотношении 1:4) определ ют полный расход исходного вещества и образование продукта. Реакционную смесь концентрируют в вакууме при комнатной температуре. Остаток обрабатьшают водой (500 мл) и дважды экстрагируют хлористым метиленом (500 мл). Объединенные экстракты промывают рассолом (300 мл), сушат над сульфатом натри и концентрируют в вакууме с образованием коричневого масла, В результате хроматографический очистки на колонке с окисью кремни (элюент- этилацетат:хлористый метилен в соотношении 1:3) получают 5,85 г (51,8%) светло-коричневого о вердого вещества, которое перекристаплизовывают из изо- пропилового спирта с образованием белых кристаллов (3,36 г; 29,8%): т.пл. 181-183°С.
ИК (КВг) 1785, 1990 см j Н ЯМР (СДС1з), ($ ; 2,54 (мультиплет, 2Н); 3,12 (синглет, ЗН); 4,20 (двойной дублет, ,9 Гц, 2,0 Гц, Ш), 4,47 (мультиплет, 1Н); 4,81 (триплет, ,0 г); 7,13 (мультиплет, 1Н); 7,78 (мультиплет, ЗН); 7,95 (мультиплет , 1Н); 8,17 (мультиплет, 1Н); 8,34 (мультиплет, 1Н); 9,34 (широкий синглет, 1Н); масс,спектр: т/е 330().
Вычислено, %: С 54,93; Н 4,12; N 10, 12
CigHi N OfiS
Найдено, %: С 54,64; Н 4,08; N 10,21
П р и м е р 3. 1,1-ДИОКСИД-4-(4- метил-2-оксо-1,3-диоксол-5-ил)метил- окси}-2-метил-Н-(2-пиридил)-2Н-1,2- бензотиазин-3-карбоксамида,
В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и перемешивающим устройством, загружают пирок- сикам (5,00 г; 15,1 ммоль), карбонат кали (Д,20 г; 30,2 ммоль), 5-бром- метил-4-метил-2-оксо-I,3-диоксолан (4,37 г; 22,6 ммоль) в среде ацетона (60 мл). Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин в атмосфере
водный слой экстрагируют дополнитель- ньгм количеством хлористого метилена (200 мл), Объединенные органические экстракты промывают водой (200 мл), рассолом (200 мл), сушат сульфатом натри и концентрируют в вакууме с образованием коричневого масла. Методом колонной хроматографии на ликагеле, использу в качестве элю- ента смесь этилацетат:хлористый метилен в соотношении 1:4 и собира все фракции, содержащие п тно с Rf 0,30, получают желтое твердое веще15 ство. Это вещество перекристаллизо- вьшают из гор чего толуола с образованием 3,08 г белых кристаллов (6,95 ммоль; 46%), т,пл, 157-158 С, ИК (КВг) 1836, 1824, 1671 см ;
20 Н ЯМР (СДС1-5), 1,96 (синглет, ЗН); 3,13 (синглет, ЗН); 4,79 (синглет ,,2Н).; 7,10-7,21 (мультиплет, 1Н); 7,70-7,99 (мультиплет, 5Н); 8,27- 8,42 мультиплет, 2Н ; 9,45 (широкий
25 синглет, 1Н), Точна масса, вычисленна дл )Ni04S, m/e 330,0553; найдено 330,0567; дл m/e 113,0243; найдено 113,0244, Вычислено, I: С 54,17; Н 3,86;
30 N 9,48
CooH.
Найдено, %: С 54,52; Н 3,93; N 9,41
П р и м е р 4, 1,1-Диоксид фталидилокси(-2-метил-Н-)2-пиридил1- 2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида,
В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (3,00 г
40 9,1 ммоль), карбонат кали (2,50 г; 18,2 ммоль), 3-бромфталид (2,51 г; 11,8 ммоль) и ацетон (45 мл). Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере
45 азота. Через 0,5 ч растворитель удал ют в вакууме с образованием коричневого остатка, который обрабатьшают водой (200 мл) и хлористым метиленом
(200-мл), Органический слой отдел ют азота и наличие пироксикама не обнару-50 и водный слой экстрагируют дополни- руживают методом ТСХ (элюент-этилаце- тельным количеством хлористого мети- тат:хлористый мeтилe в соотношении лена (200 мл). Объединенные органи- 1:4, визуальное наблюдение в УФ-об- ческие экстракты промывают водой ласти). Ацетон удал ют в вакууме, (200 мл), рассолом (200 мл), сушат после чего остаетс коричневый оста- 55 сульфатом натри и концентрируют ток, который обрабатывают водой вакууме с образованием коричневого (200 мл) и хлористым метиленом масла, В результате хроматографичес- (200 мл). Органический слой отдел ют, кой очистки на силикагеле (элюснт водный слой экстрагируют дополнитель- ньгм количеством хлористого метилена (200 мл), Объединенные органические экстракты промывают водой (200 мл), рассолом (200 мл), сушат сульфатом натри и концентрируют в вакууме с образованием коричневого масла. Методом колонной хроматографии на силикагеле , использу в качестве элю- ента смесь этилацетат:хлористый метилен в соотношении 1:4 и собира все фракции, содержащие п тно с Rf 0,30, получают желтое твердое вещество . Это вещество перекристаллизо- вьшают из гор чего толуола с образованием 3,08 г белых кристаллов (6,95 ммоль; 46%), т,пл, 157-158 С, ИК (КВг) 1836, 1824, 1671 см ;
Н ЯМР (СДС1-5), 1,96 (синглет, ЗН); 3,13 (синглет, ЗН); 4,79 (синглет ,,2Н).; 7,10-7,21 (мультиплет, 1Н); 7,70-7,99 (мультиплет, 5Н); 8,27- 8,42 мультиплет, 2Н ; 9,45 (широкий
синглет, 1Н), Точна масса, вычисленна дл )Ni04S, m/e 330,0553; найдено 330,0567; дл m/e 113,0243; найдено 113,0244, Вычислено, I: С 54,17; Н 3,86;
N 9,48
CooH.
Найдено, %: С 54,52; Н 3,93; N 9,41
П р и м е р 4, 1,1-Диоксид 4- Зфталидилокси (-2-метил-Н-)2-пиридил1- 2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида,
В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (3,00 г
9,1 ммоль), карбонат кали (2,50 г; 18,2 ммоль), 3-бромфталид (2,51 г; 11,8 ммоль) и ацетон (45 мл). Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере
азота. Через 0,5 ч растворитель удал ют в вакууме с образованием коричневого остатка, который обрабатьшают водой (200 мл) и хлористым метиленом
этилацетат:хлорнстьш метилен в соотношении 1:9) получают белую пену, котора при растворении в гор чем толуоле осаждаетс за несколько секунд в виде чистых белых кристаллов 3,42 г (7,38 ммоль, 81,5%); т.ил. 151-152°С.
ПК (КВг) 1785, 1688 см ; Н ЯМР (CflClj : 3,13 (синглет, ЗН); 6,97 (синглет, 1Н); 7,07-7,35 (мультипле , 1Н); 7,58-8,18 (мультиплет, 9Н); 8,30-8,44 (мультиплет, 2Н); 9,18 (широкий синглет, 1Н); точна масса вычисленна дл , m/e 463,0855; найдено 463,0871.
Вычислено, %: С 59,61; И 3,70; N 9,07
Найдено, %: С 59,75; Н 3,76; N 8,73
П р и м е р 5. 1,1-Диоксид-4- 1-пропионилокси(этокси)-2-метил-Ы- 2-пиридилJ-2H-1,2-бензотиазин-З-кар оксамида,
В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (2,00 г; 6,0 ммоль), карбонат кали (1,67 г; 12,1 ммоль), альфа-хлорэтилпропио- нат (2,50 г; 18,1 ммоль) и ацетон (30 мл). Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодиль Ш1КОМ в атмосфере азота. Через 24 ч добавл ют безводный йодистый натрий (4,52 г; 30,2 ммоль) и нагревание с обратным холодильником продолжают в течение 0,5 ч. Ацетон удал ют в вакууме с образованием коричневого остатка, который обрабатывают водой (200 мл) и хлористым метиленом (200 мл), Объединенные органические экстракты промывают водой (200 мл), рассолом (200 мп), сушат сульфатом натри и концентрируют в вакууме с образованием коричневого масла, В результате хроматог рафической очистки на колонке с окисью кремни (элюент-этилацетат:хлористый метилен в соотношении 1:9) получают 1,17 г желтого твердого вещества (2,7 ммоль;- 44,9%), которое выкрис- таллизовьшаетс из изопропилового спир1;а с образованием 998 мг чисты белых кристаллов; т,пл, 156-158 С,
ИК (КВг) 1748, 1677 см , 4l ЯМР (СДСу,(5 : 0,98 (триплет, Гц, ЗН); 1,73 (дублет, Гц, ЗН); 2,10-2,39 (мультиплет, 2Н); 3,13
(синглет, ЗП); 6,41 (квартет, J 6 Гц, 1Н); 7,07-7,17 (мультиплет, 1Н); 7,63-7,95 (мультиплет, 5Н); 8,31-8,41 (мультиплет, 2Н); 9,57 (широкий синглет, 1Н); точна масса , вычисленна дл C((5, m/e 431,1157; найдено 431,1092,
Вычислено, %: С 55,68; Н 4,91; N 9,47
C2oH2/N,,
Найдено, %: С 55,91; Н 5,04; N 9,77
П р и м е р 6. 1,1-ДИОКСИД-4- L1-(бензилоксикарбонилокси)этокСи 2-метил-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензо- тиазин-3-карбоксамида,
В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (3,00 ; 9,1 ммоль), карбонат кали (2,50 г; 18,1 ммоль), альфа-хлорэтилбензил- карбонат (5,56 г, 27,2 ммоль) и ацетон (45 мл). Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота. Чере 20 ч добавл ют йодистый натрий (4,52 г; 30,2 ммоль) и дефлегмацию продолжают еще в течение 8 ч, В результате хроматографической очистки названного продукта его выдел ют в соответствии с методиками предьщуще го примера, получа 3,24 г белой пены (6,4 ммоль, 70,2%), котора выкристаллизовываетс из смеси толуол гексан, т.пл, 120-122 С.
ИК (КВг) 1761, 1680 см ; П ЯМР ( СДСЦ), о: 1,75 (дублет, Гц, ЗН); 3,12 (синглет, ЗН), 5,02 (дублет , Гц, 2Н); 6,41 (квартет, Гц, 1Н); 7,03-7,14 (мультиплет, 1Н); 7/14-7,30 (мультиплет, 5Н); 7,82-7,97 (мультиплет, 5Н); 8,25- 8,38 (мультинлет, 2Н); 9,38 (широкий синглет, 1Н); точна масса, вычисленна дл CijgH ,2т,Н1,ОуЗ, га/е 509,1257; найдено 509,1163,
Вычислено, %: С 58,93; Н 4,55; N 8,25
C55Hj3N507S
Найдено, %: С 59,01; Н 4,53; N 8,32 ,
П р и м е р 7. 1,I-Диоксид 4- LI -.(пропоксикарбонилокси).этокси}-2- метил-N-(2-1Шридил)-2Ц-1,2-бензо- тиазин-3-карбоксамида,
Согласно методике примера 6 пироксикам (3,00 г; 9,1 ммоль) и альфа хлорэтилпропилкарбонэт (4,52 г;
27,2 ммоль) превращают в хроматогра фически очищенный указанный продукт 3,47 г бледно-желтой пены (7,5 ммол 85,0%), из которой при перекристаллизации из изопропилового спирта образуетс 3,00 г белых кристаллов, т.пл. 150-151 С.
ИК (КВг) 1760, 1678 см -, и ЯМР (СДС1з), : 0,84 (триплет, Гц, ЗН); 1,46-1,65 (мультиплет, 2Н); 1,75 (дублет, Гц, ЗН); 3,1 ( синглет, ЗН); 3,97 (триплет J 7 Гц, 2Н); 6,35 (квартет, Гц, 1Н); 7,04-7,16 (мультиплет, 1Н); 7,62-7,97 (мультиплет, 5Н); 8,30- 8,41 (мультиплет, 2Н); 9,40 (широкий синглет, 1Н); точна масса, вычисленна дл CQ Н ijjNjO S, m/e 461,1264, найдено 461,1260,
Вычислено, %: С 54,66; Н 5,02;
N 9,11
С 2(H23N507S
Найдено, %: С 55,00; Н 5,13; N 9,19
Примере, 1,1-ДИОКСИД-4- LI-(циклогексилоксикарбонилокси)эт- окси1-2-метил-Ы-(2-пиридил)-2Н-1,2- бензотиазин-2-карбоксамида.
Согласно методике примера 5 пир- оксикам (3,00 г; 9,1 ммоль) и альфа хлорэтилциклогексилкарбонат (5,37 г; 26,1 ммоль) превращают в хроматогра- фически очищенный названный продукт в виде 3,85 г бледно-желтой пены (7,7 ммоль; 84,7%), котора при перекристаллизации из смеси толуол/ гексан дает 2,45 г белых кристаллов; т.пл. 142-144°С.
ИК (КВг) 1749, 1682 см ; Н ЯМР (СДС1,,), J : 0,99-1,93 (широкий муль типлет, ЮН); 1,76 (дублет, Гц, ЗН); 3,11 (синглет, ЗН); 4,40-4,58 (широкий мультиплет, 1Н); 6,36 (квартет, Гц, 1Н); 7,06-7,18 (мультиплет, 1Н); 7,62-7,97 (мультиплет , 5Н); 8,32-8,43 (мультиплет, 2Н); 9,40 (широкий синглет, 1Н); точна масса,вычисленна дл Cij H NjOyS, m/e 501,1576; найдено 501,1613.
Вычислено, %: С 57,47; Н 5,43; N 8,38
Cj HriyNjO S
Найдено, %: С 57,37; Н 5,38; N 8,27
П р и м е р 9. 1,1-Диоксид (децилоксикар6онилокси)этокси -2-ме- тил-N- (2-пиридил ).-2Н- 1, 2-бензотиазин Зткарбоксамида.
0
682
10
Согласно методике примера 6 пир- оксикам (3,00 г; 9,1 ммоль) и альфа- хлорэтилдецилкарбонат (4,79 г; 18,1 ммоль) превращают в хроматогра- фкческн очищенный названный продукт в виде 4,46 г белой пены (8,0 ммоль; 88,0%), котора дает белые кристаллы при перекристаллизации из изопропилового спирта; т.пл, 84-86 С,
НК (КВг) 1764, 1679 см ;
5
0
Н ЯМР
(СДСЦ),: 0,89 (триплет, Гц, ЗН); 1,09-1,41 (мультиплет, I4H); 1,41-1,60 (широкий мультиплет, 2Н); 1,75 (дублет, Гц, ЗН); 3,11 (синглет, ЗН); 4,00 (триплет, Гц, 2Н); 6,36 (квартет, Гц, 1Н); 7,07-7,17 (мультиплет, 1Н); 7,63- 7,96 (мультиплет, 5Н); 8,30-8,40 (мультиплет, 2Н); 9,40 (широкий синглет, 1Н), точна масса, вычисленна дл , m/e 559,2352; найдено 559,2346,
Вычислено, %: С 6П,09; Н 6,66; 5 N 7,51
Найдено, %: С 60,10; Н 6,67; N 7,49
Пример 10, 1,1-Диоксид 0 (изопропоксикарбонилокси)этокси2-2- метил-N-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензоти- азин-3-карбокса№1да,
В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам f3,00 г; 9,1 ммоль), карбонат кали (2,50 г; 18,1 ммоль), альфа-хлорэтилизопропил- карбонат (3,02 г; 18,1 ммоль) и ацетон (45 л), Гетерогенную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота. Через 24 ч добавл ют безводный йодистый натрий (4,52 г; 30,2 ммоль) и дефлегмацию продолжают еще в течение 72 ч. Хро- матографически очищенный указанный продукт выдел ют согласно методике примера 5 с образованием 1,76 г белой пены (3,8 ммоль, 42,1%), котора дает 1,27 г белых кристаллов при пе- 0 рекристаллизации из изопропилового спирта; т.пл. 180-181°С.
ИК (КВг) 1761, 1675 см ; Н ЯМР (СДСЦ), : 1,13 (дублет, Гц, ЗН); 1,16 (дублет, Гц, ЗН);)
5 J.77 (дублет, J 6 Гц, ЗН); 3,10 (синглет, ЗН); 4,57-4,88 (мультиплет , 1Н); 6,37 (квартет, Гц, Ш); 7,06-7,17 (мультиплет, 1Н); 7,62-8,04 (мультиплет, 5Н); 8,31-8,50
5
0
5
11
(мультиплет, 2И); 9,50 (широкий син глет, 1И); точна масса, вычисленна дл ,1,Ыэ073, и/е А61,1257; найдено 461, 1295.
Вычислено, %: С 54,66; Н 5,02; N 9, 1 1
С (
Найдено, %: С 54,56; Н 5,02; N 9,03
Пример 11. 1,1-Диоксид 4- 11- метоксикарбонилокси)этокеи1 -2- метил- 1- С2-пиридш1) -2Н- 1, 2-бензо- тиазин-3-карбоксамида.
Согласно методике примера 6, провод нагревание с обратным холодильником в течение 2 ч перед добавлением йодистого натри , пироксикам (2,00 г; 6,0 ммоль) и альфа-хлор- этилметилкарбонат (2,50 г; 18, 1 ммоль) превращают в хроматографически очищенный указанный продукт в виде желтого твердого вещества, которое перекристаллизуют из изопропилового спирта (6,60 мг; 1,5 ммоль; 25,0%); т.пл. 150-15ИС.
ИК (КВг) 1757, 1677 см ; Н ЯМР (СДС1.,,); 1,75 (дублет, Гц, ЗН); 3,12 (синглет, ЗН); 3,65 (синг- лет, ЗН); 6,35 (квартет, Гц, 1Н); 7,07-7,18 (мультиплет, 1Н); 7,65-7,95 (мультиплет, 5Н); 8,30- 8,42 (мультиплет, 2Н); 9,42 (широкий синглет, 1И); точна масса, вычисленна дл С,д H gNjOyS, m/e 433,0944 найдено 433,1004.
Вычислено, %: С 52,29; И 5,08; N 9,63
С дНмНз078
Найдено, %: С 52,18; Н, 4,41;
N 9.61
Пример 12. 1,1-Диоксид 4 l-(этoкcикapбoнилoкcи)этoкcиJ-2-мe- тил-N-6-мeтил-2-пиpидил) -2Н- 1,2- бензотиазип-3-карбоксамида.
Согласно методике примера 6 1,1- диокс;щ Н-(6-метил-2-пиридил)-4- гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин- 3-карбоксамида (1,0 г; 2,89 ммоль) и альфа-хлорэтилкарбонат (1,18 мп, 1,32 г; 8,67 ммоль) превращают в сырой указанный продукт в виде светло- желтого масла, которое затвердевает при комнатной температуре. В результате хроматографической очистки на колонке с силикагелем (элюент - хлористый метилен;этилацетат в соотношении 8:2) получают 1,15 г (86,2%) светло-желтого твердого вещества.
03682
которое перекристаллизуют из изопропилового спирта с образованием 1,1 г белых кристаллов; т.пл. 156-157°С.
ИК (КВг) 1765, 1680 см
Н ЯМР
(СДС1з), 1,18 (триплет, Гц, ЗН); 1,75 (дублет, Гц, ЗН); 2,50 (синглет, ЗН); 3,12 (синглет, ЗН); 4,08 (квартет, Гц, 2Н); 6,34 0 (квартет, Гц, 1Н); 6,96 (дублет, ,5 Гц, 1Н); 7,60-7,80 (мультиплет, ЗН); 7,85-7,96 (мультиплет, 2Н); ;8,15 (дублет, Гц, И); 9,28 (широкий синглет, 111); точна масса, (5 вычисленна дл С i Н , т/е 461,1257; найдено 461,1348.
Вычислено, %: С 54,60; Н 5,02; N9,11
. С,2 (Н .,N3507
20Найдено, %: С 54,35; Н 5,00;
N 9,04
Пример 13. 1,1-Диоксид 4- fl- (зтоксикарбонилокси)зтокси -2-метил- N- р2-пиридил (-2Н-тиено) 2, 3-е -1,2- 25 тиазин-3-карбоксамида.
По методике примера 12 1,1-диок- сид-4-гидрокси-2-метил-Ы-(2-пиридил)- 2Н-тиено(2,3-е)-1,2-тиазин-З-карб- оксамида (0,15 г; 0,445 ммоль) и апь- 30 фа-хлорэтилкарбонат (0,182 мл;
1, 134 ммоль) превращают в хроматографически очищенный указанный продукт , О,19 г (94%) светло-желтого пенистого твердого вещества. Перекристаллизацией из толуола, содержащего небольшое количество гексана, получают 0,15 г белого кристаллического продукта; т.пл, 121-123 С.
ИК (КВг) 1775, 1683 см ; н ЯМР 40 (СДС1з), 1,18 (триплет, Гц, ЗН); 1,77 (дублет, Гц, ЗН); 3,17 (синглет, ЗН); 4,10 (квартет, Гц, 2Н); 6,55 (квартет, Гц, 1Н); 7,05-7,18 (мультиплет, 1Н); 7,40 45 (дублет, ,7 Гц, HI); 7,64 (дублет, ,7 Гц, Ш); 7,71-7,82 (мульти- плет, 1Н); 8,28-8,41 (мультиплет); 9,20 (широкий синглет, 1Н); точна масса, вычисленна дл , 5Q т/е 453,0664; найдено 453,0664.
Вычислено, %: С 47,67; Н 4,22; N 9,27
CigH NjOrS
Найдено, %: С 47,65; Н 4,17; 55 N 9,21
Пример 14. 1,1-Диоксид 4- Г1-(этоксикарбонилокси)этоксиJ-2-метил -N- (6-хлор-2-пиридил)-2Н-1,2-бен- зотиазин-3-карбоксамида,
По методике примера 6 1,I-диоксид
N- (6-хлор-2-11иридил) -4-ГИДРОКСИ-2- метил-2Н- 1,2-бензотиазип-З-карбокс- амид (0,20 г; 0,547 ммоль) и альфа- хлорэтилкарОонат (0,225 мл; 0,25 г; 1,65 ммоль) превращают в хроматогра- фически очищенный указанный продукт, 0,22 г (83,6%) белого кристаллического продукта, который перекристал- лизуют из изопропилового спирта с получением 0,20 г белых кристаллов: т.пл. 161-162,.
ИК (КВг) 1770, 1690 см
/
Н ЯМР
(СДС15),(: 1,19 (триплет, Гц, 3H)j 1,76 (дублет, Гц, 311); 3,08 (синглет, ЗН); 4,09 (квартет, J 7 Гц, 2Н); 6,34 (квартет, Гц, IH); 7,16 (дублет, ,5 Гц, 1Н);
В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (10,0 г; 30,2 ммоль), карбонат кали (8,35 г; 60,4 ммоль), альфа-хлорэтилэтилкар- бонат (12,35 мл; 13,81 г; 90,6 ммоль и ацетон (350 мл). Гетерогенную реакционную смесь нагревают до дефлегмации в атмосфере азота. Через 19 ч добавл ют безводный йодистый натрий (22,6 г; 150,7 ммоль) и нагревание
25
30
7,66-7,91 (мультиплет, ЗН); 7,81-7,96 20 с обратным холодильником продолжают
(мультиплет, 2П); 8,30 (дублет, J
7,5 Гц, 1Н); 9,39 (широкий синглет,
1Н); точна масса, вычисленна дл
CijoHrjQ N1,073, m/e 483,0681; найдено
483,0538.
Вычислено, %: С 49,85; Н 4,18; N 8,72
С2оН 5oN307SCl
Найдено, %: С 49,72; П 4,07; N 8,73
Пример 15. 1,1-ДИОКСИД-4- I(гексилоксикарбонилокси)этоксиJ- 2-метил-Ы-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензо- тиазин-3-карбоксамида.
По методике примера 11 пироксикам (3,00 г; 9,1 ммоль) и альфа- хлорэтилгексилкарбонат (2,85 г; 13,6 ммоль) превращают в хромато- графически очищенный указанньй продукт , выделенный в виде желтого твердого вещества, которое перекрис- таллизовьшают из смеси изопропиловый спирт/гексан (280 мг; 0,5 ммоль; 6,1%); т.пл. 86-87°С.
ИК (КВг) 1764, 1678 см
-
П ЯМР
(СДС1з),(: 0,87 (триплет., Гц, ЗП); 1,05-1,39 (мультиплет, 6П); 1,41-1,60 (мультиплет, 2Н); 1,5 (дублет, Гц, ЗН); 3,10 (синглет, ЗН); 4,00 (триплет, Гц, 2Н); 6,36 (квартет, Гц, IH); 7,06- 7,17 (мультиплет, 1Н); 7,63-7,86 . . (мультиплет, 5Н); 8,31-8,42 (мультиплет , 2Н); 9,39 (широкий синглет, 1Н); точна масса, вычисленна дл CftaHeeNjOyS, га/е 503,1737; найдено 503,1761.
Вычислено, %: С 57,24; Н 5,80, N 8,34
в течение 5 ч. Ацетон удал ют в вакууме с образованием коричневого остатка, который обрабатывают водой (250 мл) и хлористым метиленом (250 мл). Органический слой отдел ют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена (250 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (250 мл), рассолом (250 мп), сушат сульфатом натри и концентрируют в вакууме с образованием коричневого масла. Методом колонной хроматографии на силикагеле (элюент-этилацетат: хлористый метилен в соотношении 1:9) получают бледно-желтую пену (10,67 г; 79,0%). Этот продукт пере- кристаллизовыдают из толуола с образованием 9,50 г белых кристаллов: т.пл. 159-161 С.
ИК (КВг) 1757, 1676 см , Н ЯМР (СДСЦ),: 1,16 (триплет, ,5 Гц, ЗН); 1,76 (дублет, Гц, ЗН); 3,11 (синглет, ЗН); 4,07 (квартет,
45 ,5 Гц, 2Н); 6,35 (квартет, Гц 1Н); 7,11 (мультиплет, 1Н); 7,67- 7,80 (мультиплет, ЗН); 7,86-7,93 (мультиплет, 2Н); 8,36 (мультиплет 2Н)} 9,40 (широкий синглет, 1Н);
50 точна масса, вычисленна дл
CioHii NjOTpS, m/e 447,1108, найдено 447,1164.
Вычислено, %: С 53,68; Н 4,73; N 9,39
55CioH N507S
Найдено, %: С 53,87; Н 4,77; N 9,41
Пример 17. 1,1-Диоксид 4- fl- (этoкcикapбoнилoкcи)этoкcиJ-2-мeтил 35
40
5
Сод H qNj07S
Найдено, %: С 57,32; И 5,77; N 8,39
Пример 16. 1,1-Диоксид 4-/Л- (этоксикарбонилокси)этЬкси /-2-ме- тил-К-(2-пиридил)-2Н-I,2-бензотиазин- З-карбоксамида.
В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и мешалкой, загружают пироксикам (10,0 г; 30,2 ммоль), карбонат кали (8,35 г; 60,4 ммоль), альфа-хлорэтилэтилкар- бонат (12,35 мл; 13,81 г; 90,6 ммоль) и ацетон (350 мл). Гетерогенную реакционную смесь нагревают до дефлегмации в атмосфере азота. Через 19 ч добавл ют безводный йодистый натрий (22,6 г; 150,7 ммоль) и нагревание
0 с обратным холодильником продолжают
5
0
в течение 5 ч. Ацетон удал ют в вакууме с образованием коричневого остатка, который обрабатывают водой (250 мл) и хлористым метиленом (250 мл). Органический слой отдел ют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена (250 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (250 мл), рассолом (250 мп), сушат сульфатом натри и концентрируют в вакууме с образованием коричневого масла. Методом колонной хроматографии на силикагеле (элюент-этилацетат: хлористый метилен в соотношении 1:9) получают бледно-желтую пену (10,67 г; 79,0%). Этот продукт пере- кристаллизовыдают из толуола с образованием 9,50 г белых кристаллов: т.пл. 159-161 С.
ИК (КВг) 1757, 1676 см , Н ЯМР (СДСЦ),: 1,16 (триплет, ,5 Гц, ЗН); 1,76 (дублет, Гц, ЗН); 3,11 (синглет, ЗН); 4,07 (квартет,
5 ,5 Гц, 2Н); 6,35 (квартет, Гц, 1Н); 7,11 (мультиплет, 1Н); 7,67- 7,80 (мультиплет, ЗН); 7,86-7,93 (мультиплет, 2Н); 8,36 (мультиплет 2Н)} 9,40 (широкий синглет, 1Н);
0 точна масса, вычисленна дл
CioHii NjOTpS, m/e 447,1108, найдено 447,1164.
Вычислено, %: С 53,68; Н 4,73; N 9,39
5CioH N507S
Найдено, %: С 53,87; Н 4,77; N 9,41
Пример 17. 1,1-Диоксид 4- fl- (этoкcикapбoнилoкcи)этoкcиJ-2-мeтил 5
0
N- (5-метил-3-нэоксазолил)-211- 1, 2-бен эотиазин-3-карбоксамида,
По методике примера 16 1,1-диок- сид N-(5-метил-3-иэоксазопи;1) окси-2-метш1-1,2-бензотиазин-З-карб- оксамидизоксикам (0,5 г; 1,49 ммоль) и альфа-хлорэтилкарбонат (0,61 мл; 0,67 г; 4,46 ммоль) превращают в хро матографически очищенный указанный продукт (0,61 г; 91%) в виде белого губчатого твердого вещества, которое согласно тех гомогенно. Перекристаллизацией из изопропилового спирта получают 0,52 г белого кристаллического твердого вещества; т.пл. 158- .
ИК (КВг) 1750, 1690 см , Н ЯМР (СДС1з),с : 1,20 (триплет, J 7 Гц, ЗН); 1,75 (дублет, ,0 Гц, ЗН); 2,47 (синглет, 311); 3,08 (синглет, ЗЮ; 4,10 (квартет, ,0 Гц, 2Н); 6,34 (квартет, Гц, 1Н); 6,83 (синглет, 1И); 7,77-7,97 (мульти- плет, 4Н); 9,45 (широкий синглет, 1Н); точна масса, вычисленна дл C.Hj, N,,OgS,- m/e 451,1059; найдено 451,1101.
Вычислено, %: С 50,55; Н 4,69; N 9,31
Ci9H,N.,Of|S
Найдено, %: С 50,21; И 4,61; N 9, 15
Пример 18. 1,1-Диоксид (бутоксикарбонилокси)этокси -2-ме- тил-N-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиа- зин-3-карбоксамида.
По методике примера 6 пироксикам (3,00 г; 9,1 ммоль) и альфа-хлор- этилбутилкарбонат (5,30 г; 29,3 ммоль) превращают в указанный продукт, 600 Ml желтого твердого вещества (1,3 ммоль, 13,9%), которое перекристаллизовывают из изопропп- лового спирта с получением 325 мг белых кристаллов; т.пл. 132-133 С.
ИК (КВг) 1758; 163 см ; 4l ЯМР (),(: 0,87 (триплет, 7 Гц, ЗН); 1,18-1,35 (мультиплет, 2Н); 1,42-1,58 (мультиплет, 2Н); 1,76 (дублет, Гц, ЗН); 3,11 (синглет, ЗН); 4,01 (триплет, Гц, 2Н); 6,35 (квартет, Гц, 1Н); 7,OS- 7,15(мультинлет, 1Н); 7,65-7,82 (мультиплет, ЗН); 7,82-7,95 (мультиплет , 2Н); 8,30-8,40 (мультиплет, 2 Н); 9,39 (щирокий синглет, Ш); точна масса, вычисленна дл
С ,0-r5, m/e 475,1413; найдено 475,1425.
Вычислено, %: С 55,57; Н 5,30; N 8,84
S
Найдено, %: С 55,41; Н 5,24; N 8,64
П р и м е р 19. 1,1-Диоксид 4-0- (октилоксикарбонипокси)зтокси}-2-ме- тил-Ы-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин- 3-карбоксамида.
По методике примера I1 пироксикам (3,00 г; 9,1 ммоль) и альфа-хлорэтил- октилкарбонат (3,25 г; 13,6 ммоль) превращают в хроматографически очищенный продукт, выделенный в виде белого твердого вещества, которое дает 3,5 г белых кристаллов при перекристаллизации из изопропилового спирта (6,6 ммоль; 72,7%); т.пл. 93-94 С.
ИК (КВг) 1763, 1678 см ; Н ЯМР (СДС),: 0,88 (триплет, J 7 Гц, ЗН); 1,10-1,39 (мультиплет, ЮН); 1,53 (широкий триплет, 2Н); 1,75 (дублет, Гц, ЗН); З.,10 (синглет, ЗН); 3,99 (триплет, Гц, 2Н); 6,36 (квартет, Гц, 1Н); 7,04- 7,15 (мультиплет, 1Н); 7,61-7,96 (Мультиплет, 5Н); 8,27-8,41 (мультиплет , 2Н); 9,40 (широкий синглет, 1Н); точна масса, вычисленна дл С, b j , m/e 531,2044; найдено 531,2100.
Вычислено, N 7,90
C26Hj,,N,,07S
Найдено, %: С 58,65; Н 6,24; N 7,78
Пример 20. 1,1-Диоксид 4-L1- (бутирилокси)этокси1-2-метил-Ы-(2-пи- ридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбокс- амида.
По методике примера 6 пироксикам (2,00 г; 6,0 ммоль) и альфа-хлорзтил- бутират (2,75 г; 18,1 ммоль) превращают в хроматографически очищенный названный продукт, белое твердое вещество , которое перекристаллизовывают из изопропилоЕОго спирта с образованием 1,07 г белых кристаллов (2,41 ммоль; 40,0%); т.пл. 151-152 с. ИК (КВг) 1755, 1678 см ; н ЯМР (Clj),(: 0,81 (триплет, Гц, ЗН); 1,37-1,58 (ьтультиплет, 2Н); 1,72 (дублет, Гц, ЗН); 2,05-2,31 (мультиплет, 2Н); 3,12 (синглет, ЗН);
С 58,74; Н 6,26;
150368218
6,39 (квартет, Гц, IH); 7,07-7,18 (дублет, Гц, 311); 2,08-2,32
(мультиплет,1Н); 7,63-7,95 (мульти- плет, 5Н)J 8,30-8,А1 (мультиплет, 2Н); 9,55 (широкий синглет, 1Н); точна масса, вычисленна , дл C,,04 (P-CflH-fOj, m/e 358,0865; найдено 358,0839.
Вычислено, %: С 56,62; Н 5,20; N 9,43
С( ,
Найдено, %: С 56,62; Н 5,16; N 9,43
П р и м 8 р 21. 1,1-Диоксид 4-fl10
(мультиплет, 2Н); 3,12 (синглет, ЗН) 6,39 (квартет, Гц, 1Н); 7,05- 7,32 (мультиплет, 1Н); 7,57-7,95 (мультиплет, 5Н); 8,30-8,43 (мультиплет , 2Н); 9,58 (широкий синглет, 1Н); точна масса, вычисленна дл С„Н,,Ы.,Об8, m/e () 474,1703; найдено 474,1645.
Вычислено, %: С 38,34; Н 3,75; N8,87
CcjHrzrNjO S
Найдено, %: С 38,48; Н 3,79
амида.
По методике примера 5 пироксикам (2,00 г; 6,0 ммоль) и альфа-хлорэтил- ацетат (2,22 г; 18,1 ммоль) превра- 20 щают в хроматографически очищенный указанный продукт, 1,17 г желтого твердого вешества (2,8 ммоль, 46,4%), которое дает белые кристаллы (1,08 г) после перекристаллизации из изопро- пилового спирта; т.пл. 161-162 С.
ИК(КВг) 1755, 1677 см
Н ЯМР
(ацетилокси этокси|-2-метил-Н-(2-пи- 15 N 8,39 ридил -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбокс-Пример 23. 1,1-Диоксид 4-Cl (циклoпpoпилкapбoнилoкcи)этoкcи J- 2-метил-(М- С2-пиридил) -2Н-1, 2-бензо- тиазин-3-карбоксамида.
По методике примера 6 пироксикам (3,00 г; 9,1 ммоль) и альфа-хлорэтиловый эфир циклопропанкарбоновой кислоты (4,03 г; 27,2 ммоль) превращают в названный продукт, 3,51 г 25 белой пены (7,0 ммоль; 87,3%), котора дает 1,90 г белых кристаллов при перекристаллизации из толуола; т.пл. 176-177 С.
ИК(КВг) 1735, 1680 см ; Н ЯМР 30 (СДС1з),(Я: 0,70-0,97 (мультиплет, 4Н); 1,37-1,50 (мультиплет, 1Н); 1,72 (дублет, Гц, ЗН); 3,11 (синглет, ЗН); 6,40 (квартет, Гц, 1Н); 7,07-7,17 (мультиплет, 1Н); 7,8- 35 7,97 (мультиплет, 5Н); 8,29-8,42
(мультиплет, 2Н); 9,54 (широкий синглет , 1Н); точна масса, вычисленна дл C fH NjOfrS, m/e () 444,1233; найдено 444,1013.
Вычислено, %: С 36,88; Н 4,77; N 9,48
C fH fNjOjS
Найдено, %: С 56,55; Н 4,70; N 9,41
Пример 24. 1,1-Диоксид 4-Г|- (бензоилокси)этокси -2-метил-Ы-(2-пи-, ридил)-2Н-1,2-бензотиазин- 3-карбокс- амида.
По методике примера 6 пироксикам 50 (3,00 г; 9,1 ммоль) и альфа-хлор- этилбензоат (5,00 г; 27,0 ммоль) превращают в хроматографически очищенный названный продукт в виде желтого масла, которое дает 3,41 г чис- 55 тых белых кристаллов при перекристаллизации из изопропилового спирта (7,1 ммоль; 78,5%); т.пл. 151-152 С.
ИК (КВг) 1748,1681 см ; Н ЯМР (СДСЬ),: 1,83Лдублет, 1,
();(У: 1,72 (дублет Гц, ЗН) ; 1,95 (синглет, ЗН); 3,13 (синглет, ЗН); 1,95 (синглет, ЗН); 3,13 (синглет, ЗН); 6,39 (квартет, J 6 Гц, Ш); 7,07-7,18 (мультиплет , 1Н); 7,65-7,96 (мульти-, плет, 5Н); 8,30-8,42 (мультиплет, 2Н); 9,52 (широкий синглет, 1Н); точна масса, вычисленна дл ,,05S, m/e () 373,0738; найдено 373,0678.
Вычислено, %: С 54,67; Н 4,59; N 10,07
C,gH,gN,,06S
Найдено, %: С 54,60; Н 4,54; N 10,10
П р и м е р 22. 1,1-Диоксид 4-0- (гексаноилокси)этокси -2-метил-Ы- (2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З- карбоксамида.
По методике примера 11 пироксикам (2,00 г; 6,0 ммоль) и альфа-хлорэтил- гексаноат (3,51 г; 19,6 ммоль) превращают в хроматографически очищенный названный продукт в .виде желтого масла, которое перекристаллизовывают из смеси толуол/гексан (1,21 г; 2,5 ммоль, 42,1%); т.пл. 62-63 С. ИК (КВг) 1755, 1676см ; н ЯМР (СДС15), : 0,81 (триплет, Гц, ЗН); 1,00-1,30 (мультиплет, 4Н); 1,35-1,53 (мультиплет, 2Н); 1,73
40
45
0
(мультиплет, 2Н); 3,12 (синглет, ЗН) 6,39 (квартет, Гц, 1Н); 7,05- 7,32 (мультиплет, 1Н); 7,57-7,95 (мультиплет, 5Н); 8,30-8,43 (мультиплет , 2Н); 9,58 (широкий синглет, 1Н); точна масса, вычисленна дл С„Н,,Ы.,Об8, m/e () 474,1703; найдено 474,1645.
Вычислено, %: С 38,34; Н 3,75; N8,87
CcjHrzrNjO S
Найдено, %: С 38,48; Н 3,79
5 N 8,39 Пример 23. 1,1-Диоксид 4-Cl40
45
19
ЗН); 3,09 (синглет, ЗВ); 6,68 (квар тет, Гц, lH)j 7,07-7,17 (мульти- плет, 1Н); 7,23-7,34 (мультиплет, 2Н); 7,43-7,55 (мультиплет, Ш); 7,6-8,00 (мультиплет, 7Н); 8,25-8,40 (м1 ьтиплет, 2Н); 9,54 (широкий синглет, 1Н); точна масса, вычисленна дл Н N Og S, m/e 479,1157; найдено 479,1062.
Вычислено, %; С 60,12; Н 4,41; N 8,76
Cj H /NjOeS
Найдено, %: С 60,10; Н 4,49; N 8,83
П р и м е р 25. 1, 1-Диоксид 4- l- (октаноилокси)этоксиЗ-2-метил-Н-(2- пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карб- оксамида.
В круглодоинзло колбу, оборудован- ную обратным холодильником и магнитной мешалкой, добавл ют пироксикам (3,00 г; 9,1 ммоль), 2,50 г карбоната кали (18,1 ммоль), альфа-хлорэти ловый эфир октановой кислоты (5,6 г; 27,0 ммоль) и 45 мл ацетона. Гетерогенную реакционную смесь нагревают до температуры кипени в атмосфере азота. Через 1 ч добавл ют 4,52 г (30,2 ммоль) йодистого натри и про- должают кип чение еще в течение 72 ч Очищенный хроматографический продукт указанный в заголовке, выдел ют в соответствии с методикой примера 5 в виде белой пены, котора превраща- етс в масло из смеси толуола и гек- сана, но кристаллизуетс из масла при его охлаждении. Из двух перекристаллизации собирают 2,19 г белых кристаллов (4,4 ммоль; 48,2%); т.пл. 90-91 С.
НК-спектр (КВг) 1766, 1675 см , Н ЯМР (СДСЦ),(5 : 0,85 (триплет, Гц, 8Н); 1,02-1,34 (мультиплет, 8Н); 1,45 (дублет, широкий квинтет, 2Н); 1,73 (дублет, Гц, ЗН); 2,08-2,,33 (м, 2Н); 3,12 (синглет, ЗН); 6,40 (кпартет, Гц, IH); 7,06-7,17 (м, Ш); 7,63-7,95 (м, 5Н) 8,30-8,42 (м, 2Н); 9,56 (широкий синглет, 1Н). Точное значение массы, вычислено дл C(2 H/27N505S, m/e (Р - ) 457,1429; найдено 457,1700.
Вычислено, %: С 59,86; Н 6,23; N 8,38
CesH-jiNjObS
Найдено, %: С 59,99; Н 6, П; N 8,35
, ,о
)5
2С 25 ЗС1 . , . Q
зо
55
0368220
Пример 26. 1,1-Диоксид 4- Г(2-метоксикарбонил-2-метилпропио- нилокси)метокси -2-метил-Ы-(2-пири- дил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбокс- амида.
В сухую круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником и магнитной мешалкой, добавл ют пироксикам (1,50, г; 4,53 ммоль), карбонат кали (1,24 г, 8,98 ммоль), иод- метиловый метиловый эфир 2,2-диме- тилмалоновой кислоты (1,48 г; 5,17 ммоль) и 15 мл осушенного ацетона . Гетерогенную реакционную смесь нагревают до температуры кипени в атмосфере азота в течение 3 ч. Хро- матографически очищенный продукт, указанный в заголовке, выдел ют по методике примера 5 и получают 0,95 г (43,2%) светло-желтого твердого вещества , которое после перекристаллизации из смеси толуола и гексана дает светло-желтые кристаллы; т.пл. 112- 114°С,
ИК-спектр (КВг) 1690, 1680 см ; Н ЯМР (СДС1з), 1,28 (с, 6Н); 3,11 (с, ЗН); 3,62 (с, ЗН); 5,76 (с, 2Н); 7,08-7,18 (м, 1Н); 7,70- 7,88 (м, 4Н); 7,89-7,99 (дублеты, Гц, 4 Гц, 1Н); 7,30-7,44 (м, 2Н); 9,42 (с, Ш) .
Точное значение массы, вычисленное дл , m/e 489,1205; найдено 489,1230.
Вычислено, %: С 53,99; Н 4,74; N 8,58
C2,2HQ3Nj06S
Найдено, %: С 54,30; Н 4,86; N 8,57
Пример 27, 1,1-Диоксид 4- (oктaнo лoкcи) мeтoкcи-2-мeтил-N- (2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З- карбоксамида.
В круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником и магнитной мешалкой, добавл ют пироксикам (1,00 г; 3,0 ммоль), карбонат кали (840 мг; 6,0 ммоль), хлорме- тиловьш эфир октановой кислоты (870 мг; 4,5 ммоль) и 15 мл ацетона . Гетерогенную реакцио1П1ую смесь нагревают до температуры кипени в атмосфере азота. Через 6 ч ввод т дополнительные количества: 250 мг; О,75 ммоль хлорметилового эфира октановой кислоты и 210 мг, 1,5 ммоль карбоната кали и кип чение продолжают еще I ч. Хроматографнчески
10
15
20
1503682
очищенный указанный продукт выдел ют по методике примера 5 в виде желтой пены, котора превращаетс в масло из смеси толуола и гексана, но кристаллизуетс из масла при его охлаждении . Получают 690 мг белых кристаллов (1,4 ммоль; 47%); т.пл, 98- ,
ИК-спектр (КВг) 1766; 1683 Н-ЯМР (в СДОэ),: 0,87 (т, J 8 Гц, ЗН); 1,02-1,48 (м, ЮН); 2,19 (т, Гц, 2Н); 3,12 (с, ЗН); 5,70 (с, 2Н); 7,08-7,17 (м, Ш); 7,67- 7,98 (м, 5Н); 8,30-8,45 (м, 2Н); 9,32 (широкий с, 1Н).
Точное значение массы, вычисленной дл C54H3pN 06S, m/e () 488,1859; найдено 488,1794.
Вычислено, %: С 59,12; Н 6,00; N 8,26
Се4Н,2дМзОбЗ
Найдено, %: С 59,51; Н 6,01; N 8,72
При мер 28. 1,1-Диоксид 4- (гептаноилокси)-метокси-2-метил-Ы- (2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З- карбоксамида.
По методике примера 2 пироксикам (2,00 г; 6,0 ммоль) и хлорметиловый эфир гептановой кислоты (1,20 г; 66,4 ммоль) превращают в хроматогра- фйчески чистый продукт, указанный в заголовке и имеющий вид желтого масла. При попытке перекристаллизации продукта из смеси толуола и гексана получают масло, однако при охлаждении масла из него получают 1,01 г чистых белых кристаллов (2,13 ммоль, 35,3%); т.пл. 98-99 С. ИК-спектр (КВг) 1778, 1688 см ; Н-ЯМР (в СДС1з),(5 : 0,85 (т, Гц, ЗН); 1,05-1,47 (м, 8Н); 2,20 (т, Гц, 2Н); 3,13 (с, ЗН); 5,69
22
По методике примера 5 пирокси ( 2,00 г; 6,0 ммоль) и -хлорметило эфир пивалоиловой кислоты (2,61 2,73 г; 18,1 ммоль) превращают в хроматографически чистый продукт указанный в заголовке, в виде бел пены (1,78 г; 66,2%), После пере кристаллизации из смеси толуол/г сан получают 1,5 г чистых белых кристаллов с т.пл. 132-133 С.
ИК-спектр (КВг) 1757, 1672 см Sl-ЯМР (в СДС1з), хим. сдвиг: 1, (с, 9Н); 3,12 (с, ЗН); 5,74 (с, 7,08-7,17 (м, Ш); 7,68-7,87 (м, 4Н); 7,92-7,99 (м, 1Н), 8,30-8,4 ( м, 2Н); 9,48 (широкий с, 1Н).
Точное значение массы дл CQxH jNjObS, m/e 445,1313; найде 445, 1352.
Вычислено, %: С 56,62; Н 5,20 N 9,43
С
Найдено, %: С 56,63; Н 5,18; 25 N 9,47
Пример 30. 1,1-Диоксид 4 ( бензоилокси)метокси-2-метил-Ы-( пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-ка оксамида.
По методике примера 6 пирокси ( 3,33 г; 10,1 ммоль) и хлорметил эфир бензойной кислоты (4,29 г; 25,0 ммоль) превращают в хромато фически чистый указанный продукт луча 2,3 г (4,9 ммоль, 48,9% ) бе лой пены, котора при перекристал лизации из изопропилового спирта дает белые кристаллы с т.пл. 149- 150. с.
НК-спектр (КВг) 1745, 1687 см Н-ЯМР (СДС1о,),(5: 3,07 (с, ЗН); 5,89 (с, 2Н); 6,97-7,08 (м, Ш); 7,19-7,35 (м, 2Н); 7,35-7,63 (м.
30
35
40 ,
7,63-7,99 (м, 6Н); 8,22-8,35 (м, (с, 2Н); 7,06-7,17 (м, 1Н); 7,68-8,00 д 2Н); 9,22 (широкий с, 1Н).
(м, 5Н); 8,30-8,42 (м, 2Н); 9,33 (широкий с, Ш).
Точное значение массы, вычисленное дл C jHcrH ObS, m/e 473,1620; найдено 473,1644.
Вычислено, %: С 58,34; Н 5,75; N 8,87
CjjH yNjOeS
Найдено, %: С 58,39; Н 5,74; N 8,99
Пример 29. 1,1-Диоксид 4- (пивалоилокси)метокси-2-метил-Ы-(2- пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карб- оксамида.
Точное значение массы вычислен ное дл , ш/е 465,100 найдено 465,1051.
Вычислено, %: С 59,35; Н 4,11 50 N 9,03
C jHigNjOuS
Найдено, %: С 59,46; Н 4,10; N 9,01
П р и м е р 31. 1,1-Диоксид 4- Г1-(изобутирилокси)этокси7-2-мети Н-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазинкарбоксамида ,
По методике примера 6 пироксик 3,00 г; 9,1 ммоль и альфа-хлор55
0
0
82
22
По методике примера 5 пироксикам (2,00 г; 6,0 ммоль) и -хлорметиловый эфир пивалоиловой кислоты (2,61 мл; 2,73 г; 18,1 ммоль) превращают в хроматографически чистый продукт, указанный в заголовке, в виде белой пены (1,78 г; 66,2%), После перекристаллизации из смеси толуол/гек- сан получают 1,5 г чистых белых кристаллов с т.пл. 132-133 С.
ИК-спектр (КВг) 1757, 1672 см Sl-ЯМР (в СДС1з), хим. сдвиг: 1,03 (с, 9Н); 3,12 (с, ЗН); 5,74 (с, 2Н); 7,08-7,17 (м, Ш); 7,68-7,87 (м, 4Н); 7,92-7,99 (м, 1Н), 8,30-8,43 (м, 2Н); 9,48 (широкий с, 1Н).
Точное значение массы дл CQxH jNjObS, m/e 445,1313; найдено 445, 1352.
Вычислено, %: С 56,62; Н 5,20; N 9,43
С
Найдено, %: С 56,63; Н 5,18; 5 N 9,47
Пример 30. 1,1-Диоксид 4- (бензоилокси)метокси-2-метил-Ы-(2- пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карб- оксамида.
По методике примера 6 пироксикам (3,33 г; 10,1 ммоль) и хлорметиловый эфир бензойной кислоты (4,29 г; 25,0 ммоль) превращают в хроматографически чистый указанный продукт получа 2,3 г (4,9 ммоль, 48,9% ) белой пены, котора при перекристаллизации из изопропилового спирта дает белые кристаллы с т.пл. 149- 150. с.
НК-спектр (КВг) 1745, 1687 см . Н-ЯМР (СДС1о,),(5: 3,07 (с, ЗН); 5,89 (с, 2Н); 6,97-7,08 (м, Ш); 7,19-7,35 (м, 2Н); 7,35-7,63 (м.
0
5
0 ,
2Н);
7,63-7,99 (м, 6Н); 8,22-8,35 (м, 2Н); 9,22 (широкий с, 1Н).
Точное значение массы вычисленное дл , ш/е 465,1001; найдено 465,1051.
Вычислено, %: С 59,35; Н 4,11; N 9,03
C jHigNjOuS
Найдено, %: С 59,46; Н 4,10; N 9,01
П р и м е р 31. 1,1-Диоксид 4- Г1-(изобутирилокси)этокси7-2-метил- Н-(2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазинЗ- карбоксамида,
По методике примера 6 пироксикам 3,00 г; 9,1 ммоль и альфа-хлор
этиловый эфир изомасл ной кислоты (А,10 г; 27,2 ммоль) превращают в хроматографически чистый указанный продукт в количестве 3,50 г (7,9 ммоль; 86,7%) в виде белой пены , котора кристаллизуетс из смеси изопропилового спирта и гексана; т.пл. 15 -153 С.
ИК-Спектр (КВг) 1751, 1680 см ; H-HMP (СДС1,,), 0,98 (д, J 1 Гц, ЗН), 1,03 (д, Гц, ЗН); 1,73 (д, Гц, ЗН); 3,11 (с, ЗН); 6,36 (квартет, Гц, 1Н); 7,07-7,17 (м, 1Н); 7,63-7,95 (м, 5Н); 8,32- 8,42 (м, 2Н), 9,65 (широкий с, 1Н).
Точное значение массы, вычисленное дл C,ixHi3Na,Oe,S, га/е 445,1313; найдено 445,1240.
Вычислено, %: С 56,62; И 5,20; N 9,43
С,2зН дНзОб5
Найдено, %: С 56,19; Н 5,06; N 9,37
Пример 32. 1,1-Диоксид 4- Сбутирнлокси)метокси-2-метил-Г1- (2- пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карб- оксамида.
В круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником и магнитной мешалкой, добавл ют пироксикам (1,00 г; 3,0 ммоль), карбонат кали (0,84 г; 6,1 ммоль), хлорметиловый эфир масл ной кислоты (0,45 г; 3,3 ммоль) и 15 МП ацетона. Гетерогенную реакционную смесь нагревают до кипени в атмосфере азота. Через 24 ч ацетон удал ют в вакууме и в остатке получают твердое желтое вещество , которое обрабатывают 100 мл воды и 100 МП хлористого метилена. Отделшот органический слой, а водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена (100 мп). Объединенные органические экстракты промьшают водой (100 мл, соленой водой (100 мп), сушат сульфатом натри и концентрируют в вакууме , получа желтое масло. После
10
15
20
кристаллизации получают 86 мг белых кристаллов с т.пл. 202-204°С.
ИК-спектр (КВг) 1770, 1688 см , н-ЯМР (СДС1з), 0,79 (т, Гц, ЗН); 1,35-1,53 (м, 2Н); 2,18 (т, 7 Гц, 2Н); 3,12 (с, ЗН); 5,70 (с, 2Н); 7,05-7,18 (м, Ш); 7,65-7,88 (м 4Н); 7,88-7,99 (м, Ш); 8,28-8,42 (м, 2Н); 9,32 (широкий с, Ш).
Точное значение массы, вычисленное дл (2 Nt06S, га/е 431,1151; найдено 431,1106,
Вычислено, %: С 55,68; Н 4,91; N 9,74
C oH NjOfiS
Найдено, %: С 55,28; Н 4,93; N 9,75
Пример 33, 1,1-Диоксид 4 l- (ацетокси)этоксн -2-метил-Н-(6-ме- тил-2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З- карбоксамида.
В круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником и магнит- 25 ной мешалкой, добавл ют 1,1-диоксид N-(6-метил-2-пиридил)-4-окси-2-ме- ТИЛ-2Н- 1,2-бензотиазин-З-карбоксами- да (1,50 г; 4,34 ммоль), карбонат кали (1,20 г; 8,69 ммоль), альфа- 30 хлорзтиловый эфир уксусной кислоты (1,60 г; 13,03 ммоль) и 150 мп ацетона . Гетерогенную реакционную смесь нагревают до температуры кипени в атмосфере азота. Через 24 ч добавл ют ОС йодистый натрий (2,60 г; 17,37 ммоль) и кип чение продолжают еще в течение 6 ч. Ацетон удал ют в вакууме, получа желтый осадок, который обрабатывают водой (300 мл) и хлористым мети- 40 леном (300 мл). Отдел ют органический слой, и водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена (100 мл). Объединенные органические экстракты промывают во- д5 Дой (300 мл), соленой водой (200 мл) сушат сульфатом натри и концентрируют в вакууме, получа желтое
твердое вещество. При хроматографи- ровании на колонке с силикйГелем хроматографировани в колонке с сили- о (смесью 1:9 этилацетата и хлористого кагелем (смесью 1:9 этилацетат-хло-метилена) получают 1,64 г белого
ристый метипен) получают 260 мг желтого масла, которое в вакууме превращаетс в белую пену (0,60 ммоль; 20,2%). При попытке кристаллизации из смеси толуола и гексана получают масло, однако при охлаждении этого масла получают чистые белые кристаллы . Суммарно после первой и второй
5
0
кристаллизации получают 86 мг белых кристаллов с т.пл. 202-204°С.
ИК-спектр (КВг) 1770, 1688 см , н-ЯМР (СДС1з), 0,79 (т, Гц, ЗН); 1,35-1,53 (м, 2Н); 2,18 (т, 7 Гц, 2Н); 3,12 (с, ЗН); 5,70 (с, 2Н); 7,05-7,18 (м, Ш); 7,65-7,88 (м, 4Н); 7,88-7,99 (м, Ш); 8,28-8,42 (м, 2Н); 9,32 (широкий с, Ш).
Точное значение массы, вычисленное дл (2 Nt06S, га/е 431,1151; найдено 431,1106,
Вычислено, %: С 55,68; Н 4,91; N 9,74
C oH NjOfiS
Найдено, %: С 55,28; Н 4,93; N 9,75
Пример 33, 1,1-Диоксид 4 l- (ацетокси)этоксн -2-метил-Н-(6-ме- тил-2-пиридил)-2Н-1,2-бензотиазин-З- карбоксамида.
В круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником и магнит- 5 ной мешалкой, добавл ют 1,1-диоксид N-(6-метил-2-пиридил)-4-окси-2-ме- ТИЛ-2Н- 1,2-бензотиазин-З-карбоксами- да (1,50 г; 4,34 ммоль), карбонат кали (1,20 г; 8,69 ммоль), альфа- 0 хлорзтиловый эфир уксусной кислоты (1,60 г; 13,03 ммоль) и 150 мп ацетона . Гетерогенную реакционную смесь нагревают до температуры кипени в атмосфере азота. Через 24 ч добавл ют С йодистый натрий (2,60 г; 17,37 ммоль) и кип чение продолжают еще в течение 6 ч. Ацетон удал ют в вакууме, получа желтый осадок, который обрабатывают водой (300 мл) и хлористым мети- 0 леном (300 мл). Отдел ют органический слой, и водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена (100 мл). Объединенные органические экстракты промывают во- 5 Дой (300 мл), соленой водой (200 мл) сушат сульфатом натри и концентрируют в вакууме, получа желтое
твердого вещества (3,80 ммоль; 87,3%), которое кристаллизуетс из изопропилового спирта, дава 1,50 г указанного продукта в виде белых кристаллов с т.пл, 190-191°С.
ИК-спектр (КВг) 1770, 1682 см ; Н-ЯМР (СДС1з), 1,72 (д, Гц, ЗН); 1,94 (с, ЗН); 2,50 (с, ЗН);
25
3,12 (с, ЗН); 6,39 (квартет, Гц, 1Н); 6,96 (д, Гц, 111); 7,59- 7,95 (м, 5Н); 8,15 (д, Гц, 1Н); 9,39 (широки с, II).
Точное значение массы, вычисленное дл (7N,, m/e () 387,0894; нш-дено 387,0900.
Вычислено, %: С 55,68; Н 4,91; N 9.74
С оН 21МзОбЗ
Найдено, %: С 55, ; I 4,91; N 9,70
П р и м е р 34. 1,1-Диоксид (пропионилокси)этокси -2-метил-Ы- (6-метил-2-пиридил)-2И-1,2-бензотиа- зол-3-карбоксамида.
В круглодоннуга-колбу, оборудованную обратным холодильником и магнитной мешалкой, добавл ют 1,1-диоксид- 2-мeтил-N-(6-мeтил-2-пиpиднл)-4-oк- СИ-2Н-I,2-бензотиазин-З-карбоксамида ,(1,50 г; 4,34 ммоль), карбонат кали (1,20 г; 8,69 ммоль); альфа-хлорэти- ловый эфир нропионовой кислоты (1,78 г; 13,03 ммоль) и 150 мл ацетона , Гетерогенную реакционную смесь нагревают до температуры кипени в атмосфере азота. Через 24 ч добав- п ют йодистый натрий (2,60 г; 17,4 ммоль) и кип чение продолжают еще в течение 6 часоп. Ацетон удал ют в вакууме, получа желтый осадок , который обрабатывают 300 мл воды и 300 мл хлористого метилена. Органический слой отдел ют, и водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлористого метилена. Объединенные органические экстракты промывают водой (300 кл), соленой водой (200 мл), сушат сульфатом натри и концентрируют в вакууме, получа желтое твердое вещество. При хроматографировании на колонке с си- ликагелем (смесью 1:9 этилацетата и хлористого метилена) нолучают 1,65 г белого твердого вещества (3,70 ммоль 85,3%), которое кристаллизуетс из изопропилового спирта, образу 1,55 указанного продукта в виде белых кристаллов с т.пл. 174-175 - С,
1
-
ИК-спектр (КВг) 1770, 1683 см
-
Н-ЯМР (СДСЦ),сУ : 0,97 (т, Гц, ЗН); 1,71 (д, Гц, ЗН); 2,10- 2,38 (м, 2Н); 2,49 (с, ЗН); 3,11 (с, ЗН); 6,39 (квартет, Гц, 1Н); 9,45 (широкий с, 1Н).
1503682
2Ь
) ;
1- а-
анитид- к- ида и ти- еесь в - т аа . ый коеоуи- и 5 г ль з 55 г
ц, Н);
Точное и; че11ие массы, рассчитанное дл С,а11 , m/e (P-C,jHaO) 401,1050; найдено 401,1025.
Вычислено, %: С 56,62; Н 5,20; N 4,93
С,2(Н55МзОб8
Найдено, %: С 56,61; Н 5,17; N 9,31
QП Р И М е Р 35. Лльфа-хлорэтилоктилкарбонат .
В перемешиваемый раствор сухого н-октанола (6,42 г; 49,3 ммоль) и пиридина (3,90 г; 49,3 ммоль) в без- )5 водном эфире (75 мл) добавл ют при альфа-хлорэтиловый эфир хлор- муравьиной кислоты в количеств 7,00 г (49,3 ммоль). Смесь тщательно перемешивают в течение 3 ч при 20 25°С, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и перегон ют при 02-107 С и давлении 2 мл рт . ст ., получа 8,1 г указанного в заголовке продукта в виде прозрачного масла 25 (34,2 ммоль; 69,4%),
Н-ЯМР (СДС1з), S: 0,44-2,03 (м, 15Н); 1,60 (д, Гц, ЗН); 3,94 (т, Гц, 2Н); 6,18 (квартет, Гц, 1Н).
30П р и м е р 36, Альфа-хлорэтилгексилкарбонат .
По методике примера 35 н-гексанол (5,04 г; 49,3 ммоль) превращают в указанный продукт. Перегон ют его при 78-81°С и давлении 3 мм рт.ст., получа 8,82 г бесцветного прозрачного масла (38,9 ммоль; 79,0%).
Н-ЯМР (СДСЦ),: 0,50-2,18 (м, 11Н); 1,81 (д, Гц, ЗН); 4,15 (т, 40 Гц, 2Н); 6,36 (квартет, Гц, 1Н),
Пример 37. Альфа-хлорэтилпро- пилкарбонат.
По методике примера 35 сухой I- дг пропанол (2,95 г; 49,0 ммоль) превращают в указанный продукт, перегон ют при 43-45 с, 5 мм рт.ст., получа 6,75 г (40,5 ммоль, 82,6%) прозрачного масла.
50 (СДС1з), о: 0,95 (т, J 7 Гц, ЗН); 1,33-1,95 (м, 2Н); 1,80 (д, Гц, ЗН); 4,10 (т, Гц, 2Н); 6,41 (квартет, Гц, 1Н),
Пример 38. Альфа-хлорэтилде- цилкарбонат.
По методике примера 35 н-децило- вый спирт (7,75 г; 49,0 ммоль) превращают в указанный продукт, перегон ют при 110-117 С, 1,5 мм
35
55
27
рт.ст., получа 10,5 г прозрачного масла (39,7 ммоль; 81,0%).
Н-ЯМР (СДС1з),( : 0,46-2,17 (широким мультиплет, I9H); 1,85 (д, Гц, ЗН); А,20 (т, Гц, 2Н); 6,42 (квартет, Гц, 1Н).
Пример 39, Альфа-хлорэтил- бензилкарбонат.
По методике примера 35 бензиловый спирт (5,30 г; 49,0 ммоль) превращают в указанный продукт, перегон ют при 111-113 с, 3 мм рт.ст., получа 8,3 г (38,7 ммоль; 79%) прозрачного масла.
Н-ЯМР (СДС1з), S: 1,75 (д, J- 6 Гц, ЗН); 5,17 (с, 2П); 6,41 (квартет, Гц, 1Н); 6,80-7,28 (м, 5Н).
Пример 40. Альфа-хлорэтилизо- 2С шивают в течение 15 мин, отдел ют
процилкарбонат.
По методике примера 35 изопропи- ловый спирт (2,95 г; 49,0 ммоль пре вращают в указанный .продукт, перегон ют при 57-59°С, 10 мм рт.ст., получа 5,04 г прозрачного масла ( 30,3 ммоль; 61,8%).
Н-ЯМР (СДС,,), 1,35 (дублет, Гц, 6Н); 1,82 (дублет, Гц, ЗН); 4,52-5,17 (м, 1Н); 6,40 (квартет , Гц, Ш).
П р и м е р 41, Альфа-хлорэтил- циклогексилкарбонат,
По методике примера 1 циклогек- силовый спирт (4,90 г; 49,0 ммоль) превращают в указанный продукт, перегон ют при 73-77 0, 1 мм рт.ст,, получа 8,3 г прозрачного масла (40,4 ммоль; 82,4%).
Н-ЯМР (в СДС1з),с5 : 0,80-2,30 (широкий мультиплет, ЮН), 1,83 (д, Гц, ЗН); 4,40-5,00 (широкий м, 1Н); 6,42 (квартет, Гц, 1Н),
Пример 42, Альфа-хлорэтил- метилкарбонат.
По методике примера 35 метиловый спирт (1,6 г, 50,0 ммоль) превращаю в указанный продукт, перегон ют при 34-35 С, 11 мм рт.ст., получа 3,5 прозрачного масла (25,3 ммоль; 50,6%),
Н-ЯМР, (СДСЦ),: 1,90 (д, J 6 Гц, ЗН); 3,95 (с, ЗН); 6,48 (кватет , Гц, 1Н),
Пример 43, Альфа-хлорэтилбу тилкарбонат.
По методике примера 35 н-бутанол (3,65 г; 49,3 ммоль) превращают в указанный продукт, перегон ют при
0368
28
60-62 С, 5 мм рт.ст., получа 5,2 г прозрачного масла (28,8 ммоль; 58,4%).
Н-ЯМР (СДС1,з),сГ: 0,5-1,90 (м, 1Н); 1,80 (д, Гц, ЗН); 4,20 (т, 5 Гц, 2Н); 6,40 (квартет, Гц, 1Н).
П р и м е р 44. Хлорметиловый эфир масл ной кислоты.
В стакане емкостью 1 л объедин ют с 225 мл воды 38,54 г гидросульфата тетрабутиламмони (113,5 ммоль) и бикарбонат натри (9,53 г; 113,5 ммоль), Когда прекращаетс вс кое вспенива- J5 ние, раствор перемешивают и добавл ют 675 мл хлороформа, после чего добавл ют натриевую соль масл ной кислоты (12,50 г; 113,5 ммоль). Эту двухфазную систему тщательно переме1С
органический слой, водный слой экстрагируют 325 мл хлороформа и объединенные органические экстракты высущи- вают сульфатом натри и выпарива)от
5 в вакууме до густого масла. В перемешиваемый раствор этого масла в ацетоне (650 мл) быстро добавл ют при комнатной температуре раствор иодхлорметана (20,0 г; 113,5 ммоль)
Q в 25 мл ацетона. Перемешивание продолжают 0,5 ч. Ацетон удал ют в вакууме , получа белое твердое вещество . При хроматографировании на колонке с силикагелем с элюентом смесью 9:1 хлористого метилена и гексана и отбором фракций, содержащих наименее пол рное п тно на тонкослойной хроматограмме (тот же элюент, ,60, про вление путем обрызгивани бромкрезоловым зеленым с нагревом ), получают в виде светло-желтого масла Хлорметиловый эфир масл ной кислоты (3,00 г; 22,0 ммоль; 19,4%).
Н-ЯМР (СДС1), 0,80 (т, J , 7 Гц, 23Н); 1,45 (секстет, Гц, 2Н); 2,16 (т, Гц, 2Н); 5,77 (с, 2Н).
П р и м е р 45. Хлорметиловый эфир гептановой кислоты.
По методике предшествующего примера превращают натриевую соль гептановой кислоты (8,19 г; 53,8 ммоль) в неочищенный продукт. При хроматографировании на колонке с силикагелем с элюентом смесью 1:1 хлористого метилена и гексана и отбором наименее пол рного п тна на тонкослойной хроматограмме (элюент смесь 1:1 хлористого метилена и гексана, ,63,
5
0
0
5
про вление посредством обрызгивани бромкреэоловым зеленым с нагревом), получают хлорметиловы эфир гептано- вон кислоты в виде м сла с желтоватым оттенком (1,20 г; 6,7 ммоль; 12,5%).
Н-ЯМР (СДС 1 .,), с : 0,65-2,00 (м, ПН); 2,40 (т, 2Н); 5,78 (с, 2Н).
П р и м е р 46. Хлорметиловый эфир бензойной кислоты.
По методике примера 44 бензоат натри (29,7 г, 208 ммоль) превращают в неочищенный продукт, указанный в заголовке, густое масло, которое затвердевает при вьщерживании при комнатной температуре. При тонкослойной хроматографии этого твердого вещества (элюент-смесь 3:2 гек- сангхлористый метилен, про вление путем ультрафиолетового облучени ) обнаружены два соприкасающихс п тна (,65 и 0,75) и большое п тно на базовой линии. Это твердое вещество обрабатывают большим количеством гексана и фильтруют. В тонкослойной хроматограмме фильтрата обнаружены только мапопол рные продукты , в тех твердого вещества только соли базовой линии. Фильтрат концентрируют в вакууме до образовани желтого масла, которое хроматогра- фируют на снликагеле (смесью 3:2 гексан:хлористый метилен). Фракции, содержащие наиболее пол рное п тно (,75), объедин ют и концентрируют , получа 4,29 г (25,2 ммоль; 12,0%) хлорметилового эфира бензойной кислоты в виде светло-желтого масла.
н-ЯМР (СДСЦ), (: 5,95 (с, 2Н); 7,15-7,61 (м, ЗН); 7,85-8,18 (м, 2Н)
Пример47. Хлорметиловый эфи октановой кислоты.
По методике примера 44 натриевую соль октановой кислоты (11,52 г; 69,5 ммоль) превращают в неочищенный продукт, имеющий вид желтого твердого вещества. При хроматографи- ровании на колонке с силикагелем, элюировании смесью 1:1 хлористого метилена и гексана с отбором фракций , содержащих наименее пол рное п тно на ТОНКОСЛОЙНО хроматограмме (тот же элюент, ,61, про вление обрызгиванием бромкрезоловым зеленым с нагреванием), получают хлор- метиловый эфир октановой кислоты в
виде светло-желтого масла (2,25 г; 11,7 ммол ь; 17,0%),
н-ЯМР (СДС), 0,65-1,96 (м, I3H); 2,35 (т, Гц, 211), 5,76 Сс, 2Н).
Пример 48. Альфа-хлорэтило- вый эфир уксусной кислоты.
В трехгорлую круглодонную колбу,
содержащую 1 г безводного хлористого цинка, добавл ют свежеперегнанный хлористый ацетил (21,33 мл; 23,55 г; 300 ммоль). Мутную гетерогенную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 мин, затем охлаждают до -15°С. Добавл ют ацетальдег,1Д (16,18 мл, 12,73 г; 289 ммоль) с такой скоростью, чтобы температура
реакционной смеси не превышала О С, Оранжевому раствору дают нагретьс до комнатной температуры, затем его перегон ют при 27-32°С, 17 мм рт.ст., чтобы получить указанный продукт в
виде бесцветного масла (27,1 г; 221 ммоль; 76,5%).
н-ЯМР (СДС1э),с5 : 1,79 (д, J 7 Гц, ЗН); 2,10 (с, ЗН); 6,49 (квартет , Гц, Ш).
П р и м е р 49. Альфа-хлорэтиловый
эфир бензойной кислоты.
По методике примера 48 свежеперегнанный хлористый бензоил (58,0 ил; 70,3 г; 500 ммоль) взаимодействует с ацетальдегидом (27,9 мл; 22,0 г; 500 ммоль), добавл емым с такой скоростью , чтобы температура реакционной смеси не превышала в процессе добавлени . Когда добавление завершено , оранжевому раствору дают нагретьс до комнатной температуры, затем обрабатывают его 100 мл воды и 100 мл хлористого метилена. Значе
ние рН раствора довод т до 7,0 и выдел ют органический слои, промьшают его водой (100 мл), соленой водой СШО мл) , сушат сульфатом натри и концентрируют в вакууме до образовани темно-коричневого масла
(83,0 г). Методом н-ЯМР-спектро- скопии в образовавшейс смеси обнаружено менее чем 0,5% хлористого гексаноила, В тонкослойной хроматограмме (хлористый метилен) обнаружены два активных в ультрафиолете п тна (,60 и 0,65). Аликвоту 10,0 г масла хроматеграфируют на силикаге- ле (хлористый метилен), получа 7,3 г
31
продукта в виде менее пол рного (,65) компонента,
Н-ЯМР (СДС ,,),: 1,88 (д, J 6 Гц, ЗН); 6,78 (квартет, Гц, 1Н); 7,15-7,70 (м, ЗН); 7,70-8,20 (м, 2Н).
Пример 50, Альфа-хлорэтило- вый эфир пропионовой кислоты,
По методике примера 48 свежепе- регнаннын хлористый пропионил (21,72 мл; 23,13 г; 250 ммоль) превращают в указанный продукт. При перегонке при АО-АЗ С 17 мм рт,ст, получают 9,0 г бесцветного масла (65,9 ммоль; 26,А%).
Н-ЯМР (СДО), хим, сдвиг: 1,15 (т, Гц, ЗН), 1,76 (д, Гц, ЗН); 2,24 (квартет, Гц, 2Н); 6,5 ( квартет, J 6 Гц, Ш),
П р и м е р 51, Альфа-хлорэтило- вый эфир циклопропанкарбоновой кислоты .
15
По методике примера 49 свежепе- регнанньш хлорангидрид циклопропанкарбоновой кислоты (20,70 г; 198 ммоль) превращают без хромато- графической очистки в продукт, имеющий вид светло-зеленого масла (20,38 г; 137 ммоль; 69,3%),
Н-ЯМР (СДС1з),( : 0,64-1,16 (м 4Н); 1,32-1,86 (м, 1Н), 1,82 (д, 6 Гц, ЗН); 6,55 (квартет, Гц, 1Н),
Пример 52, Апьфа-хлорэтило- вый эфир изомасл ной кислоты.
По методике примера 51 свежеперегнанный хлорангидрид изомасл ной кислоты (30,08 г; 289 ммоль) превращают в продукт, имеющий вид свет ло-зелеиого масла (33,7 г; 224 ммол 77,5%),
Н-ЯМР (СДС12,), д: 1,20 (д, J 7 Гц, 6Н); 1,80 (д, Гц, ЗН); 2,53 (квинтет, Гц, 1Н); 6,50 (квартет, Гц, Ш),
Пример 53, Альфа-зслор: тило- вый эфир гексановой кислоты.
По методике примера 51 перегнанный хлорангидрид гексановой кислоты (35,1 мл; 24,9 г; 185 ммоль) превращают в продукт, имеющий вид светло- зеленого масла (19,3 г; 126 ммоль; 68,1%).
Н-ЯМР (СДС1з),(: 0,80-2,20 (м, ПН); 1,76 (д, Гц, ЗН); 2,36 (т, Гц, 2Н); 6,58 (квартет, J 6 Гц, 1Н),
0
,
;
50368232
П р и м е р 54, Альфа-хлорэтило- вый эфир масл ной кислоты.
По методике примера 48 свежепере гнанный хлорангидрид масл ной кислоты (25,96 мл; 26,64 г; 250 ммоль) превращают в указанный продукт. Перегонкой при 35-45 0 и давлении 13 мм рт,ст, получают 15,0 г бес10 цветного масла (99,6 ммоль; 39,8%),
Н-ЯМР (СДС1а,), 0,93 (т, J 7 Гц, ЗН); 1,16-2,00 (м, 2Н); 1,75 (д, Гц, ЗН); 2,30 (т, Гц, ЗН); 6,50 (квартет, Гц, 1Н),
15Пример 55, Альфа-хлорэтиловый эфир октановой кислоты.
По методике примера 51 свежепёре- гнанный хлорангидрид октановой кислоты (43,6 мл; 41,48 г; 255 ммоль)
2С превращают в продукт, имеющий вид светло-зеленого масла (44,2 г, 212 ммоль; 83,94%).
Н-ЯМР (СДС1э),сГ: 0,50-1,99 (м, 13Н); 1,76 (д, Гц, ЗН); 2,30
2f (т, Гц, 2Н); 6,49 (квартет, J 6 Гц, 1Н),
П р и м е р 56, Испытани полученных соединений на противовоспалительную активность,
3CI . Эта активность определ етс согласно стандартному тесту на наведенный карагенииом эдем на лапке крысы, В этом испытании точное локальное воспаление наводитс на лап ,. ку крысы путец инъекции карагенина, которую провод т перед введением испытуемого лекарства при определенном маршруте введени и уровне дозы, В качестве определени т жести воспа40 лени (эдемы) измер ют диаметр лапки крысы. Эффект ингибировани эдемы (противовоспалительное действие) представл етс как процент в расчете на различие интенсивности эдемы меж/jij ду необработанными животными и животными , обработанными испытуемым лекарственным препаратом. Полученные соединени в испытанных дозах не оказывают токсического воздействи ,
50 Противовоспалительна активность полученных соединений представлена в табл, 1,
В табл, 2 представлены данные по стабильности в твердом состо нии
i; некоторых пироксикамовых производ- . .ных.
Как видно из табл, 2, только простой эфир 1, полученный предлагаемым
cnoco6 jM, имеет стабильность в твердой форме при выдерживании при ЗО С в течение 12 недель. Подобна стабильность вл етс необходимой при получении требуемого медикаментозного агента, а увеличение стабильности полученных простых эфиров вл етс преимуществом по сравнению с известными сложными эфирами.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени енольных производных оксикамов обшей формулы (I)OR - y-CONHRJlgxN-CHs 02в которой, когда А вместе с двум атомами углерода образует бензольно кольцо, то при R равном 2-пиридил, R - группа-gH-o-c-R3,ТК(5 О где R(2 - водород или метил;RO, - С (-С (о-алкил, циклопропил, фенил, или низший алкил, замещенный на метоксикарбонильную группу, или группа-CH-0-C-OR5t..4 о где R 4 метил;Rg- С -С о-апкнл, бензил, дик- логексил или группа формул-9о- Cif2Cll7,0x.0Т Оили при R, равном 6-хлор-2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 5-метил-З-изоокса- золил, R( - группа-CH-O-C-ORjR4 О где R t - метил;R - низший алкил, или когда А вместе с двум атомами углерода образует тиофеновое кольцо, то К - 2- пиридил, Rt ГRA Огде R4 и R, имеют указанные значений, отличающийс тем, что анионную соль соответствующего соединени общей формулы (II)0группа -CH-0-C-ORgО-у Ч|-CO IHR -Ag N-CHjв которой, когда А вместе с двум атомами углерода образует бензольное кольцо, то R - 2-пиридил, 6-хлор- 2-пиридил, 6-метш1-2-пиридил, 5-ме- тил-3-изооксазолил, или когда Авместе с двум атомами углерода образует тиофеновое кольцо, то R - 2-пиридил , подвергают взаимодействию с соединением об1цей формулы (III) R(Xгде R имеет указанные значени ;X - галоген,при нагревании в среде инертного органического растворител .Продолжение табл, IТаблица 2ОБ-CONH-A P 02 .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56390283A | 1983-12-21 | 1983-12-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1503682A3 true SU1503682A3 (ru) | 1989-08-23 |
Family
ID=24252352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU843829753A SU1503682A3 (ru) | 1983-12-21 | 1984-12-20 | Способ получени енольных производных оксикамов |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0246036B2 (ru) |
| CS (1) | CS248726B2 (ru) |
| IN (1) | IN162323B (ru) |
| SU (1) | SU1503682A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA849926B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2544853C1 (ru) * | 2013-12-18 | 2015-03-20 | Открытое Акционерное Общество "Международная Научно-Технологическая Корпорация" | N-ГЕТАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ 4-ГИДРОКСИ-1-МЕТИЛ-2,2-ДИОКСО-1H-2λ6,1-БЕНЗОТИАЗИН-3-КАРБОКСАМИДЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4829062A (en) * | 1986-05-16 | 1989-05-09 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| WO1989003682A1 (en) * | 1987-10-26 | 1989-05-05 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| CN101522692A (zh) * | 2006-10-11 | 2009-09-02 | 于崇曦 | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药 |
-
1984
- 1984-10-26 IN IN831/DEL/84A patent/IN162323B/en unknown
- 1984-12-19 CS CS1000284A patent/CS248726B2/cs unknown
- 1984-12-20 ZA ZA849926A patent/ZA849926B/xx unknown
- 1984-12-20 SU SU843829753A patent/SU1503682A3/ru active
- 1984-12-21 JP JP27058684A patent/JPH0246036B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патен-Р US № 3892740, кл. 260/243, 1974. Патент US № 4180662, кл. С 07 D 513/04, 1981. Патент US № 4309427, кл. С 07 D 279/02, 1982. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2544853C1 (ru) * | 2013-12-18 | 2015-03-20 | Открытое Акционерное Общество "Международная Научно-Технологическая Корпорация" | N-ГЕТАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ 4-ГИДРОКСИ-1-МЕТИЛ-2,2-ДИОКСО-1H-2λ6,1-БЕНЗОТИАЗИН-3-КАРБОКСАМИДЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA849926B (en) | 1986-08-27 |
| JPH0246036B2 (ja) | 1990-10-12 |
| CS248726B2 (cs) | 1987-02-12 |
| JPS60156688A (ja) | 1985-08-16 |
| IN162323B (ru) | 1988-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4551452A (en) | Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| PT98292A (pt) | Processo para a preparacao de heterociclos tioxo e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| SU1443800A3 (ru) | Способ получени производных тиазолидин-4(S)-карбоновой кислоты или ее солей с щелочными или щелочноземельными металлами,или ее сложных эфиров | |
| FR2488890A1 (fr) | Derives tricycliques de l'imidazole, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques | |
| MC1639A1 (fr) | Derives de la glycerine | |
| JPS5834474B2 (ja) | チアゾリジン誘導体の製造法 | |
| FR2585703A1 (fr) | 7-oxabicycloheptane amides-thioamides, analogues de prostaglandines, a action cardio-vasculaire | |
| FR2587341A1 (fr) | Derives du benzimidazole | |
| FR2647676A1 (fr) | Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase | |
| SU1503682A3 (ru) | Способ получени енольных производных оксикамов | |
| EP0096890B1 (en) | Oxazoleacetic acid derivatives, process for their production and compositions containing said derivatives | |
| FR2521992A1 (fr) | Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments | |
| FR2605319A1 (fr) | Acides hydroxamiques 7-oxabicycloheptane substitues analogues de prostaglandines, a action therapeutique. | |
| FR2510113A1 (ru) | ||
| JPS5845423B2 (ja) | 新規アミノプロパノ−ル・誘導体の製法 | |
| FR2569192A1 (fr) | 2-pyridylcarboxamides a proprietes anti-allergiques | |
| FR2563522A1 (fr) | Analogues de 7 oxabicycloheptane prostaglandines, a action anti-inflammatoire, analgesique et cardiovasculaire | |
| RU2069212C1 (ru) | Производные имидазола | |
| US4898952A (en) | Regioselective synthesis of a 1,5-disubstituted pyrazole | |
| Krysin et al. | Synthesis and anti-inflammatory activity of tyrosol and its structural analogs | |
| US2980687A (en) | Thiadiazole-dicarboxylates | |
| PL110178B1 (en) | Method of producing new acyl derivatives of hellebrigenine | |
| US4103027A (en) | Amino substituted arylthio-alkanoic acids having hypolipidemic activity | |
| US4218475A (en) | Hypolipidemic benzylaminobenzene alkanoic or alkenoic acids | |
| US4282245A (en) | Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same |