DD232045A5 - Verfahren zur herstellung von vorwirkstoffen entzuendungshemmender oxicame - Google Patents
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Abstract
Bestimmte Enolester der Formeln I und II,worin R1 eine Alkanoyl-, Aroyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonyl-Gruppe ist; R2 5-Methylisoxazol-3-yl oder 6-Chlor-2-pyridyl und R3 eine Aroyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonyl-Gruppe ist, brauchbar als Vorwirkstofformen der bekannten unveresterten entzuendungshemmenden und analgetischen Oxicame.
Description
- A-
Verfahren zur Herstellung von Vorwirkstoffen entzündungshemmender Oxicame
Die vorliegende Erfindung ist mit bestimmten Esterderivaten von Oxicamen (1,1-Dioxiden von N-Heteroaryl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1/2-benzothiazin-3-carboxamiden und N-Heteroaryl-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno/2,3-e7~1,2-thiazin-carboxamiden) befaßt, die brauchbare orale Vorwirkstoffe dieser nichtsteroidalen entzündungshemmenden Oxicame sind.
Die Oxicame und ihre Brauchbarkeit als entzündungshemmende und analgetische Mittel sind in den US-Patenten 3 591 584, 3 787 324, 3 822 258, 4 180 662 und 4 376 768 offenbart. Die US-PS 4 309 427 offenbart bestimmte Esterderivate von Piroxicam, N-(2-Pyridyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, und seinem N-(6-Methyl-2-pyridyl)-Analogon, die brauchbare entzündungshemmende Mittel sind, insbesondere für topische Verabreichung. J. Med. Chem. j_6, 44-48 (1973) offenbart N-Phenyl-4-acetoxy-2-methyl-2H-1,2-benzo-
thiazin-3-carboxaraid-i,1-dioxid als mäßige entzündungshemmende Aktivität aufweisend, während die entsprechende 4-Hydroxy-Verbindung ausgeprägte Aktivität hatte..
Die vorliegende Erfindung liefert entzündungshemmende Ester-Vorwirkstoffe der Formel
OR1
OR
CONHR,
oder
CONH
NCH
OO
0 0
worin R^ (C2-Cg)Alkanoyl, Benzoyl, Toluoyl, (C-]-Cg)Alkylsulfonyl oder Benzolsulfonyl ist;
R2 5-Methylisoxazol-3-yl oder 6-Chlor-2-pyridyl ist und
R3 Benzoyl, Toluoyl, (C1-Cg)Alkylsulfonyl oder Benzolsulf onyl ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin R- (C2-Cg)Alkanoyl, Benzoyl oder Benzolsulfonyl ist, und besonders bevorzugte Einzelverbindungen der Formel (I) sind
N-(5-Methylisoxazol-3-yl)-2-methyl-4-benzoyloxy-2H-1 ,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid;
N-(S-Methylisoxazol-S-yl)-2-methyl-4-(n-hexanoyloxy)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid;
N-(6-Chlor-2-pyridyl)-2-methyl-4-benzoyloxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid;
N-(6-Chlor-2-pyridyl)-2-methyl-4-(n-hexanoyloxy)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und
N-(6-Chlor-2-pyridyl)-2-methyl-4-benzolsulfonyloxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (II) sind solche, bei denen R^ Benzoyl oder Benzolsulfonyl ist.
Anders als die Stamm-Oxicame sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht enolische Säuren, und sie zeigen herabgesetzte Magenreizung im Vergleich mit dem unveresterten Stamm-Oxicam. '
Der Ausdruck "Vorwirkstpff" bezieht sich auf Verbindungen, die Wirkstoff-Vorstufen sind, die nach Verabreichung und Absorption den Wirkstoff in vivo über einen Stoffwechselprozeß, wie Hydrolyse, freisetzen.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, geeignet zur Verabreichung einem warmblütigen Tier, den Menschen eingeschlossen, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine entzündungshemmend wirksame Menge einer Verbindung, der Formel (I) oder (II) umfassen, und ein Verfahren zum Behandeln eines Entzündungszustands in einem warmblütigen Tier, das eine solche Behandlung benötigt, durch Verabreichen einer entzündungshemmend wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (II).
Während alle üblichen Verabreichungswege für die erfindungs-••x gemäßen Verbindungen brauchbar sind, ist der bevorzugte Verabreichungsweg oral. Nach gastrointestinaler Absorption werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo zu den entsprechenden Oxicamen der Formel (I) oder (II) , worin R- oder R, Wasserstoff sind, oder einem Salz hiervon hydrolysiert. Da die erfindungsgemäßen Vorwirkstoffe keine enolischen Säuren sind, wird der Magen-Darm-Trakt den sauren Oxicaiu-Verbindungen so minimal ausgesetzt. Da ferner Magen-Darm-Komplikationen als hauptsächliche nachteilige Reaktion saurer, nicht-steroidaler entzündungshemmender Wirkstoffe festgestellt worden sind (siehe z.B. DelFavero in "Side Effects of Drugs Annual 7", Dukes and Elis, Eds. Excerpta Medica, Amsterdam, 1983, S. 104-105), haben die erfindungsgemäßen
Verbindungen (I) und (II) einen deutlichen Vorteil gegenüber den enolischen Stamm-Oxicamen.
Beim Verfahren zur Herstellung der neuen Oxicam-Ester der Erfindung wird das Stamm-Oxicam der Formel (III) oder (IV) z.B. mit wenigstens einer äquimolaren Menge eines Carbonsäurehalogenide oder Sulfonylhalogenids der Formel R X oder R X behandelt, wie nachfolgend ausgeführt:
OH
Ex
0 0 (III)
OH
+ R3X g ». (H) + BX
(IV)
12 3
worin R , R und R wie zuvor definiert sind, X Chlor, Brom oder Jod und B eine geeignete Standardbase ist. Das Verfahren wird normalerweise in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel unter praktisch wasserfreien Bedingungen in Gegenwart einer äquivalenten Menge einer geeigneten Standardbase durchgeführt. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50°C für eine Zeit von etwa 0,5 bis etwa 72 h durchgeführt, wenngleich es gewöhnlich höchst bequem ist, die Reaktion bei oder etwa bei Raumtemperatur durchzuführen, nachdem die Reaktionskomponenten bei herabgesetzt! worden sind.
herabgesetzter Temperatur, z.B. 0 bis 10 C, zusammengebracht
Wenngleich jedes inerte organische Lösungsmittel verwendet werden kann,, ist es im allgemeinen höchst wünschenswert, ein
Lösungsmittel, wie einen aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, einen halogenierten niederen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Ethylendichlorid oder s-Tetrachlorethan, ein niederes Alkylketon, z.B. Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, einen niederen Alkylester, z.B. Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat oder Methylpropionat, einen niederen Dialkylether, z.B. Diethylether, Diisopropylether oder Din-butylether,oder ein Gemisch davon zu verwenden. Geeignete basische Standardmittel zur Verwendung bei diesem Verfahren umfassen die Alkalimetall- und Erdalkalimetalloxide, -bicarbonate und -carbonate sowie tertiäre Amine, wie Triethylamin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin und Pyridin. Es sollte bemerkt werden, daß die Verwendete Standardbase in ausreichender Menge vorhanden sein muß, um den bei der Reaktion gebildeten, freigesetzten Halogenwasserstoff zu neutralisieren. Tri-ethylamin ist die am meisten bevorzugte Standardbase, da sie in Form eines unlöslichen Hydrohalogenid-Niederschlags leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden kann.
Alternativ können die Verbindungen der Formel (III) und (IV) mit Carbonsäureanhydriden anstelle der obigen Verbindungen R Xund R X, wie oben definiert, acyliert werden, aber wo R
3 und R anders sind als.das Alkylsulfonyl oder Benzolsulfonyl.
Beispielsweise werden die Verbindung (III) und Alkylcarbonsäureanhydrid, (R )2°/ i-n Gegenwart eines der. obigen, reaktionsinerten organischen Lösungsmittel mit einem molaren Überschuß an Natriumbicarbonat bei Raumtemperatur zu dem entsprechenden Produkt der Formel (I) umgesetzt.
Den Umsetzungen folgt bequemerweise Dünnschichtchromatographie, wodurch Reaktionszeiten bestimmt werden, die ausreichen, vollständige Umsetzung zu liefern und gleichzeitig unnötige Heizkosten und zu lange Reaktionszeit zu.vermeiden, was den Gehalt an Nebenprodukten erhöhen und Ausbeuten vermindern kann.
Die als Ausgangsmaterialien erforderlichen Oxicame (III) und (IV) stehen nach auf dem Fachgebiet gut bekannten Methoden zur Verfügung, siehe z.B. die oben zu Oxicamen zitierten Li-
1 3 teraturstellen. Die oben erwähnten Reagentien R X, RX und die entsprechenden Säureanhydride sind im Handel erhältlich oder werden nach gut bekannten Methoden hergestellt.
Die Oxicam-Vorwirkstoffe der Formel (I) und (II) werden auf ihre entzündungshemmende und analgetische Aktivität entsprechend bekannten Methoden ausgewertet/ wie dem Rattenpfotenödemtest, dem Adjuvans-induzierten Ratten-Arthritis-Test oder dem Phenylbenzochinon-induzierten Test des Sich-Windens bei Mäusen, wie früher bei der Auswertung der Stamm-Oxicame angewandt und in den oben genannten Literaturstellen und sonst in der Literatur beschrieben; siehe z.B. C. A. Winter in "Progress in Drug Research" von E. Jucker, Birkhauser Verlag, Basel, Bd. 10, 1966, S. 139-192.
Im Vergleich mit den Stamm-Oxicamen der Formel (III) und (IV) haben, wie gefunden wurde, die neuen Vorwirkstoffe der Formel (I) und (II) ausgeprägt herabgesetztes Vermögen zur Hemmung der Prostaglandinsynthese aus Arachidonsäure in Tests, die nach einer Abwandlung der Methode von T. J. Carty et al., Prostaglandins, J_9_, 51-59 (1980), durchgeführt wurden. Bei der abgewandelten Arbeitsweise werden Kulturen von/basophilen Ratten-Leukämieζeilen (RBL-1), hergestellt nach der Methode von Jakschik et al., ibid., Vo_, 733 (1978), anstelle von Maus-Fibroblast (MC5-5)- und Ratten-Synovialzellkulturen verwendet. So sind die erfindungsgemäßen Verbindungen selbst relativ inaktiv als entzündungshemmende Mittel, aber, sie ergeben nach Hydrolyse in vivo eine aktive, entzündungshemmende Verbindung. Da die Verbindungen (I) und (II) keine enolischen Säuren sind und es bekannt ist, daß die Hydrolyse stattfindet, nachdem der Vorwirkstoff den Magen verläßt, senken sie die Magenreizung, die durch orale Verabreichung der enolischen Stamm-Oxicame verursacht wird, beträchtlich.
Auf molarer Basis werden die erfindungsgemäßen Oxicam-" Vorwirkstoffe im allgemeinen in.der gleichen Menge und Häufigkeit dosiert, wie die bekannten Oxicame, von denen sie sich ableiten. Doch erlaubt die nicht-enolische Natur der erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen höhere vertragene orale Dosen, wenn solche höhere Dosierung bei der Steuerung von Schmerzen und Entzündung erforderlich ist.
Die erfindungsgemäßen Oxicam-Vorwirkstoffe werden auch in der gleichen Weise formuliert und nach den gleichen Wegen wie die bekannten Oxicame verabreicht, wie in den oben genannten Druckschriften beschrieben ist. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist oral, womit besonderer Vorteil aus der nicht-enolischen Natur der erfindungsgemäßen Verbindungen gezogen wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, ist aber nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt.
ü-(5-Methylisoxazol-3-yl)-2-methyl-4-benzoyloxy-2H-1 , 2-feenzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
(I, R1 = C6H5CO, R2 =
Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 2,0 g (6,0 mMol) N-(5-Methylisoxazol-3-yl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiaz.in-3-carboxamid-1,1-dioxid (Isoxicam) mit 35 ml Methylen-Chlorid zusammengebracht. Zu der anfallenden.Aufschlämmung w-erden 0,92 ml (6,6 mMol) Triethylamin gegeben, das Gemisch wird gerührt, um Lösung zu bewirken, und dann in einem Eis/ Wasser-Bad gekühlt. Eine Lösung von Benzoylchlorid, 0,77 ml (£,6 mMol), in 5 ml .Methylenchlorid wurde über 5 min zugetropft und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
Nach einmaligem Extrahieren mit 50 ml Wasser, zweimael mit 50 ml-Portionen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 50 ml Salzlösung wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Schaum eingedampft. Der Schaum wurde mit Isopropylether verrieben, filtriert, um 2,15 g grauen Feststoff, Schmp. 2O3-2O5°C (Zers.), zu liefern. Dieser wurde in 75 ml heißem Acetonitril gelöst, filtriert, auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht stehen gelassen, um 1,50 g (57,7 %) beige Kristalle, Schmp. 21O-212°C (Zers.), zu ergeben.
Analyse für C21H17OgN3S:
ber.: C 57,40 H 3,90 N 9,56 gef.: C 57,10 H 3,96 N 9,63
IR-Spektrum (KBr), um: 5,7 (Ester-Carbonyl), 5,93 (Amid-Carbonyl), 7,45, 8,55. .
N-(S-Methylisoxazol-S-yl)-2-methyl-4-(n-hexanoyloxy)-2H-1 ,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (I, R1 » CH3(CH2J4CO, R
Jr 1
-Ά.
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, aber mit n-Hexanoylchlorid anstelle von Benzoylchlorid, um 2,54 g Rohprodukt zu liefern, das mit 70 ml Isopropylether bei Raumtemperatur verrieben, filtriert wurde, um 1,84 g Feststoff, Schmp. 142-146 C, zu ergeben. Nach Umkristallisieren aus Ethanol wurden.1,08 g (41,5 %) farblose Kristalle, Schmp· 175-177°C (Zers.), erhalten. -
Analyse für
ber.: C 55,42 H 5,35 N 9,69 gef.: C 55,32 H 5f52 N 9?δ5
IR-Spektrum (KBr), pm: 5,63 (Ester-Carbonyl), 5,92 (Amid-Carbonyl), 7,45, 8,45.
N-(5-Methylisoxazol-3-yl)-2-methyl-4-(2,2-dimethyl-pentanoy.loxy)-2H-1 ,2-benzothiazin-3-carboxamid-1., 1-dioxid
(lf R1 = CH3CH2CH2C(CH3)2C0,
CF3
Durch Umsetzen von 972 mg (2,90 mMol) N-(5-Methyl-isoxazol-3-yl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid in 10 ml Methylenchlorid, 0,45 ml (3,20 mMol) Triethylamin, 476 mg (3,20 mMol) 2,2-Dimethylpentansäurechlorid in 5 ml Methylenchlorid in der Arbeitsweise von Beispiel 1, Extrahieren des Reaktionsgemischs.zweimal mit 25 ml-Portionen Wasser, zweimal mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, einmal mit Salzlösung, Trocknen über wasserfreiem. Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein beige gefärbter Halbfeststoff erhalten. Dieser wurde mit Ethylether (15 ml) verrieben, über Nacht aufgeschlämmt und das anfallende Gemisch filtriert, um 1,05 g fast weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in heißem Ethylacetat (20 ml) aufgenommen, filtriert, um unlösliches Material zu entfernen, und das FiI-trat auf Raumtemperatur gekühlt. Nach Filtrieren und Lufttrocknen wurden 448,5 mg farblose Kristalle erhalten, Schmp. 213-215°C (34,5 % Ausbeute).
Analyse für C21H35O6N3S: ,.
ber.: C 56,36 H 5,63 N 9,39 gef.: C 56,18 H 5,63 N 9,41
IR-Spektrum (KBr), um: 5f67, 5,88, 5,14, 7., 47-, 8,48. Massenspektrum, m/e: 447 (Molekülion). Beispiel 4
N-(5-Methylisoxazol-3-yl)-2-methyl-4-benzolsulfonyloxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
(I, -R1 = C6H5SO2, R2 = ]"ΊΗ )
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde in 3,0 mmolarem Maßstab mit Benzolsulfonylchlorid anstelle von Benzoylchlorid wiederholt. Nach Zugabe des Benzosulfonylchlorids bildete sich nach 45 min Rühren bei Raumtemperatur ein Niederschlag. Nach 60 min wurde das Gemisch filtriert, wobei mit einer kleinen Menge Methylenchlorid gewaschen wurde, um.0,76 g farblosen Feststoff, Schmp. 218-220°C (Zers.),zu ergeben. Dieser wurde in 15 ml warmem Acetonitril aufgenommen, filtriert und das FiI-trat auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht stehen gelassen. Nach Filtrieren und Trocknen wurden 0,51. g (37 %) farblose Kristalle, Schmp. 225-226°C (Zers.), erhalten.
Analyse für C2-H17O7N3S2:
ber.: C 50,52 H 3,60 N 8,84 gef.: C 50,60 H 3,73 N 8,83
IR-Spektrum (KBr), um: 2,98, 5,95, 7,44-7/55, 8,35-8,60.
τ~2H-1,2-benzo-
| N- | (6-Chlor-2-pyridyl) | ' Rl * C6H5CO» R2 s | _2 | -methyl- |
| thia ζ in-3-car boxamid.- | r. | 1-dioxid | ||
| (I | -< | // \ | ||
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 987 mg (2,70 mMol) N-(6-Chlor-2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und 15"ml Methylenchlorid zusammengebracht. Zu der anfallenden Suspension wurden .0,41 ml (2,97 mMol) Triethylamin gegeben, die erhaltene blaßgrüne Lösung wurde in einem Eis/Wasser-Bad abgeschreckt, und 0,35 ml (2,97 mMol) Benzoylchlorid in 5 ml Methylenchlorid wurden über 3 min zugetropft. Das anfallende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser (2x25 ml), gesättigter Natrxumbicarbonatlosung (.2x25 ml) , Salzlösung (1x25 ml) extrahiert und (über Na2SO,) getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels aus dem FiItrat ergab einen farblosen Feststoff, der mit Isopropylether verrieben, und über Nacht bei Raumtemperatur, gerührt wurde. Filtrieren und Trocknen des ausgefallenen Produkts ergab 1,1. g farblosen Feststoff, Schmp. 192-195°C (Zers.). Umkristallisieren aus heißem Acetonitril lieferte 0,72 g (56,7 %) Kristalle, Schmp. 195-196°C (Zers.).
Analyse für C22 Hi6°5N3C1S:
ber.: C 56,23 H 3,43 N 8,94 gef.: C 56,02 H 3,48 N 8,93
IR-Spektrum (KBr), um: 2,98, 5,70, 5,95, 7,38, 8,4.
-IZ-
N-(6-Chlor-2-pyridyl)-2-methyl~4-(n-hexanoyloxy)-2H-1,2- benzothiazin-3-carboxamid-1'.,. 1 -dioxid
(I, R1 - H-CH3 (CH2) 4C0, R2
Die Arbeitsweise von Beispiel 5 wurde in 1,35 mmolarem Maßstab in 9 ml Methylenchlorid und unter Verwendung von 0,21 ml (1,49 mMol) n-Hexanoylchlorid als Acylierungsmittel in 1 ml des selben Lösungsmittels wiederholt. Nach Zugabe der Säurechlorid-Lösung über 2 min wurde die anfallende klare gelbe Lösung bei Raumtemperatur 4 h gerührt., dann in üblicher Weise gewaschen und getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein gelbes Harz, das nach Stehen kristallisierte. Dieses wurde in 50 ml Isopropanol aufgenommen, filtriert und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen, um 0,31 g (49,5 %) farblose Kristalle, Schmp. 154-156°C (Zers.), zu liefern.
Analyse für C21H22O5N3ClS:
ber.: C 54,37 H 4,78 N 9,06 gef.: C 54,13 H 4,91 N 8,91
IR-Spektrum (KBr), um: 5,65, 5,95, 7,47, 8,5. Beispiel 7 ·
N-(6-Chlor-2-pyridyl)-2-methyl-4-(2,2-dimethyl-pentanoyloxy)-2H-1/2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
(I, R1 * CH3CH2CH2C(CH3)2C0, R2
Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde wiederholt, aber unter Verwendung von 1,1 g (3,0 mMol) N-(6-Chlor-2-pyridyl)-2-methy1-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid als. Ausgangsmaterial,, um 1,2 g (84 %) Rohprodukt, Schmp. 171-173°C, zu liefern. Nach Kristallisieren, aus heißem Ethylacetat wurden 0,70 g (49 %) farbloser Feststoff erhalten, Schmp. 171-173°C.
Analyse für
ber.: C 55,29 H 5,06 N 8,79 gef.: C 55,19 H 5,08 N 8,76
IR-Spektrum (KBr), um: 3,04, 3,38, 5,66, 5,94, 7,35, 8,55
Massenspektrum, m/e: 477 (Stamm) 365, 301, 283, 237, 173, 145, 128, 104, 85 (Basis-Peak).
N-(6-Chlor-2-pyridyl)-2-methyl-4-benzolsulfonyloxy-2H-1,2 benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
(I, R1 « C6H5SO2; R2 -
Die Arbeitsweise von Beispiel 5 wurde in 1.,26 mmolarem Maßstab in 9 ml Methylenchlorid und .unter..Acylieren-mit Benzolsulf onylchlorid-Lösung wiederholt. Nach. 4,5 h Rühren bei Raumtemperatur.wurde das Rohprodukt wie zuvor isoliert, um 0,71 g Feststoff zu ergeben. Dieser wurde in 50 ml heißem Isopropanol aufgenommen, filtriert, gekühlt, und das Produkt durch Filtrieren und Trocknen im Vakuum gesammelt, 0,33 g (51,8 %), Schmp. 19O-191°C.
Analyse für C21H16OgU3S2Cl:
her.: C 49,85 H 3,19 N 8,3ο gef...r C 49,75 H 3,32 N 8,24
IR-Spektrum (KBr), um: 5,95, 7,4, 8,5. Beispiel 9
N- (2-Pyridyl)-2-methyl-4-benzolsulfonyloxy-2H-1,2-thieno-/"2,3-e7thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (II, R1=CgH5SO2, R2= \: 2-Pyridyl)
Zu einem Gemisch aus N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-thieno[2,3-e thiazin-3-carboxamid-i,1-dioxid (0,20 g, 0,6 mMol) in 20 ml Methylenchlorid wurden unter Stickstoff 0,092 ml (0,66 mMol) Triethylamin gegeben. Zu der anfallenden Lösung wurden 0,115 ml (0,9 mMol) Benzolsulfonylchlorid gegeben und das Gemisch 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonatlösung, Salzlösung gewaschen, (über Na3SO4) getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um. ein gelbes öl zu liefern. Dieses wurde mit Ethylether unter Stickstoff gerührt und das ausgefallene Produkt durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet, um 0,192g (66,9 %) Feststoff, Schmp. 175-176°C, zu ergeben.
Analyse für C19H15OgN3S3'0,25 H3O:
ber.-: C 47,94 H 3,28 N 8,83 gef.: C 47,70 H 3,14 N 9,14
IR-Spektrum (KBr), um: 5,91, 7,23, 7,5, 8,3, 8,4, 8,51, 8,61.
Claims (8)
- Er findungsanspru cn1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der ForOR-CONHR,oder(LCONH(I)0 0(II)(C^-Cg)Alkanoyl, Benzoyl, Toluoyl, (..-Cg) Alkylsulfonyl oder Benzolsulfonyl ist, R- 5-Methylisoxazol-3-yl oder 6-Chlor-2-pyridyl und R3 Benzoyl, Toluoyl, (C1-Cg)Alkylsulfonyl oder Benzolsulfonyl ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der FormelOHCONHR.oder0 0(III)CONH(IV)mit einer äquimolaren Menge eines Carbonsaurehalogenids oder Sulfonylhalogenids der Formgl RX, worin R R1 oder R^ ist, in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels- /2 - 1bumgesetzt wird, wobei R., R2 und R3 wie zuvor definiert sind und X Chlor, Brom oder Jod ist.
- 2.. Verfahren nach Punkt V, gekennzeichnet dadurch, daß ms et ζ U!
führt wird.die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 50°C durchge- - 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, wenn in Gegenwart einer Standardbase durchgeführt, ausgewählt unter Alkalimetall- oder Erdalkalimetalloxid, -bicarbonat oder -carbonat, oder eines tertiären Amins, ausgewählt unter Triethylamin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin oder Pyridin.
- 4. Verfahren nach irgend einem der Punkte Ί bis 3 zur Herstellung einer Verbindung der FormelR
± CONHR2-(D 3
/\
0 0gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel (III), wie in Punkt 1 definiert, mit einem Carbonsäurehalogenid oder SuIfonylhalogenid der Formel R-X umgesetzt wird. - 5. Verfahren nach irgend einem der Punkte 1 bis 3 zur Herstellung einer Verbindung der Formel— Cii)gekennzeic net dadurch, daß eine Verbindung der Formel (IV),. wie in Pun. .t 1 definiert, mit einem Carbonsäurehalogenid oder Sulforylhalogenid der Formel R X umgesetzt wird.
- 6. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß R- (C2~Cg). lkanoyl, Benzoyl oder Benzolsulfonyl ist.
- 7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß die hergestellte Verbindung N-(5-Methyl-isoxazol-3-yl)-2-methyl-4-benzoi-loxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, N-(5-Methy:-isoxazol-3-yl)-2-methyl-4-(n-hexanoyloxy)-2Ή-1,2-benzothiaz. n-3-carboxamid-1,1-dioxid, N-(6-Chlor-2-pyridyl)-2-methyl-4-benzoyloxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, N- 5-Chlor-2-pyridyl)-2-methyl-4-(n-hexanoyloxy)-2H-1,2-benzotLiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid oder N-(6-Chlor-2-pyridyl)-2-methyl-4-benzolsulfonyloxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid ist.S. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daS R- Benzoyl oder Benzolsulfonyl ist.
- 9. Verfahren nach. Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß die hergestellte Verbindung N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-benzoyloxy-2H-thi< no/"2,3-e/-1 /2-thiazin-3-carboxamid-1 ,1-dioxid oder N-(2-Pyrid: D-2-methyl-4-benzolsulfonyloxy-2H-thieno/2,3-e/-1,2-thiazi: -3-carboxamid-i,1-dioxid ist.
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