DD232265A5

DD232265A5 - Verfahren zur herstellung von 2-oxindol-1-carboxamiden und zwischenstufen dafuer

Info

Publication number: DD232265A5
Application number: DD85274213A
Authority: DD
Inventors: Thomas Ch Crawford
Original assignee: Pfizer Inc.,Us
Priority date: 1984-03-19
Filing date: 1985-03-18
Publication date: 1986-01-22
Also published as: SU1630611A3; JPH0342270B2; ZA851994B; IN162626B; JPS60209565A; MW585A1; ZM1085A1

Abstract

Die Herstellung von 2-Oxindol-1-carboxamiden durch Umsetzen von 2-Oxindolen mit Chlorsulfonylisocyanat zu neuen N-Chlorsulfonyl-2-oxindol-1-carboxamiden, die dann zu 2-Oxindol-1-carboxamiden, brauchbar als Zwischenstufen fuer analgetische und entzuendungshemmende Mittel, hydrolysiert werden.

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Oxindol-l-carboxamiden und

Zwischenstufen dafür

Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-0xindol-1-carboxamiden, das das Umsetzen eines 2-0xindols mit Chlorsulfonylisocyanat zur Herstellung eines neuen N-Chlorsulfonyl-2-oxindol-1-carboxamids, welches dann zu einem 2-0xindol-1-carboxamid hydrolysiert wird, umfaßt. Die 2-0xindol-1-carboxamide sind brauchbar als Zwischenstufen für analgetische und entzündungshemmende Mittel.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Umsetzungen von Chlorsulfonylisocyanat mit verschiedenen Nukleophilen, einschließlich Aminen zur Herstellung seiner N-Chlorsulfonylamido (ClSO₉NHCO)-Derivate und die nachfolgen-

de Hydrolyse der Derivate zu Amiden ist von Graf, Angew. Chem. Internat. Edit. ]_, 175 (1968); Rasmussen et al., Cherrf. Rev. 389-390 (1976) und Szabo, Aldrichimica Acta j_0, 23 (1977) beschrieben worden.

Die Herstellung von 2-0xindol-1-carboxamiden durch Cyclisieren der geeigneten (2-Ureidophenyl)essigsaure mit Hilfe von z.B. Trifluoressigsäureanhydrid/Trifluoressigsäure ist in der gleichzeitig eingereichten US-Patentanmeldung DPC(Ph) 6795A von Saul B. Kadin mit dem Titel 3-substituierte 2-0xindol-1-carboxamide.als analgetische und entzündungshemmende Mittel beschrieben.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Das erfindungsgemäße Verfahren stellt ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-0xindol-1-carboxamiden der Formel ITI in guter Ausbeute und Reinheit aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien dar.

Diese Erfindung liefert ein bequemes Verfahren zur Herstellung von 2-Oxindol-T-carboxamiden durch Umsetzen eines 2-Oxindols mit Chlorsulfonylisocyanat, zur Herstellung einer neuen Zwischenstufe, N-Chlorsulfonyl-2-oxindol-i-carboxamid, das dann zu einem 2-0xindol-1-carboxamid hydrolysiert wird. Das Verfahren, die Zwischenstufe und die' Endprodukte sind nachfolgend wiedergegeben:

ClSQ₂NCO

..I Il I

Hydrolyse

III

1 1

worin R Wasserstoff oder -CO-R ist, worin R wie unten definiert ist, und

X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Trifluormethyl, Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Nitro, Phenyl, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffen, Benzoyl, Thenoyl, Alkanamido mit 2 bis 4 Kohlenstoffen, Benzamido und Ν,Ν-Dialkylsulfamoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in jedem der Alkyle; und Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffen und Trifluormethyl;

oder X und Y, wenn zusammengenommen, eine 4,5-, 5,6- oder 6,7-Methylendioxygruppe oder eine 4,5-, 5,6- oder 6,7-Ethylendioxygruppe sind, oder _

X und Y, wenn zusammengenommen und wenn an benachbarten Kohlenstoffen hängend, einen zweiwertigen Rest Z bilden, worin Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

und

worin W Sauerstoff oder Schwefel ist.

Verbindungen der Formel III, worin R Wasserstoff ist, sind wertvolle Zwischenstufen zur Herstellung analgetischer und entzündungshemmender Verbindungen der Formel IV

O=C-NH.

worin X und Y wie oben definiert sind; und

R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Cycloalkenyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffen, Phenyl, substituiertem Phenyl, Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in dem Alkyl, (subst. - Phenyl)alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in dem Alkyl, Phenoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstof-

fen im Alkyl, (subst.-Phenoxy)alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, (Thiophenoxy)alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, Naphthyl, Bicyclo/2 .2.1/heptan-2-yl, Bicyclo/2.2.1/-hept-5-en-2-yl und - (CH₂)_n~Q~^R°''

worin der Substituent am substituierten Phenyl, am (subst.-Phenyl)alkyl und am (subst.-Phenoxy)alkyl ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend .aus Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen und Trifluormethyl; η Null, 1 oder 2 ist; Q ein zweiwertiger Rest ist, abgeleitet von einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1 ,3,4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Tetrahydropyran, Tetrahydrothiopyran, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Benzo/b/furan und Benzo/b/thiophen; und R° Wasserstoff oder.Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen ist.

Begünstigte Verbindungen der Formel IV sind solche, worin (i) einer der Reste X und Y Wasserstoff und der andere 5- oder 6-Chlor,-Fluor oder-Trifluormethyl ist; oder (ii) X 5-Chlor oder 5-Fluor und Y 6-Chlor oder 6-Fluor ist. Die Verbindungen zeigen einen höheren Wert analgetischer und entzündungshemmender Aktivität als andere der Verbindungen der Formel IV.

So ist das erfindungsgemäße Verfahren brauchbar zur Herstellung analgetischer und entzündungshemmender Verbindungen der Formel IV, worin X, Y und R wie zuvor definiert sind. Diese Verbindungen äind Derivate von 2-Oxindol, fern bicyclischen Amid der Formel

Mehr im einzelnen haben die analgetischen und entzündungshemmenden Mittel einen Carboxamid-Substituenten, -C(=O)-NH_?, in 1-Stellung und einen Acylsubstituenten, -C(=O)-R , in 3-Stellung des 2-Oxindols, und der Benzoring kann weiter durch X- und Y-Gruppen substituiert sein. X und Y können bestimmte einwertige Substituenten sein, wie zuvor definiert, oder X und Y, wenn an benachbarten Kohlenstoffatomen am Benzoring, können eine Methylendioxygruppe, -OCH₂O-, oder eine Ethylendioxygruppe, -OCH₂CH₂O-, darstellen. Weiter noch können X und Y, wenn sie an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzorings des 2-0xindols hängen, eine zweiwertige Einheit Z bilden, so daß, wenn Z mit den Kohlenstoffatomen, an denen es hängt, zusammengenommen wird, einen kondensierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bildet. Bestimmte zweiwertige Gruppen für Z (d.h. Z -Z ) sind früher aufgeführt worden. So bedeuten, wenn Z Z ist, X und Y, wenn mit den Kohlenstoffen, an denen sie hängen, zusammenge

nommen, einen kondensierten Cyclopentenring, und

wenn Z Z ist, stellen X und Y, wenn mit den Kohlenstoffen, an denen sie hängen, zusammengenommen, einen kondensierten Furan- oder Thiophenring dar. Weiter versteht es sich, daß,

4 S

wenn Z Z oder Z ist, die Gruppe Z in einer von zwei möglichen Weisen angehängt sein kann. So umfaßt z.B., wenn X und Y am C-5 und C-6 sind und Z sind, die Formel IV beide folgenden Formeln

C-R^J

und

Die Verbindungen der Formel III werden aus den geeigneten 2-Oxindolen der Formel I nach der oben gezeigten zweistufigen Folge hergestellt. Die benötigten 2-Oxindole (R=H) werden nach dem Fachmann auf dem Gebiet bekannten Methoden hergestellt. Die folgenden Zitate beschreiben die Herstellung verschiedener 2-Oxindole: "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Indoles, Teil 2, Herausgeber Houlihan, Wiley-Interscience, N.Y., S. 142-143 (1973); "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", 2. Auflage, S. Coffey; Bd. IV-A, Elsevier Scientific Publishing Company, S. 448-450 (1973); Walker, J. Am. Chem. Soc. Jl' 3844-3850 (1955); Wright et al., J. Am. Chem. Soc. 7_8' 221-224 (1956); McEvoy et al., J. Org. Chem. 38, 3350 (1973); Gassmanet al., J. Org. Chem. 4j2, 1340 (1977); Beckett et al., Tetrahedron 2_4, 6093 (1968); Protiva et al., Coll. Czech. Chem. Comm. _4_4, 2108 (1979); und US-PS 3 882 236; 4 006 161 und 4 160 032. Außerdem sind hier Herstellungen repräsentativ substituierter 2-Oxindole dargeboten.

Die Ausgangsmaterialien der Formel I, worin R -CO-R ist, worin R wie oben definiert ist, werden durch Acylieren der geeigneten Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt. Beispielsweise wird der Acyl-Rest -CO-R durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I mit einem aktivierten Derivat der geeigneten Säure der Formel R -C(=O)-OH in einem Niederalkanol-Lösungsmittel (z.B. Ethanol) in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes des Niederalkanol-Lösungsmittels (z.B. Natriumethylat) nach Standardarbeitsweisen angehängt. Typische Derivate der Säure der Formel R -C(=O)OH, die verwendet werden können, umfassen Säurechloride, Säureanhydride der Formel R -C(=0)-0-C(=O)-R¹, R¹-C(=O)-O-C(=O)-R³ und R¹-C(=0)-0-C(=0)-OR⁴ und einfache Alkylester der Formel R¹-C(=0)-0R , worin R³ eine

4 sperrige niedermolekulare Alkylgruppe, wie t-Butyl, und R eine niedermolekulare Alkylgruppe ist. Gewöhnlich wird ein kleiner Überschuß des Derivats der Säure der Formel R'-C(=O)-OH eingesetzt, und das Alkoholat ist gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 2 Moläquivalenten zugegen, bezogen auf das De-

rivat der Säure der Formel R -C(=O)OH. Die Umsetzung zwischen dem Derivat der Säure der Formel R -C(=O)OH und der Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, wird gewöhnlich bei 0 bis 25°C begonnen, aber es ist dann üblich, das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 130 C, vorzugsweise etwa 80 C, zu erwärmen, um die Reaktion zu beenden. Unter diesen Umständen werden gewöhnlich Reaktionszeiten von einigen wenigen Stunden, z.B. 2 h, bis zu einigen wenigen Tagen, z.B. 2 Tagen, angewandt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, mit einem Überschuß Wasser verdünnt und angesäuert. Das Produkt der Formel I, worin R -CO-R ist, kann dann durch Filtrieren oder nach der Standardarbeitsweise der Lösungsmittelextraktion gewonnen werden. ,

Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, die Umsetzung des geeigneten 2-Oxindols mit Chlorsulfonylisocyanat, wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittelmedium durchgeführt, d.h. einem Lösungsmittel, das mit dem Chlorsulfonylisocyanat oder dem 2-0xindol-1-chlorsulfonylamid-Produkt der Formel II nicht reagiert. Das Lösungsmittel muß die Reaktionskomponenten nicht notwendigerweise vollständig in Lösung bringen. Repräsentative Lösungsmittel sind Dialkylether, wie Dieethylether; Diisopropylether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Xylol und Toluol; chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform; und Acetonitril.

Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von -20 C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Im allgemeinen sind Temperaturen von 2 5 C bis 110°C begünstigt. Temperaturen bis herab zu -70°C können, wenn gewünscht, angewandt werden. Doch werden Temperaturen unter O⁰C im allgemeinen aus praktischen Gründen vermieden.

Das 2-Oxindol und Chlorsulfonylisocyanat werden im allge-

meinen in Molverhältnissen im Bereich von äquimolar bis zu 30 % Überschuß an Chlorsulfonylisocyanat, d.h. 1:1 bis 1:1,3, umgesetzt. Größere Überschüsse an Chlorsulfonylisocyanat scheinen keine Vorteile zu bringen und werden aus wirtschaftlichen Gründen nicht angewandt.

Die so hergestellten Chlorsulfonamid-Derivate der Formel II können, wenn gewünscht, isoliert oder können direkt im selben Reaktionsbehälter ohne Isolierung zu Verbindungen der Formel III umgewandelt werden. Das Isolieren der Chlorsulfonamido-Zwischenstufenverbindungen der Formel II erfolgt nach dem Fachmann bekannten Arbeitsweisen, z.B. durch Filtrieren, Abdampfen des Lösungsmittels oder Extraktion.

Die 2. Stufe des Verfahrens, die Hydrolyse der Chlorsulfonamido-Derivate (Formel II), erfolgt durch Behandeln der Verbindungen der Formel II mit oder ohne deren Isolierung mit Wasser, wässriger Säure oder wässriger Base. Wasser alleine ist im allgemeinen als Hydrolysiermittel begünstigt, selbst in Fällen, in denen die Hydrolysestufe ein Zweiphasensystem umfaßt. Die Hydrolysegeschwindigkeit ist schnell genug, um jede Löslichkeitsprobleme der Reaktionskomponenten zu überwinden. Zudem ist unter dem Gesichtspunkt von Umsetzungen in großem Maßstab die Verwendung von Wasser alleine wirtschaftlicher als die anderen Hydrolysemethoden.

Die Verwendung einer wässrigen anorganischen oder organischen Säure als Hydrolysiermittel überwindet manchmal die Entwicklung zweiphasiger Reaktionssysteme. Dies ist oft der Fall, wenn wässrige Essigsäure verwendet wird. Die Säuremenge ist für die Hydrolysestufe unkritisch. Sie kann im Bereich von weniger als äquimolaren Mengen bis zu mehr als äquimolaren Mengen liegen. Ebenfalls unkritisch ist die Konzentration der verwendeten Säure. Im allgemeinen wird, wenn wässrige Säure für die Hydrolysestufe eingesetzt wird, etwa 0,1 Mol Säure pro Mol Verbindung der Formel II bis zu 3 Mol Säure pro Mol Verbindung der Formel II verwendet.

Säurekonzentrationen von etwa 1-molar bis 6-molar werden im allgemeinen zwecks leichter Handhabung eingesetzt. Häufig wählt man die Verwendung wässriger Säure, wenn die Zwischenstufe der Formel II isoliert und ein Einphasen-Hydrolysegemisch gewünscht wird. Repräsentative Säuren sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Ameisen-, Zitronen- und Benzoesäure.

Die Verbindungen der Formel IV werden aus der geeigneten 2-Oxindol-1-carboxamid-Verbindung der Formel III, worin R Wasserstoff ist und X und Y wie zuvor definiert sind, hergestellt. Dies geschieht durch Anhängen des Substituenten -C(=O)-R an die 3-Stellung des 2-Oxindol-Kerns. Der -C(=0)-R -Substituent wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III mit einem aktivierten Derivat einer Carbonsäure der Formel R -C(=O)OH angehängt. Die Reaktion erfolgt durch Behandeln der Verbindung der Formel III in einem inerten Lösungsmittel mit einem Moläquivalent oder einem geringen

Überschuß eines aktivierten Derivats einer Verbindung der Formel R -C(=O)OH in Gegenwart von 1 bis 4 Äquivalenten eines basischen Mittels. Ein inertes Lösungsmittel ist ein solches, das wenigstens eine der Reaktionskomponenten löst und mit keiner der Reaktionskomporienten oder dem Produkt in "V nachteiliger Weise in Wechselwirkung tritt. In der Praxis jedoch wird gewöhnlich ein polares, aprotisches Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid verwendet. Herkömmliche Methoden zur Aktivierung der Säure der Formel R -C(=O)OH werden angewandt. Beispielsweise können Säurehalogenide, z.B. Säurechloride, symmetrische Säureanhydride, R -C ( =0)-0-C (=0) R , gemischte Säureanhydride mit einer gehinderten niedermole-

1 3 3

kularen Carbonsäure, R -C(=0)-0-C(=0)-R , worin R eine sperrige Niederalkylgruppe, wie t-Butyl, ist, und gemischte

1 4

Carbonsäure-Kohlensäure-Anhydride, R -C (=0)-0-C(=0)-OR , wo-

rin R eine niedermolekulare Alkylgruppe ist, verwendet werden. Außerdem können N-Hydroxyimidester (wie N-Hydroxysuccinimid-und N-Hydroxyphthalimidester), 4-Nitrophenylester, Thiol-

ester (wie Thiolphenylester) und 2,4,5-Trichlorphenylester und dergleichen verwendet werden. Ferner können in solchen Fällen, in denen R eine Heteroarylgruppe (z.B. Furyl) ist,

1 4 4

einfache Alkylester der Formel R -C(=O)-O-R , worin R eine niedermolekulare Alkylgruppe (z.B. Ethyl) ist, zuweilen als aktiviertes Derivat der Säure der Formel R -C(=O)-OH verwendet werden, wenn der -C(=O)-R -Substituent in 3-Stellung der 2-Oxindol-Verbindung der Formel in angehängt wird, worin R H ist.

Eine große Vielfalt basischer Mittel kann bei der Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel III, worin R H ist", und dem aktivierten Derivat der Säure der Formel R -C (=0) OH verwendet werden. Doch sind bevorzugte basische Mittel tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin.

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel III, worin RH ist, und dem aktivierten Derivat der Säure der Formel R -C(=0) -OHwird gewöhnlich im Temperaturbereich von -10 bis 25⁰C durchgeführt. Reaktionszeiten von 30 min bis zu einigen wenigen Stunden sind üblich. Am Ende der Reaktion wird das Reaktionsmedium gewöhnlich mit Wasser verdünnt und angesäuert,und dann kann das Produkt durch Filtrieren.gewonnen werden. Es kann nach Standardmethoden, wie durch Umkristallisieren, gereinigt werden.

Die analgetiche Aktivität von Verbindungen der Formel IV wurde in Mäusen demonstriert, indem ein Blockieren des durch Verabreichen von 2-Phenyl-1,4-benzochinon (PBQ) induzierten Unterleibsstreckens gezeigt wurde. Die angewandte Methode basierte auf der von Siegmund et al., Proc. Soc. .Exp. Biol. Med., 9_5, 729-731 (1957), angepaßt für hohen Durchsatz (siehe ferner Milne und Twomey, Agents and Actions K), 31-37 (198O)). Die bei diesen Versuchen eingesetzten Mäuse waren Carworth-Männchen, Albino CF-1-Stamm, 18 bis 20 g wiegend. Alle Mäuse wurden vor der Wirkstoffverabreichung und dem Testen über Nacht nüchtern gehalten.

Die Verbindungen der Formel IV wurden in einem Träger gelöst oder suspendiert, der aus Ethanol (5%), Emulphor 620 (ein Gemisch aus Polyoxyethylen-Fettsäureestern, 5 %) und Salzlösung (90%) bestand. Dieser Träger diente auch als Kontrolle. Dosen waren auf logarithmischer Skala (d.h. ...0,32, 1,0, 3,2, 10, 32... mg/kg). Der Verabreichungsweg war oral, wobei die Konzentrationen variiert wurden, um ein konstantes Injektionsvolumen von 10 ml/kg Maus zu ermöglichen. Die vorerwähnte Methode von Milne und Twomey wurde zur Bestimmung der Wirksamkeit und Stärke herangezogen. Mäuse wurden mit Verbindungen oral behandelt und erhielten eine Stunde später PBQ, 2 mg/kg intraperitoneal. Einzelne Mäuse wurden dann sofort in eine erwärmte Lucite-Kammer gebracht, und 5 min nach PBQ-Verabreichung beginnend wurde die Zahl der Unterleibszusammenziehungen während der folgenden 5 min aufgezeichnet. Der Grad des analgetischen Schutzes (% MPE) wurde auf der Basis der Unterdrückung der Unterleibszusammenziehung relativ zu Zählungen eines gleichzeitig laufenden Kontrolltier-Durchgangs am selben Tag errechnet. Mindestens vier solche Bestimmungen (N J5) lieferten auf die Dosis ansprechende Daten zur Bildung eines MPE^Q-Wertes, die beste Ermittlung der Dosis, die Unterleibszusammenziehung auf 50 % der Kontrollwerte reduziert.

Die entzündungshemmende Aktivität der Verbindungen der Formel IV ist in Ratten nach einer Methode auf der Basis des Carrageenin-induzierten Rattenpfotenödem-Standardtests demonstriert worden (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111 , 544 (1963)) .

Nicht-anästhesierte adulte männliche Albinoratten von 150 bis 190 g Körpergewicht wurden numeriert, gewogen und eine Farbmarkierung am rechten seitlichen Knöchel angebracht. Jede Pfote wurde genau bis zur Farbmarkierung in Quecksilber getaucht. Das Quecksilber war in einem Glaszylinder enthalten, verbunden mit einem Statham-Druckwandler. Das Ausgangssignal des Wandlers wurde durch eine Steuereinheit einem Mikrovoltameter zugeleitet. Das Volumen des durch die eingetauchte Pfo-

te verdrängten Quecksilbers wurde abgelesen. Wirkstoffe wurden durch Zwangsernährung gegeben. Eine Stunde nach Wirkstoff-Verabreichung wurde das ödem durch Injektion von 0,05 ml einer 1%igen Carrageenin-Lösung in das Plantargewebe der markierten Pfote injiziert. Unmittelbar darauf wurde das Volumen der injizierten Pfote gemessen. Die Zunahme des Fußvolumens 3 h nach Injektion des Carrageenins stellt die individuelle Entzündungsreaktion dar.

Die analgetische Aktivität der Verbindungen der Formel IV macht sie zur akuten Verabreichung an Säuger zur Steuerung des Schmerzes, z.B. postoperativen Schmerzes und traumatischen Schmerzes, brauchbar. Die entzündungshemmende Aktivität der Verbindungen macht sie zur chronischen Verabreichung an Säuger, den Menschen eingeschlossen, zur Steuerung entzündlicher Erkrankungen, wie der Arthritiden, insbesondere rheumatoider Arthritis, brauchbar.

Wenn eine Verbindung der Formel IV für einen dieser Zwecke verwendet werden soll, kann sie einem Säuger alleine oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß pharmazeutischer Standardpraxis auf oralem oder parenteralem (umfaßt intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, subkutan und topisch) Wege verabreicht werden.

In einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einer Verbindung der Formel IV wird das Gewichtsverhältnis von Träger zu aktivem Bestandteil normalerweise im Bereich von 1:4 bis 4:1 und vorzugsweise 1:2 bis 2:1 sein. In jedem gegebenen Fall jedoch wird das gewählte Verhältnis von solchen Faktoren, wie der Löslichkeit des aktiven Bestandteils, der in Betracht gezogenen Dosierung und dem genauen Verabreichungsweg ,abhängen.

Für orale Verwendung kann eine Verbindung der Formel IV in Form von Tabletten oder Kapseln oder als wässrige Lösung oder Suspension verabreicht werden. Gewöhnlich für Tabletten verwendete Träger umfassen Lactose und Maisstärke. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, werden gewöhnlich zugesetzt. Brauchbare Verdünnungsmittel für Kapseldosierungsformen sind Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässrige Suspensionen für orale Verwendung verlangt sind, wird der aktive Bestandteil mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Wenn gewünscht, können bestimmte Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel zugesetzt werden. Für intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung werden gewöhnlich sterile Lösungen des aktiven Bestandteils hergestellt und der pH der Lösungen geeignet eingestellt und gepuffert. Für intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration an gelösten Stoffen so gesteuert sein, daß das Präparat isotonisch wird. .

Wenn eine Verbindung der Formel IV in Menschen angewandt wird, wird die tägliche Dosierung, normalerweise vom verschreibenden Arzt bestimmt, entsprechend dem Alter, Gewicht und der Reaktion des Einzelpatienten sowie der Schwere der Symptome des Patienten variieren. Doch wird zur akuten Verabreichung zur Schmerzlinderung eine wirksame Dosis in den meisten Fällen 0,1 bis 1,0 g, nach Bedarf, sein (z.B. alle 4 bis 6h). Für chronische Verabreichung als entzündungshemmendes Mittel wird in den meisten Fällen eine wirksame Dosis von 0,5 bis 3,0 g/Tag in einzelnen oder unterteilten Dosen sein. Andererseits kann es nötig sein, in manchen Fällen Dosierungen außerhalb dieser Grenzwerte anzuwenden.

Ausführungsbeispiele

Die folgenden Beispiele und Herstellungen sind ausschließlich zum Zweck weiterer Veranschaulichung gegeben. Es wur-

de kein Versuch unternommen, die Ausbeute der Beispiele und Herstellungen zu optimieren.

Beispiel 1

2-0xindol-1-carboxamid

Chlorsulfonylisocyanat (1,20 g, 8,4 itiMol) wurde zu einem Gemisch aus 2-Oxindol (0,94 g, 7,1 mMol) in Ether (30 ml) gegeben und die Reaktion 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ether wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser (10 ml) und 1 η HCl (10 ml) behandelt. Ethylacetat (125 ml) wurde zugegeben und das Gemisch 1 h gerührt. Die Ethylacetatphase wurde abgetrennt, mit 1 η HCl (1 χ 50 ml) , Salzlösung (2 χ 100 ml) gewaschen und (über MgSO^) getrocknet. Einengen lieferte 0,97 g (77 %) Rohprodukt. Umkristallisieren aus Ethanol ergab 0,18 g, Schmp. 178°-18O°C.

Beispiel 2

2-0xindol-1-carboxamid

Ein Gemisch aus 2-0xindol (5,86 g, 44,0 mMol) in Toluol (160 ml) wurde 1 h azeotrop behandelt, um das Toluol zu trocknen. Dann wurde Chlorsulfonylisocyanat (7,47 g, 52,8 mMol) zugegeben. Sofort wurde Chlorwasserstoff entwickelt. Das Gemisch wurde gerührt und 15 min rückflußgekocht und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Wasser (50 ml) wurde zu dem gekühlten Gemisch gegeben (etwas HCl wurde zunächst entwickelt) und das Gemisch 1,5 h gerührt. Der Feststoff, der sich bildete, wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet (4,10 g). Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert, der anfallende Extrakt wurde mit Salzlösung (2 χ 100 ml) gewaschen und (über MgSO.) getrocknet. Eindampfen des Extrakts unter vermindertem Druck ergab 4,16 g Feststoff. Die vereinigten Feststoffe wurden durch Lösen in Acetonitril (200 ml) und anschließendes Einengen

der Lösung unter vermindertem Druck auf etwa 7 5 ml umkristallisiert. Die geringe Menge amorphen Materials, die sich abschied, wurde abfiltriert, das Filtrat entfärbt und unter vermindertem Druck auf etwa 50 ml Volumen eingeengt, dann beimpft. Die dunkelroten Kristalle, die sich abschieden, wurden filtriert und getrocknet (3,0 g, 38%). Es war identisch mit dem Produkt von Beispiel 1.

Beispiel 3

2-Qxindol-1-carboxamid

Zu einer Aufschlämmung von 2-Oxindol (13,3 g, 0,10 Mol) in Toluol (150 ml) wurde Chlorsulfonylisocyanat (15,6 g, 0,11 Mol) gegeben und das Reaktionsgemisch auf einem Dampfbad 10 min erwärmt (innerhalb von etwa 3 min bildete sich eine klare Lösung, fast sofort gefolgt von der Bildung eines Niederschlags). Es wurde dann in einem Eisbad 30 min gekühlt, der Feststoff abfiltriert und luftgetrocknet.

Die so erhaltene Chlorsulfonamido-Zwischenstufe wurde zu einem 2:1-Gemisch aus Essigsäure/Wasser (240 ml) gegeben und die anfallende Aufschlämmung auf einem Dampfbad 10 min erwärmt. Sie wurde in einem Eisbad gekühlt und der nahezu weiße Feststoff, der sich bildete, abfiltriert und luftgetrocknet. Einengen der Mutterlauge zu einem Schlamm und Filtrieren ergaben 1,2 g Produkt. Die vereinigten Feststoffe wurden aus etwa 250 ml Ethanol umkristallisiert, Ausbeute = 11,48 g (65 %). Es war identisch mit dem Produkt des Beispiels 1 .

Beispiel 4

6-Fluor-5-methyl-2-oxindol-1-carboxamid

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2/wurde die Titelverbindung aus 6-Fluor-5-methyl-2-oxindol (1,0 g, .6,0 mMol),

Chlorsulfonylisocyanat (1,03 g, 7,3 mMol), Toluol (30 ml) hergestellt. Wasser (5 ml) wurde für die Hydrolysestufe verwendet. Ausbeute = 0,58 g, 46 %. Schmp. 2OO-2O3°C.

Analyse für C_inHQN₂O2F, %

ber.: C 57,69 H 4,36 N 13,46

gef.: C 57,02 H 4,41 N 12,85

Eine Probe der Chlorsulfonamid-Zwischenstufe wurde vor der Hydrolyse entnommen und der Massenspektrum-Analyse zur genauen Massenbestiiranung unterzogen:

C₁₀HgN₂O₄SCl: 307,9848.

Beispiele 5 bis 13 Substituierte 2-0xindol-1-carboxamide

Die folgenden Verbindungen wurden nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 aus geeignet substituierten 2-Oxindolen hergestellt.

2-Oxindol

X

Y

8 "

CSI

Ißsungsr

Zv • Si

tfischen-

Hydrolyse

- 2-Oxindol oxamld. -

Ausb., Z

• -1-carb Produkt

Analyse

C

H

N

gefunden

H

N

β

ml

8

Schmp. Cc)

ml HOAC/ H₂O

8

Schmp. CC)

berechnet

C

Beispiel

5	5-CH₃	H	11,51	12,2	150	16	149-50
6	5-OCH	I!	8,15	7,78	100	8,4	163
7	4-Cl	H	5,03	4,67	85		165-6 (Zerd
8	5-C1	H	10,0	9,3	200	15,8
9	6-Cl	H	4,18	3,89	85
O	5-F	H	10,0	10,3	100	16
1	5-CF₃	H	4,4	3,4	λ 45	6,5
2	4-CH₃	5-CH₃	4,8	4,7	45	8,8
3	5-CH₃	6-CH	1,6	1,6	15	2,8

120/160 7,3 49 215-6

80/40 7,3 70 191-2

45/25 3,64 58 201-2* 51,32 3,35 13,30 51,04 3,26 13,24

50/5 9,8 46,8 211 .^₃₂ ^₃₅ _U3Q ^ ^ ^ ^ ^_n

41/21 4,09 78 221-2 ,. _{32 3} „ _{13 3Q 51 0? 3 3Q 13 31}

CfersJ ' * * * ' . '

50/100 6,7 52,3 198^b 55,67 3,64 14,43 56,25 3,79 14,53 20/40 3,4 63,3 214,5^b 49,19 2,89 11,48 48,90 3,05 11,50

25/50 4,08 66,6 222 64,69 5,92 13,72 64,57 5,94 13,64

Ctirs)

8/17 1,3 63,7 214,5^C 64,69 5,92 13,72 64,52 6,67 13,68

a umkristallisiert aus Ethanol b uitikristallisiert aus Acetonitril c umkristallisiert aus Essigsäure

Beispiel 14

5,6-Methylendioxy-2-oxindol-1-carboxamid

5,6-Methylendioxy-2-oxindol-1-carboxamid wurde durch Umsetzen von 5,6-Methylendioxy-2-oxindol mit Chlorsulfonylisocyanat und nachfolgende Hydrolyse unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 3 hergestellt. Das Produkt schmolz bei 237-238 C (Zers.) nach Umkristallisieren aus Essigsäure.

Beispiel 15

Durch Umsetzen des geeigneten 2-Oxindols mit Chlorsulfonylisocyanat und nachfolgende Hydrolyse unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 3 können die folgenden tricyclischen Verbindungen hergestellt werden:

X land Y*

4-CH₂-CH₂-CH₂-5 5-CH₂-CH₂-CH₂-6

5-CH»CH-CH=CH-6

5-O-CH₂-CH₂-6

5-CH₂-CH₂-O-6

5-S-CH₂-CH₂-6

5-0-CH=CH-6

5-S-CH«CH-6

5-CH=CH-S-6

In dieser Spalte gibt die Ziffer links an der Formel die Verknüpfungsstelle dieses Ende der Formel mit dem 2-Oxindol-Kern und die Ziffer rechts die Verknüpfungsstelle dieses Ende der Formel mit dem 2-0xindol-Kern an.

Beispiel- 16

6-Methylthio-2-oxindol-1-carboxamid

Chlorsulfonyl-isocyanat (5,66 g, 0,04 Mol) wurde zu einer Aufschlämmung von 6-Methylthio-2-oxindol (6,0 g, 0,033 Mol) in Acetonitril (60 ml) bei 5 bis 10⁰C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt. Wasser (100 ml) wurde dann zu dem Gemisch unter gutem Rühren für 10 min gegeben. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (600 ml) extrahiert, nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um einen grauen Feststoff zu ergeben, der aus Acetonitril umkristallisiert wurde. Ausbeute = 3,0 g. Weitere 0,71 g Produkt wurden aus der Mutterlauge erhalten. Gesamtausbeute = 3,71 g (50,6 %), Schmp. 176-179°C.

Beispiel 17 - .

5,6-Dimethoxy-2-oxindol-1-carboxamid

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 16 wurde die Titelverbindung aus 5,6-Dimethoxy-2-oxindol (8,0 g, 0,042 Mol), Chlorsulf onylisocyanat (7,08 g, 0,05 Mol) und Acetonitril (75 ml) hergestellt. Das nach Eindampfen des Ethylacetatextrakts erhaltene Rohprodukt wurde aus Acetonitril/Essigsäure (1:1) umkristallisiert. Ausbeute = 6,02 g (60 %) , Schmp. 206,5-2O9°C.

Ähnlich wird 5,6-Methylendioxy-2-oxindol-1-carboxamid aus 5,6-Methylendioxy-2-oxindol hergestellt.

Beispiel 18

6-Tr i fluorine thy 1-2 -oxindol-1 -carboxamid

Zu einer Aufschlämmung von 6-Trifluormethyl-2-oxindol (8,0g, 0,04 Mol) in Acetonitril (80 ml) wurde Chlorsulfonylisocyanat (6,65 g, 0,047 Mol) gegeben und das Gemisch 45 min gerührt. Wasser (100 ml) wurde dann zugegeben und das wässrige Gemisch eine Stunde gerührt. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert, um 0,92 g Titelprodukt zu ergeben. Extraktion der Filtration von dem wässrigen Reaktionsgemisch mit Ethy3acetat (300 ml), nachfolgendes Trocknen des Extrakts, über MgSO, und dann Eindampfen unter vermindertem Druck ergab weiteres Produkt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergab weiteres (2,2g) Produkt.

Weiteres Produkt (1,85 g) wurde durch Vereinigen der Mutterlaugen aus den Acetonitril-Umkristallisationen und deren Einengen unter vermindertem Druck gewonnen. Gesamtausbeute = 4,97 g (51 %) , Schmp. 207,5 bis 210°C.

Beispiele 19 bis 24

Wiederholen der. Arbeitsweise des Beispiels 18, aber unter Verwendung des geeignet substituierten 2-Oxindols,lieferte die folgenden Verbindungen.

CONH.

2-Oxindol

X

Y

g

CSI

Lösungsm.

Zwischenst.

Hydrolyae-ϊ

2-Oxindol --1-carb- oxaraid -Produkt

8

Ausb. X

Dchmp. Cc)

Beispiel

8

ml

Schmp. (*c)

Mittel: Wasser (ml)

19	4-SCH.	H	2	,25	2,26	25	141,5-143*	20	1,62	56	181-4
20	6-F	H	1	,06	0,99	15	158-161·	15	1,21	94,5	191,5- 194
21	6-Br	H	3	,75	2,97	40	232-235·	40	2,50	58	205-8
22	5-NO₂	H	1	Λ	1,13	30		5	0,52	38,5	201-5
23	5-F	6-Cl	1	,59	1,42	55^a		20	l,02^b	52^C	229-31
24	5-F	6-F	3	,0	2,98	13	15	2,60	72	198-201

a Toluol als Lösungsmittel verwendet

b NMR zeigt, daß auch das isanere 4-Chlor-5-fluor-2-oxindol-1-carboxamid entstand (Ausgangsmaterial ein Isaneren-Gemisch) c Abdampfen des Lösungsmittels Toluol ergab weitere 0,59 g für 84 %Ausbeute.

Beispiel 25

3-(2-Furoyl)-6-fluor-2-oxindol-1-carboxamid

Im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Beispiel 18 wurde die Titelverbindung in 17 % Ausbeute hergestellt aus 3-(2-Furoyl)-6-fluor-2-oxindol (0,30 g, 1,2 mMol), Chlorsulfonylisocyanat (0,20 g, 1,4 mMol), Acetonitril (15 ml) und Wasser (10 ml), Ausbeute = 0,060 g, Schmp. = 231-235°C.

Beispiel 26 Substituierte 2-0xindol-1-chlorsulfonamide

Es wurde die Arbeitsweise von Beispiel 16 befolgt, wobei das geeignete substituierte 2-Oxindol als Reaktionskomponente verwendet wurde. Vor der Hydrolysestufe wurde das Zwischenstufen-Chlorsulfonyl-Derivat durch Filtrieren gewonnen, wenn ein Feststoff vorlag; oder durch Eindampfen aus einem kleinen Volumen des Reaktionsgemischs, wenn sich kein Niederschlag bildete. Eine Probe der so erhaltenen Zwischenstufen wurde dann genauer Massenbestimmung unterzogen.

0-C-NH-SO₂Cl

2-Oxindol CSI _ml Zwischenstufe

lösungsmittel-Formel genaue Masse

6-F H 1,5 1,70 15 C₉H₆N₂O₄FSCl 291_T9721 6-CF₃ H 0,5 0,35 10^a C₁₀H₆N₂O₄F₃SCl 341,3693

5-F 6-Cl 1,59 1,42 55^a C₉HgN₂O₄FSCl₂ 326,9340

5-NO₂ H 1,75 0,35 55^a C₉H₆H₃O₆SCl 318,9675

6-Br H 0,40 0,31 5^a ^C₉H₆N₂O₄SBrCl 351,8863

5-OCH₃ 6-OCH3 l_t0 0,85 12 C₁₁H_nN₂O₆SCl 344,0034

6-SCH₃ H 0,20 0,18 3^a C₁₀H₉N₂O₄S₂Cl 319,9636

4-SCH₃ H 0,20 0,18 3^a C₁₀H₉N₂O₄S₂Cl 319,9696

6-F 5-CH₃ 0,16 0,14 10^a C₁₀HgN₂O₄FClS 307,9848

a = Toluol als Lösungsmittel verwendet

Beispiel 27 6-Phenyl-2-oxindol-1-carboxamid

Zu 4,5 g (21,5 mMol) 6-Phenyl-2-oxindol in einem Gemisch aus 100 ml Toluol und 25 ml Tetrahydrofuran wurden unter Rühren bei 5°C 2,2 ml (25,8 mMol) Chlorsulfonylisocyanat gegeben. Es wurde 1 h bei 0 bis 5°C weiter gerührt, und dann wurden 100 ml Wasser zugesetzt. Der Feststoff wurde durch.Filtrieren gewonnen und zu einem Gemisch aus 40 ml Eisessig und 80 ml Wasser gegeben. Das anfallende Gemisch wurde 1 h auf 10O⁰C erwärmt, gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde getrocknet, um 3,1 g der Titelverbindung, Schmp. 18 8-189⁰C, zu ergeben.

Beispiel 28 5-Benzoyl-2-oxindol-1-carboxamid

Ein Gemisch aus 10,1 g (42 mMol) 5-Benzoyl-2-oxindol, 4,4 ml (51 mMol) Chlorsulfonylisocyanat und 300 ml Tetrahydrofuran

wurde bei Raumtemperatur 6 h gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zu 150ml Eisessig und 300 ml Wasser gegeben und das anfallende Gemisch 2 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und der überstand dekantiert. Der verbleibende harzartige Rückstand wurde unter Acetonitril verrieben, um einen Feststoff zu ergeben, der durch Filtrieren gewonnen und dann aus einem 1:1 Gemisch aus n-Propanol und Acetonitril umkristallisiert wurde. Dies ergab 4,1 g der Titelverbindung als Feststoff, Schmp. 210-211⁰C.

Beispiel 29

Umsetzen von 5-Acetyl-2-oxindil und 5-(2-Thenoyl)-2-oxindol mit Chlorsulfonylisocyanat und nachfolgende Hydrolyse mit wässriger Essigsäure, im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Beispiel 28, lieferte die folgenden Verbindungen:

5-Acetyl-2-oxindol-1-carboxamid, 34 % Ausbeute, Schmp. 225⁰C (Zers.) (aus CI^CN) bzw.

5-(2-Thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid, 51 % Ausbeute, Schmp. 200°C (Zers.) (aus CH3OH/CH3CN).

Beispiel 30

3-(2-Thenoyl)-5-chlor-2-oxindol-1-carboxamid

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 1,5 g (5,4 mMol) 3-(2-Thenoyl)-5-chlor-2-oxindol in 15 ml trockenem Acetonitril wurden 0,52 ml (5,9 mMol) Chlorsulfonylisocyanat gegeben und das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine kleine Probe wurde entnommen, filtriert und im Vakuum eingedampft, um eine kleine Probe N-Chlorsulfonyl-3-(2-thenoyl)-5-chlor-2-oxindol-1-carboxamid, Schmp. 166-169°C, zu ergeben. Zum Rest des Reaktionsgemischs wurden 30 ml Wasser langsam unter Rühren gegeben und es wurde eine Stunde weiter ge-

rührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 50 ml 1 η Salzsäure, die Eisstückchen enthielt, gegossen und das anfallende Gemisch 20 min gerührt. Der gelbe Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser und Diisopropylether gewaschen und aus Eisessig umkristallisiert, um 200 mg einer ersten Ausbeute der Titelverbindung, Schmp. 213-215°C, zu ergeben. Die Mutterlaugen, aus denen diese Ausbeute gewonnen worden war, schieden einen weiteren gelben Feststoff ab. Der letztere Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen, um 4 70 mg einer zweiten Ausbeute der Titelverbindung zu ergeben. Die zweite Ausbeute wurde aus Eisessig umkristallisiert und mit der ersten Ausbeute vereinigt und aus Eisessig umkristallisiert. Dies ergab 280 mg der Titelverbindung, Schmp. 232-234⁰C.

Herstellung 1 5-Chlor-2-oxindol

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 100 g (0,55 Mol) 5-Chlorisatin in 930 ml Ethanol wurden 40 ml (0,826 Mol) Hydrazinhydrat gegeben, was zu einer roten Lösung führte. Die Lösung wurde 3,5 h auf Rückfluß erwärmt, wobei ein Niederschlag auftrat. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, und dann wurde der Niederschlag abfiltriert, um 5-Chlor-3-hydrazono-2-oxindol als gelben Feststoff zu ergeben, der in einem Vakuumofen getrocknet wurde. Der getrocknete Feststoff wog 105,4 g.

Der getrocknete Feststoff wurde dann portionsweise während 10 min zu einer Lösung von 12 5,1 g Natriumethylat in 900 ml absolutem Ethanol gegeben. Die anfallende Lösung wurde 10min auf Rückfluß erwärmt und dann im Vakuum zu einem harzartigen Feststoff eingeengt. Der harzartige Feststoff wurde in 400 Wasser gelöst und die so erhaltene wässrige Lösung wurde Aktivkohle entfärbt und dann in·ein Gemisch aus 1 1 Wasj und 180 ml konzentrierter Salzsäure, Eisstückchen gegossen. Ein gelbbrauner Feststoff schied

wurde durch Filtrieren gesammelt und gründlich mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde getrocknet und dann mit Diethylether gewaschen. Schließlich wurde er aus Ethanol umkristallisiert, um 48,9 g der Titelverbindung, Schmp. 19 3-195⁰C (Zers.) zu ergeben.

Analog wurde 5-Methylisatin durch Behandeln mit Hydrazinhydrat und dann mit Natriumethylat in Ethanol in5-Methy1-2-oxindol umgewandelt. Das Produkt schmolz bei 173-1 "74⁰C.

Herstellung 2

4,5-Dimethyl-2-oxindol und 5,6-Dimethyl-2-oxindol

3,4-Dimethylanilin wurde durch Umsetzen mit Chloralhydrat und Hydroxylamin unter Anwendung der in "Organic Syntheses", Sammelband I, S. 327, beschriebenen Methode in 3,4-Dimethylisonitrosoacetanilid umgewandelt. Das 3,4-Dimethyl-isonitrosoacetanilid wurde mit Schwefelsäure nach der Methode von Baker et al., Journal of Organic Chemistry YJ_, 149 (1952) zu 4,5-Dimethylisatin (Schmp. 225-226⁰C) und 5,6-Dimethylisatin (Schmp. 217-218°C) cyclisiert.

4,5-Dimethylisatin wurde in 4,5-Dimethyl-2-oxindol, Schmp. 245,5-247,5°C, durch Behandeln mit Hydrazinhydrat, dann mit Natriumethylat in Ethanol, im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Herstellung 1 umgewandelt.

Ähnlich wurde 5,6-Dimethylisatin durch Behandeln mit Hydrazinhydrat, dann mit Natriumethylat in Ethanol, im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Herstellung 1, in 5,6^Dimethyl-2-oxindol, Schmp. 196,5-198°C, umgewandelt.

Herstellung 3

4-Chlor-2-oxindol und 6-Chlor-2-oxindol

A. Isonitroso-S-chloracetanilid

Zu einer gerührten Lösung von 113,23 g (0,686 Mol) Chloral.-hydrat in 2 1 Wasser wurden 419 g (2,95 Mol) Natriumsulfat, dann eine Lösung, hergestellt aus 89,25 g (0,70 Mol) 3-Chloranilin, 62 ml konzentrierter Salzsäure und 500 ml Wasser, gegeben. Es bildete sich ein dicker Niederschlag. Zu dem Reaktionsgemisch würde dann unter Rühren eine Lösung von 155 g (2,23 Mol) Hydroxylamin in 500 ml Wasser gegeben. Es wurde weiter gerührt, und das Reaktionsgemisch wurde langsam erwärmt und zwischen 60 und 75°C für etwa 6h gehalten, währenddessen ein weiterer Liter Wasser zugegeben worden war, um das Rühren zu erleichtern. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und der Niederschlag durch Filtrieren gewonnen. Der feuchte Feststoff wurde getrocknet, um 136,1 g Isonitroso-3-chloracetanilid zu ergeben.

B. 4-Chlorisatin und 6-Chlorisatin

Zu 775 ml konzentrierter Schwefelsäure, vorgewärmt auf 10°C, wurden unter Rühren 136 g Isonitroso-S-chloracetanilid mit solcher Geschwindigkeit gegeben, daß das Reaktionsmedium bei einer Temperatur zwischen 75 und 85°C gehalten wurde. Nach Zugabe des gesamten Feststoffs wurde das Reaktionsgemisch weitere 30 min auf 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und langsam auf ca. 2 1 Eis unter Rühren gegossen. Weiteres Eis wurde, wenn nötig, zugegeben, um die Temperatur unter Raumtemperatur zu halten. Ein rot-oranger Niederschlag bildete sich, der durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Der anfallende Feststoff wurde in 2 1 Wasser aufgeschlämmt, und dann wurde er durch Zugabe von ca. 700 ml 3 η Natriumhydroxid in Lösung ge-

bracht. Die Lösung wurde filtriert, und dann wurde der pH mit konzentrierter Salzsäure auf 8 eingestellt. Nun wurden 120 ml eines Gemischs aus 8O Teilen Wasser und 20 Teilen konzentrierter Salzsäure zugegeben. Der Feststoff, der sich abschied, wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 50 g rohes 4-Chlorisatin zu ergeben. Das Filtrat, aus dem das 4-Chlorisatin gewonnen worden war, wurde mit konzentrierter Salzsäure weiter auf pH 0 angesäuert, worauf sich ein weiterer Niederschlag bildete. Er wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 43 g rohes 6-Chlorisatin zu ergeben.

Das rohe 4-Chlorisatin wurde aus Essigsäure umkristallisiert, um 43,3 g bei 258-259°C schmelzenden Materials zu ergeben.

Das rohe 6-Chlorisatin wurde aus Essigsäure umkristallisiert, um 36,2 g bei 261-262°C schmelzenden Materials zu ergeben.

C. 4-Chlor-2-oxindol

Zu einer gerührten Aufschlämmung von.43,3 g 4-Chlorisatin in 350 ml-Ethanol wurden 17,3 ml Hydrazinhydrat gegeben, und dann wurde das Reaktionsgemisch 2 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen, um 43,5 g 4-Chlor-3-hydrazono-2-oxindol, Schmp. 235-236°C, zu ergeben.

Zu einer gerührten Lösung von 22 g Natrium in 450 ml wasserfreiem Ethanol wurden portionsweise 43,5 g 4-Chlor-3-hydrazono-3-oxindol gegeben, und die anfallende Lösung wurde 30 min auf Rückfluß erwärmt.

Die gekühlte Lösung wurde dann zu einem Harz eingeengt, das

in 400 ml Wasser gelöst und mit"Aktivkohle entfärbt wurde-.

Die anfallende Lösung wurde auf ein Gemisch aus 1 1 Wasser und 45 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Der Nieder-

schlag, der sich bildete, wurde durch Filtrieren gewonnen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, was 22,4 g 4-Chlor-2-oxindol, Schmp. 216-218⁰C (Zers.) ergab.

D. 6-Chlor-2-oxindol

Umsetzen von 36,2 g 6-Chlorisatin mit Hydräzinhydrat, dann mit Natriumethylat in Ethanol, im wesentlichen nach obigem C, lieferte 14,2 g 6-Chlor-2-oxindol, Schmp. 196-198⁰C.

Herstellung 4

5,6-Difluor-2-oxindol

Umsetzen von 3,4-Difluoranilin mit Chloralhydrat und Hydroxylamin und anschließendes Cyclisieren mit Schwefelsäure in einer Weise analog Teilen A und B der Herstellung 3 ergab 5,6-Difluorisatin, das mit Hydräzinhydrat, dann mit Natriummethylat in Ethanol in einer Weise analog Herstellung 1 umgesetzt wurde, um die Titelverbindung, Schmp. 187-19O°C, zu ergeben.

Herstellung 5 5-Fluor-2-oxindol

Zu einer gerührten Lösung von 11,1 g (0,1 Mol) 4-Fluoranilin in 200 ml Dichlormethan bei -60 bis -65°C wurde eine Lösung von 10,8 g (0,1 Mol) t-Butylhypochlorit in 25 ml Dichlormethan getropft. Es wurde 10 min bei -60 bis -65°C weiter gerührt und dann wurde eine Lösung von 13,4 g (0,1 Mol) Ethyl-2-(methylthio)acetat in 25 ml Dichlormethan zugetropft. Bei -60°C wurde eine Stunde weiter gerührt, und dann wurde bei -60 bis -65°C eine Lösung von 11,1 g (0,11 Mol) Triethylamin in ·25. ml .Dichlormethan z_ugetropft. Der Kühlansatz wurde entfernt, und als sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmte, wurden 100 ml Wasser zugegeben. Die

Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlosung gewaschen, (über Na2S0/,) getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 350 ml Diethylether gelöst, wozu 40 ml 2 η Salzsäure gegeben wurden. Dieses Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die Etherphase mit Wasser, dann mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die (über Na₂SO^ getrocknete Etherphase wurde im Vakuum eingedampft, um 17g eines orange-braunen Feststoffs zu ergeben, der unter Isopropylether verrieben wurde. Der Feststoff wurde dann auf Ethanol umkristallisiert, um 5,58 g 5-Fluor-3-Methylthio-2-oxindol, Schmp. 151,5-152,5°C, zu ergeben.

Analyse für C₉HgONFS, %

ber.: 54,80 H 4,09 N 7,10 gef. : 54,74 H 4,11 N 7,11

Eine Probe des obigen 5-Fluor-3-methylthio-2-oxindols (986 mg, 5,0 mMol) wurde zu 2 Teelöffel voll Raney-Nickel unter 50 ml absolutem Ethanol gegeben, und dann wurde das Reaktionsgemisch 2 h auf Rückfluß erwärmt. Der Katalysator wurde durch Dekantieren entfernt und mit absolutem Ethanol gewaschen. Die vereinigten Ethanollösungen wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Dichlormethanlösung wurde (über Na2S0^) getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 4 75 mg 5-Fluor-2-oxindol, Schmp. 121-134°C, zu ergeben.

In analoger Weise wurde 4-Trifluormethylänilin mit t-Butylhypochlorit, Ethyl-2-(methylthio)acetat und Triethylamin umgesetzt, gefolgt von einer Reduktion des so erhaltenen 3-Thiomethyl-5-trifluormethyl-2-oxindols mit Raney-Nickel, um 5-Trifluormethyl-2-oxindol, Schmp. 189,5-1 90,,.5.⁰C, zu ergeben.

Herstellung 6

6-Fluor-5-methyl-2-oxindol

Ein inniges Gemisch aus 11,62 g (57,6 mMol) N- (2-Chloracetyl)-3-fluor-4-methylanilin und 30,6 g (229,5 mMol) wasserfreiem Aluminiumchlorid wurde auf 210 bis 22O°C erwärmt. Nach 4 h wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und dann zu 100 ml 1 η Salzsäure und 50 ml Eis gegeben. Ein gelbbrauner Feststoff bildete sich, der durch Filtrieren gesammelt und aus wässrigem Ethanol umkristallisiert wurde. Drei Ausbeuten wurden erhalten, 4,49 g, 2,28 gbzw. 1,0g wiegend. Die ersten beiden Ausbeuten umfaßten ein Gemisch von Isomeren (4-Fluor-5-methyl- und 6-Fluor-5-methyl-2-oxindol). Die 1,0g wiegende Ausbeute wurde weiter aus Wasser.umkristallisiert, um 280 mg der Titelverbindung, Schmp. 168,5-171⁰C, zu ergeben.

Herstellung 7

6-Pheny1-2-oxindol

Zu 3,46 g (0,072 Mol) Natriumhydrid wurden 50 ml Dimethylsulfoxid gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 8,2 ml (0,072 Mol) Dimethylmalonat in 10 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren. Nach beendeter Zugabe wurde 1 h weiter gerührt, und dann wurde eine Lösung von 10g (0,036 Mol) 4-Brom-3-nitrodiphenyl in 50 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde auf 100°C erwärmt, gekühlt ,auf ein Gemisch aus Eis/Wasser gegossen, das 5 g Ammoniumchlorid enthielt. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die Extrakte wurden mit Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen im Vakuum ergab ein Öl, das unter Verwendung von Siliciumdioxidgel chromatographiert und dann aus Methanol umkristallisiert wurde, um 6 g Dimethyl-2-(S-nitro^-diphenyl- -malonat, Schmp. 82-83°C, zu liefern.

Ein Teil (5 g) der obigen Nitroverbindung wurde mit Wasserstoff über einem Platinkatalysator in einem Gemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 10 ml-Methanol bei einem Druck von ca. 5 bar (ca. 5 kg/cm²) reduziert, um das entsprechende Amin zu ergeben. Die letztere Verbindung wurde 16 h in Ethanol rückflußgekocht, und dann wurde das Produkt durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen und aus Methanol umkristallisiert, um 1,1 g Ethyl-6-phenyl-2-oxindol-1-carboxylat, Schmp. 115-117°C, zu ergeben.

Der obige Ethylester (1,0 g) und 100 ml 6 η Salzsäure wurden 3 h auf Rückfluß erwärmt und konnten dann bei Raumtemperatur 3 Tage stehen. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 700 mg 6-Phenyl-2-oxindol, Schmp. 175-176°C, zu ergeben.

Herstellung 8 5-ACe ty 1.-2 -oxindol

Zu 95 ml Schwefelkohlenstoff wurden 2 7 g (0,202 Mol) Aluminiumchlorid gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 3 ml (0,042 Mol) Acetylchlorid in 5 ml Schwefelkohlenstoff unter Rühren. Das Rühren wurde 5 min fortgesetzt, und dann wurden 4,4 g (0,033 Mol) 2-Oxindol zugesetzt. Das anfallende Gemisch wurde 4 h auf Rückfluß erwärmt und gekühlt. Der Schwefelkohlenstoff wurde durch Dekantieren entfernt und der Rückstand unter Wasser verrieben und durch Filtrieren gewonnen. Nach dem Trocknen wurden 3,2 g der Titelverbindung erhalten, Schmp. 225-22 7⁰C.

Umsetzen von 2-0xindol mit Benzoylchlorid und mit 2-Thenoylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid, im wesentlichen nach der gbigen Arbeitsweise, lieferte die folgendenVerbindungen: ~

5-Benzoyl-2-oxindol_/ Schmp. 203-205⁰C (aus CH₃OH) und 5-(2-Thenoyl)-2-oxindol, Schmp. 211-213°C (aus CH₃CN).

Herstellung 9

5-Brom-2-oxindol kann durch Bromieren von 2-Oxindol hergestellt werden; siehe ferner Beckett et al., Tetrahedron 24, 6093 (1968) und Sumpter et al., Journal of the American Chemical Society Sl_, 1656 (1945).

5-n-Butyl-2-oxindol kann durch Umsetzen von 5-n-Butylisatin mit Hydrazinhydrat, dann mit Natriummethylat in Ethanol nach der Arbeitsweise von Herstellung 1 hergestellt werden. 5-n-Butylisatin kann aus 4-n-Butylanilin durch Behandeln mit Chloralhydrat und Hydroxylamin, dann durch Cyclisieren mit Schwefelsäure nach der Arbeitsweise von Teil A und B der Herstellung 3 hergestellt werden.

5-Ethoxy-2-oxindol kann durch Umwandeln von 3-Hydroxy-6-nitro-toluol in 3-Ethoxy-6-nitrotoluol nach Standardmethoden (Kaliumcarbonat und Ethyljodid in Aceton), gefolgt von einer Umwandlung des 3-Ethoxy-6-nitrotoluols in 5-Ethoxy-2-oxindol nach der von Becket et al., Tetrahedron 24_, 6093 (1968), für die Umwandlung von 3-Methoxy-6-nitrotoluol in 5-Methoxy-2-oxindol beschriebenen Methode hergestellt werden. 5-n-Butoxy-2-oxindol kann ähnlich hergestellt werden, aber unter Ersatz des Ethyljodids durch n-Butyljodid.

5,6-Dimethoxy-2-oxindol kann nach der Methode von Walker, Journal of the American Chemical Society Jl_, 3844 (1955) hergestellt werden.

7-Chlor-2-oxindol kann nach der in der US-PS 3 882 236 beschriebenen Methode hergestellt werden.

4-Thiomethyl-2-oxindol und 6-Thiomethyl-2-oxindol können nach der in der US-Ps 4 006 161 beschriebenen Methode hergestellt werden. 5-n-Butylthio-2-oxindol kann ähnlich hergestellt werden, aber unter Ersatz des 3-Methylthioanilins durch 4-Butylthioanilin.

5,6-Methylendioxy-2-oxindol kann nach der Methode von McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry 38.' 3350 (1973) hergestellt werden. 5,6-Ethylendioxy-2-oxindol kann in analoger Weise hergestellt werden.

6-Fluor-2-oxindol kann nach Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications 4_4_, 2108 (1979) und der US-PS 4 160 032 hergestellt werden.

6-Trifluormethy1-2-oxindol kann nach Simet, Journal of Organic Chemistry, 28_, 3580 (1963) hergestellt werden.

6-Methoxy-2-oxindol kann nach Wieland et al., Chemische Berichte 9j5, 253 (1963) hergestellt werden.

5-Nitro-2-oxindol kann nach der Methode von Sumpter et al., Journal of the American Chemical Society 6J_, 499 (1945) hergestellt werden.

5-Cyclopropyl-2-oxindol und 5-Cycloheptyl-2-oxindol können durch Umsetzen von 5-Cyclopropylisatin bzw. 5-Cycloheptylisatin mit Hydrazinhydrat, dann mit Natriummethylat in Ethanol nach der Arbeitsweise von Herstellung 1 hergestellt weiden. 5-Cyclopropylisotin und 5-Cycloheptylisatin können aus 4-Cyclopropylanilin bzw. 4-Cycloheptylanilin durch Behandeln mit Chloralhydrat und Hydroxylamin, gefolgt von einer Cyclisierung mit Schwefelsäure, nach Teil A und B von Herstellung 3 hergestellt werden.

Herstellung 10 5-Amino-2-oxindol-1-carboxamid

Zu einer Lösung von 5,0 g 5-Nitro-2-oxindol-1-carboxamid in 110 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 0,5 g 10 % Pd/C gegeben, und das anfallende Gemisch wurde unter einer Atmosphäre aus Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von 5 bar (5 kg/cm²) geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat mit Salzlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden (über MgSO^) getrocknet und im Vakuum zu einem dunkelfarbigen öl eingedampft, das nach Verreiben unter Wasser erstarrte. Dies lieferte 3,0 g der Titelverbindung als gelben Feststoff, Schmp. 189-191⁰C.

Herstellung 11

3- (2-Furoyl)-2-oxindol

Zu einer gerührten Lösung von 5,5 g (0,24 Mol) Natrium in 150 ml Ethanol wurden 13,3 g (0,10 Mol) 2-Oxindol bei Raumtemperatur gegeben. Die anfallende Aufschlämmung wurde auf Eisbadtemperatur gekühlt, und dann wurden 15,7 g (0,12 Mol) 2-Furoylchlorid während -10 bis 15 min zugetropft. Das Eisbad wurde entfernt, und weitere 100 ml Ethanol wurden zugesetzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch 7 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch konnte über Nacht stehen, und dann wurde der Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde zu 400 ml Wasser gegeben und das anfallende Gemisch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde mit Eis gekühlt und der Feststoff durch Filtrieren gesammelt. Der feste Rückstand wurde aus 150 ml Essigsäure umkristallisiert, was 8,3 g gelbe Kristalle, Schmp. 209-21O⁰C (Zers.) lieferte.

Analyse für C₁₃H₉O₃N, %

her.: C 68,72 H 3,99 N 6,17 gef.: C 68,25 H 4,05 N 6,20

Umsetzen von 2-Oxindol mit dem geeigneten Säurechlorid nach der obigen Methode ergab die folgenden weiteren Produkte:

3-(2-Thenoyl)-2-oxindol, Schmp. 189-19O°C, 17 % Ausbeute;

3-(2-/2-Thienyl/acetyl)-2-oxindol, Schmp. 191-192,5⁰C, 38 % Ausbeute,und

3-{2-Phenoxyacetyl)-2-oxindol, Schmp. 135-136°C, 42 % Ausbeute.

Herstellung 12

3- (3-Furoyl)-2-oxindol

Zu einer gerührten Lösung von-2,8 g (0,12 Mol) Natrium in 200 ml Ethanol wurden 13,3 g (0,10 Mol) 2-0xindol, dann 16,8g Ethyl-3-furoat gegeben. Das Gemisch wurde 47 h auf Rückfluß erwärmt, gekühlt und dann das Lösungsmittel durch Abdampfen in Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde unter 200 ml Ether verrieben und der Feststoff durch Filtrieren gesammelt und verworfen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand unter Isopropylalkohol verrieben und durch Filtrieren gewonnen. Der Feststoff wurde in 250 ml Wasser suspendiert, was dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert wurde. Dieses Gemisch wurde gerührt, um einen Feststoff zu ergeben, der durch Filtrieren gewonnen wurde. Dieser letztere Feststoff wurde aus Essigsäure, dann aus Acetonitril umkristallisiert, um 705 mg der Titelverbindung, Schmp. 185-186⁰C, zu ergeben.

Analyse	für	^C13	H_gC	3	N, %	N	6/	1	7
ber. :	C 68,	72	H	4	/99	N	6/	1	4
gef. :	C 68,	72	H	/14

Herstellung 13 !

5-Chlor-3-(thenoyl)-2-oxindol-i-carboxamid

Eine gerührte Lösung aus 21,1 g (0,1 Mol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 26,9 g (0,22 Mol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin in 200 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde auf Eisbadtemperatur gekühlt, und dann wurde eine Lösung von 16,1· g (0,11 Mol) 2-Thenoylchlorid in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugetropft. Es wurde ca. 30 min weiter gerührt, und dann wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 1 1 Wasser und 75 ml 3 η Salzsäure gegossen. Das anfallende Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, und dann wurde der Feststoff durch Filtrieren gesammelt. Der Feststoff wurde aus 1800. ml Essigsäure umkristallisiert, um 2 6,6 g Titelverbindung als lockere, gelbe Kristalle, Schmp. 23O°C (Zers.) zu ergeben.

Ein Probe der Titelverbindung aus einem ähnlichen Versuch ergab die folgenden Ergebnisse bei der Elementaranalyse.

Analyse für C₁₄H₉ClN₂O₃S, %

ber. :	C	52,	42	H	2	,83	N	8	,74
gef.:	C	52,	22	H	2	,81	N	8	,53

Herstellung 14

Umsetzen des geeigneten 2-0xindol-1-carboxamids mit dem nötigen Säurechlorid

1 der Formel R -CO-Cl im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Herstellung

lieferte die folgenden Verbindungen:

0-C-NH

	R¹	2- F\iryl	Schmp.	I	55	C	Analyse	N	gefunden(%)	H	N I
	2-(2-Thienyl)methyl	CC)¹'²	53	,18	berechnet(%)	9,20	C	3,09	9,32
X	2-Furyl	234d	55	,81	H	8,37	55,06	3,31	8,37
5-Cl	2-iThienyl	24Od³	52	,19	2,98	9,19	53,40	2,90	9,23
5-Cl	2-(2-Thienyl)methyl	218-219	53	,44	3,31	8,74	54,89	3,03	8,61
6-Cl		201-202		,83	2,98	8_t37	51,86	3,45	8,38
6-Cl	219-220			2,83		53,70
6-Cl		3,31

	R¹	2-Euryl	Herstellung 1	58	4 (Fortsetzung)	C	3	H	Analyse i)	57	gefunden(%)	3	H	N I
	2-Thienyl	Schmp. 1 2	55	berechnet (ι	_r34	2	,15	N	55	C	3	,13	9,70
X	2-(2-Thienyl)methyl		56	,25	3	,98	9,72	56	,99	3	,00	9,28
5-F	2-Furyl	232d	58	,59	3	,48	9,21	57	t<9	3	,48	8,81
5-F	2-Thienyl	231d	55	,33	2	,13	8,80	55	,76	2	,04	9,72
5-F	2-(2-Thienyl)methyl	243d	56	,26	3	,96	9,75	55	,73	3	,91	9,15
6-F	2-Furyl	230.5-233.5	53	,61	2	,48	9,21	52	,14	2	,52	8,65
6-F	2-Thienyl	117.5-120.5	50	,26	2	,68	8,80	50	,97	2	>6	8,17
6-F	2-(2-Thienyl)roethyl	214.5-217	52	,85	3	,56	8,28	51	,84	3	,72	7,90
5-CFg	2-Furyl	235.5d	53	,17	2	,01	7,91	52	,43	3	,37	7,45
5-CFg	2-Thienyl	212.5d	50	,26	2	,68	7,61	50	,72	2	,03	8,27
5-CFg	223.5d	,86	,56	8,28		,87	,75	7,96
6-CFg	206-208		7,91		,69
6-CF₃	177-180

Alle Verbindungen wurden aus Essigsäure umkristallisiert, sofern nicht anders angegeben. Der Buchstabe "d" in dieser Spalte gibt an, daß die Verbindung unter Zersetzung schmolz. Umkristallisiert aus N,N-Dimethy!formamid.

Herstellung 15

5-Chlor-3-acety1-2-oxindol-1-carboxamid

Eine gerührte Aufschlämmung von 842 mg (4,0 mMol) 5-Chlor-2-oxindol-1-carboxamid und 1,08 g (8,8 mMol) 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin in 15 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde auf Eisbadtemperatur gekühlt, und dann wurde eine Lösung von 449 mg (4,4 mMol) Essigsäureanhydrid in 5 ml N,N-Dimethy!formamid zugetropft· Es wurde ca. 30 min weiter gerührt, und dann wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 75 ml Wasser und 3 ml 3 η Salzsäure gegossen. Das anfallende Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und der Feststoff durch Filtrieren gewonnen. Der Feststoff wurde aus Essigsäure umkristallisiert, um 600 mg lockere, blaß-rosafarbene Kristalle, Schmp. 237,5 ⁰C (Zers.), zu ergeben.

Analyse .für C₁₁H₉ClN₂O₃, %

ber.: C 52,29 H 3,59 N 11,09 gef.: C 52,08 H 3,63 N 11,04

Claims

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

-R

worin

X Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Trifluormethyl, Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen,

Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Nitro, Phenyl, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffen, Benzoyl, Thenoyl, Alkanamido mit 2 bis 4 Kohlenstoffen, Benzamido oder N,N-Dialkylsulfamoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in jedem der Alkyle; und Y Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Alkoxy mit bis 4 Kohlenstoffen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffen oder Trifluormethyl ist; oder

X und Y, wenn zusammen genommen, eine 4,5-, 5,6- oder 6,7-Methylendioxygruppe oder eine 4,5-, 5,6- oder 6,7-Ethylendioxygruppe sind; oder

X und Y, wenn zusammen genommen und an benachbarten Kohlenstoffatomen hängend, einen zweiwertigen Rest Z bilden, worin Z ausgewählt ist unter

und

worin W Sauerstoff oder Schwefel ist; R H oder -COR ist, worin

R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Cycloalkenyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffen, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in dem Alkyl, (subst.-PhenyDalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, Phenoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, (subst.-Phenoxy)alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, (Thiophenoxy)alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, Naphthyl, Bicyclo/2.2.1/heptan-2-yl, Bicyclo/2.2. Λ J-hept-5-en-2-yl oder -(CH₂)_n-Q-R° ist;

- 3

worin der Substituent an dem substituierten Phenyl, dem (subst.-Phenyl)alkyl und dem (subst.-Phenoxy)alkyl Fluor, Brom, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alk-oxy mit

1 bis 4 Kohlenstoffen oder Trifluormethyl ist, η Null, 1 oder

2 ist, Q ein zweiwertiger Rest, abgeleitet von einer Verbindung, ausgewählt unter Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Tetrahydropyran, Tetrahydrothiopyran, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Benzo/b/furan und Benzo/b/-thiophen, ist und R° Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen ist; gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

hydrolysiert wird.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß X und Y jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Nitro oder Trifluormethyl sind, oder

X und Y, wenn zusammen genommen, eine 4,5-, 5,6- oder 6,7-Methylendioxygruppe sind und R H oder -COR ist, worin

R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, Phenöxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, (subst.-Phenoxy)alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, Furyl, Thienyl,

Alkylfuryl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, Alkylthienyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, Furylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, Thienylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl oder Bicyclo/2.2.Vheptan-2-yl ist,

worin der Substituent an der substituierten Phenylgruppe und an der substituierten Phenoxygruppe aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen ausgewählt ist.
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Hydrolyse praktisch alleine mit Wasser durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Punkt 1 oder Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß die'Hydrolyse unter Verwendung einer wässrigen anorganischen oder organischen Säure durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß die anorganische oder organische Säure unter Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Ameisen-, Zitronen- und Benzoesäure ausgewählt wird.
6. Verfahren nach Punkt 4 oder Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß die anorganische oder organische Säure in einer Konzentration im Bereich von 1-molar bis 6-molar verwendet wird.
7. Verfahren nach irgend einem der Punkte 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß X Wasserstoff, 5-Chlor, 5-Fluor oder 5-Trifluormethyl, Y Wasserstoff, 6-Chlor, 6-Fluor oder 6-Trifluormethyl und R Wasserstoff ist.
8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß X 5-Chlor und Y Wasserstoff ist.

-HB -
9. Verfahren nach irgend einem der Punkte 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß X Wasserstoff, 5-Chlor, 5-Fluor oder 5-Trifluormethyl, Y Wasserstoff, 6-Chlor, 6-Fluor oder 6-Trifluormethyl und R CO-R ist, worin R Benzyl,'2-Furyl, 2-Thienyl, (2-Furyl)methyl oder (2-Thienyl)methyl ist.
10. Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, daß X 5-Chlor, Y Wasserstoff und R 2-Thienyl ist.