DD235637A5 - Verfahren zur herstellung von amidinverbindungen - Google Patents

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Setsuro Fujii
Toshiyuki Okutome
Toyoo Nakayama
Shigeki Nunomura
Kimio Sudo
Shinichi Watanabe
Masateru Kurumi
Takuo Aoyama
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Amidinverbindungen der allgemeinen Formel (I) oder der pharmazeutisch vertraeglichen Saeureadditionssalze davon, durch Umsetzung einer Carbonsaeureverbindung der allgemeinen Formel (II) oder einer reaktiven Zwischenverbindung davon mit 6-Amidino-2-naphthol der Formel (III). Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden Verbindungen geschaffen, welche als Antitrypsin-, Antiplasmin-, Antikallikrein-, Antithrombin- und Antikomplementmittel in der Medizin brauchbar sind. Die erfindungsgemaess erhaeltlichen Verbindungen besitzen eine groessere Inhibitoraktivitaet, insbesondere auch bei oraler Verabreichung, als die bekannten Amidinverbindungen.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amidinverbindungen. Diese Verbindungen sind in der Pharmazie brauchbar und stellen Antitrypsin-, Antiplasmin-, Antikallikrein-, Antithrombin- und Antikomplementmittel dar, welche oral verabreicht werden können.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Verbindungen mit Antitrypsin-, Antiplasmin-, Antikallikrein-, Antithrombin- und Antikomplementaktivität sind bereits aus der GB-PS 2 083 818 bekannt. Die Aktivität dieser Verbindungen bei oraler Verabreichung und insbesondere die Inhibitoraktivität ist jedoch nicht zufriedenstellend.
25 Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung war es, pharmazeutisch brauchbare Amidinverbindungen, einschließlich der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, mit" Antitrypsin-, Antiplasmin-, Antikallikrein-, Antithrombin- und Antikomplementaktivität zu schaffen, wobei diese Verbindungen den bekannten Verbindungen hinsichtlich der Inhibitoraktivität und bei oraler Verabreichung überlegen sein sollen.
, "
Darlegung des Wesens der Erfindung
Das erfindungsgemäße Ziel wird erreicht durch ein Verfahren zur Herstellung der Amidinverbindungen der allgemeinen Formel I
COO
worin
R, und R„ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten; R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel R4-B-(CH2) - bedeutet, wobei η für 1 oder 2 steht, B für -0- oder -NH- steht und
R, ein Wasserstoff atom oder R5-CO- oder bedeutet, wobei
Rj. eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R. und R. zusammen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen einen Ring bilden können, der gegebenenfalls Doppelbindungen enthält und mit geradkettigen odevr verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und
der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können durch Umsetzung einer Carbonsäure der Formel (II) oder einer reaktiven Zwischenverbindung davon mit 6-Amidino-2-naphtol der Formel (III) oder vorzugsweise einem Säureadditionssalz davon, hergestellt werden.
COOH + HO
(II)
(III)
In obiger Formel besitzen R, , R^ und R-. die oben angege- ' benen Bedeutungen. Die hier in Rede stehenden, reaktiven Zwischenverbindungen umfassen Säurehalogenide und Säureanhydride, welche üblicherweise bei Dehydratisierungskondensationen Verwendung finden, sowie reaktive Zwischenverbindungen, welche durch Umsetzung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder
dergleichen mit einem Carbonsäurederivat- gebildet werden.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachfolgend näher erläutert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) kann man herstellen, indem man eine Carbonsäureverbindung (II) in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Pyridin oder dergleichen, löst oder suspendiert, die Verbindung. (II) dann mit einem üblicherweise als Dehydratisierungs-Kondensationsmittel verwendeten Carbonsäureaktivator,
wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder dergleichen, reagieren läßt und
6-Amidino-2-naphthol (III) oder vorzugsweise ein Säureadditionssalz davon zum Reaktionsprodukt gibt. 5
Wenn beispielsweise DCC als Dehydratisierungs-Kondensationsmittel verwendet wird, gibt man ein Carbonsäurederivat (II) in ein Lösungsmittel, wie Pyridin, gibt dann 6-Amidino-2-naphthol (III) zu und rührt die Mischung bei
10 einer Temperatur von -30 bis 800C, vorzugsweise bei
Raumtemperatur, 3 bis 5 Stunden zur Vervollständigung der Reaktion. Die Reaktion kann jedoch "auch über Nacht fortgeführt werden. Aus der Reaktionsmischung fällt Dicyclohexylharnstoff (D1CU) aus, während die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) entweder mit DCU ausfallen oder im Lösungsmittel gelöst bleiben. Ist ersteres der Fall, filtriert man die beiden Niederschläge ab, suspendiert sie dann in einem geeigneten Lösungsmittel,, wie Dimethylformamid oder dergleichen, und filtriert die Mischung zur Entfernung von unlöslichem DCU. Nachdem man zum Filtrat ein Lösungsmittel, wie Ethylether, Ethylacetat, Aceton oder dergleichen, gegeben hat, wird der Niederschlag abfiltriert, wobei man die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) erhält. Alternativ kann man den Niederschlag aus DCU und der erfindungsgemäßen Verbindung (I) abfiltrieren und in ein geeignetes Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Wasser oder dergleichen,' geben, um unlösliches DCU abzufiltrieren. Das Filtrat gibt man·dann in eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung, wobei
30 man die erfindungsgemäße Verbindung (I) in Form des Carbonats erhält.
In letzterem Fall, also wenn die erfindungsgemäße Verbindung in der Reaktionsmischung gelöst bleibt, filtriert man DCU ab und vermischt das Filtrat mit einem Lösungsmittel wie Ethylether, Aceton, Ethylacetat oder dergleichen,
wobei man1 die erfindungsgemäße Verbindung (I) erhält.
Wenn die Verwendung eines Säurehalogenids als reaktive Zwischenverbindung des Carbonsäurederivats (II) beabsichtigt ist, läßt man das Carbonsäurederivat (II) mit einem Säurehalogenierungsmittel, wie SOCl-, SOBr-, PCl5 oder dergleichen, reagieren, um ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel (IV)
- R,
COX (IV)
worin R., R„ und R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein·Halogenatom bedeutet, zu synthetisieren. Das Säurehalogenid gibt man in eine Lösung von , 6-Amidino-2-naphthol (III), vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes, in Dimethylformamid, Pyridin, Dimethylsulfoxid oder dergleichen und läßt sie in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels reagieren. Brauchbare Dehydrohalogenierungsmittel sind anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid und der dergleichen und organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin, Dimethylanilin und dergleichen. Die bevorzugte Base ist Pyridin. Obwohl die Reaktion ohne weiteres bei Temperaturen im Bereich von -30 bis 8O0C erfolgt, führt man zur Vermeidung von Nebenreaktionen die Reaktion im Anfangsstadium unter Eiskühlung und dann bei Raumtemperatur durch. Die Reaktion ist nach 2 bis Stunden beendet, die Reaktionsmischung kann jedoch auch über Nacht stehen. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsmischung in üblicher Weise behandelt. Wenn
beispielsweise Pyridin als Reaktionsmedium verwendet wurde, gibt man ein Lösungsmittel, wie Ethylether oder Ethylacetat, zu der Reaktionsmischung, um ein festes Reaktionsprodukt auszufällen, das dann aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie einer Methanol-Ethylether-Mischung, umkristallisiert wird, wobei man die erfindungsgemäße Verbindung (I) erhält.
Die Verbindung (II) kann man durch die entsprechende Verbindung, bei der die Amidinogruppe geschützt ist, ersetzen. Die geschützte Verbindung läßt man dann mit der Verbindung (II) reagieren, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält, bei der die Amidinogruppe geschützt ist.Abspalten der Amidinogruppe in üblicher Weise führt dann zu einer erfindungsgemäßen Verbindung (I).
Als Amidinoschutzgruppe verwendet man übliche Amidinoschutzgruppen. Geeignete Beispiele sind die Benzyloxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe. Beispiele für ein Verfahren zur Abspaltung einer Amidinoschutzgruppe sind die reduktive Eliminierung durch Palladium-Kohle oder die Eliminierung mittels Trifluoressigsäure oder. HBr/ Essigsäure.
Falls erforderlich, kann man die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindung in üblicher Weise herstellen. Beispielsweise löst oder suspendiert man das Carbonat einer erfindungsgemäßen Verbindung in einem Lösungsmittel, wie Methanol, DMF oder dergleichen und bringt es durch Zugabe einer Säure, wie Methansulfonsäure, Chlorwasserstoff säure oder dergleichen, in Lösung. Zu der erhaltenen Lösung gibt man ein Lösungsmittel, wie Ethylether, Ethylacetat oder dergleichen, um das entsprechende
Säureadditionssalz zu erhalten. Brauchbare Säuren sind pharmazeutisch'verträgliche Säuren und umfassen anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure und Maleinsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze besitzen starke Inhibitorwirkung gegen Proteasen, das heißt Trypsin, Plasmin, Kallikrein und Thrombin. Die erfindungsgeinäßen Verbindungen sind deshalb wirksam als Antitrypsinmittel zur Behandlung von Pankreätitis, als Antiplasmin- oder Antikallikreinmittel zur Behandlung hemorrhagischer Erkrankungen und als Antithrombinmittel zur Behandlung von Thrombuserkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden leicht absorbiert und sind deshalb nicht nur wirksam, wenn sie injiziert werden, sondern auch wenn sie oral oder in Form von Suppositorien verabreicht werden.
Die zuvor genannten Proteasen, ihre Rolle in einem lebenden Körper, ihre Auswirkungen auf die Krankheiten, die klinische Signifikanz dieser Proteaseinhibitoren und die Signifikanz der hier beschriebenen Tests werden im folgenden erklärt:
30
I. Trypsin:
Trypsin ist' eine Protease, die ursprünglich in Form des Proenzyms Trypsinogen in dem Pankreas existiert. Dieses Proenzym wird in den Dünndarm abgegeben, wo es durch Aktivierung mit der dort vorhandenen Enterokinase in Trypsin umgewandelt wird. Trypsin spielt eine Rolle als
eines der Verdauungsenzyme. Falls das Trypsinogen jemals 'in dem Pankreas aktiviert wird, um Trypsin zu bilden, dann wird das Pankreasgewebe verletzt und es zeigen sich die klinischen Symptome der Pankreatitis. Aus einem Experiment, bei dem man Ratten als Testtiere verwendet, ist es tatsächlich bekannt, daß man, wenn man umgekehrt Trypsin in das Pankreas injiziert, den Ausbruch einer starken Pankreatitis beobachtet. Diese Krankheit kann jedoch durch Verabreichung eines Trypsin-Inhibitors geheilt werden. Aus dieser Tatsache kann gefolgert werden, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, die eine starke Trypsin-inhibierende Wirkung besitzen, als Anti-Trypsin-Mittel nützlich sind, welche für die Behandlung von Pankreatitis klinisch wirksam sind.
II. Plasmin:
Plasmin ist ein Enzym, das im Blut vorkommt. Gewöhnlich
liegt es in Form des Proenzyms Plasminogen vor, das
durch die Aktivierung mit einem Plasminogen-Gewebeaktivator, wie Urokinase, in Plasmin umgewandelt wird. Dieses Enzym wirkt umgekehrt wie Thrombin, d.h. es führt zur Auflösung von Fibrin. Aus diesem Grund spielt Plasmin eine wichtige Rolle, um den Blutfluß durch die Kapillaren
sicherzustellen. Wenn dies jedoch aus irgendeinem Grund in abnormer Weise aktiviert"wird, verursacht es hämorrhagische Krankheiten. Dieses Enzym spielt auch eine Rolle bei Entzündungen, wodurch die vaskuläre Permeabilität erhöht wird und wodurch Ödeme oder dergl.
hervorgerufen werden. Ein Inhibitor für dieses Enzym ist somit als Arzneimittel zur Behandlung hämorrhagischer Krankheiten und Entzündungen nützlich.
ι ·
III. Kallikrein:
Kallikrein ist ein Enzym, das im Blut und in den anderen Organen und Drüsen weit verbreitet ist. Gewöhnlich liegt es in Form seines Präkursors Präkallikrein vor, das mit Hagemann-Faktor oder anderen Proteasen aktiviert wird. Dieses Enzym beteiligt sich an dem blutdrucksenkenden Kallikrein-Kinin-System, das dem blutdruckcteigernden
1.0 Renin-Angiotensin-System entgegenwirkt, und spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des Blutdrucks. Dieses Enzym beteiligt sich auch an dem exogenen Koagulationssystem. Außerdem spielt das aus Organen und Drüsen stammende Kallikrein eine wichtige Rolle bei der Verbesserung der lokalen Zirkulation. Jedoch verursacht eine abnorme Aktivierung, insbesondere eine abnorme lokale Aktivierung, dieses Enzyms aufgrund der Überlastung des Koagulationssystems eine Insuffizienz der lokalen Zirkulation, was zu Entzündungen, Ulcus oder dergl. führt.
Ein Kallikrein-Inhibitor ist somit für die Kontrolle des Blutdrucks und als Arzneimittel für die Behandlung von Entzündungen oder Ulcus nützlich.
IV. Thrombin:
Thrombin ist bekannt als ein Enzym mit blutkoagulierender Wirkung. Normalerweise wird Thrombin durch die Aktivierung von Prothrombin im Blut gebildet, wenn die Gefäßwand verletzt wird. Thrombin bewirkt die Zersetzung von Fibrinogen im Blut zu Fibrin. Das entstandene Fibrin lagert sich auf dem verletzten Teil der Gefäßwand ab und hindert somit Plasmabestandteile daran zu transsudieren. Gleichzeitig unterstützt es die Wiederherstellung des Gewebes. Wenn jedoch das Koagulationssystem aus irgendeinem Grund abnorm aktiviert wird, dann bildet sich in den Kapillaren des gesamten Körpers eine große Anzahl feiner Thromben. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind somit als Arzneimittel für die Behandlung derartiger Krankheiten nützlich.
Antitrypsin-, Antiplasmin-, Antikallikrein- und Antithrombinaktivitäten
10
Die Antitrypsin-, Antiplasmin-, Antikallikrein- und. Antithrombinaktivitäten wurden gemäß dem Verfahren von Muramatsu et al. [M. Muramatsu, T. Onishi, S. Makino, Y. Hayashi und S. Jujii, J. of Biochem. , 5_8_> 214 (1965)] bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Die in Tabelle 1 zusammengefaßten Daten werden als molare Konzentration (ID50) der Testverbindung angegeben,· bei der 50 % der Aktivität jedes Enzyms,TAME (Tosylargininmethylester) zu hydrolysieren, inhibiert wird. Die Nummer der Verbindung entspricht der in den Beispielen angegebenen Nummer der Verbindung. Die Zahlen in Klammern zeigen die prozentuale Hemmung bei einer Konzentration der Verbindung von 1 χ 10 M.
20
Tabelle 1
25 Verbin dung 1 1 Trypsin ίο"5 Plasmin X ίο:7 Kallikrein χ ίο"7 Thrombin χ ΙΟ"6
Nr. 2 1 ΙΟ"6 X ΙΟ"6 χ 10"' χ ΙΟ"6
3 3 χ ΙΟ"' 8 X ΙΟ"6 7 χ ΙΟ"' 9 χ ίο"7
. 4 3 χ ΙΟ"6 2 X ΙΟ"6 8 X ΙΟ"' 3 X ΙΟ"6 !
5 6 X ΙΟ"6 1 X ΙΟ"6 6 X ΙΟ"' 8 X ίο-6 ;
30 6 2 X ΙΟ"6 1 X ΙΟ"6 4 X ΙΟ"' 2 X ΙΟ"6 j
7 6 X ίο"7 1 X ΙΟ"6 5 X ΙΟ"6 2 X ΙΟ"6
8 4 X ΙΟ"6 3 X ΙΟ"6 Ov X ΙΟ"6 2 X ίο"8
9 Ov X ΙΟ"6 5 X ΙΟ"6 4 X ΙΟ"' 6 X ίο"7
10 2 X ΙΟ"6 3 X ΙΟ"6 3 X ΙΟ"' 6 X ΙΟ"6
35 13 2 X ΙΟ"6 2 X ίο"7 9 X ίο"7 6 X ΙΟ"6
15 2 X ΙΟ"6 5 X ΙΟ"6 4 X ΙΟ"6 6 X ΙΟ"6
16 4 X ΙΟ"6 5 X ίο"7 9 X ΙΟ"6 1 (49 )
18 2 X ΙΟ"6 2 X ίο"7 1 X ΙΟ"6 1 χ ΙΟ"6
X 9 3
X CJN 2 5
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen eine starke Cl-Esterase (CIr, CIs) hemmende Aktivität, eine Fähigkeit, die Komplement-vermittelte Hämolyse zu inhibieren und eine therapeutische Aktivität gegen den Forssman-Schock. Beim Forssman-Schock soll die durch einen Immunkomplex verursachte Aktivierung des Komplementsystems eine wichtige Rolle spielen. Dies deutet darauf hin, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Anti-Komplement-Mittel nützlich sind. Diese Anti-Komplement-M'ittel sind für die Behandlung allergischer Krankheiten, wie Nephritis, die mit dem Komplement assoziiert sind, wirksam.
Die Rolle des Komplements imvlebenden Körper, die Wechselwirkung zwischen einer Krankheit und dem Komplement, die klinische Signifikanz des Inhibitors und dre Signifikanz der durchgeführten Tests (Inhibierung von CIr, CIs, Komplemen,t-vermittelte Hämolyse und Forssman-Schock) werden im folgenden beschrieben.
Anti-Komplement-Aktivität: (1) CIr, CIs
Das Komplement ist eines der Serumbestandteile und umfaßt neun Bestandteile von Cl bis C9. Cl wird in drei Sμbkomponenten CIq, CIr und CIs aufgeteilt. CIs und CIr n - bedeuten jeweils aktiviertes CIs und aktiviertes CIr. Von dem Komplement wurde zuerst angenommen, daß es bei dem den lebenden Körper vor Infektionen schützenden Prozeß mitwirkt, da es bakteriolytisch wirkt. Es wurde jedoch in letzter Zeit deutlich, daß es mit der Immunität eng zusammenhängt. Es konnte gezeigt werden, daß
das Komplement durch den Immunkomplex fortschreitend von
Cl bis C9 aktiviert wird und im Endstadium zu Zelltod oder Hämolyse führt (Aktivierung von C9). Es wurde auch offenbart, daß die im Laufe der Aktivierung des Komplement-Systems freigesetzten Fragmente (z.B. C3a, C5a) die Gefäßpermeabilität erhöhen und die Chemotaxis von polymorphkernigen Leukozyten oder die Immunadhärenz fördern. Seit der Zeit ist die Wechselwirkung zwischen der abnormen Aktivierung des Komplements und verschiedenen Krankheiten, insbesondere Immunkrankheiten, intensiv untersucht worden. Dabei beginnt die enge Verknüpfung der Autoimmunkrankheiten mit dem Komplement sichtbar zu werden. Beispiele für Autoimmunkrankheiten, die durch die abnorme Aktivierung des Komplements verursacht werden, sind beispielsweise autoimmune hämolytische Anämie, autoimmunes Absinken der Thrombozytenzahl, Leukopenie, Glomeruleonephritis, systemischer Lupus erythematosu, Serumkrankheiten und Periarteriitis nodosa Es ist zu erwarten, daß derartige Krankheiten durch Hemmung der Aktivierung des Komplements oder Hemmung des aktivierten Komplements im Frühstadium geheilt werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde die Cl-Esterase. hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht, wobei man Cl-Esterase als zu untersuchendes Enzym verwendete. Außerdem wurde der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Komplementsystem untersucht, um die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel für die
30 Behandlung von Autoimmunkrankheiten zu beurteilen.
(2) Komplement-vermittelte Hämolyse (complement mediated hemolysis)
Die komplement-vermittelte Hämolyse wird vielfach als Mittel benutzt, um die Titration des Komplements zu bestimmen. Das Prinzip dieses Verfahrens beruht auf der
Tatsache, daß die Hämolyse durch die Aktivierung des Komplements verursacht wird, wenn letzteres zu einem Komplex (Immunkomplex) aus Erythrozyten und dem Antikörper davon gegeben wird. Das Ausmaß der Hämolyse variiert in Abhängigkeit von der zugegebenen Komplementmenge. Wenn daher eine bekannte Menge eines mit einem Cl-Esterase-Inhibitor vermischten Komplements verwendet wird, wird die Hämolyse in Abhängigkeit von der Inhibitoraktivität unterdrückt. Die erfindungsgemäßen, eine Cl-Esterase inhibierende Wirkung aufweisenden Verbindungen zeigten eine starke Inhibierung der Komplement-vermittelten Hämolyse, wie in Tabelle 2 gezeigt
15 wird.
(3) Forssman-Schock
Im Gegensatz zu anderen Tieren besitzen Meerschweinchen auf der Oberfläche ihrer Organe ein spezifisches Antigen, das Forssman-Antigen genannt wird. Dieses Antigen reagiert spezifisch mit dem Antikörper von Schaf-Erythrozyten. Der Forssman-Schock basiert auf dem obengenannten Prinzip und stellt einen Schock dar, der durch die Verabreichung des Antikörpers von Schaf-Erythrozyten an einem Meerschweinchen verursacht wird. Der Forssman-Schock wurde von vielen Forschern' genau studiert, und es konnte definitiv gezeigt werden, daß dieser Schock einen Modellfall darstellt, wo das Komplement die prinzipielle Rolle spielt. Es konnte ,auch gezeigt werden, daß der Schock mit einer klassischen Bahn assoziiert ist,-in der das Komplementsystem, von Cl ausgehend, fortschreitend aktiviert wird. Da somit feststeht, daß das Komplement bei Autoimmunokrankheiten beteiligt ist, kann der Forssman-Schock·als nützliches Mittel angesehen werden, um ein Arzneimittel auf Autoimmun-Krankheiten zu testen.
Ein Arzneimittel, das bei der Behandlung des Forssman-Schocks wirksam ist, ist auch als Arzneimittel von Autoimmunkrankheiten nützlich.
Wie in Tabelle 3 gezeigt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung des Forssman-Schocks bei . oraler Verabreichung wirksam.
10 ...
Antikomplementaktivität
(1) Anti-Cl(Clr, Cls)-Aktivität und Hemmung der komplement-vermittelten Hämolyse:
Die Anti-Cl-Esterase (CIr, CIs)-Aktivität wurde gemäß dem Verfahren von Okamura et al. bestimmt [K. Okamura, M. Muramatsu und B. Fujii, Biochem.Biophys.Acta, 295, 252-257 (1973)]. Die Hemmung der komplement-vermittelten Hämolyse wurde nach dem Verfahren von Baker et al.
bestimmt [B.R.Baker und E.H.Erickson, J.Med.Chem., 12, 408-414 (1969)]. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Die Angaben in Tabelle 2 haben die folgenden Bedeutungen:
, CIr: molare Konzentration der Testverbindung, die 50% der Fähigkeit von CIr hemmt, AAME (Acetylargininmethylester) zu hydrolysieren (ID1. ).
CIs: molare Konzentration der Testverbindung, die 50% der Fähigkeit von CIs hemmt, ATEE (Acetyltyrosin-ethylester) zu hydrolysieren (ID1. ).
Die Angaben in Klammern zeigen die prozentuale Hemmung bei einer Konzentration der Verbindung von 1 χ 10"5M.
Inhibierung der komplement-vermittelten Hämolyse (in Prozent):
5 ·
Die inhibierende Wirkung ist als prozentuale Inhibierung der Verbindung bei unterschiedlichen Konzentrationen angegeben.
« in Verbindung Nr: Die in den Beispielen gezeigte Verbindungsnummer. ' ,
Tabelle 2
Verbin dung Nr. ι ί Anti-Cl - (41) Aktivität Inhibierung der komplementH vermittelten Hämolyse (%) 1x10" 68 6 IxIO'7
'· CIr 9xlO"6 I • ' CIs ixio"5 j 70 I 86
1 j j (32) 3xlO"6 ! 4xlO"7 97 91 i 57
2 j (35) (47) j 7xlO"7 100 25 \ 59
3 j (38) (41) • 3xlO~7 i 9 3 96 100 78
4 j IxIO"5 (48) I -7 ] 4x10 100 83 96 : 52
5 i I (24) ]_ 3xlO"7 98 • ioo ; ioo 100 89
6 4xlO"7 : 96 46 100 100
7 ; 3xlO"7 ! 100 ; 93
8 j (24) : 2xio"6 : 100
9 j (46) 4xlO"7 j 100
10 ;5xlO"6 : 8xio"7 I ioo
11 (35) j 2xlO"7 I ioo
12 • (37)
13 8x10 8 6
15 5xlO~7 i 29
16 \ 9xlO"7 0
I 18 i : 3xlO"6 48
2xlO~6 5
7 5
4
34
8
20
0
0
3
i 6
' 25
46
(2) Forssman-Schock:
ο Das Experiment wurde gemäß dem Verfahren von I.G. Offerness et al. [Biochem. Pharmacol., 27 (14), 1873-1878 (1978)] durchgeführt. Dabei wurden männliche Hartlay Meerschweinchen von ungefähr 350 g Körpergewicht verwendet. Jedem Meerschweinchen der Kontrollgruppe wurden 0,5 ml (minimale Dosis) um den Schock zu verursachen) Hämolysin (handelsübliches Hämolysin, 5 000 U, bestimmt nach dem Verfahren von Ogata) intravenös verabreicht und die Zeit bis zum Eintreten des Todes bestimmt. Bei der Testgruppe wurde jedem Meerschweinchen Hämolysin nach oraler Verabreichung der Testverbindung (100 mg/kg) intravenös appliziert. Dann wurde die Zeit bis zum Eintritt des Todes gemessen.
Tabelle 3
Kontroll- !gruppe |(Sek.)
Gruppe behandelt mit
Verbindung Nr. 1
Verbindung Nr. 2
917 Überleben
2 21 1291
320 390
198 504
715 613
627- 404
354 868
Überleben
1108 Überleben
1255
überleben 980 855
Art der Verabreichung:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden am geeignetsten oral verabreicht, sie können jedoch auch intrarektal oder durch Injektion verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als Arzneimittel entweder allein oder in Verbindung mit anderen Arzneimitteln verabreicht. Im allgemeinen werden sie in Form einer medizinischen Zusammensetzung gegeben, sie können jedoch auch in Substanz ohne jedes Additiv verabreicht werden. Beispiele medizinischer Zusammensetzungen sind Tabletten,.Pulver, Kapseln, Syrups und Lösungen. Eine orale Zusammensetzung kann übliche Additive, wie Bindemittel, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Desintegrationsmittel und Exzipientien enthalten. Oral verabreichbare Lösungen können in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Syrupe oder Elixiere oder in Form eines Trockensyrups vorliegen, der bei Gebrauch mit Wasser oder anderen geeigneten Lösungsmitteln rekonstituiert werden muß. Die Lösungen können übliche Additive, wie Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Zur Injektion kann man wäßrig-e oder
25 ölige Suspensionen verwenden.
Dosierung:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Säugetiere (einschließlich des Menschen) oral in einer Dosis von 10 bis 200 mg/Tag oder durch intravenöse Injektion in
einer Dosis von 1 bis 20 mg/Tag verabreicht werden.
Diese Dosismengen sind jedoch nur beispielhaft genannt.
Eine für einen Patienten geeignete Dosis sollte in Abhängigkeit von seinem Alter, seinem Körpergewicht und
den Krankheitssymptomen bestimmt werden.
Nachfolgend werden Beispiele für pharmazeutische Formulierungen gegeben:
Beispiele pharmazeutischer Formulierungen:
(1) Kapseln:
erfindungsgemäße Verbindung Lactose
kristalline Cellulose Calciumcarboxymethylcellulose Magnesiumstearat
Gesamt
100,0 mg
59,0
33,4
3,6
4,0
200,0 mg
(2) Feines Granulat:
erfindungsgemäße Verbindung Lactose Mannit Maisstärke Hydroxypropylcellulose ·
(3) Injektionspräparat erfindungsgemäße Verbindung Injektionswasser
Gesamt
50,0mg_ 249,0
75,0 110,0
16,0
500,0 mg
5,0 mg 2 ml
Die Injektionen ,werden auf gewöhnliche Weise hergestellt.
Toxizität:
Die mittlere lethale Dosis (LDgQ) der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in Tabelle 4 wiedergegeben.
* w π
Tabelle
Verbindung Nr. LD50 mg/kg (Maus)
2 I.P. P.O. ι I
j 19 3000 ι i
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung. Sie sollen die Erfindung jedoch nicht begrenzen.
C- J
to cn
to O
cn
Tabelle
Verbindung Nr. R1-N R- V >N/ Salz Schmp. 0C 269-271 IRvKBr cm"1 max (-COO-)
R3 1 271-274
1 HC - N ^ HCl-MSA 274-277 (d) 242-244 (d)
HC - HN ' 2MSA I
2 H O 2HCl 2MSA 240-242
II
3 H 2MSA
I CH3 -
- forLsetzung-
ω ο
-N.
D=
H3C
N H
HN
H3C-HN
to >—
ο αϊ
Tabelle 5 (Fortsetzung)
2MSA
2MSA
2HCl
2HCl
2HCl
198-204 240-242 188 (d)
288-290 (d)
255-259 (d)
-Fortsetzung-
ω cn
ω ο
to O
Oi
Cn
HN
H1C-N I
CH
HN
H5C2-HN
H3C - N H5C2-HN
H5C2 - N H5C2-HN
HN
H3C-(CH2)3~HN
Tabelle 5 (Fortsetzung)
2MSA
2MSA
HCl-MSA
HCl-MSA
2MSA
241-243 (d)
238-242
240-243
1730
1730
Fortsetzung
fcO tO H--
Cn O cn
Tabelle 2 (Fortsetzung)
14 - 17 H3C-N H C-(CH2) 3-HN. 2HCl 205-208 (d) j 105-109(d) 1720
HN HO-(CH2)2-HN
15 18 HN H3CCuNH- (CH2)2-HN 2HCl 136-140 (d)
HN C15H31COO-(CH2)2-HN /
16 HNv ωΥ CH2-O- (CH2) 2-HN ' 2HCl 1725
2C]5H31COOH
2HCl
MSA bedeutet Methansulfonat "d" in Klammern bedeutet Zersetzung.
Beispiel 1 · (Verbindung Nr. 1)
Herstellung von 6-Amidino-2-naphthyl-4-(2,3-dimethyl)-guanidino-benzoat
Zu 7,9 g 4-(2,3-Dimethyl)-guanidinoben.zoesäurehydrochlorid, 8,24 g 6-Amidino-2-naphtholmethansulfonat und 10 g DCC gibt man 25 ml wasserfreies Pyridin und rührt die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Zu dieser Mischung gibt man 200 ml Aceton. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Den Niederschlag versetzt man mit 30 ml Wasser. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat destilliert man unter vermindertem Druck, zum Rückstand gibt man 200 ml Aceton. Der gebildete Niederschlag, wird abfiltriert. Den Niederschlag suspendiert man in 30 ml DMF, rührt und gibt 3,1 g Methansulfonsäure zu der Suspension. Ζμ der erhaltenen Mischung gibt man 200 ml Ether und entfernt das Lösungsmittel durch dekantieren. Man gibt 60 ml Ethanol zu dem Rückstand und rührt die Mischung. Der Niederschlag wird abfiltriert, wobei man 10,31 g 6-Amidino-2-naphthyl-4-(2,3-dimethyD-guanidino-benzoatdimethansulfonat erhält.
Alternativ gibt man zu 1 g 4-(2,3-Dimethyl)-guanidinobenzoesäurehydrochlorid, 1,16 g o-Amidino-2-naphtholmethansulfonat und 1,27 g DCC 3 ml wasserfreies Pyridin 35" und behandelt die Reaktionsmischung wie oben beschrieben. Man erhält 0,96 g 6-Amidirio-2-naphthyl-4-(2,3-dimethyl)-guanidino-benzoat-hydrochlorid-methansulfonat.
Beispiel 2
(Verbindung Nr. 2) 5
Herstellung von 6-Amidino-2-naphthyl-4-(2-imidazolinyl) amino-benzoat
10 ' //ns c00
· .
Zu 1,03 g 4-(2-Imidazolinyl)amino-benzoesäuremethansulfonat, 0,96 g 6-Amidino-2-naphtholmethansulfonat, 42 mg DMAP und 1,06 g DCC gibt man 5 ml wasserfreies Pyridin. Die erhaltene Mischung wird über Nacht bei Raumtempera- -tür gerührt. Zu der Mischung gibt man 50 ml Aceton, der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Zu dem Niederschlag gibt man 40 ml DMF. Man rührt, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und gibt 20 ml Wasser zu dem Niederschlag. Unlösliche Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck destilliert. Zu dem Rückstand gibt man 200 ml Aceton. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, wobei man 0,8 g 6-Amidino-2-naphthyl-4-(2-imidazolinyl)amino-benzoat· dimethansulfonat erhält.
Alternativ löst man 4-(2-Imidazolinyl)aminobenzoesäurehydrochlorid, 4,67 g 6-Amidino-2-naphtholmethansulfonat und 0,2 g DMAP in 60 ml wasserfreiem Pyridin. Man gibt 5,13 g DCC zu der Lösung und behandelt die Reaktionsmischung dann wie oben beschrieben, wobei man über das Carbonat 2,35 g 6-Amidino-2-naphthyl-4-(2-imidazolinyl)-amino-benzoatdihydrochlorid erhält.
Die Verbindungen Nr. 3 bis 18 erhält man gemäß den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren,

Claims (2)

  1. 5 Er findung s anspruch
    R, und R„ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten; 20
    R- eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der
    Formel R7-B-(CH0)- bedeutet, wobei η für 1 bis 4·- L η
    steht, B für -0- oder -NH- steht und 25
    R, ein Wasserstoff atom, R5-CO- oder bedeutet, wobei
    R5 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
    R, und R- zusammen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen einen Ring bilden können, der gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält und mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen substituiert ist, und der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon,
    gekennzeichnet dadurch ,daß
    man eine Carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel (II) oder eine reaktive Zwischenverbindung davon
    COOH
    (II)
    worin
    R ,, R und R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit 6-Amidino-2-naphthol der Formel (III)
    (III) 25 umsetzt und
    falls gewünscht, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Form der freien Base durch Behandlung einer Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch,
    daß man die Verbindung der Formel III in Form eines Säureadditionssalzes verwendet. 35
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3824236C1 (de) * 1988-07-16 1989-12-28 Heidelberger Druckmaschinen Ag, 6900 Heidelberg, De
CA2032420A1 (en) * 1989-12-22 1991-06-23 Akira Okuyama Guanidinobenzene derivatives
US5238964A (en) * 1990-04-05 1993-08-24 Torii & Co., Ltd. Agent for treatment of cerebrovascular contraction
US5652237A (en) * 1994-09-09 1997-07-29 Warner-Lambert Company 2-substituted-4H-3, 1-benzoxazin-4-ones and benzthiazin-4-ones as inhibitors of complement C1r protease for the treatment of inflammatory processes
KR100258496B1 (ko) * 1995-01-05 2000-06-15 쓰까다 후미끼 치환아미디노나프틸에스테르유도체
WO1996020706A1 (en) * 1995-01-05 1996-07-11 Torii Pharmaceutical Co., Ltd. Thrombolytic agent
EP1063973B1 (de) 1998-03-19 2016-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Zweiphasiges kontrolliertes verabreichungssystem für hochlösliche arzneimittel und verwandtes verfahren
WO2001077082A1 (en) * 1999-06-02 2001-10-18 Torii Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthalene derivatives
WO2001094299A1 (en) * 2000-06-08 2001-12-13 Shizuoka Coffein Co., Ltd. Benzene derivatives
EP1884236B1 (de) * 2005-05-17 2011-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Ein aminderivat als wirkstoff enthaltender angiogeneseinhibitor
EP1884237B1 (de) 2005-05-17 2010-12-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Amidin-derivate zur verwendung in der vorbeugung oder behandlung von glaukom
WO2008058167A2 (en) * 2006-11-07 2008-05-15 Case Western Reserve University Method for treating disorders associated with complement activation
CN103153288B (zh) 2010-07-09 2017-02-15 詹姆斯·特林卡·格林 用于包括瑞格列净的短半衰期药物的组合立即/延迟释放递送系统
WO2014007326A1 (ja) * 2012-07-04 2014-01-09 味の素株式会社 ナファモスタットメシル酸塩の製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4292429A (en) * 1978-03-08 1981-09-29 Ciba-Geigy Corporation Imidazole urea and amido compounds
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
JPS57179146A (en) * 1981-04-28 1982-11-04 Torii Yakuhin Kk Amidine compound
JPS60130561A (ja) * 1983-12-16 1985-07-12 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体およびそれを含む強心剤

Also Published As

Publication number Publication date
CS255891B2 (en) 1988-03-15
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FI78461C (fi) 1989-08-10
NO163954C (no) 1990-08-15

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