DD201779A5 - Verfahren zur herstellung neuer amidinverbindungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Amidino-Verbindungen und deren pharmazeutisch vertraeglichen Saeureadditionssalze. Die erfindungsgemaess erhaeltlichen Verbindungen sind wirksame Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-,Anti-Kalikrein- und Anti- Thrombin-Mittel. Sie besitzen ferner starke Anti C1 (C1r hoch -,C1 s hoch -)-Aktivitaeten und eine Anti-Komplement-Aktivitaet.
Description
Die Erfindung betrifft ein Vej\f_ah_ren zu_r Herstellung von Amidinoverbindungen. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind aufgrund ihrer Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin- , Anti-Kai 1ikrein-, Anti-Thrombin- und auch aufgrund ihrer Anti-Komplement-Wirksamkeit pharmazeutisch wertvoll,..
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Bekannt ist die 6-Amidino-2~na._ph_th.oJ-V_e_rb_indung (in)
(III)
die Trypsin, Plasmin und Thrombin inhibiert (G.Wagner et al., Pharmazie, _32_, H 12, 761 -763 ;U977J1.. Bekannt is.t ferner Leupeptin, von dem man weiß, daß es eine Anti-Komplement-Aktivität besitzt (Y. Takada et al., Immunology .34_, 509-515 (1978)). Diese Verbindungen lassen jedoch hinsichtlich der erforderlichen Dosismenge zu wünschen übri g .,.,, : „.,,_,, _ ^ „«, .-,... .-. - ., ,,. : .<,
Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung neuer Amidino-Verbindungen, die im eingangs genannten Sinne wirksam sind.
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I - j -
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"erfindungsgemäßen Ver-fa-h^e^. SÄtzt man eine Carbonsäure, der nachfolgenden allgemeinen Formel II oder eine reaktive Zwischenverbindung davon mit 6-Amidino-2-naphthol der nachfolgenden Formel III um: __
Z-COOH
(H)
(III)
Die Reste Z, R1 und R2 sind dabei'wie nachstehend angegebenen definiert.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen entsprechen der nachstehenden allgemeinen Formel I
Z-COO
(D
Die in den Formeln der Amidinoverbindung (I) und der Carbonsäure (II) angegebenen Substituenten haben die folgenden Bedeutungen:
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Z steht für -(CH0) -, -(CHn)1x-CH-, -CH = C- oder -Q-CH-, worin
ca CDt ι ι
R3 R4 R4
a für 0,1,2 oder 3 und b für 0, 1" oder 2 stehen, R3 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und . — R4 für "Wasserstoff oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
Als Beispiele für die Carbonsäure (II), worin Z wie oben defi-. niert ist, kann man nennen: Benzoesäure, Phenylessigsäure, Phenyl propionsäure, Phenyl buttersäure, <x-Methyl phenyl essigsäure, o<-Cycl ohexy 1 phenyl essigsäure, <X-ftthyl phenyl essigsäure , «-Methyl phenyl propionsäure, <x-Ät hy !phenyl propionsäure, <*-Me thy !phenyl buttersäure, Zimtsäure, «-Methyl zimtsäure, oi-Äthylzimtsäure, Phenoxyessigsäure, ^-Methyl phenoxyessigsäure oder substituierte Verbindungen dieser Säuren. Als Beispiele der Amidinoverbindung I, worin Z wie oben definiert ist, kann man die 6-Amidino-2-naphthylester der obigen Säuren nennen.
R. und R2, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, -0-R5, - S-R5, -COOR5, -COR6, -0-COR7, -NHCOR7, -(CH2)C-NC^ 8 , -SO2NC^ 8 ,
Rg Rg
NO0, CN, Halogen, CF-, Methylendioxy oder NH·
R NH R
K8 ' K10
K9
worin c für 0, 1 oder 2 steht,
R5 ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe
bedeutet,
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Rr fur ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R7 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Ro und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffa torn , eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe für den Aminorest bedeuten, und
R1n ein Wasserstoffatom, Dimethyl oder CF3 bedeutet. Die gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl.
Beispiele für R. und-Rj, sind: Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl , tert.-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Äthoxy, n-Propyl-' oxy, n-Butyloxy, Benzyloxy, Mercapto, Methylthio, Äthylthio, Carboxy, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Butoxycarbonyl , Formyl Acetyl, Äthyl carbonyl , Guanidino, N-Methyl guan i di no , N-n-Butyl-.--guanidino, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Acetamino, Propiony amino, Butyry1 ami no , Amino, Dimethyl amino, Di butyl amino, Aminomethyl , Aminoäthyl, Benzyloxycarbonyl aminomethyl , Sulfamyl, Di me thy!sulfamyl , Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifl uormethyl , Methyl endioxy , Phenylamino, 3 ,4-D'imethyl phenyl amino und 3-Trif1uormethylphenyl amino.
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann durch Umsetzung einer Carbonsäure der Formel (II) oder einer reaktiven Zwischenverbindung davon mit 6-Amidino-2-naphthol der Formel (III) oder vorzugswei.se mit einem Säureadditionssalz davon erhalten werden. Die hier als reaktive Zwischenverbindungen bezeichneten Verbindungen umfassen die für die Dehydrata tion-Kondensation allgemein verwendeten Säurehalogenide und Säureanhydride. Es gehören ferne die reaktiven Zwischenverbindungen dazu, die durch Umsetzung von
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Dicyclohexylcarbodiimid(DCC), Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder dergleichen mit einem Carbonsäurederivat erhalten werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im folgenden näher beschrieben.
Die erfindungsgemäß erhältliche. Verbindung^ (J) kann jiergestell t werden, indem man eine Carbonsäureverbindung (II) in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Pyridin oder ähnlichem löst oder suspendiert, dann die Verbindung (II) mit einem Carbonsäureaktivator, wie DiQy.cl_o,h.e.xyJ.carbpdi.im_id (DCC), Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder mit ähnlichen Verbindungen, die gewöhnlich als Dehydratations-Kondensationsmi ttel verwendet werden, umsetzt und 6-Amidino-2-naphthol (III) oder vorzugsweise ein Säureadditionssalz davon..zu. d^ni.fleajctionsprodukt gibt.
Wenn man beispielsweise DCC als Dehydratations-Kondensationsmittel verwendet, gibt man ein Carbonsäurederivat (II) in ein Lösungsmittel· wie Pyridin , rührt.-da.n.n- Ai.e M.ischung unter Kühlen mit Eis oder bei Raumtemperatur 10 Minuten bis 2 Stunden, gibt dann das 6-Amidino-2-naphthol (IM) hinzu und rührt dann die Mischung 3 bis 5 Stunden bis zur Beendigung der Reaktion bei einer Temperatur zwischen -30_°C ,.und ..800C,: vorzugsweise bei Raumtemperatur, weiter. Man kann die Reaktion auch über Nacht laufen lassen. Dicyclohexylharnstoff (DCU) fällt aus der Reaktionsmischung aus, während die erfindungsgemäße Verbindung (I) entweder mit DCU zusammen ausfällt oder "in. dem Lösungsmittel gelöst bleibt. Im ersteren Fall filtriert man beide Präzipitate ab, suspendiert sie dann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder ähnlichem und filtriert die Mischung, um unlösliches DCLhzu entfernen. Nach Zugabe eines Lösungsmittels :;. wie Äthyläther, Äthylacetat, Aceton oder ähnlichem zu dem Filtrat sammelt man das Präzipitat durch Filtration, wobei man die erfindungsgemäße Verbindung (I) erhält. In alternativer Weise
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sammelt man das vereinigte Präzipitat von DCU und von der erfindungsgemäßen Verbindung (I) durch Filtration. Dann gibt man es zu einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Wasser, oder dergleichen , um unlÄsJ iche.s DCtI abzuf il trieren , und gibt das Filtrat in eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung, wobei man die erfindungsgemäße Verbindung (I) in Form des Carbonats erhält. Im letzteren Fall , bei dem die erfindungsgemäße Verbindung" In der_..Re£ktionsmischung gelöst bleibt, filtriert man DCU ab und vermischt das Filtrat mit einem Lösungsmittel wie Äthyläther, Aceton-, Äthylacetat oder dergleichen, wobei man die erfindungsgemäße Verbindung (I):.erfiäTt,
Wenn man beabsichtigt, ein Säurehaiogenid als reaktive Zwischenverbindung eines Carbonsäurederivats (II) zu verwenden, setzt man letzteres Derivat (II) mit einem Säurehaiogenierungsmittel wie SOCT ρ s SOBr2, PCl5 oder dergleichen um, wobei man ein = Säurehaiogenid der allgemeinen Formel (IV)
(IV)
erhält, worin
R. und R2 wie oben definiert sind und X ein Halogenatom darstellt. Man gibt das Säurehaiogenid zu einer Lösung von 6-Amidino-2-naphthol (III), das vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes vorliegt und in Dimethylformamid, Pyridin, Dimethyl sulf oxid oder dergleichen gelöst ist, und läßt in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels reagieren.. Die Dehydrohalogenierungsmittel, die verwendet werden können, sind beispielsweise anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid und dergleichen und organische Basen wie Triäthylamin, Pyridin , Dimethylanilin und dergleichen. Von
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diesen Basen wird Pyridin bevorzugt. Obwohl die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen -300C bis 8O0C schnell abläuft, führt man zur Vermeidung von Nebenreaktionen , die. Umsetzung am Anfang unter Eiskühlung und dann bei Raumtemperatur durch. Die Umsetzung ist nach 2 bis 5 Stunden vollständig, man kann die Reaktionsmischung jedoch auch über Nacht stehen lassen. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung- in: gewöhn!icher Weise aufgearbeitet. Verwendet man beispielsweise Pyridin als Reaktionsmedium, dann gibt man ein Lösungsmittel wie Äthyläther oder Äthylacetat zur Reaktionsmischung, um ein festes Reaktionsprodukt auszufällen, das man dann aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie einer Methanol-Äthyläther-Mischung umkristall i sier ;·., wobei man die erfindungsgemäße Verbindung (I) erhält.
Falls man es wünscht, kann man die erfindungsgemäße Verbindung (I) in der entsprechenden reduzierten Form herste!len, indem man eine geeignete Verbindung der Formel (I) unter Verwendung eines geeigneten Reduzierungsmittels reduziert. So überführt man beispielsweise eine Verbindung der Formel (I) mit einer Nitrogruppe in eine Verbindung der Formel (I), die eine durch die Reduktion erhaltene Aminogruppe trägt. Es ist auch möglich, -e/'n Zimtsäureesterderivat mit einer Doppelbindung in ein Phenylpropionsäurederivat zu überführen.
Weiterhin kann man, falls es gewünscht wird, die er.findungsgc-· mäßen Verbindungen erhalten, indem man die Schutzgruppen von Amino-, Hydroxyl-und Carboxylgruppen entfernt. Die Schutzgruppen, auf die hier Bezug genommen wird, umf-assen diejenigen, die allgemein verwendet werden. Dies sind beispielsweise Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyl- und tert.-Butyl gruppen So erhält man beispielsweise eine Verbindung, mit einer Aminomethylgruppe, indem man die Schutzgruppe von einer Verbindung entfernt, die eine Benzyloxycarbonylaminomethylgruppe besitzt. Eine Verbindung mit einer Hydroxylgruppe erhält man beispiels-
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weise aus einer Verbindung, die eine Benzyloxygruppe aufweist.
Die Säureadditionssalze der e.rfin.d.u.ngs gemäß erhältlichen Verbindungen können,'falls notwendig, nach bekannten Methoden hergestellt werden. So löst man beispielsweise oder suspendiert ein Carbonat der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen in einem Lösungsmittel wie Methanol.,. D.M_F_od^e_r \dej_gl eichen und löst das Carbonat. durch Zugabe einer Säure, wie Methansul fonsäure, Chiorwasserstoffsäure oder - dergleichen. Zu der erhaltenen Lösung gibt man ein Lösungsmittel wie Äthyläther, Äthylaceta:t- oder dergleichen, wobe,icma.n d^s^^en.tsp^re.chend^ Säureadditionssalz erhält. Als Säuren kann man. pharmazeutisch., vertrag! iche Säuren verwenden. Dies sind beispielsweise anorganische Säuren wie ChIorwasserstoffsäure , Schwefelsäure und Phosphorsäure und organische Säuren wie Essigsäure,* Milchsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure., Bernsteinsäure, Fumarsäure und Maleinsäure.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche SaureadditipASsa.l.ze besitzen eine starke. inhibierende Aktivität gegen Proteasen, d.h. gegen Trypsin, Plasmin, Kallikrein und Thrombin. Sie sind auch wirksam als Anti-Trypsin-Mittel für die Behandlung von Pankreatitis, als
Anti-Plasmin- oder Anti -Kali i-kr.ei η-Mittel. ge.g.en .,h.äjflor.r.hag.lsche
Krankheiten und als Anti-Thrombinmittel gegen Thrombus.
Die zuvor genannten Proteasen, ihre Rolle in einem lebenden Körper, ihre Auswirkungen auf die Krankheiten, die klinische Signifikanz dieser Proteaseinhibitoren und die Signifikanz der hier beschriebenen Tests werden im folgenden erklärt:
I. Trypsin:
Trypsin ist eine Protease, die ursprünglich in Form des Proenzyms Trypsinogen in der Pankreas existiert. Dieses
M/222M
233 33 9 2
Proenzym wird in den Dünndarm abgegeben, wo es durch Aktivierung mit der dort vorhandenen- Enterokinase in Trypsin umgewandelt wird. Trypsin spielt eine Rolle als eines der Verdauungsenzyme. Falls das Trypsinogen jemals in der Pankreas aktiviert wird, um Trypsin, zu bilden, dann wird das Pankreasgewebe . verletzt und es zeigen sich die klinischen Symptome von Pankreatitis. Aus einem Experiment, bei . dem man Ratten als Testtiere, verwendet, ist es tatsächlich bekannt, daß man, wenn man umgekehrt Trypsin in, die Pankreasinjiziert, den Ausbruch einer starken Pankreatitis beobachtet. Diese Krankheit kann jedoch durch Verabreichung eines Trypsininhibitors geheilt werden. Aus dieser Tatsache kann gefölgert-werden , daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, die eine starke Trypsin-inhibierende Wirkung besitzen, als Anti-Trypsinmitte.l , die klinisch wirksam sind für die Behandlung von Pankreatitis, nützlich sind.
II. Plasmin:
Plasmin ist ein Enzym, das im Blut vorkommt. Gewöhnlich liegt es in Form des Proenzyms Plasminogen vor, das durch die Aktivierung mit einem Plasminogengewebeaktivator wie Urokinase in Plasmin umgewandelt wird. Dieses Enzym wirkt umgekehrt wie Thrombin, d.h. _es führt, zur Auflösung von Fibrin. Aus diesem Grund spielt Plasmin eine wichtige Rolle, um den Blutfluß durch die Kapillaren sicherzustellen. Wenn dies jedoch aus irgendeinem Grund in abnormer Weise aktiviert wird, ,verursacht es hämorrhagisehe Krankheiten. Dieses Enzym spielt auch eine Rolle bei Entzündungen, wodurch die vaskulare Permeabilität erhöht wird und wodurch üdeme oder dergleichen hervorgerufen werden. Ein Inhibitor für dieses Enzym ist somit als Arzneimittel zur: behandlung von hämorrhagischen Krankheiten und Entzündungen nützlich.
204 -«.- 233 33 9 2
III. Kailikrein:
Kallikrein ist ein Enzym, das im Blut und in den anderen Organen und Drüsen weit verbreitet ist. Gewöhnlich liegt es in Form seines Präkursors Präkai 1ikrein vor, das mit': Hageman-Faktor oder anderen. Proteasen aktiviert wird. Dieses Enzym beteiligt sich an dem blutdrucksteigernden Kali ir: krein-Kininsystem, das dem blutdrucksenkenden Renin-Angiotensinsystem entgegenwirkt, und spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des Blutdrucks. Dieses Enzym beteiligt sich auch in dem exogenen Koagulationssystem. Außerdem spielt das aus Organen und Drüsen stammende Kallikrein eine wichtige Rolle bei der Verbesserung der lokalen Zirkulation. Jedoch' verursacht..-. eine abnorme Aktivierung, insbesondere eine abnorme lokale Aktivierung, dieses Enzyms, durch die Übersteigerung des Koagulationssystems, eine Insuffizienz der lokalen Zirkulation, was zu Entzündungen, Ulcus oder dergleichen führt. Ein Kai 1ikreininhibitor ist somit für die Kontrolle des Blutdrucks und als Arzneimittel für die Behandlung von Entzündungen oder Ulcus nützlich.
IV. Thrombin:
Thrombin ist bekannt als ein Enzym mit blutkoagulierender Wirkung. Normalerweise wird Thrombin durch die Aktivierung von Prothrombin im Blut gebildet, wenn die Gefäßwand verletzt wird. Thrombin bewirkt die Zersetzung von Fibrinogen im Blut zu Fibrin. Das entstandene Fibrin lagert sich auf dem verletzten Teil der Gefäßwand ab und hindert somit Plasmabestandteile daran zu transsudieren. Gleichzeitig unterstützt es die Wiederherstellung des Gewebes. Wenn jedoch das Koagulationssystem aus irgendeinem Grunde abnorm aktiviert wird, dann bilden sich in den Kapillaren des gesamten Körpers eine große Anzahl feiner Thrombi . Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind somit als Arzneimittel für die Behandlung derartiger Krankheiten nützlich.
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Die erfindungsgemäß erhältiichen Verbindungen, und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze' besitzen eine starke Cl-Esterase (CIr, C1s) hemmen.de Aktivität, eine Fähigkeit, die Komplement-vermittelte Hämolyse zu. inhibieren* und eine therapeutische Aktivität gegen den Forssman-Schock. Bei dem Forssman-Schock soll die durch einen Immunkomplex verursachte Aktivierung des Komplementsystems eine wijcjrtig_e. .Rolle spielen. Dies deutet darauf hin', daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen als Anti-Komplementmittel nützlich sind. Diese Anti-Komplementmittel sind für die Behandlung von allergischen Krankheiten wie Nephritis, die mit dem Komplemejrt· a_s.s_o.zi_i.ertsin.d.» wirksam.
Die Rolle des Komplements im lebenden Körper, die Wechselwirkung zwischen einer Krankheit und dem Komplement, die klinische Signifikanz des Inhibitors und die Sagnif/ikanz der durchgeführten Tests (Inhibierung von C1r, CIs, Komplement-vermittelte Hämolyse und Forssman-Schock) werden im folgenden beschrieben.
Anti-Komplementaktivität: r.... V.,„K
(1) C1r, C1i .
Das Komplement ist eines der Serumbestandteile und umfaßt 9 Bestandteile von .£1-, bis-C9.. CJ .wird in. :dreA.:,Su£>:kqmp..on,enten. C1q, C1r und C1s aufgeteilt. CIi und C1r bedeuten jeweils aktiviertes C1s und aktiviertes C1r. Von dem Komplement wurde zuerst angenommen, daß es bei dem den lebenden Körper vor Infektionen schützenden Prozeß mitwirkt, da es bakteriolytisch wirkt. Es wurde jedoch in letzter Zeit deutlich, daß es mit der Immunität eng zusammenhängt. Es konnte gezeigt werden, daß das Komplement durch den Immunkomplex ; fortschreitend von C1 bis C9 aktiviert wird und im Endstadium zu Zelltod oder Hämolyse führt (Aktivierung von C9). Es wurde auch offenbart, daß die im Laufe der Aktivierung
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des Komplementsystems freigesetzten Fragmente (z.B. C3a , C5a) die Gefäßpermeabilität erhöhen und die Chemotaxis von polymorphkernigen Leukocy.ten oder Immunadherenzon fördern. Seit der Zeit ist die Wechselwirkung zwischen der abnormen Aktivierung des Komplements und verschiedenen Krankheiten, insbesondere Immunkrankheiten, intensiv untersucht worden. Dabei beginnt die enge Verknüpfung der Autoimmunkrankheiten mit dem Komplement sichtbar zu werden. Beispiele für Autoimmunkrankheiten, die durch die abnorme Aktivierung des Komplements verursacht werden, sind beisρie 1 sweise autοimmune hämo 1 y.tisjc.hje.Anajnte_^._a.u.to.immuηes Absinken der Thrombozytenzahl, Leukopenie, Glomerulonephritis, systemischer Lupuserythematosus, Blutkrankheiten und Periarteriitis nodosa. Es ist zu erwarten, daß derartige Krankheiten durch Hemmung der. Aktivierung des Komplements oder Hemmung des aktivierten Komplements im Frühstadium geheilt werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde die C1-Esterase hemmende Wirkung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen untersucht, wobei .jna.n^X/l.-Esterase als zu unter-, suchendes Enzym verwendete. Außerdem wurde der Einfluß der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen auf das Komplementsystem untersucht, um die Nützlichkeit der erfindungsgemäß
erhältlichen Verbindungen al s. Arzneim.it.tel, ,.für :rdie .,Behänd-
lung von Autoimmunkrankheiten zu beurteilen.
(2) Komplement-vermittelte Hämolyse (complement mediated hemolysis): ,
Die Komplement-vermittel te Hämolyse wird vielfach als Mittel benutzt, um die Titrierung des Komplements zu bestimmen. Das Prinzip dieses Verfahrens beruht auf der Tatsache, daß die Hämolyse durch.die Aktivierung des Komplements verursacht wird, wenn letzteres zu einem Komplex (Immunkomplex)
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aus Erythrocyten und dem Antikörper davon gegeben wird. Das Ausmaß der Hämolyse variiert in Abhängigkeit von oer zugegebenen Komplementmenge. Wenn daher eine bekannte Menge eines mit einem C1-Esteraseinhibitor vermischten Komplements verwendet wird, wird die Hämolyse in Abhängigkeit von der Inhibitoraktivität unterdrückt. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, die eine C1-Esterase inhibierende Wirkung besitzen, zeigten eine starke Inhibierung der Komplementvermittelten Hämolyse, wie weiter unten gezeigt wird.
(3) Forssman-Schock.:
Im Gegensatz' zu anderen Tieren besitzen Meerschweinchen auf der Oberfläche ihrer Organe ein spezifisches Antigen, das Forssman-Antigen genannt wird. Dieses Antigen reagiert spezifisch mit dem Antikörper von .Schaf-Erythrocyten. Der Forssman-Schock basiert auf dem oben genannten Prinzip und stellt einen Schock dar, der durch die Verabreichung des Antikörpers von Schaf-Erythrocyten an einem Meerschweinchen verursacht wird. Der Forssman-Schock wurde von-nvi el en---Forschern (gen5U;-stU:- >. diert und es konnte definitiv gezeigt werden, daß dieser Schock einen Modellfall darstellt, wo das Komplement die prinzipielle Rolle spielt. Es konnte auch gezeigt werden, daß der Schock mit einer kl assisc^en-Ba-hn .assozi ier-t ist *- -=·- -inderr das Komplementsystem fortschreitend von C1 ausgehend aktiviert wird. Da somit feststeht, daß das Komplement bei Autoimmunkrankheiten beteiligt ist, kann der Forssman-Schock als nützliches Mittel angesehen werden, um ein Arzneimittel auf autoimmun—Krankheiten zu testen. Ein Arzneimittel, das bei der Behandlung des Forssman-Schocks wirksam ist, ist auch als Arzneimittel von Autoimmunkrankheiten nütz!ich .
-«- Lo ό ό
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(Anti -Trypsin- , Anti -Plasmin-.,, Aji.ti= :KaJÜ .1 k re i η - und Anti-Thrombi n-Aktivi täten).
Die Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Kaliikrein- und Anti-Thrombin-Aktivitäten wurden bestimmt gemäß dem Verfahren von
Muramatsu et al. (M. Muramatsu, T. Onishi, S.Makino,
Y. Hayashi und S.Fujii, J. of Biochem., j>l3, 214 (1965)).
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 wiedergegeben. Die in ,der Tabelle 1 zusammengefaßten. Da.tBJL w.ardfinuua,Ls, ,m.o,l,are.,.. ., Konzentration (ID50) der Testverbindung angegeben, bei
welcher 50 % der Wirksamkeit jedes Enzyms, TAME
(Tosylalgininmethylester) zu hydrolisieren , inhibiert wird.
Die.-Nummer der Verbindung ents.pjrvich^rder in den Be.i.sp-iel en., angegebenen Nummer der Verbindung. Die Zahlen in Klammern zeigen die prozentuale Hemmung bei einer Konzentration der
-5 Verbindung von 1 χ 10 M.
mj cc
TO" Sm \J Sj
TABELLE 1
| Verbindung Nr, | Trypsin | Plasmin | Kallikrein | Thrombin |
| 1 | 3xl0"6 | 2xlO"6 | 3xlO"5 | 5xl0"6 |
| 2 | (38) | >io"5 | >io"5 | >10"5 |
| 3 | 2xlO"6 . | 4xlO~6 | 38 | 4xlO"6 |
| 4 | IxIO"6 | 5xlO~7 | 8x10"6 _ | 2x10"5 |
| 5 | 3x1Ö"7 | 2xlO"6 | 9xlO"6 | 3XlO'6 |
| 7 | 3xlO"6 | 46 | 3x1O~6 | |
| 8 | 4xlO"8 | (17) | (43) | (29) |
| 9 | 4xlO~8 | '(48) | (19) | ~"(20!) |
| 10 | 2xl0"7 | 5xl0"5 | (31) | 4xlO"6 |
| 11 | 3xl0"7 | (36) | (21) | .7xl0"6 |
| 12 | (247 | (40) | >ic-5 | >10~5 |
| I3 | 4xl0"7 | 2xlO~6 | (24) | (39) |
| 14 | 3xl0"7 | 5xlO~7 | NE | 3xlO"6 |
| 15 | 3xlO"6 | ixlO""6 | (38) | 2xlO~6 |
| 16 | 3xlO"6 | 5xlO"7 | (31) | (38) |
| 17 | 4xlO"6 | 2xlO'6 | (23) | |
| 18 | IxIO"5 | 3xlO"6 | >10"5 | 2xlO~6 |
| 19 | (47) | 3xlO"6 | (11) | 2xlO"6 |
| 20 | 6xlO"8 | (27) | (31) | >10~5 |
| 21 | 6xlO~7 | IxlO"5 | >10~5 | |
| 22 | 4xlO~6 | 4xlO"6 | 3xlO"6 | (26) |
| 23 | 2xlO~5 | 2xlO"5 | IxIO"4 | IxIO"5 |
| 24 . | 3xlO"7 | 2xlO"5 | 5xlO~5 | 6xlO"5 |
| 25 | 3xlO~6 | 3xlO"6 | IxlO"4 | 6xlO~5 |
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- 1-f -
233339
TABELLE 1" (Fortsetzung)
| 27 | 2x10~8 | 3xlO"7 | 5xl0"6 | 3xlO"6 |
| 28 | 6xlO~7 | 6xlO"7 | (20) | (17) |
| 29 | IxIO"5 | 2xlO"6 | (42) | •2xlO"6 |
| 30 | 2xlO~6 | 2xlO"6· | (41) | 4xlO"6 |
| 31 | 4xlO~6 | 4xlO"7 | >io-5 | 3xlO"7 |
| " 321 | 2x10~6 | 3x10"6 | (26) | 4"xl O "6 |
| 33 | 8xlO~6 | 3xlO"6 | (13) | (40) |
| 48 | 5xlO~6 | 2xlO"6 | >10"5 | (43) |
| 49 ' | 2xlO~6 | 4xlO"6 | 29 | "(17) |
| . 51 | lxlO"5 | 6xlO"6 | >10"5 | (35). |
| 52 | (33) | >10"5 | >10"5 | >10"5 |
| 57 | 5xlO"6 | 3xlO"6 | 5xlO~5 | IxIO"5 |
| 58 | 2xlO"6 | 5xlO"7 | >io-5 | (22) |
| 59 | IxIO"7 | 6xlO"7 | IxIO"6 | 6xl0"6 . |
| 60 < | 3xlO"7 | 6xlO^7 | 3XlO^6 " | "(25). |
| 62 | 3xlO""6 | 2xlO"6 | >10"5 | (24) |
| 63 | 2xlO"6 | 8xlO"6 | 4x10"6 | >10"5 |
| 64 | 2xlO~6 | IxIO"5 | 4xlO~6 | ~ >io"5 |
| 66 | 6xlO"6 | 5xlO"7 | >10"5 | (21) |
| 68 | >10"5 | >10"5 . | >10"5 | lxl O "5 |
| NH jAtpT~^NH HO | >10"3 | 4.4xlO"4 | >10"3 | >io'3 |
m/22 204 - te - 2 3 3 3 3 9 2
/Anti-Komplement-Aktivitat/
(1) Anti-C1 (C1r, C1£)-Aktivitat und Hemmung der Komplementvermittelten Hämolyse:
Die Anti-C1-Esterase (C1r, C1s)-Aktivität wurde gemäß dem Verfahren von Okamura et al. bestimmt (K.Okamura, M.Muramatsu -' ' und B.Fujii, Biochenw Biophys -,-Ac-ta-^ ^9-5 , ~Z52-ZSJ. .U9,73X)_.. .„,.. Die Hemmung der Komplement-vermittelten Hämolyse wurde nach dem Verfahren von Baker et al. bestimmt (B.R.Baker und E.H.Erickson, J. Med. Chem., J_2, 408-414 (1969)). Die er- ;" haltenen Ergebnisse sind -in der- -la-b-e-l le -Z geze-i.gt.,,D.ierAn.i,,, ,, gaben in der Tabelle 2 haben die folgenden Bedeutungen:
C1r: molare Konzentration der Testverbindung, die 50 % der "Fähigkeit von C1r hemmt, AAME" zu hydrolysieren (Acetyl- ,. argininmethylester) (IDgg).
CIs: molare Konzentration der Testverbindung, die 50 % der Fähigkeit von C1 s hemmt, ATEE -zu -hydr-oIyfieren (Acetyl- , . tyrosinathylester).
Die Angaben in Klammern zeigen die prozentuale Hemmung bei einer Konzentration .der Verbindung von,V-^x-4-0 M.<-
Inhibierung der Komplement-vermittelten Hämolyse (%) : Die hemmende Wirkung wird als prozentuale Hemmung der Verbindung bei unterschiedlichen Konzentrationen angegeben.
Verbindungs-Nr. : Die in den Beispielen, gezeigte Verbindungsnummer.
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ik»
| Verbindung . Nr. | Anti-C.1 - Aktivität | CIs | Hemmung der Komplement vermittelten Hämolyse (%) | 1x10 5 | IxIO"6 | IxIO"7 |
| 1 | CIr | lxlO"7 | IxIO"4 | 100 | 91 | 27 |
| 3 | 4xlO"7 | 2xlO"6 | 100 | 60 | 8 | 11 |
| 4 | lxlO~6 | 7xlO"8 | 97 | 85 | 37 | 21 |
| 7 | 4xlO~7 | 2xlO~7 | 78 | 21 | O | |
| 8 | IxIO"7 | 4xlO~7 | . 51 . | 18 | 23 | NE |
| 1° | IxIO"5 | 2xlO~7 | 46 | 75 | 9 | 2 |
| 11 | 2xlO~7 | 2xlO"7 | 97 | 56 | 6 | 13 |
| 12 | IxIO"7 | 3xlO"6 | 96 | .55 | 27 | 3 |
| 13 | 3xlO"6 | 3xlO"7 | 87 | 42 | 5 . | . 4 |
| 14 | 3xlO"7 | 6xlO"6 | 94 . | 15 | 1- , | 3 |
| 15 | 7xlO'6 | 3xlO"7 | 61 | ' 89 | 23 | 2 |
| 16 | 2xlO~7 | 4xlO"7 | . 98 | 77 . | 24.... | 10 |
| 17 | (39) | 5xlO"7 | 99. | 72 | 9 · | O |
| 18 | 7xlO"7 | 4xlO"6 | 98 | 97 | 56 | 20 |
| 19 | 4xlO"6 | 8x10."6 | 92 | 8,6,., | 22,,_ | • 1 .- |
| 20 | 4xlO"6 | 2xlO~7 | . = 98,:.- | 46 | 5 | O |
| 21 | 2xlO"7 | 5xlO~7 | 95 | 66 | 14 | O |
| 22 | 7xlO"7 | 2xlO"7 | O | 99 | 90 | 48 |
| 25 | 3x10"7 | 4xlO"7 | 100 | 26 | 1 | O |
| 27 | 7xlO~7 | 5xlO"8 | 64 | 100 | 97 | 44 |
| 28 | IxIO"7 | 3xlO"7 | 100 | 99 | 60 | 6 |
| 30 | 3xlO'6 | 3xlO"7 | 100 | 90 | 40 | 6 |
| 5xlO~7 | 14 | |||||
M/22 "204
TABELLE 2 (Fortsetzung)
| 31 | 2xlO~6 | 3xlO'6 | 98 | 99 | 92 | 76 |
| 32 | 2xlO~6 | 3xlO"6 | 93 | 97 | 67 | 22 |
| 1 33- | lxlO"6 | 3xlO~6 r | : 75,,. | 39 · | 7 | 22 |
| 44 | >10"5 | >10"5 | 89 | 21 | O | 18 |
| 50 | 49 | 16 | 1 | 11 | ||
| ·: 51' -" | (18) | (21) | 54^' | - !6 ^ | .. 1 — | O - |
| 52 | >10~5 | >10"5 | 48 | 15 | 6 | 14 |
| 54 | >10~5 | >10'5 | 12 | 10 | 10 | 4 |
| ' ' 57" | 3xlO~5 | 3xlO"6' | - - - — | 80 | 24 " - | " 23 - |
| 60 | (21) | 3xlO"7 | 60 | 22 | 9 | 4 |
| 63 | (15) | 4xlO"7 | 73 | 37 | 26 | . 42 |
| • 64 | (14) | 3xlO"6 | 39 | 17 | 19 | |
| 66 | 6xlO"6 | 4xlO"6 | 60 | 6 | 1 | 1 |
| 68 | >10"5 | >10"5 | 91 | 4 | O | O |
| 70 | >10"5 | >10~5 | 26 * | 1 | O | 2 |
| Leupeptin | 2xlO"4 | 2χ1θ"5 | 97 | 52 | O | O |
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(2) Forssman-Schock:
Das Experiment wurde gemäß dem Verfahren von I.G.Offerness et al. durchgeführt (Biochem.. Pharmacol., 27 (14), 1873-1878 (1978)). Dabei wurden männliche Hart!ay-Meerschweinchen mit ungefähr 300 g Körpergewicht verwendet. Jedem Meerschweinchen der Kontrol1 gruppe wurde 0,5 ml: (minimale Dosis, um den Schock zu verursachen )_Häjn_oly_sin_( kommerziell es Hämolysin, 5000 E, bestimmt nach den Verfahren von Ogata) intravenös verabreicht und die Zeit bestimmt, bis der Exitus eintrat. Bei der Testgruppe wurde jedem Meerschweinchen die Testverbindung 5 Minuten j/or der Verabreichung von Hämolysin intravenös verabreicht. Dann wurde die Zeit gemessen, bis der Exitus eintrat. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 3 gezeigt. Im Vergleich zu der Kontrol1 gruppe zeigte die Gruppe,-der die Testverbindung verabreicht worden war, eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit.
TABELLE 3
| Kontroll · gruppe (sec.) | Gru | ppe, der dit | 1.0 mg/kg (see.) | i TestverL | bindung verabreicht wurde | 3.0 mg/kg (see.) | |
| 1 | 165 | Verbindung Nr. 27 | 740 | Kontrolrl- gruppe (see.) | Verbindung Nr. 22 | 745 | |
| 2 | 345 | 0.5 mg/kg (see.) | 820 | 530 | 1,0 mg/kg (see.) | 1410 | |
| 3 | 466 | 732 | aber! ebt. | 390 | 240 | 600 | |
| 4 | 809 | 740 | qberlebt | 245 | 630 | 885 | |
| 5 | 325 | 723 | - 670 | 425 | 250 | 455 | |
| 6 | 680 | 724 | 1325 | 445 | 570 | 435 | |
| Mittelwert | 465 | 590 | >889 | 530 | 440 | 755 | |
| £io | 428 | 675 | |||||
| 653 | 468 |
GO GO CD
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Die erfindungsgemäß erhältlichen. Verbindungen werden am besten oral verabreicht, obwohl sie auch durch Injektion verabreicht werden können. Sie werden als Arzneimittel entweder alleine oder zusammen mit anderen Arzneimitteln verwendet. Im allgemeinen werden sie in Form eines medizinischen Mittels verabreicht, obwohl sie auch als einfache Substanz ohne irgendeinen Zusatz verabreicht werden können. Beispiele für medizinische Mittel sind: Tabletten, Pulver, Kapseln, Sirupe und Lösungen. Die oralen Mittel können gewöhnliche Additiva wie Bindemittel, Verdünnungsmittel, Gleitmittel,' _ajJ.f Lösende Mi ttel und Träger enthalten. Orale Lösungen können in Form einer wäßrigen oder öligen Suspension, Lösung, Emulsion, in Form eines Sirups oder Elixiers oder in Form eines Trockensirups, der vor Verwendung mit Wasser oder anderen geeigneten Lösungsmitteln wieder aufbereitet wird, verabreicht werden. Die Lösungen können gewöhnliche Zusätze wie Suspendierungsmittel , den Geschmack verändernde Mittel, Verdünnungsmittel oder Emulgiermittel enthalten. Zur Injektion kann man wäßrige oder, öl.i.g,e: S.Us.p.en,si.onejr verwenden .
Dosierung:
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können an Säugetiere (einschl ießlich an den Menschen) oraTl rn· -eHier- D-osi s -von·-- 10 bis 200 mg pro Tag oder durch intravenöse Injektion in einer Dosis von 1 bis 20 mg pro Tag verabreicht werden. Diese Dosierungen sind jedoch nur beispielsweise angegeben. Eine für einen Patienten geeignete Dosis sollte in Abhängigkeit von seinem Alter, seinem Körpergewicht und den Kränkheitssymptomen bestimmt werden.
Nachfolgend werden Beispiele für pharmazeutische Formulierungen gegeben.
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Beispiele für pharmazeutische Formulierungen
(1) Kapseln
Erfindungsgemäß erhältliche Verbindung 100,0 mg
Lactose 59,0 mg
kristalline Cellulose 33,4 mg - CaI c iumcarb oxy me thy Ice 11 ul öse .. : . -.^:. ,, ,: s , :,t-3,.>6 ,m_g_
Magnesiumstearat 4,0 mg
Gesamt ' 200,0 mg
(2) Feine Körnchen .
Erfindungsgemäß erhältliche Verbindung 50,0 mg
Lactose 249,0 mg
Mannit - 75,0 mg
Maisstärke 110 ,0 mg
Hydroxypropylcellulose 16,0 mg
Gesamt 500 ,0 mg
(3) Injektionen
Erfindungsgemäß erhältliche Verbindung 5,0 mg
Wasser für In jekti onszwecke - -- - ,2--,^mI.
Die Injektionen werden auf gewöhnliche Weise hergestelIt.
Toxi zi tat:
Die mittlere letale Dosis (LDgg) der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind in der Tabelle 4 wiedergegeben
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TABELLE 4
| V.erB'in'dunc NrT- | LD50 mg/kg | 'PO |
| 22 27 | IP | 2,500 2,500 |
| 200 200 |
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen stärke· re Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin- und Anti-Thrombin-Aktivitäten als das eingangs genannte 6-Amidino-2-naphthol. Sie besitzen außerdem eine stärkere Anti-ICora-p-lement-Aktivitat als. das ebenfalls eingangs genannte Leupeptin.
Das bedeutet, daß dieselbe pharmazeutische Wirkung hinsichtlich der Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Kai 1ikrein-, Anti-Thrombin- und Anti-Komplement-Aktivitäten mit einer kleineren Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen erzielt wird als das beim 6-Amidino-2-naphthol (III) oder Leupeptin der Fall ist.
Im folgenden werden Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen beschrieben. Die physikalischen Daten für jede Verbindung sind in der Tabelle 5 zusammengefaßt. > '
-»- 233339 2
(Verbindung Nr. 1)
Herstellung von 6-Ämfdino-2-napHthyT-berizoat:
COO
Man suspendiert 2,8 g 6-Amino-2-naphthol-methansulfonat in 50 ml Pyridin, gibt zu der erhaltenen Suspension unter Kühlung mit Eis und unter Rühren 14,1 g Benzoylchiorid , rührt die Mischung für 1 Stunde unter Kühlen in Eis und läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Beendigung der Reaktion gibt man Äthyläther zur Reaktionsmischung, wobei sich ein Präzipitat bildet, das abfiltriert wird. Man löst das Präzipitat in Methanol und gibt die erhaltene Lösung in eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung, wobei sich ein Präzipitat bildet. Das Präzipitat wird abfiltriert, wobei man das Carbonat von 6-Amidino-2-naphthylbenzoat erhält. Man suspendiert das Carbonat in Methanol· -un-d gibt--Methansulf on- . --.-. säure und dann Äthyläther hinzu, wobei man 2,4 g eines farblosen Pulvers von 6-Amidino-2-naphthylbenzoat-methansulfonat erhält.
M/2 2 2.04
233339 2
Beispiel . 2 (Verbindung Nr. 2) Herstellung von 6-Ämidirid-2-naphthyl-2-metHy1benzoat:
"Man" gibt 2,4 g 2-Methylbenzdesäure1 und anschließend 4,4 g DCC unter Kühlen in Eis zu 50-ml wasserfreiem Pyridin , rührt 30 Minuten, gibt dann 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat hinzu, rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert das Präzipitat ab und wäscht mit einem kleinen Pyridinvolumen und dann nacheinander mit Äthyläther und Aceton Man löst das Präzipitat in DMF und filtriert unlösliche Bestandteile ab. Dann gibt man Äthyläther zu dem Filtrat und kristallisiert die ausgefallenen Kristalle aus Äthanol um, wobei man 1,4 g flockige, farblose 6-Amidino-2-naphthyl-2-methylbenzoat-methansulfonat-Kristalle erhält.
(Verbindung Nr. 3)
COO
M/22 204
233339
Iu einer Lösung von 2,3 g 'in-Methyl benzoesäure in 30 ml wasserfreiem Pyridin fügt man 4,4 g DCC. hinzu, rührt die Mischung, während man sie mit Eis. kühlt, gibt 5 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat hinzu, rührt 24 Stunden, filtriert die unlöslichen Bestandteile ab und gibt Äthyläther zu dem Filtrat. Bei der Abtrennung der erhaltenen öligen Substanz durch Dekantieren kristallisiert- diese. Man kristallisiert die Kristalle aus einer Methanol-Äther-Mischung um, wobei man 2,2 g 6-Amidino-2-naphthyl-3-methylbenzoat-methansulfonat erhält.
B e ι s ρ i el
Die folgenden Verbindungen wurden nach Verfahren erhalten, die denjenigen der Beispiele 1 bis 3 ähnlich sind.
co°
Verbindung Nr 4
CH3~?~\OVC00
CH.
M/22 204
18
- TB
233339
CH
COO
NH NH, Verbindung Nr 6
CH.
CH3O -^Oy~ co°
NH NH.
C0°
NH 8 2
[O)-CH2O-(O.
NH NH,
CH,
COO
NH
NH,10
(Verbindung Nr. 11)
Herstellung von 6-Amidino-2-naphthy1-4-hydroxyben2oat
HO "{θ V" C0°
NH
M/22 204
Man gibt 4,0 g 6-Amidino-2-naphthyl -4-benz.yl oxybenzoat-methansul fonat und 0,4 g 10 % Pd-C in 50 ml wasserfreies DMF, unterwirft die Mischung einer katalytischem Hydrierung und entfernt das Pd-C nach Absorption einer stöchiometrisehen Wasserstoffmenge durch Filtration. Nach Zugabe von Äthyläther zu dem gerührten Filtrat sammelt man das Präzipitat durch Filtration und kristallisiert aus einer DMF-Äthyläther-Mischung um, wobei man 2,4 g eines weißen Pulvers von 6-Amidino-2-naphthyl-4-hydroxybenzoat-methansulfonat erhält.
Die folgenden Verbindungen wurden nach Verfahren erhalten, die denjenigen der Beispiele 1 bis 3 ähnlich sind.
COO
OCOCH
Verbindung Nr. 12
CH3COO -\-O/ C0°
NH
13
3ooc -\O/~ co°
C0°
15
3o
M/22 204
233339 2
COO
Cl
Br \O / co°
Verbindung Nr
16
17
°2N
co°
18
NC
C0°
19
B e i s ρ i e T 7 (Verbindung Nr. 20) Herstellung von 6-Amidino-2-naphthyl-4-aminobenzoat:
Eine Mischung von 3,0 g 6-Amidino-2-naphthyl-4-nitrobenzoatmethansulfonat, 0,88 g Methansulfonsäure, 0,3 g 10 % Pd-C und
M/22 204
wasserfreiem DMF unterwirft man einer katalytischen Hydrierung. Nachdem eine stöchiometrische' Wasserstoffmenge absorbiert worden ist, filtriert nratv den Pd-C aus der Reaktionsmischung ab. Dann gibt man unter Rühren Äthyläther zu dem Filtrat, fiVtriert das Präzipitat ab und kristallisiert aus einer DMF-Äthyläther-Mischung um, wobei man 3,5 g eines weil Pulvers von 6-Ami dino-2-naphthyl -^-aminobenzoat-dimethan- :-..-. sulfonat erhält.
B e i s ρ ί e 1 (Verbindung Nr. 21)
Herste!Tung von 6-Amidino-2-na ph thy T-4-benzyl oxycarbonyl -aminomethylberizoat:
QV- CH2OCONHCH2
Man gibt 5,1 g 4-Benzyloxycarbonylaminomethylbenzoesäure und 4,4 g DCC in 50 ml getrocknetes Pyridin, rührt die Mischung unter Kühlen in Eis 30 Minuten lang, mischt 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methahsulfonat hinzu und rührt 1 Stunde unter Kühlen in Eis und dann über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert * die Reaktionsmischung, wäscht das Filtrat mit Äthyläther,
* Das auf dem Filter gesammelte Präzipitat löst man unter Erwärmen in DMF, filtert unlösliche Bestandteile ab und erhält aus dem Filtrat weitere 3,5 g eines weißen Pulvers des gewünschten Produkts, indem man Äthyläther zu dem Filtrat hinzugibt und nachfolgend das Präzipitat durch Filtration sammelt.
M/22 204 -^=3- 233339
sammelt das gebildete Präzipitat.durch FiItration und kristall! siert aus einer. DMF-Äthanol-Mischung um, wobei man 3,8 g eines weißen Pulvers von 6-Amidino-2-na:phthyT-4-benzyl oxycarbonylaminomethylbenzoat-methansulfonat erh.ält.
Beispiel 9 (Verbindung Nr. 22) Herstellung von 6-Ämidinö-2-naphthy1-4-äminomethyibenzoat
COO
H2NCH2
Zu einer Lösungsmittelmischung, die 100 ml Methanol und 20 ml DMF enthält, gibt man 5,0 g 6-Amidino-2-naphthyl-4-benzyloxycarbonyl ami ηomethylbenζoat-methansul fonat, 1,0 g 40 % Pd-G und 1,1 g Methansulfonsäure, leitet unter heftigem Rühren 3 Stunden lang Wasserstoff in die Mischung ein, filtriert die Reaktionsmischung nach Beendigung der Reaktion, konzentriert das Filtrat auf etwa die Hälfte des Volumens, gibt Äthyläther zu dem Konzentrat und filtriert die ausgefallenen Kristalle ab, wobei man 3,0 g eines weißen Pulvers von 6-Amidino-2-naphthyl-4-aminomethyIbenzoat-dimethansulfonat erhält.
M/22 204
233339 2
-3 ei s p. W 'a. T ' ' '. 10
Die nachf öl genden Verbindungen Jwurden- gemäß dem in den Bei spielen 8 oder" 9 beschriebenen-Verfa/hren erhal ten .
COO
CH2OCOHNCH2Co2
(Verbindung Hr. 23) Herstellung von 6-Amidino-2-naphthyl ^3-di.methyl,amino:benzoat
CH.
Man gibt 2,9 g 3-Dimethylaminobenzoesäure und 4,4 g DCC in 70 ml getrocknetes Pyridin, rührt die Mischung unter Kühlen
It
m/22 204 - * - 2 3 3 3 3 9
in Eis fur 30 Minuten, gibt. 5,0 g 6-Aniidino-2-naphtho1-methansulfonat -hinzu und rührt die Mischung für eine weitere Stunde unter Kühlen in Eis und dann' Ub.er Nacht bei Raumtemperatur. Man f il triert-die Reaktionsmis.chung,: vermischt das Filtrat mit Äthyläther, sammelt das Präzipi.tat idurch Filtration, löst es in einer geringen Menge Methanol und gibt es unter Rühren zu einer gesättigten wäßrigen Natriumh:y_droge:ncarbqnatlösung. Man sammelt die ausgefallenen Kristalle durch Filtration, wobei man 3,8 g 6-Amidino-2-naphthyl-3-dimethylaminobenzoat-carbonat mit einem Schmelzpunkt von über. 1200C (Zers.) erhält. Man suspendiert die Kristalle in Äthanol, mischt.mit,1,4^g Essigsäure und rührt, wobei sich eine klare Lösung bildet,aus der nach einiger Zeit Kristalle ausfallen. Man sammelt die Kristalle durch Filtration und kristallisiert aus Äthanol um, wobei man 2,5 g eines weißen Pulvers von 6-Amidino-2-naphthyl.~3.-dimethylaminobenzoatacetat erhält.
B e τ s pi el' .12 (Verbindung Nr. 24) Herstellung von 6-Amidino-2-naphthyl-4-dimethylaminobenzoat:
Man gibt 2,9 g 4-Dimethylaminobenzoesäure und 4,4 g DCC zu 50 ml getrocknetem Pyridin, rührt die Mischung unter Kühlen in Eis 30 Minuten lang, gibt 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methan sulfonat hinzu, rührt die Mischung für eine weitere Stunde
M/22 204
L·
unter Kühlen in Eis und dann über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert die Reaktionsmi schu.ng, wäscht das gesammelte Fräzipitat mit Pyridin und Äthyläth.er und erhitzt in DMF. Man filtriert die unlöslichen Bestandteile ab, vermischt das Filtrat mit Äthyläther, sammelt .daS; gebildete Präzipitat durch Filtration und kristallisiert aus. einer Mischung von Methanol und Äthyläther um, wobei man 1,2. g eines weißen Pulvers von 6-Amidino-2-naphthyl-4-dimethylaminobenzoat-methansulfonat erhält.
B e i s ρ i el 13 (Verbindung Nr. 25) Herste!Tung von 6-Ämidirio-2-näphthyl-4-acetyTamiriobenzoat:
COO
CH3CONH
Die Herstellung wird wie in Beispiel 2 durchgeführt.
Beispiel 14 (Verbindung Nn. 26) Herstellung von 6-Amidino-2-naphthyl-3-guanidinöbenzoat
COO
NH NH
m/22 204 - »7 - 233339 2
Man suspendiert. 32 g m-Aminobenzoesä.ure-hydrochl ori d in 200 ml Äthanol j gibt 15.,5 g Cyanamid .(NCNH2) hinzu,.rührt die Mischung 24 Stunden auf einem ölbad mit einer Temperatur, von 55°C, sammelt das Präzipitat durch Filtration, vermischt es mit einer gesättigten wäßrigen Matriumhydrogencarbonatlösung und sammelt die ausgefallenen Kristalle durch Filtration. Man suspendiert die Kristalle in Äthanol, mischt mit Methansulfonsäure und mischt die erhaltene Lösung:mit Äthyläther, wobei man eine ölige Substanz erhält, die man abdekantiert. Man erhält 27 g m-Guanidinobenzoesäure-methansulfonat.
Man gibt 4,4 g DCC zu einer Lösung von 4,7 g m-Guanidinobenzoesäure-methansulfonat in 50 ml wasserfreiem Pyridin, gibt zu dieser Mischung unter Rühren und Kühlen in Eis 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat, rührt für. weitere 24 Stunden, filtriert die unlöslichen Bestandteile aus der Reaktionsmischung ab und mischt das Filtrat mit Äther. Die sich bildende ölige Substanz kristal1isiert man durch Zugabe von Äthylacetat. Umkristal1isation aus einer Mischung von Methanol und Äther ergibt 3,2 g 6-Amidino-2-naphthyl-3-guanidinobenzoat-dimethansulfonat.
Beispiel 15 (Verbindung Nr. 27) Her stellung von 6-Amidino-2-naphthyl-4-gu anidinobeη ζ oat:
HN
>NH
COO
204 ' -η- 233 3 3 9 2
Man gibt 21 ,6 g 4-Guanidinobe'nzoesäure-hydrochlorid zu. 100 ml Thionyl Chlorid/ erhitzt die Mischung unter Rühren für 1 Stunde am Rückfluß und gibt η-Hexan zur Reaktionsmischung, wobei man schwachgelbe Kristalle von 4-GuanidinobenzöyVc.hl orid-hydrochlorid erhält. Man löst 28,2 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat in 200 ml Pyridin, gibt unter Küjvl-en-.in-Xis^das oken :e;rhal te:ne: ., 4-Guanidinobenzoylchlorid-hydrochlorid zu der erhaltenen Lösung, rührt die Mischung unter Kühlen in Eis für 1 Stunde und dann bei Raumtemperatur über Nacht und mischt die Reaktionsmischung nach Beendigung der-Rfr&ktion mit. u.ngef 'ihr ,.SOO mI. _.: .< Äthyläther.· Man löst die abgetrennte ölige Substanz in ungefähr 300 ml Wasser, filtriert die unlöslichen Bestandteile ab und gibt eine gesättigte wäßrige Natri.umhydrogencarbonatlösung zu dem Filtrat, wobei schwach-gelbe Kristalle ausfallen. Man sammelt die Kristalle durch Filtration und wäscht mit Wasser und Aceton, wobei man 30 g (63,7 % Ausbeute) 6-Amidino-2-naphthyl-4-guanidinobenzoat-carbonat erhält. Man suspendiert das Carbonat in 100 ml Methanol und-gibt 17- g Methansulfonsäure zu der Suspension, wobei sich unter Schäumen eine klare Lösung bildet. Man gibt etwa 200 ml Äthyläther zu der Lösung, wobei weiße Kristalle ausfallen, die man abfiltriert. Man erhält das 6-Amidino-2-naphthyl-4-guanidinobe-nzoat-dimethansulfonat.
Das.6-Amidino-2-naphthyl-4-guanidinobenzoat-di-p-toluolsulfonat erhält man in ähnlicher Weise. Das 6-Amidino-2-napthyl-4-guanidinobenzoat-dihydrochlorid erhält man durch Zugabe einer DMF-KCl-Mischung zu dem oben erhaltenen Carbonat.
Man gibt 8,6 g 4-Guanidinobenzoesäure-hydrochlorid und 9,0 g DCC in 100 ml Pyridin und rührt die Mischung unter Kühlen in
M/22 204
Eis eine Stunde lang (Reaktionsmischung A). 113 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat gibt man.zu. 100 ml Pyridin. Zu dieser Mischung» die gerührt und in Eis- gekühlt wird, fügt man portionsweise die Reaktionsmischung A während einer Zeit von 1 Stunde hinzu. Nach Beendigung der: Zugabe rührt man die erhaltene Mischung für eine weitere Stunde unter Kühlen in Eis und dann über Nacht bei Raumtemperatur. Man sammelt -die-ausgefallenen Kristalle durch Filtration und wäscht mit Pyridin und Aceton. Die Kristalle löst man dann in etwa 200 ml Wasser, filtriert unlösliches DCU ab und gibt eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zu dem Filtrat, wobei schwachgelbe Kristalle ausfallen. Man wäscht die Kristalle mit Wasser und Aceton , wobei man 15 g (79 ,8' %. Ausbeute) 6-Amidino-2-naphthyl-4-guanidinobenzoat-carbonat erhalt. Andere. Säureadditionssalze kann man aus diesem Carbonat gemäß der in dem Verfahren A beschriebenen Arbeitsweise erhalten.
(Verbindung Nr. 28)
Herstellung von 6-Amidino-2-naphthyT-4-j(No(-methyl )-gUanidinobenzoat:
COO
Man suspendiert 19 g p-Methylaminobenzoesäure-hydrochlorid in 150 ml Methanol, gibt 8,4 g Cyanamid hinzu, rührt die Mi
m/22 204 -« - 2 3 3 3 3 9 2
schung über Nacht bei 500C, destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus der Re.a.kt.ionsmischung ab, mischt den Rückstand mit 20 ml Äthanol ..und: rührt stark. Dann gibt man weitere 200 ml Äthylacetat hinzu lind: rührt die Mischung weiterhin kontinuierlich, wobei sich ein. :bra:uner Feststoff absetzt. Man sammelt den Feststoff durch Filtration und wiederholt die Behandlung, wobei man. 14 g eines, blaß-braunen Pulvers von 4-(N^-Methyl)guanidinobenzoesäure-hydrochl orid erhält.
NMR (DMS0-d6)S : 3,33 (3H, S)
Man löst 4,6 g des oben erhaltenen 4-(N<*-Methyl)guanidinobenzoesäure-hydrochlorids und anschließend 6,2 g DCC in 100 ml Pyridin, rührt die Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten, gibt dann 5,6 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat hinzu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert die unlöslichen Substanzen ab, suspendiert in 50 ml Wasser, entfernt die unslöslichen Bestandteile, gibt 100 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung zu der Mutterlauge, rührt die Mischung unter Kühlen in Eis; sammelt die ausgefallenen Kristalle durch Fi 1 tration und suspendiert sie in 5 ml Methanol. Nach der Zugabe von Methansulfonsäure unter Rühren gibt man Äthyläther hinzu, wobei. Kristal Ie präzipitieren. Nach Entfernen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in heißem Methanol, dann kühlt man die Mischung und. mischt mit Äthyläther, wobei Kristalle präzipitieren. Man sammelt die Kristalle durch Filtration, wobei man 0,8 g eines grau-weißen Pulvers von 6-Amidino-2-naphthyl-4-(N«-methyl)guanidinobenzoat-dimethansulfonat erhält.
M/22 204
- JA -
233339
B e ;.i s ρ f :e Ί
...
17
Die folgenden. Verbindungen wurden, wie im Beispiel 16 herge stell.t.
coo
HN
NH NH-
Me-N H H
COO
HN
NH 2
-N
nBu
B e i s ρ i e T 18
Die folgenden Verbindungen wurden wie im Beispiel 1 bis 3 hergestel1t.
Verbindung Nr.
COO
NH NH,
29
M/22 204
ν) J J V -Ä*
... Verbindung Nr,
COO
NH NH,
CH3S
COO
NH NH.
OHC
COO
CH3CO
NH NH.
COO
CF.
COO
NH NH.
CH-
30
31
33
34
M/22 204
233339 2
B e i s p re. :T
. Ί9
(Verbindung Nr.· 3.5)
coo
gibt Man 2,2g 6-Amidino-2-naphthyl-3-methyl-4-nitrobenzoat-methansulfonat, 0,63 g Methansulfonsäure und 0,23 g 10 % Pd-C in 25 ml wasserfreies DMF, leitet Wasserstoff unter kräftigem Rühren in die Mischung ein, filtriert den- Pd-C ab--und mischt die Reaktionsmischung mit Äthyläther, wobei sich eine ölige Substanz abscheidet, die man mit Äther wäscht und aus einer Äthanol-Äthyläther-Mischung umkristal1isiert, wobei man 2,8 g eines weißen bis blaß-braunen Pulvers von 6-Amidino-2-naphthyl· 4-amino-3-methylbenzoat-dimethansulfonat erhält.
B e i s ρ i e 1 20-1
Herstellung von 4-Guanidino-3-methylbeη zoesäure-hydrο c h1 ο r i d
>N
H0N H CH
COOH
HCl
Μ/22-204
«. O J J J 3 &»
22,6 g 4-Amino-3-methylbenzoesäure-hydrochlo^id und anschließend 7,6. g Cyanamid gibt1 man in. 140 ml Äthanol, rührt über Nacht bei 6O0C, destilliert das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ab und mischt mit Aceton, um die Kristalle durch -Filtration zu sammeln. Man wäscht die Kristalle mit Aceton und kristallisiert aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat um, wobei man 8,9 g weiße körnige Kristalle von 4-Guanidino-3-methy1benzoesäurehydrochlorid erhält.
Fp.: = 2310C (Zers.)
Tn iKßr cm"1: 3350, 3100, 1690,. 1660, 1595
NMR -(DMSO-dg)<f: 2,32 (3H, S), 7,22 - 8,00 (8H, m),
9,50 - 11 ,00 (1H, br)
B e i s ρ i e 1 20-2
(Verbindung Nr. 36)
He rs te 1 lung von 6-Am id in ο-2-na ph thy 1-4-guanidino-3-methyl berizoat:
HN
COO
gibt Man 4,1 g 4-Guanidino-3-methylbenzoesäure-hydrochlorid in 50 ml wasserfreies Pyridin, fügt unter Kühlen in Eis 4,4 g DCC hinzu, rührt die Mischung 30 Minuten, gibt 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat hinzu, rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur, vermischt sie dann mit Äthyläther
M/22 204 - 4-5 - £ j j 3 j Ό
und sammelt die·.Kristal Ie durch Filtration. Man wascht die Kristalle mit .K thy-lather,, löst .sie-, in Wasser, und filtriert die unlösl ichen. Bestandteile, ab:.·: Man: gibt das Filtrat zu einer gerührten, gesättigten wäßrigen. Natriunihydrogencarbonatl ösung und filtriert die ausgefall enen :Kris:ta;l:le ab, wäscht sie mit Wasser und Aceton und trocknet :sie,. wobei' man das Carbonat der gewünschten Verbindung erhält.; Man gibt das Carbonat in Methanol und mischt mit 2,5 Äquivalenten Methansulfonsäure unter Kühlen in Eis. Nach Zugabe von Äthyläther kristallisiert man die abgetrennte ölige Substanz aus Äthanol, wobei man 4,8 g weiße körnige Kristalle von 6-Amidino-2-naphthyl-4-guanidino-3-methylbenzoat-dimethansulfonat erhält.
Bei s ρ i el 21
(Verbindung Nr. 37)
Die Herstellung wird wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben durchgeführt.
M/22 204
233339
Beispiel 22 (Verbindung Nr., 3.8) Herstellung von 6-Amidino-2-nap,hthyT-,.2-ch.Tor-4-aininobenzoat
Die Herstellung wird wie in Beispiel 7 oder 19 beschrieben durchgeführt.
B e i s ρ i e 1 23-1
Herstellung von 2-ChI or^-guanidinobenzoesä'ure-hydrochlorid:
HN
COOH
Cl
. HCl
Die Herstellung wird wie im Beispiel 20-1 beschrieben durchgeführt.
Fp.: 136 - 1400C .
cm"1: 3330, 3150, 1710 (Schulter), 1660, 1595, 1220, 1205, 1190, 780, 560, 530, 520
ma χ
NMR (DMSO-d6)cf: 2,55 (3H, S), 7,17 - 7,55 (2H, m) , 7,67
8,17 (4H, m), 8,58 (2H, S), 10,25 (1H, S)
M/22 204
233339 2
B e i s .p .ie. Ί . Λ Z3-2
(Verbindung Nr. 3.9)
HersteTTling von 6-Ämidirio-2-na.phthyV2-chTor-4-guanidirio· benzoät:
Die Herstellung wird wie in Beispiel 20-2 beschrieben durch geführt.
Beispiel 24 (Verbindung Nr. 40) Herstellung von 6-Amidino-2-naphthyT-phenylacetat:
CH2C0°
Unter Kühlen und Rühren gibt man 2,4 g Phenylessigsäure und 4,4 g DCC in SO ml wasserfreies Pyridin, gibt nach 30 Minuten 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methansul fonat zu der Mischung, rührt die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur, mischt mit Äthyläther und sammelt das Präzipitat durch Filtration. Man löst das Präzipitat in DMF und filtriert unlösliche Bestandteile ab. Man mischt das die DMF-löslichen Substanzen enthaltende Filtrat mit Äthyläther, sammelt das erhaltene Präzipitat
M/22 204 - 48 -
233339 2
durch Filtration und kristallisiert aus einer Mischung von DMF und Äthyläth.er um, wobei .man- 3,0 g eines weißen Pulvers von 6-Amidino>-2-naphthyl -phenyl-ace.tat-me.thansulf on at er hai t.
B e i s ρ i el :.'.' 25 (Verbindung Nr. 41) He rs te Π ü ri g ' von 6-Am i d i ri ο - 2 - η a ρh thyΐ-^-met hy 1 ρ h e riy T ac e ta t
XOO
3,0 g o/-Methylphenylessigsäure und 4,9 g DCC gibt man in 50 ml getrocknetes Pyridin, rührt die Mischung 30 Minuten unter Kühlen in Eis, gibt 5,6 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat hinzu und rührt die Mischung unter Kühlen in Eis 1 Stunde lang und dann über Nacht. Man filtriert die Reaktionsmischung, um das Präzipitat zu sammeln. Man wäscht das Präzipitat mit Pyridin und Äthyläther, gibt es in DMF und erwärmt. Man filtriert die unlöslichen Bestandteile ab und gibt Äthyläther zu dem Filtrat, um das Präzipitat durch Filtration zu sammeln. Man kristallisiert das Präzipitat aus einem gemischten Lösungsmittel aus Äthanol und Äthyläther um, wobei man 1,8 g eines weißen Pulvers von 6-Amidino-2-naphthyl-tf-methylphenylacetatmethansulfonat erhält.
M/22 204
HS - 4-9" -
233339
Die folgenden Verbindungen erhält man gemäß den Beispielen 1 bis 3 oder 24 und 25.
. . Verbindung Nr.
42
43
OCH-
45
M/22 204
-COO
HS
5-0 -
NH
NH, 233339
Verbindung Nr,
46
Et
COO
NH. NH,
COO
NH,
COO
H3C
COO
NH NH,
COO
NH NH.
CH,
COO
NH NH,
MeO
SO
M/22 204
2333 3 9 2
COO
OMe
• Beispiel
27
(Verbindung Nr. 47)
Herstellung von 6-Ami din ο-2-na ph thy1-3-phenylpropionat:
COO
Man suspendiert 1,2 g 6-Amidino-2-naphthyl-cinnamat-methansulfonat in 30 ml DMF, -gibt 0,4 g 10 % Pd-C hinzu und unterwirft die Mischung einer katalytisehen Hydrierung. Man filtriert die Reaktionsmischung, mischt das. Filtrat mit Äthyläther, sammelt das erhaltene Präzipitat durch Filtration und kristallisiert aus einer Methanol-Äthyläther-Mischung um, wobei man 0,91 g 6-Amidino-2-naphthyl-3-phenylpropionat-methansulfonat erhält.
B e i- s ρ i e 1 28
Die folgenden Verbindungen erhält man gemäß dem in Beispiel 27 beschriebenen Verfahren.
COO
Verbindung Nr
M/22 204
233339 2
Verbindung Nr,
MeO MeO CH3COO
50
Beispiel 29 (Verbindung Nr. 51 ) Herste!lung von 6 -Ami dino-2-naphthyl -4-aminophenylpropionat:
Die Herstellung führt man gemäß dem in Beispiel. 27 beschriebenen Verfahren durch, wobei man 6-Amidino-2-naphthyl-4-nitrocinnamatp-toluolsulfonat als Ausgangsmaterial verwendet.
Beispiel 30
Die folgenden Verbindungen erhält man gemäß dem in Beispiel beschriebenen Verfahren.
M/22
- SZ - «β -
233339
Verbindung Nr
COO
HN
NH.
COO
CH2CH3
NH NH
52
53
COO
NH
NH,
COO
NH NH,
MeO
COO
NH NH,
OHC
COO
NH NH,
COO
COO
NH NH,
NH NH.
M/22 204
$3 §4 -
233339
Beispiel 31 (Verbindung Nr. 54) Herste!lung von 6-Amidino-2-naphthyl-4-pheny1butyrat:
CH2CH2CH2COO
Zu einer Lösung von 2,9 g 4-Phenylbuttersäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Rühren und Kühlen in Eis 4,4 g DCC. Nach 30 Minuten gibt man 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat hinzu, rührt die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur, entfernt die unlöslichen Bestandteile, gibt Äthyläther zu dem Filtrat und sammelt das Präzipitat durch Filtration. Man kristallisiert das Präzipitat aus einer DMF-Äthyläther-Mischung um, wobei man 2,3 g eines weißen Pul vers von 6-Amidino-2-naphthyl-4-phenylbutyrat-methansulfonat erhält.
Bei s pi e 1
Die folgenden Verbindungen erhält man gemäß dem in Beispiel 7 oder 31 verschriebenen Verfahren.
M/22 204
233339 2
NO,
MeO
COO
COO
COO
COO
NH NH, NH NH, NH
NH,
Verbindung Nr
55
56 :
33
(Verbindung Nr. 57) r
CH=CH-COO
Zu einer Lösung von 9,9 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat in 100 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Rühren und Kühlen in Eis 5,8 g CinnamoylChlorid. Nachdem man über Nacht bei Raumtemperatur gerührt hat, mischt man die Mischung mit Äthylacetat, sammelt das erhaltene Präzipitat durch Filtration, suspendiert das Präzipitat in Methanol, mischt unter Rühren mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und filtriert das Präzipitat ab. Man wäscht das Präzipitat mit
M/22 204
233339 2
Wasser und Aceton, suspendiert es in Methanol und mischt mit Methansulfonsäure. Nachdem man für einige Zeit gerührt hat, mischt man die Mischung mit Äthyläther, sammelt das Präzipitat durch Filtration und kristallisiert aus einer Methanol-Äthyläther-Mischung um, wobei man 7,1 g 6-Amidino-2-naphthyl cinnamat-methansulfonat erhält.
Beispiel 34
Die folgenden Verbindungen erhält man gemäß dem in den Bei spielen 1, 2, 3 oder 33 beschriebenen Verfahren.
Verbindung Nr
H3C
CH3O
CH=CH-COO
CH=CH-COO
OCH-
58
59
CH3COO
CH=CH-COO
60
M/22 204
233339
Verbindung Nr
CH=CH-COO
Cl
61
CH=CH-COO
62
°2N
Beispiel 35 (Verbindung Nr. 63) Herstellung von 6-Amidino-2-naphthyl-4-annnocinnamat
CH=CH-COO
Man suspendiert 3 g 6-Amidino-2-naphthyl-4-nitrocinnamattosylsulfonat jn 60 ml Essigsäure, gibt unter Rühren und KUh len in Eis 1S8 g Zinkstaub zu der Suspension, rührt die Mischung 24 Stunden und filtriert die unlöslichen Bestandteile ab. Man neutralisiert das Filtrat, mischt mit einer gesättig· ten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatl ösung, suspendiert das Präzipitat in Methanol und mischt mit Methansulfonsäure, um das Präzipitat aufzulösen. Man gibt Äthyläther zu der Lösung
204 -»-233339
und läßt die entstehende ölige Substanz bei Raumtemperatur über Nacht stehen, damit sie sich verfestigt. Nach Umkristalli sation aus einer Methanol-Äthyläther-Mischung erhält man 0,14 g 6-Amidino-2-naphthyl-4-aminocinnamat-dimethansulfonat.
• Beispiel 36 (Verbindung Nr. 64) Herstellung von 6-Amidino-2-naphthyl-4-guanidinocinnamat
CH=CH-COO
; HNV
; >-NH
Man suspendiert 23,4 g p-Aminozimtsäure-hydrochlorid in 200 ml Äthanol, gibt 9,8 g Cyanamid hinzu, rührt die Mischung 24 Stunden in einem ülbad mit einer. Badtemperatur von 500C, konzentriert die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck und gibt sie langsam zu einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung. Man filtriert das Präzipitat ab, wäscht nacheinander mit Wasser und Aceton, suspendiert in Methanol, löst das Präzipitat durch Zugabe von Methansulfonsäure und filtriert die unlöslichen Bestandteile ab. Man gibt Äthyläther zu dem Filtrat und läßt die gebildete ölige Substanz zum Kristallisieren über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Umkristal1isation aus einer Methanol-Äthyläther-Mischung erhält man 4,8 g 4-Guanidinozimtsäure-dimethansulfonat.
Zu'einer Lösung von 3,0' g 4-Guanidinozimtsäure-methansulfonat in 30 ml wasserfreiem Pyridin gibt man 2,4 g DCC. Zu dieser
M/22 204
-5S-
233339 2
Mischung gibt man unter Rühren und Kühlen in Eis 2,8 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat, rührt 24 Stunden und filtriert die Reaktionsmischungj um unlösliche Bestandteile zu entfernen, Man mischt das Filtrat mit Äthyläther, um eine ölige Substanz abzutrennen, die man.zum Kristallisieren bei Raumtemperatur stehen läßt. Nach Umkristal1 isation aus einer Methanol-Äthyläther-Mischung erhält man 2,4 g _6-Amidino-2-napFthyT~4-cfuahidi · ηocinnamatrdimethansulfonat.
B e i s ρ i e 1 37
(Verbindung Nr. 65)
Herstellung von, 6-Amidino-2-naphthyl-4-guanidino-^-äthyl cinnamat:
CH=C-COO
C2H5
Die Herstellung geschieht gemäß dem Beispiel 36.
B e i s ρ i e 1 . 38
Die folgenden Verbindungen erhält man gemäß dem in den Bei spielen 1, 2, 3 oder 33 beschreibenen Verfahren.
M/22 204
CH=CH-COO
NH NH,
CF-
CH=CH-COO
CH-
NH NH,
Verbindung Nr 66
CH=CH-COO
NH NH „
CH.
CH=C-COO L3
NH NH,
CH=CH-COO
OHC
NH NH,
CH=CH-COO
NH NH,
Me'
CH=CH-COO
NH NH,
CH3CONH
M/22 204
60 - -6-1
233339 2
CH=CH-COO
B ei sp i e T 39
(Verbindung Nr. 67) .-·.-:·. ,-..,..,:. . Herstellung von 6-Amidino-2-naphthyl-phenoχyacetat
COO-
Zu einer Lösung von 1,1 g Phenoxyessigsäure in 50 ml Pyridin gibt man 2,2 g DCC. Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten, vermischt dann mit 2,0 g 6-Amidino-2-naphtholmethansulfonat, rührt wiederum über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert die unlöslichen Bestandteile ab, gibt 500 ml Äthyläther zu der Mutterlauge und rührt kräftig, um eine feste Substanz auszufällen. Das Präzipitat filtriert man ab und kristallisiert es 3mal aus Methanol um, wobei man 0,3 g 6-Amidino-2-naphthyl-phenoxyacetat-methansulfonat erhait.
Beispiel -40
Die folgenden Verbindungen erhält man gemäß dem in den Beispie len 1,2, 3, 7 oder 39 beschriebenen Verfahren.
OMe
COO
Verbindung Nr.
M/22 204 233339
Verbindung Nr
Cl
NH NH-
Cl
NH
NO.
COO
NH NH.
NO.
COO
NH NH,
COO
CH.
0 COO
NH NH,
NH NH,
COO
NH NH.
NH.
0 COO
'CH.
NH NH.
69
70
71
72
M/22 204
233339
COO
NH NH,
CH-
CH-
0. .COO
NH NH,
COO
NH NH,
NC
Beispiel 41
Die. fölgenden Verbindungen erhält man gemäß den Beispielen 1 s 2 oder 3.
Verbindung Nr. NH
NH„
COO
NH
CF
COO
NH
CH3 CH3
74
75
Π/LC
5 jL 1 Z-COO
R2 4 T
Verb-indun Nr..
R,
Salz
2-CH-
3-CH.
4-CH.
fs
4-C-CH.
CH.
3-CH.
4-OCH.
4-OCH2CH2CH2CH3
4-CH.
MSA
MSA
MSA
MSA
MSA
MSA
MSA
MSA
M/22 204
- €=5 -
233339
TABELLE 5 (Fortsetzung)
| IR | v> KBr max | cm" | 1720, | 2.60 . | NMR | b) | b) | 9.83 | (4H, | (4H | (DMSO-dc) O | , 7. | S | .73 | , S) | 64)) | t | |
| 252-255 | 3320, | 3130, | 1730, | .(11H, | (3H, | (3H, | . | (3H, | s2)) | 10-9 | 60-8 | (4H, | 90- | .11 | ||||
| 1670, | 1208 | 2.48 | m3) | 7.50-8.60 | (6H, | 7.57-8.*87 | ), 9. | 2.63 | .77 | , S) | ||||||||
| 219-220 | 3300, | 3130, | 1730, | (3H, | (4H, | (9H, | 7.33-8.85 | 10.02 | S), | [, m) | (3H | 17-9 | t | |||||
| 1675 | 7.25-8.40 | 7.43-8.80 | 9.82 | (1OB | , 9. | .76 | ||||||||||||
| (4H, | 9.15- | 2.47 | 2.50 | , S) | ||||||||||||||
| 168-172 | 3300, | 3050, | 1725, | 2.47 | 1.33 | S) , | , m) | (3H | 16-9 | |||||||||
| 1670, | 1280, | 1210 | 2.38 | (10H | , 9. | |||||||||||||
| r | ||||||||||||||||||
| 255-257 | 3300, | 3120, | 1730, | |||||||||||||||
| 1680 | 2.50 | , S) | ||||||||||||||||
| 286-288 | 3300, | 3100, | 1730, | S), | , m) | (3H | ||||||||||||
| 1670, | 1265, | 1200, | (1OH | b) | t | |||||||||||||
| 1180, | 1045, | 695, | (4H, | |||||||||||||||
| 540 | 2.50 | , S) | ||||||||||||||||
| 219-222 | 3350, | 3100, | 1730, | S), | ία) , | (3H | 9.22- | t | ||||||||||
| Hers.) | 1670 | (9H, | ||||||||||||||||
| b) | 3.90 | (3H | ||||||||||||||||
| 263-265 | 3350, | 3100, | 1715, | S), | , m) | , 8. | ||||||||||||
| 1675> | 1600, | 1260, | (1OH | |||||||||||||||
| 1210, | 1170, | 1150, | , b) | |||||||||||||||
| 690, | 550, 525 | |||||||||||||||||
| 231-233 | 3320, | 3130, | ||||||||||||||||
| 1680 |
M/22
TABELLE 5 (Fortsetzung)
IO 11 12
13 14 15
4-OCH.
3,4-Methylendioxy
4-OH
2-OCOCH.
4-OCOCH-
4-COOCH-
4-F
MSA
MSA MSA MSA
MSA MSA MSA
M/22 204
TABELLE 5 (Fortsetzung)
268-269
263-267
238-241 (Zers:)
246-249 (Zers.)
258-260
243-245
3300, 3100, 1720 1665, 1600, 1275 1250, 1195, 1165, 760, 695, 550, 530, 520
3350, 3150, 1720 1670, 1500, 1285, 1265, 1205, 1145, 755, 550, 525
3450-2850, 1730, 1670, 1600, 1585, 1140, 1050, 1040, 715, 690, 550
3400-3000, 1730, 1675, 1205, 1190, 1040, 550, 530
3350, 3100, 1750,
1730, 1670, 1270,
1240, 1190, 690, 545, 530
3350, 3050,
1730 (sh5)), 1720,
1205, 1190, 715,
555,>530
3400-3000, 1730, 1650, 1600, 1265, 1240, 1205, 1145, 755, 550, 530 3.10 (3H, S), 5.37 (2H, S), 6.77-8.53 (19H, m)
2.47 (3H, S), 6.20 (2H, S), 6.97-8.82 (9H, m), 9.07-9.77 (4H, b)
2.57 (3H, S), 7.50-8.85 (1OH, ifl), 8.98-9.82 (4H, b), 10.65 (IH, S)
2.47 (6H, S), 6.70-8.80 (1OH, m), 9.32-10.22 (4H, b)
2.38 <3H, S), 2.57 (3H, S), 7.30-8.92 (1OH, m), 8.98-10.28 (4H, b)
2.52 (3H, S), 3.95 (3H, S), 7.52-8.78 (1OH, η) , 9.22-9.87 (4H, b)
2.57 (3H, S), 7.23-8.93 (1OH, m), 9.17-9.87 (4H, b)
M/22
a ι
TABELLE 5 (Fortsetzung)
16
17
18
19
21
22
23
4-Cl
4-Br
4-NO.
4-CN
4-NH.
4-CH
4-CH2NH2
3-n;
.CH-
1CH-
MSA
MSA MSA MSA
2MSA MSA 2MSA
H2CO3
M/22 204 -W-
LOO O O Ό
-TABELLE 5 (Fortsetzung)
215-217 (Zers.)
255-259
160-162
258-260
136-139 (Zers;)
160-165
242-244
120-
(Zers.)
3320, 3100, 1725, 1675
3300, 3100, 1725, 1680, 1275, 1200, 1170, 1070, 1035, 740, 545,
3300, 3050, 1740
1670, 1520, 1260,
1240, 1210, 710, 540
3400-3000, 2230, 1735, 1670, 1265, 1205, 760, 545, 530
3500-2750, 1735 1670, 1205, 1190 1145, 1040, 780, 560,
3300/ 3110, 1730 1680
3400r2750, 1725 1665, 1190 2.57 (3H, S), 7.53-8.88 (1OH, m), 9.22-9.92 (4H, b)
2.53 (3H, S), 7.23-8.82 (1OH, m), 9.22-9.83 (4H, b)
3.13 (3H, S),
6)
7.45-9.10 (15H, m) (TFA ')
2.50 (3H, S) 7.52-8.78 (1OH, m), 9.07-9.70 (4H, b)
2.57 (6H, S), 6.77-8.83 (13H, m), 9.15-9.67 (4H, b)
2.55 (3H, S), 4.20-4.50 (2H, b), 5.15 (2H, S), 7.17-8.60 (15H, m), 9.00-9.60 (4H, b)
2.53 (6H, S) , 4.27 (2H, s) , 7.53-8.77 (13H, m), 9.13-9.77 (4H, b)
άυ4
O O O O
TABELLE^ (Fortsetzung
24
25
26
27
28
29
30
3-N
4-ν:
.CH.
CH-
CH.
CH.
4-NHCOCH-
NH 3-NH-C^
NNH.
NH
4-NH-C
NH2 .NH
4-NH-C;
NH
4-NH-C;
,NH
"NH-
NH
4-N-C^ I NH,
4-SO2NH2
4-SCH3
CH .,COOH
MSA
MSA
2MSA
2MSA 2 CH.
SO3H
2HCl
2MSA
MSA
MSA
M/22 204 L O O O O
TABELLE 5 ( Fortsetzung)
170-178
223-229
270-279
43-46
217-220
243-245
264-266
243-245
240-242
260-263
3400-2510, 1725 1240
3320, 3120, 1705, 1660, 1183
3600-2900, 1720, 1663, 1201
3300, 3100, 1730 1670, 1200
3350, 3150, 1730, 1675
3320, 3110, 1722
1676, 1250, 1200
3400-2900, 1720 1700, 1650
3150, 1730, 1660
3400, 3340, 3100 1729, 1680, 1205
3330, 3100, 1725 1668 1.87. (3H, S), 3.02 (6H, S), 7.00-9.40 (m)
2.47 (3H, S), 3.01 (6H, S), 6.73-8.63 (1OH, m), 9.00-9.60 (4H, b)
2.6 (6H, S), 7.50-8.70 (14H, m), 9.20-9.83 (4H, b), 10.23 (IH, S)
2.30 (6H, S), 6.70-8.73 (22H, m) , 8.97-9.73 (4H, b) , 10.58 (IH, S)
7.5 '(d7)) , 7.7-8.8 (m) ,
9.6 (b), 9.8 (b), 10.9 (b)
2.48 (6H, S), 3.42 (3H, S), 7.17-8.67 (14H, m), 9.10-9.67 (4H, m)
2.20 (3H, S), 7.77-8.68 (1OH, m), 10.03-10.53 (4H, b)
2.50 (3H, S), 2.57 (3H, S), 7.37-8.60 (1OH, m), 9.10-9.70 (4H, b)
M/22
TABELLE 5 (Fortsetzung)
31 32 33
34 35
36
37
38 39
4-CHO
4-COCH3
3-CF-
4-NO.
4-NH,
4-NH-C!
.NH
4-NO.
4-NH,
4-NH-C;
NH
NH,
3-CH.
3-CH.
3-CH.
2-Cl
2-Cl 2-Cl
MSA
MSA
MSA
MSA
2MSA
2MSA
MSA
2MSA
2MSA
M/22 204 Ιό ό ό ό Ό L
TABELLE 5 (Fortsetzung)
182-185
213-217
172-175
235-238 (-ZeTS.)
-117 (Zers.)
-175 (Zers.)
239-242 (Zers.)
126-128
200-210
3350, 3150, 1720, 1670, 1200
3300, 3100, 1730 1670, 1195
3320, 3150, 1733
1685, 1230
3330, 3120, 1730
1680, 1520, 1350
3300, 3100, 1725 1670
3300, 3150, 1720 1600
3400-3000, 1730 1670, 1520, 1210
3550-2800, 1730 1660, 1200, 1140, 1090, 1035, 775, 550 >
3450-2950, 1730 (Sh), 1670, 1200, 1040, 775, 550, 2.47 (3H, S), 7.63-8.70 (1OH, m), 9.26-9.89 (4H, b) , 10.23 (IH, S)
2.50 (3H, S), 2.67 (3H, S) , 7.50-8.70 (1OH, m), 9.17-9.67 (4H, b)
2.48 (3H, S), 2.62 (3H, S), 7.62-8.78 (9H, m), 9.18-9.75 (4H, b)
2.28 (3H, S), 2.57 (6H, S) , 7.55-8.85 (12H, m) , 9.22-9.85 (4H, b)
2.40 (3H, S), 2.48 (6H, S), 7.37-8.70 (13H, m), 9.20-9.63. (4H, b), 9.78 (IH, b)
2.50 (3H, S), 7.57-8.83 (9H, m), 9.13-9.80 (4H, b)
2.57 (3H, S), 7.50-8.82 (13H, m), 9.15-9.82 (4H, b), 10.45 (IH, S)
M/22 40 41
42
43
45
46
47 48
49
TABELLE 5- (Fortsetzung)
4-CH2CHCH3
CH-
3-OCH.
4-Cl
4-Cl
4-CH-
3-OCH-
4-OCH-
-CH.
CH-.
J
-CH-
CH-,
3
-CH-
-CH2-
-3
-CH-
-CH-
—CH^CH«—
MSA
MSA
MSA
MSA
MSA
MSA
MSA
MSA
MSA
MSA
M/22 204
179-181
167-169
195-197
161-162
214-218
162-164
247-249
148-15σ
180-183
129-134 233339
TABELLE 5 (Fortsetzung)
3550-3050, 1750 1660, 1215, 1135 710, 550,
3450-2900, 1750 1670, 1202
3400-2750, 1748, 1670, 1200
3330, 3100, 1760, 1670
3300, 3100, 1740 1670, 1340
3300, 3150, 1745
1670, 1187
3400-3000, 2900
1745, 1670, 1200
1135, 690, 540, 520
3300, 3100, 1750
1670, 1200
3350', 3150, 1750,
1680, 1225
3300, 3100, 1745
1670, 1630
2.50 (3H, S), 4.07 (2H, S), 7.20-8.83 (12H, ra), 9.10-9.78 (4H, b)
2.47 (3H, S), 3.78 (3H, S), 4.05 (2H, S), 6.73-8.67 (1OH, m), 9.13-9.67 (4H-, b)
2.50 (3H, S), 4.10 (2H, S), 7.50-8.60 (1OH, m), 9.17-9.70 (4H, b)
0.67-2.43 (1OH, m), 2.52 (3H, S), 3.43-3.97 (2H,, m) , 7.20-8.77· (HH, m) , 9.18-9.93 (4H, b)
2.57 (3H, S), 3.07 (4H, S), 7.37 (5H, S), 7.57-8.74 (6H, m), 9.34-10.07 (4H, b)
2.47 (3H, S) , 2.93 (4H, S) , 3.73 (6H, S), 6.86-8.59 (9H, m), 9.09-9.76 (4H, b)
M/22 233339
TABELLE 5 (Fortsetzung)
50 51 52
53
54
55 56
57 58
4-OCOCH.
4-NH,
4-NH-C;
NH
'NH,
4-NH-C
NH
•NH,
4-NO,
4-NHCOCH.
4-CH-
-CH9CH9-
CH9CH r
-CH-CH-.
CH2CH3
-CH=CH-
-CH=CH-
MSA
CH.
SO3H
2MSA.
2MSA
MSA
MSA
MSA
MSA
MSA
M/22 204
233339 2
144-147
162-165
68-71
120-123
164-170
158-160
153-155
229-232
176-181
TABELLE 5 (Fortsetzung)
3250, 3100, 1750, 1730 (Sh), 1500, 1320
3350, 3100, 1745 1675, 1200
3300, 3150, 1740, 1670, 1520, 1200
3300, 3150, . 1740 (Sh) 1670, 1200
3550-2900, 1745 1660, 1210, 1150 700
3250, 3080, 1755 1680, 1342
3255, 3150, 1755
1680', 1660
3350, 3150, 1730 1680
3350, 3150, 1720
1675, 1625, 1230
2.30 (3H, S), 2.50 (3H, S), 3.07 (4H, S), 7.23-8.36 (1OH, m), 8.86-9.63 (4H, m)
2.27 (3H, S) , 2.90 (4H, S) , 6.60-8.63 (16H, m), 9.06-9.89 (4H, b)
2.53 (6H, S) , 3.06 (4H, S) , 7.17-8.64 (14H, m), 9.17-9.70 (4H, b), 9.87 (IH, S)
1.30 (3H, t8)), 2.40-2.83 (8H, b), 3.77 (2H, m), 7.33-8.70 (2OH, m), 9.20-9.83 (4H, b) , 10.16' (IH, S)
1.73-2.47 (2H, m), 2.70 (3H, S), 2.50-3.07 (2H, m), 7.08-8.57, (HH, m) , 8.67-9.57 (4H, b)
1.87-3.10 (6H, m), 2.47 (3H, S), 7.33-8.67 (1OH, m), 9.00-9.67 (4H, b)
2.40 (3H, S), 2.43 (3H, S), 7.03-8.90 (12H, m), 9.37-10.04 (4H, b)
M/22
233339
TABELLE 5 (Fortsetzung)
61
62 63
66 67
68 69
3-OCH-
4-OCOCH.
2-Cl
4-NO.
4-NH,
4-NH-C;
4-NH-C'
.NH
'NH,
NH
NH,
3-CF-
2-OCH.
4-Cl
4-OCH-
H H
-CH=CH- -CH=CH- -CH=CH-
-CH=CH- -CH=CH- -CH=CH- -CH=C-
C2H5
-CH=CH-
-0-CH2-
-O-CH
MSA
MSA
MSA
CH-
SO3H
2MSA
2MSA
2MSA
MSA MSA
MSA MSA
ΓΟ
M/22 204
208-212
232-236
198-201
240-245
57-60
162-164
175-178
154-158
168-170
149-151
180-181 233339 2
TABELLE 5 (Fortsetzung)
3350, 3100, 1710 (Sh) 1670, 1620, 1270
3300, 3100, 1750 (Sh) 1730, 1670, 1500, 1370
3350, 3150, 1715 1670, 1520, 1200
3350, 3150, 1720 1680, 1510, 1340, 1200
3350, 3100, 1720,. 1670, 1630, 1500 1200
3300, 3150, 1720 (Sh), 1670, 1625, 1200
3300, 3150, 1720 (Sh), 1670, 1200
3350, 3150, 1720
1670/ 1330
3330, 3120, 1764, 1175
3150, 1780, 1675
3150, 1769, 1670
2.57 (3H, S) , 3.90 (6H, S) , 6.73-8.66 (HH, m) , 10.54-11.21 (4H, b)
2.53 (3H, S), 6.93-8.66 (12H, m), 9.16-9.76 (4H, b)
2.47 (6H, S), 6.7-8.6 (12H, in) , 9.17-9.64 (4H, b)
2.53 (6H, S), 6.80-8.63 ' (16H, m), 9.13-9.83 (4H, b), 10.13 (IH, S)
1.30 (3H, t), 2.67-3.00 (8H, b), 7.33-8.70 (15H, m) 9.17-9.80 (4H, b), 10.17 (IH, S)
2.50 (3H, S), 7.08-8.63 (12H, m), 9.06-9.83 (4H, b)
Z Ö ό ό
IABELL_^_5_(Fortsetzung)
Beachte:
1) MSA
2) S
3) m =
4) b =
5) Sh =
6) TFA =
7) d =
8) t
= CH3SO3H = Singlet = Multiset = breit = Schul
gemessen; in CF3COOH Doublet = Triplet "
M/22 204
233 3 39 2
- - TABELLE 5 (Fortsetzung)
| 3420, | 3350, | 3080, | 2.53 | (3H, | S) | , 6. | 97-8.70 | , b) | |
| 1783, | 1680 | (15H, | m) , | 8. | 83-9 | .60 (4H | |||
| 3440, | 3070, | 1782, | S), | ||||||
| 1356 | 2.10 | (3H, | S) | , 2. | 27 (3H, | ||||
| 3300, | 3100, | 1772, | 2.50 | (3H, | S) | , 6. | 67-8.80 | , b) | |
| 1675, | 1350 | (14H, | m) , | 9. | 10-9 | .77 (4H | |||
| 3300, | .3150, | 1685, | |||||||
| 1580, | 1520, | 1450, | |||||||
| 1330 | |||||||||
| 3250, | 3150, | 1670, | |||||||
| 1620, | 1500, | 1200 | |||||||
| 182-185 | |||||||||
| 193-195 | |||||||||
| 179-180 | |||||||||
| 147-149 | |||||||||
| 159-162 | |||||||||
Claims (9)
- Erfindungsanspruchwobei a für O, 1, 2 oder 3 steht,
b für O, 1 oder 2 steht, .Ro eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R» ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe.mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, undR.J und Rp j die gleich oder verschieden sein können, jeweils e,in Wasserstoff atom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, -(D-R5, -S-R5,-COOR5, -COR6, -0-COR7, -NHCOR7, -(ch2)c-n;V8 l9M/22 204 -W- 23 33 392C o' CN, Halogen, CF,, Methylen-ö ρ* 9dioxy oder ~wobei C für 0, \ oder 2 steht,R5 ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine.Benzylgruppe bedeutet,Rg ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,R7 für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,Rg und Rg, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe für den Aminorest bedeuten, und Rig ein Wasserstoffatom, Dimethyl oder CF3 bedeutet,und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze,dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel IIZ-COOH(H)worin Z, R. und R2 wie oben definiert sind, oder ein reaktives Derivat davon mit 6-Amidino-2-naphthol der allgemeinen Formel IIIM/22 204-^-233 3 39 2(ΠΙ)umsetzt,dann,falls nötig,die Nitrogruppen von R^ und R2 zu Aminogruppen reduziert,eine Doppelbindung von Z zu einer Einfachbindung reduziert, und
zur Regenerierung einer Äminogruppe die AminoschutzgruppenRg und Rg entfernt, undgewUnschtenfal1s die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze überführt. - 2. Verfahren nach Punkt 1., dadurch gekennzeichnet, daß manals Aminoschutzgruppen Rn und Rg jeweils eine Benzyloxycarbonylgruppe verwendet.
- 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Z für -(CH0),- und a für 0, 1, 2 oder 3 stehen, verwendet.c. a
- 4. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin a für 0 steht, verwendet:
- 5. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Z für -(CH2)b-CH- steht, verwendet.m/22 204 - β* - 2 3 3 3 3
- 6. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Z für -CH=C- steht, verwendet.
- 7. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, woriniZ für -O-CH- steht, verwendet.
- 8. Verfahren nach Punkt 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R, für NHsteht, verwendet.
- 9. Verfahren nach Punkt 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R. für-(CH9) -N^ 8 steht, verwendet.
R
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