DD237067A3 - Verfahren zur herstellung von mehrfach spezifisch tritiummarkiertem cholesterol - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung dient zur Herstellung von mehrfach spezifisch mit Tritium markiertem Cholesterol, welches in zunehmendem Umfang in medizinischen Einrichtungen als Tracer zu pharmakologischen Untersuchungen, vorzugsweise des Fettstoffwechsels, der Fettsucht (Adipositas) und der damit verbundenen Herz-Kreislauf-Erkrankungen verwendet wird. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, das in einer einfachen Synthese mehrfach spezifisch markiertes Cholesterol liefert. Erfindungsgemaess wird die Aufgabe dadurch geloest, dass 2-bromierte 6b-Bromcholestenone, die leicht zugaengliche und in kristalliner Form bei Raumtemperatur als stabil und lagerfaehig erkannte Steroidketone sind, in Loesungsmittel in Gegenwart von Pd/CaCO3 mit T2 reduktive dehalogeniert werden und das entweder dreifach oder doppelt markierte Cholest-4-en-3-on nach dem Verfahren von Collins und Hobbs (Aust. J. Chem. 18 (1965) 1049) ueber das entsprechend markierte 6b-Bromcholest-4-en-3-on in das entweder dreifach oder doppelt markierte Cholesterol ueberfuehrt wird.
Description
Die Erfindung dient zur Herstellung von mehrfach spezifisch mit Tritium markierten Cholesterol, welches in zunehmendem Umfang in medizinischen Einrichtungen als Tracer zu pharmakologischen Untersuchungen, vorzugsweise des Fettstoffwechsels, der Fettsucht (Adipositas) und der damit verbundenen Herz-Kreislauf-Erkrankungen verwendet wird.
Es sind bisher zwei Verfahren zur Herstellung mehrfach mit Tritium markiertem Cholesterol beschrieben worden, die sich ausschließlich auf die Markierung im Ring A beziehen.
1. Dekonjugation von Cholesta-1,4-dien-3-on (1) zum Cholesta-1,5-dien-3-on (2) und dessen Reduktron mit NaBH4. (Kaneko, C. et al.: Tetrahedron Letters 1973,2339). Die nachfolgende katalytische Hydrierung des so erhaltenen Cholesta-1,5-dien-3ß-ol (3) mit T2 unter Verwendung von Tristriphenylphosphoniumrhodiumchlorid liefert /1 a. 2a- 3H/ Cholesterol (4) (Laumas, K., M.Gut: J. Org. Chem. 27 [1962] 314).
2. Selektive katalytische Hydrierung von Cholesta-1,4-dien-3-on (1) mitT2zu /1 a, 2a — 3H/ Cholest-4-еп-З-оп (5) (Evans, E. A.: „Tritium and its compounds", London, Butterworths, 1974, S. 384 ff.) und dessen Umsetzung über das entsprechende 3-Acetoxycholesta-3,5-dien (6) (Inhoffen, H.H.: Ber. 69 [1936] 2141) und NaBH4-Reduktion (Dauben, W.G., J.F.Eastham: J. Am. Chem. Soc. 73 [1951] 4463) zum /1 a, 2a — 3H/ Cholesterol (4).
Die genannten Verfahren haben Vor- und Nachteile. So muß Cholesta-1,4-dien-3-on (1) bereits über 6 Stufen aus Cholesterol synthetisiert werden. Die Dekonjugation (1) -»(2) führt wegen der außerordentlich hohen Instabilität von (2), die die Verwendung absolut wasser- und sauerstofffreier Lösungsmittel erforderlich macht, zu großen Ausbeuteverlusten.
Bei der Synthesefolge (D-* (5)-* (6)-»(4) muß ein spezifisch markiertes Cholestenon in einem stark sauren Medium (AcCI + Ac2O)zum Enolacetat (6) verwandelt werden. Dabei geht Tritium aud der semistabilen Position 2 verloren.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, das in einer einfachen Synthese mehrfach spezifisch markiertes Cholesterol liefert.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde. Tritium spezifisch in Ring-Α- und Ring-B-Positionen eines lagerfähigen Steroids einzuführen und das auf diese Weise mit Tritium markierte Steroid schnell und gezielt in spezifisch im Ring A und Ring B tritiummarkiertes Cholesterol umzuwandeln.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 2-bromierte 6ß-Bromcholestenone (7), die leicht zugängliche und in kristalliner Form bei Raumtemperatur als stabil und lagerfähig erkannte Steroidketone sind, in Lösungsmittel in Gegenwart von Pd/СаСОз mit T2 reduktiv dehalogeniert werden und das entweder dreifach (7 a) oder doppelt (7 b) markierte Cholest-4-en-3-on nach dem Verfahren von Collins und Hobbs (Aust. J. Chem. 18 [1965] 1049) über das entsprechend markierte 6 ß-Bromcholest-4-en-3-on in das entweder dreifach (9a) oder doppelt (9 b) markierte Cholesterol überführt wird.
a R1=R2=Br b R1=Br; R2=H
a R1=R2=T
R2=H
a R1=R2=T b R1=T; R2=H
Der Einsatz von (7 a) oder (7 b) gewährt nach katalytischer reduktiver Dehalogenierung spezifisch hochmarkiertes Cholest-4-еп-З-on (8a bzw. 8b), das sich in der gewählten schnellen, milden und als Eintopfreaktion durchführbaren Umsetzung über das entsprechende 6ß-Bromketon überraschenderweise zu ebenso hochspezifisch markiertem Cholesterol überführen läßt. Legt man dagegen unbromiertes 6ß-Bromcholest-4-en-3-on vor, wird nur schwach markiertes Cholest-4-en-3-on und dementsprechend schwach markiertes Cholesterol erhalten. Die als Eintopfreaktion geführte Verfahrensweise hat auch noch den Vorteil, daß neben dem 6ß-Bromketon auch das überschüssige NBs reduziert wird. Als Lösungsmittel haben sich aprotische Lösungsmittel, insbesondere Benzen als besonders geeignet erwiesen. Es können aber auch Mischungen von aprotischen Lösungsmitteln^nsbesondere mit Äthanol(eingesetzt werden.
1. Synthese von /2,2,6-3H/ Cholesterol (9a)
2,2,6ß-Tribromcholest-4-en-3-on (7a) (12,4mg = 20цтоІ) wurde zusammen mit 5%Pd/CaCO3 (65mg) und Benzen (wasserfrei, 3 ml) an einer Markierungsapparatur mit Tritiumgas (wasserstofffrei, 7OkPa) beschickt und bei Zimmertemperatur unter kräftigem Rühren hydriert. Nach 60min wurde die Reaktion abgebrochen, das übrige Tritium reabsorbiert, der Katalysator abfiltriert und das Filter mit Benzen gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden gefriergetrocknet. Nach dünnschichtchromatographischer Reinigung mit Benzen/Ether (19:1) wurde /2,2,6ß-3H/Cholest-4-еп-З-оп (8a) (5,46mg = 71%) mit A8 = 62,5Ci/mmol(= 2300GBq/mmol) in >99%iger radiochemischer Reinheit erhalten, 5mg davon wurden zusammen mit N-Bromsuccinimid (NBS, 13mg) in Tetrachlormethan (wasserfrei, 4ml) 1 h unter Rückfluß gekocht. Der Ansatz wurde filtriert, das Filter mit Benzen gewaschen und die vereinigten Filtrate gefriergetrocknet. Der Rückstand wurde mit Bis-/2,2'-dimethoxyethyl/ ether (diglyme, wasserfrei, 2 ml) aufgenommen und mit einer Suspension von NaBH4 (9mg) in diglyme (2 ml) tropfenweise unter Rühren versetzt. Nach quantitativer Reaktion (ca. 1 h) und dünnschichtchromatographischer Reinigung mit Benzen/Aceton (9:1) wurde/2,2,6-3H/Cholesterol (9a) (1,25mg = 16%) mit A5 = 73Ci/mmol (= 2700GBq/mmol) in >99%iger radiochemischer Reinheit erhalten.
2. Synthese von/2a,6-3H/Cholesterol (9 b)
2a,6ß-Dibrocholest-4-en-3-on (7b) (20pmol) wurde ebenso wie vorstehend beschrieben dehalogeniert. Nach Aufarbeitung und dünnschichtchromatographischer Reinigung wurde/2a,6ß-3H/Cholest-4-en-3-on (8b) mit A8 = 21,8Ci/mmol (= 805GBq/ mmol) in >99%iger radiochemischer Reinheit erhalten. Dessen analoge Umsetzung nach voranstehendem Beispiel ergab /2a,6-3H/Cholesterol (9b) mit A8 = 20,1Ci/mmol (= 745GBq/mmol) in radiochemischer Reinheit >99%. Die Ausbeute an (15b) betrug 20%.
Claims (1)
- Erfindungsanspruch:Verfahren zur Herstellung von mehrfach tritiummarkiertem Cholesterol der Formeln 9a beziehungsweise 9 b durch reduktive Dehalogenierung von Bromderivaten mit Tritiumgas in Gegenwart von Pd/CaCGvKatalysator in einem Losungsmittel, gekennzeichnet dadurch, daß zunächst entsprechendes 2,2,6ß-Tribromcholest-4en-3-on beziehungsweise 2a,6ß-Dibromcholest-4-еп-З-оп der Formeln 7 a beziehungsweise 7 btritiiert wird und die erhaltenen tritiummarkierten Cholest-4-еп-З-on-Derivate der Formeln 8a beziehungsweise 8 b anschließend in bekannter Weise mit N-Bromsuccinimid und NaBH4 in Diglyme umgesetzt werden.
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Applications Claiming Priority (1)
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| DD (1) | DD237067A3 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1285902A4 (de) * | 2000-05-29 | 2007-04-18 | Shionogi & Co | Verfahren zur markierung von tritium |
-
1984
- 1984-12-14 DD DD27083884A patent/DD237067A3/de not_active IP Right Cessation
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