DD237507A5 - Verfahren zur herstellung von quaternaeren aminthiol.-zwischenverbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von quaternaeren aminthiol.-zwischenverbindungen Download PDF

Info

Publication number
DD237507A5
DD237507A5 DD84277958A DD27795884A DD237507A5 DD 237507 A5 DD237507 A5 DD 237507A5 DD 84277958 A DD84277958 A DD 84277958A DD 27795884 A DD27795884 A DD 27795884A DD 237507 A5 DD237507 A5 DD 237507A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
pyridinium
mmol
group
alkyl
water
Prior art date
Application number
DD84277958A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Dextraze
Original Assignee
Bristol-Myers Comp.,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Comp.,Us filed Critical Bristol-Myers Comp.,Us
Publication of DD237507A5 publication Critical patent/DD237507A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung quaternaerer Aminthiol.-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel VII HS-A-R14 XqVII worin A fuer Cyclopentylen, Cyclohexylen odersteht, worin R10, R11, R12 und R13 unabhaengig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe bedeuten, Xq ein Gegenanion darstellt und R14 einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder polycyclischen, aromatischen oder nichtaromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthaelt und ueber ein Ring-Stickstoffatom an A gebunden ist, wodurch eine quaternaere Ammoniumgruppe gebildet wird. Die erfindungsgemaess erhaeltlichen Zwischenverbindungen koennen zu Carbapenem-Derivaten weiterverarbeitet werden.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung .
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung quaternärer Aminthiol-Zwischenverbindungen, die zu Carbapenem-Derivaten weiterverarbeitet werden können, welche in 2-Stellung einen Substiuenten der Formel
-S-A-R14
aufweisen, worin A einen Cyclopentylen, Cyclohexylen- oder C2_6-Alkylenrest bedeutet, der gewünschtenfalls durch eine oder mehrere C^-Alkylgruppen substituiert ist, und R14 einen aromatischen oder nichtaromatischen Heterocyclus bedeutet, der ein quaternisiertes Stickstoffatom enthält und über ein quatemäres Stickstoffatom an A gebunden ist.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die mit den erfindungsgemäß erhältlichen Zwischenverbindungen hergestellten Carbapenem-Derivate sind in den US-Patentanmeldungen Ser.-Nr. 366 910,471 379 und 389 652 beschrieben (Erf.: Choung U. Kim und Peter F. Misco Jr.). Auf die gesamte Offenbarung jeder dieser Anmeldungen wird hiermit Bezug genommen.
Die US-Anmeldung 366 910 und deren Fortsetzungsanmeldung, Serial Nr. 471 379, die der DE-OS 3 313 533 entspricht, beschreibt die Herstellung von Carbapenem-Antibiotika der Formel ,
IA v .
R8 ein Wasserstoff atom bedeutet und
R1 ein Wasserstoffatom bedeutet oder für folgende substituierte und unsubstituierte Reste steht:
eine Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyieinheiten; eine Phenylgruppe; eine Aralkyl-, Aralkenyl- und Araikinylgruppe, worin die Aryleinheiteine Phenylgruppe darstellt und der alipathische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; eine Heteroaryl-, Heteroäralkyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppe, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; wobei der Substituent oder die Substituehten der obengenannten Reste eine der folgenden Gruppen bedeuten:
eine Ci_8-Alkylgruppe, die gewünschtenfalls durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl substituiert ist,
ein Halogenatom,
0 -OR3, -OCNR3R4, -CNR3R4Z-NR3R4, -
0 0 NR3
XNR3R4
0 0
2R , -NHCNR^R , R^CNR-, -CO2R^ , =0, 0 0 0 -OCR3, -SR^, -SRy, -SR=* , -CN, -N,, -OSO^R^,
0 -OSO5R3, -NR3SO0R4, -NR3C=NR4, -NR3CO9R4 oder
-NO2,
wobei in den obengenannten Substituenten die Gruppen R3 und R" unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom; eine Alkyl-, Alkenyl- und Älkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkyl-, Cycloalkylaikyl- und Alkylcycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; eine Phenylgruppe; eine Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppe, worin die Aryleinheit eine Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; oder eine Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppe, wobei das Heteroatom oder die Λ Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten aus 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweisen, stehen, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bilden;
R9 wie die Gruppe R3 definiert ist, jedoch kein Wasserstoffatom bedeuten kann;
oder worin
R' und R8 zusammen einen C2_i0-Alkyliden- oder durch eine Hydroxygruppe substituierten C2_10-Alkylidenrest bedeuten; A eine Cyclopentylen-, Cyclohexylen- oder eine C2_e-Alkylengruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch eine oder mehrere
C^-Alkylgruppen substituiert ist;
R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß, falls R2 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, auch ein Gegenanion vorhanden ist, und
der Rest der Formel .
Ό
einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder poiycyclischen, aromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält und über ein Ringstickstoffatom an A gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird;
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssaize. Diese Verbindungen werden nach einem Verfahren hergestellt, das im folgenden Reaktionsschema wiedergegeben ist:
DiphenyIchlorphosphat
COOR
III
O OP(OC6H5)
COOR
HS-A-OH
A = Alkylen oder Cc-Cg -Cycloalkylen
IV
Methansulfonylchlorid
S —A-OH
COOR
21
•Η
S-A-OSO2CH3
VI
'N
II
I1A
COOR
21
S-A-I
COOR
2 ,
©/-ν ;-Α-Ν ϊ
COOR'
Ag1
= Gegenanion)
Ν
5-Α-Ϊ0
COOR
IA
Die US-Anmeldung 389 652 und die Fortsetzungsanmeldung 499 690 beschreiben die Herstellung von Carbapenem-Antibiotika der allgemeinen Formel IB
,1
R"
COOR2
IB
worin R8, R1, R3, R* und R9 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen;
R5 ausgewählt ist aus folgenden substituierten und unsubstituierten Gruppen: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Aryleinheit ein Phenylrest ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin die Heteroatome oder das Heteroatom in den obengenannten heterocyclischen Einheiten aus 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; wobei die obengenannten R5-Reste gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander
ausgewählt sind aus:
einem C^-Alkylrest, der gewünschtenfalls durch Amino, Fluor, Chlor, Carboxyl, Hydroxy oder Carbamoyl substituiert ist;
Fluor, Chlor oder Brom;
-OR3} -OCO2R3; -OCOR3; -OCONR3R4; -OSO2R3;
-Oxo; -NR3R4; R3CONR4-; -NR3CO2R4;
0 -NR3CONR3R4J-NR3SO2R4; -SR3; -S-R9;
-S-R9 ; -SO3R3; -CO2R3; -CONR3R4; -CN; oder
einem Phenylrest, der gewünschtenfalls substituiert ist durch: 1-3-Fluor, Chlor, Brom, C^-Alkyi, -OR3, -NR3R4, -SO3R3, -CO2R3 oder -CONR3R*, wobei R3, R4 und R9 in diesen Substituenten R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; oder worin R6 eine divalente Phenylen- oder C1 ^,-Alkylengruppe bedeuten kann, die mit dem Ring: _
so verbunden ist, daß sich eine überbrückte, polycyciische Gruppe bildet;
A einen Cyclopentylen- oder Cyclohexylenrest oder eine C2_e-Alkylengruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch eine oder
mehrere C^-Alkyigruppen substituiert ist;
R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls R2 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, auch ein Gegenion vorhanden ist; und der Rest der
Formel
einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder polycyclischen, nichtaromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält und über ein Ringstickstoffatom an A gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird; und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Dieses Verfahren ist im nachfolgenden Reaktionsschema gezeigt:
COOR
Diphenylchlorphosphat
III
IV.
O Il
OP(OC6H5)
COOR
HS-A-OH
A=Alkylen oder Cc-Cg-Cycloalkylen
S-A-OH
Methansulfonylchlorid
COOR
21
O'
S-A-OSO2CH3
Λ 2 '
COOR
VI
S-A-I
XOOR2
Ao
I1B
COOR
2 '
gegebenenfalls Deblockierung-
IB
S-A-N
COOR
Bei diesem bekannten Verfahren geht man von der Verbindung der Formel III aus und setzt sie in einem inerten, organischen Lösungsmittel rnit Diphenylchlorphosphat in Gegenwart einer Base zu der Zwischenverbindung IV um. Die Zwischenverbindung IV wird dann mit einem Mercaptan-Reagens der Formel HS-A-OH in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zu der Zwischenverbindung V umgesetzt. Die Zwischenverbindung V acyliert man dann mit Methansulfonylchlorid in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base, wobei man die Zwischenverbindung Vl erhält, die man mit einer Jodidionenquelle in einem inerten, organischen Lösungsmittel zur Zwischenverbindung Il umsetzt. Diese Zwischenverbindung Il wird mit dem gewünschten Amin in einem inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Silberionen zu dem quaternisierten Produkt l'Aoder ΓΒ umgesetzt, das man dann deblockieren kann, wobei man die entsprechende, deblockierte Carbapenem-Verbindung der Formel IA oder IB erhält.
Das oben beschriebene Verfahren hat mehrere Nachteile. So verläuft dieses Verfahren über verschiedene Stufen, wobei es von Vorteil wäre, wenn man die Zahl der Stufen reduzieren könnte. Die Ausbeute der Gesamtreaktion ist ferner ziemlich gering. Außerdem wird die Quaternisierung mit der gesamten Carbapenem-Verbindung durchgeführt.
Ziel der Erfindung
Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es möglich, zuerst die quaternären Aminthiol-Zwischenverbindungen zu erhalten, die dann an den Carbapenem-Kern gebunden werden. Das Verfahren zur Herstellung der Carbapenem-Derivate weist daher weniger Reaktionsstufen auf und führt zu höheren Ausbeuten. Dies ermöglicht zudem eine leichtere Bildung von quaternären Aminprodukten mit einer Vielzahl von Aminen, z.B. sterisch gehinderten Aminen oder solchen mit niedrigen pKb-Werten.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer quaternären Aminthiol-Verbindung der allgemeinen Formel VII
HS-A-R*4 Χθ ' v11
worin A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder Rio . R12
Il ρ r-
R1U R13 - ,
steht, worin R10, R", R'2 und R13 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe bedeuten, Χθ ein Gegenanion darstellt und R14 einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder polycyclischen, aromatischen oder nichtaromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält und über ein Ring-Stickstoffatom an A gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sulfid der allgemeinen Formeln
R10 S R12 oder C— C
R11 R13
worin R'0, R", R'2 und R'3 jeweils unabhngig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkyigruppe bedeuten, mit einer starken Säure und entweder
(a) mit einem heteroaromatischen Amin der Formel «f\
wobei dieser Rest
einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder polycyclischen, aromatischen, heterocyclischeh Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, das quaternisiert werden kann und das an ein Kohlenstoffatom des Substituenten A gebunden ist, oder b) mit einem hetereocyclischen Amin der Formel
worin der Rest
einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder polycyclischen, nichtaromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, das quaternisiert werden kann durch den Substituenten R16 und an ein Kohlenstoffatom des Substituenten A gebunden ist, und worin R16 entweder i) einen gewünschtenfalls substituierten, aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischen-aliphatischen, heteroaraliphatischen, heterocyclyl-aliphatischen oder araliphatischen Rest oder einen Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylrest
oder ii) eine divalente Phenylen- oder C,_4-Alkylengruppe bedeutet, welche mit dem Ring der allgemeinen Formel
so verbunden ist, daß eine überbrückte, polycyclische Gruppe gebildet wird, umsetzt.
Die Umsetzung kann man in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels durchführen. Dieses Lösungsmittel ist vorzugsweise ein nichtpolares, organisches Lösungsmittel, wie Methylenschlorid, Benzol, Xylol, Toluol oder dergl.
Sind die Amin- und Sulfid-Reagentien Flüssigkeiten oder ist ein festes Amin in einem flüssigen Sulfidreagens löslich, dann führt man die Umsetzung vorzugsweise ohne zusätzliches Lösungsmittel durch.
Die für die Umsetzung verwendete, starke Säure ist nicht kritisch und kann beispielsweise eine starke anorganische oder organische Säure sein, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, usw.
Die Bildung der quaternären Aminthiol-Zwischenverbindung der Formel VII kann man in einem Temperaturbereich von etwa -20° bis etwa 100 °C durchführen. Vorzugsweise arbeitet man bei Temperaturen von etwa 50 bis 70°C.
Das Sulfidreagens, das aromatische Amin und die Säure werden vorzugsweise so verwendet, daß das Sulfid und die Säure in etwa äquimolaren Mengen vorliegen, wobei das Amin im Überschuß verwendet wird, z. B. 2 bis 3 Mol Amin pro Mol Sulfid oder Säure.
Die quaternäre Aminthiol-Zwischenverbindung weist ein damit verbundenes Gegenanion auf, das sich von der verwendeten Säure ableitet. Es ist natürlich möglich, an diesem Punkt das Anion durch ein anderes Gegenanion nach üblichen Verfahren zu ersetzen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Aminthiol-Zwischenverbindungen werden zu Carbapenem-Derivaten der allgemeinen Formel I weiterverarbeitet:
,8
S-A-R
COOR'
R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und
R1 ein Wasserstoffatom bedeutet oder für folgende substituierte und unsubstituierte Reste steht:
eine Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; eine Phenylgruppe; eine Aralkyl-, AralkehyU und Aralkinylgruppe, worin die Aryleinheit eine Phenylgruppe darstellt und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; eine Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppe, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis δ Kohlenstoffatome aufweisen; wobei der Substituent oder die Substituenten der obengenannten Reste eine der folgenden Gruppen bedeuten:
eine C-^-Alkylgruppe, die gewünschtenfalls durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl substituiert ist,
ein Halogenatom, .
-OR^, -OCNR^R > -CNR5R , -NR^, -// ,
XNR3R4 O O
'r4, -NHCNR3R4, R3CNR4-, -CO2R3 , =0, O O O
-OCR-3, -SR-5, -SR^, -SR' , -CN, -Nx, -OSOxR^,
π J J
-OSOpR3, -NR3SO9R4, -NR3C=NR4, -NR3COpR4 oder
wobei in den obengenannten Substituenten die Gruppen R3 und R4 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom; eine Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- und Alkylcycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; eine Phenylgruppe; eine Aralkyl-, Aralkenyl- und Aralkinylgruppe, worin die Aryleinheit eine Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; oder eine Heteroaryl-, Heteroaralkyi-, Heterocyclyl- und Heterocyclylalkylgruppe, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten aus 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, stehen, oder
R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring bilden;
R9 wie die Gruppe R3 definiert ist, jedoch kein Wasserstoffatom bedeuten kann; oder worin
R1 und R8 zusammen einen C2_,0-Alkyliden- oder durch eine Hydroxygruppe substituierten C2_,0-Alkylidenrest bedeuten:
A eine Cyclopentylen-, Cyclohexylen- oder eine C2_e-Alkylengruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch eine oder mehrere C^-Alkylgruppen substituiert ist; R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyi-Schutzgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß, falls R2 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, auch ein Gegenanion vorhanden ist, und R'4 einen quaternisierten, Stickstoff enthaltenden, aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus bedeutet, der über ein Ringstickstoffatom an A gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV
COOR
IV
worin R1 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R2' eine übliche, leicht entfernbare Carboxyi-Schutzgruppe bedeutet und L eine übliche Abgangsgruppe darstellt, mit einer Thiolverbindung der allgemeinen Formel VII
HS-A-R14
Χθ
VlI
worin A und R'4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Xe ein Gegenanion darstellt, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zu einer Carbapenemverbindung.der allgemeinen Formel Γ
S-A-R
\ 21
XC00R
worin R1, R8, R2', A, R14 und Χθ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und gewünschtenfalls die Carboxyi-Schutzgruppe R2' entfernt, um die entsprechende, deblockierte Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zu erhalten.
Gegenstand der Erfindung sind auch Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel VU und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenverbindungen.
Die Carbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wirksame antibakteriell Mittel oder Zwischenverbindungen, die zur Herstellung derartiger Mittel nützlich sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten den Carbapenem-Kern
und können somit als 1 -Carba^-penem-S-carbonsäure-Derivate bezeichnet werden. Die Verbindungen können jedoch in alternativer Weise auch so betrachtet werden, daß sie die folgende Grundstruktur
besitzen und als 7-Oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Derivate bezeichnet werden. Erfindungsgemäß werden Verbindungen umfaßt, worin die Wasserstoffatome in 5- und 6-Stellung sowohl in eis- als auch in trans-Stellung vorliegen können, wobei die bevorzugten Verbindungen 5R,6S(trans)-Konfiguration besitzen, wie das auch bei Thienamycin der Fall ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in 6-Stellung unsubstituiert sein oder durch die zuvor für die anderen Carbapenem-Derivate beschriebenen Substituentengruppen substituiert sein. Insbesondere bedeutet R8 ein Wasserstoffatom und R1 kann ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten bedeuten, der sich von Wasserstoff unterscheidet und beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung 38 869 (siehe die Definition von R6) offenbart ist. In alternativer Weise können R8 und R1 zusammen einen C2_,o-Alkylidenrest oder einen substituierten (z. B. durch Hydroxy) C2_,0-Alkylidenrest bedeuten. ^
Die Definitionen für R1 und R8 werden nachstehend näher beschrieben:
(a) Aliphatische Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 und insbesondere bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Sind diese Gruppen Teil eines anderen Substituenten, so beispielsweise in einem Cycloalkylrest oder einem Heteroaralkyl- oder Aralkenylrest, dann enthält die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe vorzugsweise 1 bis 6 und insbesondere bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoff atome.
(b) Mit „Heteroary!" werden mono-, bi- und polycyclische, aromatische, heterocyclische Gruppen bezeichnet, die 1 bis 4 0-, N- oder S-Atome enthalten. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, wie Thienyl, Furyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, usw.
(c) Unter „Heterocyclyl" werden mono-, bi- und poiycyclische, gesättigte oder ungesättigte, nichtaromatische, heterocyclische Gruppen verstanden, die 1 bis 4 0-, N- oder S-Atome enthalten. Bevorzugt sind 5- oder 6gliedrige, heterocyclische Ringe, wie Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pyrazölinyl, Pyrazolidinyl, Imidazoiinyl, Imidazolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, usw.
(d) „Halogen" bezeichnet Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatome und vorzugsweise Chlor- oder Bromatome.
Der Ausdruck „übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe" bezeichnet eine bekannte Estergruppe, die zur Blockierung einer Carboxylgruppe während der nachstehend beschriebenen chemischen Umsetzungen verwendet wurde und die gewünschtenfalls nach Verfahren entfernt werden kann, welche den übrigen Teil des Moleküls nicht zerstören. Zu derartigen Verfahren gehören beispielsweise die chemische oder enzymatische Hydrolyse, die Behandlung unter milden Bedingungen mit chemischen Reduktionsmitteln, die Bestrahlung mit UV-Licht und die katalytische Hydrierung. Beispiele für solche esterbildenden Schutzgruppen sind Benzhydryl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Allyl, Benzyl, Trichlorethyl, SiIyI, ζ. B. Trimethylsilyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, o-Nitrobenzyl, 4-Pyridylmethyi und C1-6-AIkVl, z. B. Methyl, Ethyl oder t-Butyl. Als Schutzgruppen kommen auch solche in Betracht, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden. Dazu zählen beispielsweise Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl und Methoxymethyl. Besonders vorteilhafte Carboxyl-Schutzgruppen sind die p-Nitrobenzylgruppe, die durch katalytische Hydrogenolyse leicht entfernt werden kann, und die Allylgruppe, die durch Pd(PO3)4-katalysierte Reaktion entfernt werden kann.
Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören die nichttoxischen Säureadditionssalze, z. B. Salze mit Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jod wasserstoff sä ure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, usw., und Salze mit organischen Säuren, wie Malein-, Essig-, Citronen-, Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Fumar-, Mandel-, Ascorbin-, Milch-, Glucon- und Äpfelsäure. Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der Säureadditionssalze können beschrieben werden als
R2 = H oder eine Schutzgruppe
worin Χθ das Säureanion bedeutet. Das Gegenanion Xs kann man so auswählen, daß pharmazeutisch verträgliche Salze für therapeutische Zwecke erhalten werden. Im Fall der Zwischenverbindungen der Formel I kann X® jedoch auch ein toxisches Anion sein. In einem solchen Fall kann das lon nachfolgend entfernt oder durch ein pharmazeutisch verträgliches Anion ersetzt werden, um das aktive Endprodukt für die therapeutische Verwendung zu erhalten. Sind in der Gruppe R1 oder an dem quaternisierten R1*-Rest saure oder basische Gruppen vorhanden, dann werden erfindungsgemäß auch geeignete Basen- oder Säuresalze dieser funktioneilen Gruppen umfaßt, ζ. B. Säureadditionssalze bei einer basischen Gruppe und Metallsalze (ζ. Β. Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium), das Ammoniumsalz und Salze mit nichttoxischen Aminen (ζ. B. Trialkylamine, Procain, Dibenzylamin, 1-Ephenamin, N-Benzyl-ß-phenethylamin, Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin, usw.) bei einer sauren Gruppe. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R2 ein Wasserstoff atom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydroiysierbare Estergruppe bedeutet, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon stellen nützliche, antibakterielle Mittel dar. Die anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenverbindungen, die in die obengenannten, biologisch aktiven Verbindungen überführt werden können.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 für ein Wasserstoff atom, CH3CH2-,
. . ^v OH . OH
CH- , C- oder CH5CH- steht. CH3^
In dieser Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen
OH
solche, bei denen R1 für CH3CH- steht. Besonders bevorzugte Verbindungen haben die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R. Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und Re zusammen einen Alkylidenrest der allgemeinen Formel
HOCH2
C=
CH3
bilden.
Der Alkylen- oder Cycloalkylenrest A in den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann ein Cyclopentylenrest
einen Cyclohexylenrest
oder ein G^-Alkylenrest sein, welcher gewünschtenfalls durch einen oder mehrere C^-Alkylsubstituenten substituiert ist. Bevorzugte Substituenten A sind Cyclopentylen, Cyclohexylen oder Alkylen der Formel
R10 R12
C-
R11 R13
worin R10, R", R12 und R'3 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe bedeuten. Eine bevorzugte Ausführungsform umfaßt solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin (ΙβΓ Sllb—
stituent A für -CH2CH2-, -CHCH2- , -\~} oder -CH2CH-
CH3 y— CH3
steht.
Falls in einigen Verbindungen der allgemeinen Formel I der Substituent A ein Cycloalkylen- oder verzweigter Alkylenrest ist, liegen ein oder mehrere zusätzliche, asymmetrische Kohlenstoffatome vor, was zur Bildung von Diastereoisomeren führt.
Erfindungsgemäß werden die Mischungen dieser Diastereoisomeren und auch die einzelnen, gereinigten Diastereoisomere
beansprucht.
Der quaternisierte Substituent Ru ist ein gewünschtenfalls substituierter, mono-, bi- oder polycyclischer, aromatischer oder nicht-aromatischer, heterocyclischer Rest, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält und über ein Ringstickstoffatom an A
gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird.
Die Formel steht für einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder polycyclischen Heteroarylrest, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält und über ein Ringstickstoffatom an ein Kohlenstoffatom des Substituenten A gebunden ist, wodurch
sich eine quaternäre Ammoniumgruppe ergibt. Der Heteroarylrest kann gewünschtenfalls durch folgende Substituenten substituiert sein; C^AIkyl; C^-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; C3_s-Cycloalkyl; Ci_4-Alkoxy; C^-Alkylthio; Amino; C^-Alkylamino; Di-(C,_4-alkyl)-amino; Halogen; C,_4-Alkanoylamino; C^-Alkanoyloxy; Carboxy;
Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-,
-C-OC1_4-alkyl}
Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, C^-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppen; Heteroaryl und Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 0-, N- oder S-Atomen ausgewählt sind und die mit der Heteroaralkylgruppe verbundene Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist Der an den Substituenten A gebundene Heteroarylrest ist vorzugsweise ein 5- oder 6-giiedriger aromatischer, heterocyclischer Rest, der ein quatemisiertes Stickstoffatom, welches direkt an ein Kohlenstoffatom des Alkylen- oder Cycloalkyienrestes gebunden ist, und gewünschtenfalls ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind aus 0, N oder S. Obwohl im allgemeinen jeder Heteroarylrest, der über ein quatemisiertes Stickstoffatom an A gebunden ist, zu biologisch aktiven Carbapenem-Derivaten führt, umfaßt jedoch eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung Verbindungen, worin der Rest der allgemeinen Formel
-1O
einen der nachfolgend aufgeführten Reste darstellt:
: ;'" R7
worin RB, R6 und R7 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff; C^-Alkyl; C1 ^,-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; Cj^-Cycloalkyl; C1^-AIkOXy; C1_l-Alkylthio; Amino; C^-Alkylamino; Di(C1_4-alkyl)-amino; Halogen; C1_4-Alkanoylamino; Ci^i-Alkanoyloxy; Carboxy;
:ό . - . .- ..: 'ν. . ..
_calkyl;
Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, CiJrAlkyl- oder C1jt-Alkoxygruppen; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten, heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; oder worin zwei der Reste R5, R6 oder R7 zusammen einen kondensierten, gesättigten carbocyclischen Ring, einen kondensierten, aromatischen carbocyclischen Ring, einen kondensierten, gesättigten heterocyclischen Ring oder einen kondensierten heteroaromatischen Ring bilden;
oder
wobei diese Reste gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander unter den folgenden Resten ausgewählt sind: C1-4-AIlCyI; C^-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; Qj^-Cycloalkyi; C1^-AIkOXy; C^-Alkylthio; Amino; C^-Alkylamino; Di-(CiJralkyl)-amino; Halogen; C1-4-AIkBnOyIoXy; C^-Alkanoylamino; Carboxy; O
-C-OC1 ^-alkyl;
Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, C^-Alkyl- oder C1_4-Alkoxygruppen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder gewünschtenfalls so substituiert sind, daß ein kondensierter carbocyciischer oder heterocyclischer Ring gebildet wird;
(C)
oder
wobei diese Reste gewünschtenfails an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander unter den folgenden Resten ausgewählt sind; C,_4-Alkyl; C^-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; C^-Cycloalkyl; C1^-AIkOXy; Ci_4-Alkylthio; Amino; Ci_»-Alkylamino; Di-(Ci_4-alkyl)-amino; Halogen; C^-Alkahoylamino; Ci_4-Alkanoyloxy; Carboxy;
-C-OC1_4-alkyl;
Hydroxy, Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, C,_4-Alkyl- oder Ci_,-Alkoxygruppen; und Hteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyieinheit 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist, oder gewünschtenfails so substituiert sind, daß ein kondensierter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring gebildet wird;
(d)
oder
wobei diese Reste gewünschtenfails an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander unter den folgenden Resten ausgewählt sind: C^-Alkyi; C^-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; Qj^-Cycloalkyi; C,_4-Alkoxy; C1 ^-Alkylthio; Amino; C,_4-Alkylamino; Di-(CiJralkyl)-amino, Halogen, CM-Alkanoylamino; C,_4-Alkanoyloxy, Carboxy;
-C-Oc1-4 __
Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino1, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, C-i^-Alkyl- oder C-i^-Alkoxygruppen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyieinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder gewünschtenfails so substituiert sind, daß ein kondensierter carbocyclischer oder heterocyciischer Ring gebildet wird;
(e
oder
wurm Λ IUf Kj1 o uutuf mn äicui, wuuci η v>1-4-/-Mi\yi uuoi riiciiyi ucucuko., wuuci uicoc ncaic vjcwuiiaunicmaiio an diicin Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander unter den folgenden Resten ausgewählt sind: C^-Alkyl; C1-4-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; C^-Cycloalkyl; C1-4-Alkoxy; C^-Alkylthio; Amino; C1-4-Alky!amino; Di-{C1-4-aikyl)-amino; Halogen; C^-Alkanoylamino; C1-4-Alkanoyloxy; Carboxy;
o - ; .. " ; ' "
-C-OC1-4-AIlCyI;
Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen, Hydroxy-, Trifluormethyl-, C-i^-Alkyl- oder C1_4-Alkoxygruppen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder gewünschtenfalls so substituiert sind, daß ein kondensierter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring gebildet wird;
worin X für O, S oder NR steht, wobei R C,_j-Alkyl oder Phenyl bedeutet, wobei diese Reste gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander unter den folgenden Resten ausgewählt sind: C1-4-AIkYl; Ci^-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; C3_ä-Cycloalkyl; C1-4-AIkOXy; C^-Alkylthio; Amino; C^-Alkylamino; Di-(C1^ralkyl)-amino; Halogen; C1_4-Alkanoylamino; C^-Alkanoyloxy; Carboxy;
-C-OC1 _4-alkyl;
Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, Ci^-Alkyl- oder C!^i-Alkoxygruppen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist; und
N N-R
N N-R
1 Λ
worin R für C^-Alkyl oder Phenyl steht, wobei diese Reste gewünschtenfails an einem Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander unter den folgenden Resten ausgewählt sind: C^-Alkyl; Ci_»-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino, Carboxy oder Halogen; C^-Cycloatkyl; C1^1-AIkOXy; C-^-Alkylthio; Amino; C^-Alkylamino; Di-(C,_1-alkyl)-amino; Ci_4-Alkanoylamino; Carboxy;
1_^
Hydroxy; Amidino; Guanidino; Trifluormethyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch eine, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, C1-4-AIkYi- oder C^-Alkoxygruppen; und Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. In obiger Unterklasse.sind die bevorzugten Verbindungen solche, worin der Substituent A für -CH2CH2-, -CHCH2-,
.CH3
-/ \ oder -CH2CH- steht, und worin -^ CH,
*1 S
(a) R und R zusammen für HOCH2
stehen oder
(b) R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 für ein Wasserstoff atom, CH3CH2-,
CH3 OH OH
^, V^" Oder GH3CH" CH3 CH3
OH Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 für CH ^H_
steht, wobei die bevorzugten Verbindungen die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R besitzen. Nach einer besonders bevorzugten, erfindungsgemäßen Ausführungsform erhält man Verbindungen, worin der Rest der Formel
einen Rest der Formel
bedeutet, worin R5, Re und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, eine C^-Alkylgruppe, eine C^-Alkoxygruppe, eine C^-Alkylgruppe, substituiert durch eine Hydroxygruppe, eine C1^-AIkYlIhIOgTUpPe, eine Amino-, Carboxy- und Carbamoylgruppe bedeuten. In dieser Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen solche, worin der Substituent A für -CH2CH2-, -CHCH —
CH oder -CH0CH- steht und worin entweder 3
CH, (a) R und R zusammen für
HOCH2
C=
stehen oder '
(b) R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R' für Wasserstoff, CH3CH2-,
CH3 OH OH
^- oder CH3CH- steht.
.r ° - OH
*
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 für CH-^CH-
steht. Die bevorzugten Verbindungen haben die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Eine am meisten bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform umfaßt die Herstellung von Verbindungen, worin der Rest der allgemeinen Formel
- O
einen Rest der allgemeinen Formel
R6
R7
bedeutet, worin R5, Re und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom, eine Ci_4-Alkyl-, C1-4-AIkOXy-, durch eine Hydroxygruppe substituierte C^-AlkyJ-, Ci_4-Alkylthio- und Aminogruppe bedeuten. In dieser Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen solche, worin der Substituent A für -CH2CH2-, ..CWPW ..
CH3
oder -CHpCH- steht und worin entweder CH,
(a) R1 und R8 zusammen für ,
HOCHo
CH3
stehen oder
(b) R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 für Wasserstoff, CH3CH2-,
CH3 CH3 OH OH
, CH-, ^ c- oder CH3CH- steht. CH3 CH3
OH Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R8 für Wasserstoff steht und R' für I
: . -CH3CH-
steht. Die bevorzugten Verbindungen haben die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Eine weitere bevorzugte, erfindungsgemäße Ausführungsform umfaßt die Herstellung von Verbindungen, worin der Rest der allgemeinen Formel
\+^S >T SCR
einen Rest der allgemeinen Formel N ~~"\^ "^-"
bedeutet; N^. N-CH3
In dieser Unterklasse sind bevorzugte Verbindungen solche, worin der Substituent A für -CHCHp - , -CH2CH2-,
-/ \ oder -CH2CH- CH,
\ / CH3 --*.
(a)R'undR8zuSammenfür Oder -CH2CH- Stehfe-WritftfOT-in entweder
HOCH2 —— 3 — - ".—
CH,
stehen oder
(b) R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 für
CH3 ' α3 0H
Wasserstoff, CH3CH2-, Jc"- 2> c" oder
CH3 CH3
OH CH3CH- steht.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 für OH
CH3CH- steht. Die bevorzugten Verbindungen haben die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Eine weitere bevorzugte, erfindungsgemäße Ausführungsform umfaßt die Herstellung von Verbindungen, worin der Rest der allgemeinen Formel φ -^-^.
-O
für einen Pyridiniumrest steht. In dieser Unterklasse sind bevorzugte Verbindungen solche, worin der Substi-
tuent A für -CHCH2-, -CH2CH2-, -\_) oder -CH2CH- steht CH_, " "
und worin entweder
(a) R'und R8 zusammen für
HOCHn
stehen oder
(b) R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R' für
CH ΓΗ 0H
CH3 CH3 ^^ j
Wasserstoff, CH3CH2", CH- , J^;G- oder
CH, CH,
OH D
CH3CH- steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R8 ein Wasserstöffatom bedeutet und R1 für OH
CH3CH- steht. Die bevorzugten Verbindungen haben die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Eine am meisten bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform umfaßt die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
OK H
(R)
GOOR4
Φ worin der Rest der allgemeinen Formel -A-
die folgenden Bedeutungen besitzt:
(3) -CH2CH2-N
(S) -CH2CH2-N
(9) -CH2CH2
(11) -CHCH ι CH-,
(2)
(4)
(10)
(12)
R- oder S-Diastereoisomere
[2
CH
-CH-CH--
-CH2CH2-
CH2OH
(6)
(8) -CH
2
CH.
-CH2CH2 -
CH.
.%=^SCni
(13) -
oder (14)
R, R- oder S/S-Diastereoisomere an den beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen der Cyclo- * hexylgruppe
und worin R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls R2 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, auch ein Gegenanion vorhanden ist, und den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon
Eine weiterhin bevorzugt Klasse der quaternisierten RM-Substituenten sind solche der allgemeinen Formel
-N.
worin R16 ausgewählt ist unter folgenden substituierten und unsubstituierten Resten: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Araikenyl und Aralkinyl, worin die Aryleinheit Phenyl ist und der aiipathische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclyalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den obengenannten heterocyclischen Einheiten unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen; wobei die obengenannten Reste R16 gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind unter den folgenden Resten: C,_«-Alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch Amino, Fluor, Chlor, Carboxyl, Hydroxy oder Carbamoyl;
Fluor, Chlor oder Brom;
-OR3; -OCO2R3; -OCOR3; -OCONR3R4; -OSO2R3;
-Oxo; -NR^R ; R^CONR-; -NR^CO^;
-NR3CONR3R4; -NR3SO2R4; -SR3; -S-R9; 0 0 -S-R9 ; -SO3R3; -CO2R3; -CONR3R4; -CN; oder
einem Phenylrest, der gewünschtenfalls substituiert ist durch: 1-3-Flüor, Chlor, Brom, d^-Alkyl, -OR3, -NR3R4, -SO3R3, -CO2R3 oder -CONR3R4, wobei R3, R4 und R9 in diesen Substituenten R16 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; oder worin -v -—-. R16 eine divalente Phenylen-oder C,_4-Alkyiengruppe bedeutet, welche mit dem Νφ J
Ring so verbunden ist, daß sich eine überbrückte, polycyclische Gruppe bildet, und .
der Rest der allgemeinen Formel
einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder polycyclischen, nichtaromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, welcher an einen anderen aromatischen oder nichtaromatischen Ring kondensiert sein kann und welcher mindestens ein Stickstoffatom im Ring aufweist und über ein Ringstickstoffatom an A gebunden ist, wodurch sich eine quaternäre Ammoniumgruppe ergibt. Der heterocyclische Rest kann gesättigt oder ungesättigt (mit 1 bis 2 Doppelbindungen) sein und kann bis zu zwei weitere Heteroatome zusätzlich zu dem quaternären Stickstoffatom enthalten. Derartige zusätzliche Heteroatome sind O, S(O)n,, N, NR18 oder NR17R18, worin m für 0,1 oder 2 steht, R1S ein Wasserstoffatom, eine gewünschtenfalls substituierte C^-Alkyl- oder gewünschtenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet und R17 und R18 unabhängig voneinander eine gewünschtenfalls substituierte Ci_s-Alkyl- oder gewünschtenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet der Rest der allgemeinen Formel
einen nichtaromatischen, 4- bis 7gliedrigen, vorzugsweise 5- oder 6gliedrigen, N enthaltenden, heterocyclischen Ring mit 0 bis 2 Doppelbindungen und 0 bis 2 zusätzlichen Heteroatomen, welche unter O, S(0)m, N, NR15 oder NR17R18 ausgewählt sind, worin m für 0,1 oder 2 steht, R1S für ein Wasserstoff atom, eine Ci^-Alkylgruppe, welche gewünschtenfalls durch 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, wobei diese Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind unter -OR3, -NR3R4, -CO2R3, Oxo, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, -SO3R3 und -CONR3R4, oder Phenylgruppe, die gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, wobei diese Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C^-Alkyl, -OR3,. -NR3R4, Fluor, Chlor, Brom, -SO3R3, -CO2R2 oder -CONR3R4, steht, und R17 und R'8 jeweils unabhängig voneinander eine C^-Alkylgruppe, welche gewünschtenfalls durch 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, wobei diese Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind unter -OR3, -NR3R4, -CO2R3, Oxo, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom, -SO3R3 und -CONR3R4, oder eine Phenylgruppe bedeuten, welche gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, wobei diese Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C^-Alkyl, -OR3, -NR3R4, Fluor, Chlor, Brom, -SO3R3, -CO2R2 und -CONR3R4, worin R3 und R4 in diesen heterocyclischen NR15- oder NR'7R18-Gruppen die oben im Zusammenhang mit dem Substituenten R'6 angegebenen Bedeutungen besitzen. Bei einer derartigen bevorzugten Ausführungsform kann der Ring
gewünschtenfails durch 1 bis 3 der folgenden Substituenten substituiert sein:
(a) C,_8-Alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3, -CO2R3 und -CONR3R4;
(b) C2^-Alkenyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter
Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R*, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R4, -SR*, -SO3R0, -UU2M" una -CONR3R4;
(c) C2_8-Alkinyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor/Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3, -CO2R3 und -CONR3R4;
(d) C3-6-CyClOaIkVl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, ^NR3COR4, -NR3CONR3R*, -NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3, -CO2R3 und -CONR3R4; . _.-.--_
(e) Cycioalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo,-NR3R4,-NR3COR4,-NR3CONR3R4,-NR3SO2R4,-SR3,-SO3R3,-CO2R3 und CONR3R4;
(f) Heteroäryl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3, -CO2R3 und -CONR3R4; bevorzugte Heteroarylreste sind 5- oder 6giiedrige, aromatische, heterocyclische Ringe;
(g) Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3, -CO2R3 und -CONR3R4; bevorzugte Heteroaralkylgruppen sind solche, worin der Heteroarylrest einen 5- oder 6gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring darstellt und die Alkyleinheit 1 bis 2 Kohlenstoffatome besitzt; ". '. .
(h) Heterocyclyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR3, -OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3, -CO2R3 und -CONR3R4; bevorzugte Heterocyclylgruppen stellen 5- oder 6gliedriger, gesättigte oder ungesättigte Ringe dar;
(i) Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen und die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, -OR3Z-OCOR3, -OCONR3R4, Oxo, -NR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR3R4, -NR3SO2R4, -SR3, -SO3R3, -CO2R3 und -CONR3R4; bevorzugte Heterocyclylalkylreste sind solche, worin die Heterocyclyieinheit einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring darstellen, (j) Fluor, Chlor oder Brom;
(m) -OCOR3; .
(n) -OCONR3R4; '
(o) -OSO2R3; - -
(p) Oxo; (q) -NR3R4;
(r) R3CONR4; ·
(s) -NR3CO2R4; (t) -NR3CONR3R4; (u) -NR3SO2R4;
(v) -SR3; ;.. -
O · ...
τ - . ,
OO (x)-S-R9; ' ,
(Y)-SO3R3; . . :
(z) -CO2R3; (aa) -CONR3R4; (bb) -CN; oder
(cc) Phenyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1-3 Fluor, Chlor, Brom, C,_s-Alkyl--OR3Z-NR3R4,-SO3R3,-CO2R3 oder -CONR3R4. .
Die oben angegebenen Substituenten R3, R4 und R9 besitzen die im Zusammenhang mit dem substituenten R1 angegebenen Bedeutungen
Der oben definierte Ring .
ist eine nichtaromatische, heterocyclische Gruppe. Dieser Ring kann jedoch an einen anderen Ring kondensiert sein, welcher ein gesättigter oder ungesättigter, carbocyclischer Ring, vorzugsweise ein C^-carbocyclischer Ring, ein Phenylring, ein 4- bis 7gliedriger, heterocyclischer (gesättigter oder Ungesättigter) Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, welche unter O, N, S(0)m, NR15 und NR17R18 ausgewählt sind, oder ein 5- bis 6gliedriger, heteroaromatischer Ring sein, welcher 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unter O, S(0)m, N, NR'5 und NR17R18 ausgewählt sind, worin m, R15, R17 und R18 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Der Substituents16 des nichtaromatischen Restes R14 kann entweder (a) eine gewünschtenfalls substituierte C^-Alkyl-, C^
nyl-, Cj_,0-Alkinyl-, Cj^-Cycloalkyl-, (^j-Cycloalkyl-C^-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci_e-alkyl-, Phenyl-C^-alkenyl-, Phenyl-C^-alkinyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, worin die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkyl-Gruppe bedeuten, worin die Alkyleinheit 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder (b) eine divalente Phenylengruppe oder C,_4-Alkylengruppe bedeuten, welche an den Ring
~ fr
so gebunden ist, daß sich eine ringüberbrückte, polycyclische Gruppe bildet, z. B. eine Chinuclidingruppe. Der Heteroaryl-Substituent (oder der Heteroarylteil des Heteroaralkyl-Substituenten) kann eine mono-, bi- oder polycyclische, aromatische, heterocyclische Gruppe sein, die 1 bis 4 0-, N- oder S-Atome enthält; bevorzugt sind 5- oder 6gliedrige, heterocyclische Ringe, wieThienyl, Furyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyi, Pyridazinyl, Pyrrolyl und Pyrazolyl. Der Heterocyclyl-Substituent (oder der Heterocyclylteil des Heterocyclyialkyl-Substituenten) kann eine mono-, bi- oder polycyclische, gesättigte oder ungesättigte, nichtaromatische, heterocyclische Gruppe sein, die 1 bis 4 0-, N- oder S-Atome enthält; bevorzugt sind 5- oder 6gliedrige, heterocyclische Ringe, wie Morphoiinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrrolinyl und Pyrrolidinyl.
Falls der Substituent R'6 steht für eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Phenyl-, Phenylalkyl-, Phenylalkenyl-, Phenylalkinyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylgruppe, dann können diese Gruppen gewünschtenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, welche unter folgenden Resten ausgewählt sind:
(a) C1-8-AIkYl- gewünschtenfalls substituiert durch vorzugsweise 1 bis 3 Amino-, Fluor-, Chlor-,Carboxyl-, Hydroxy- oder Carbamoylgruppen;
(b) Fluor, Chlor oder Brom;
(f) -OCONR3R4;
(g) -OSO2R3; (h) Oxo;
(i) -NR3R4; (j) R3CONR4; (k) -NR3CO2R4; (I) -NR3CONR3R4; (m) -NR3SO2R4; (n) -SR3; (o) -SOR9; (p) -SO2R9; , (q) -SO3R3; (r) -CO2R3; (s) -CONR3R4; (t) -CN; oder
(u) Phenyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, C^-Alkyl, -OR3, -NR3R4, -SO3R3, -CO2R3 oder CONR3R4, wobei in den obigen Substituenten R'6 die Gruppen R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryieinheit Phenyl darstellt und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei die Heteroaryl- und Heterocyclylgruppe oder ein Teil dieser Gruppe wie zuvor für R16 definiert ist und die Alkyleinheiten, die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbunden sind, 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen; oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das mindestens eines dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6gliedrigen, Stickstoff enthaltenden, heterocyclischen Ring (wie oben für R6 definiert) bilden können; und R9 die oben für R3 angegebenen Bedeutungen besitzt, jedoch nicht für Wasserstoff stehen kann. Der am meisten bevorzugte Substituent R16 ist eine C,_e-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe.
Falls R'a eine divalente Phenylen- oder C,_a-Alkylengruppe bedeutet, dann ist diese Gruppe an ein anderes Atom des Ringes der Formel
gebunden, so daß sich ein überbrückter, polycyclischer Ring bildet, z. B. ein quaternisierter Chinuclidinring der Formel
Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden erfindungsgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel 1 hergestellt, worin der Rest der Formel '
folgende Bedeutungen besitzt:
/—ν
CH.
N-CH.
CH.
S—»0
CH.
.CH.
CH.
oder
worin Y ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom oder eine C^-Alkyl-, Hydroxy-, -SC^-alkyl-, Carboxyl-, Carbamoyl- oder Phenylgruppe bedeutet. In dieser Unterklasse sind bevorzugte Verbindungen solche, ,
worin A für -CHCH2-, -C~\ * -CH2CH- oder -(CH2)n steht, CH3 ^~^ CH3
worin η für 2, 3 oder 4 steht, und insbesondere solche,
worin A für -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CHCH2-, -{~~) oder
-CH2CH- steht, und am meisten bevorzugt solche, worin A CH,
für-CH2CH2-steht, und worin entweder 1 S
(a) R und R zusammen für
HOCH,
C=
CH,
stehen oder
(b) R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R' für
CH,
CH, OH
Wasserstoff, CH5CH^, CH-,
OH C- oder CH,CH-
CH-
CH-
steht.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R8 für ein Wasserstoffatom und R' für OH
CH3CH— steht, insbesondere sind Verbindungen der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R bevorzugt.
Bei einer noch bevorzugteren Ausführungsform werden erfindungsgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, worin der Rest der allgemeinen Formel
folgende Bedeutungen besitzt:
CH
N
N-CH,
«3/—V,
oder
In dieser bevorzugten Unterklasse sind bevorzugte Verbindungen solche, worin A für
-CHCH2-,
, -CH2CH-
CH3 N / CH3
-(CH2),,- steht, worin η für 2, 3 oder 4 steht, bevorzugter solche, worin A für -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
-CHCHo-, ι CH3
oder-CH2CH-I CH3
steht, und am bevorzugtesten solche, worin A für -CH2CH2- steht, und worin entweder (a) R1 und R8 zusammen für
HOCH,
CH,
C=
stehen oder
(b) R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R' für
Wasserstoff,
CH3 CH3 OH ^CH-, >C
CH
steht.
CH3
OH oder CH3CH-
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R' für
?H CH3CH - steht, insbesondere Verbindungen der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Bei einer weiteren, noch bevorzugteren Ausführungsform werden erfindungsgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, worin der Rest der Formel :
ni6
3 -N
steht, worin Y ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom oder eine C^-Alkyl-, Hydroxy-, -S-Ci^-Alkyl-, Carboxyl-, Carbamoyl- oder Phenylgruppe bedeutet. In dieser bevorzugten Unterklasse sind die bevorzugten Verbindungen solche, worin A für -(CH2Jn- steht, wobei η für 2, 3 oder 4 steht. Am meisten bevorzugt sind solche Verbindungen, worin A für -CH2CH2- steht und worin entweder
(a) R1 und R8 zusammen für
HOCH2 CH3
stehen oder
(b) R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 für
CH3 CH3 OH OH Wasserstoff, CH3CH2-, CH-;, ^C- oder CH3CH-
steht. /:· .' '
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R' «
CH3CH- steht, insbesondere Verbindungen der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Bei einer am meisten bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest der Formel
steht.
In dieser bevorzugten Unterklasse sind bevorzugte Verbindungen solche, worin A für -(CH2Jn- steht, wobei η für 2, 3 oder 4 steht, und am bevorzugtesten solche, worin A für -CH2CH2- steht und worin entweder
(a) R1 und R8 zusammen für
HOCH0
C= CH3
stehen oder
(b) R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R'für
CH, CH, OH OH
steht.
Wasserstoff, CH3CH2- CH-, C- oder CH3CH-
CHx^ CH,
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, worin R8 ein Wasserstoffatom bedeutet und R' für
CH3CH— steht, insbesondere Verbindungen der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.
Bei einer am meisten bevorzugten Ausführungsform erhält man erfindungsgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel
R16
S-CH2CH2-N
COOR"
worin
für
CK
N-CH, oder
(sowohl α- als auch ß Diastereoisomere)
steht
und worin R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfern bare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, falls R2 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, auch ein Qegenion vorhanden ist, und die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze davon.
Bestimmte, unter die allgemeine Formel I fallende Verbindungen können sowohl als optische Isomere als auch als Epimerenmischungen vorliegen. Erfindungsgemäß werden alle diese optischen Isomere und die Epimerenmischungen umfaßt. Handelt es sich beispielsweise bei dem Substituenten in 6-Stellung um eine Hydroxyethylgruppe, so kann dieser Substituent sowohl in der R- als auch in der S-Konfiguration vorliegen. Somit werden erfindungsgemäß sowohl die erhaltenen Isomere als auch deren Epimerenmischungen umfaßt. _ In dem erfindungsgemäßen Verfahren setzt man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV
CCOR
IV
ein, die beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung 38 869 offenbart ist und die nach den dort beschriebenen, allgemeinen Verfahren hergestellt werden kann. L bedeutet eine übliche Abgangsgruppe (sie wird in der europäischen Patentanmeldung 38 mit „X"· bezeichnet), wie Chlor, Brom, Jod, Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyioxy, Diphenexyphosphinyloxy oder Di-(trichlorethoxy)-phosphinyloxy. Die bevorzugte Abgangsgruppe ist Diphenoxyphosphinyloxy. Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel IV werden im allgemeinen in situ gebildet durch Umsetzung einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel Ul
worm K', It" Una rr aie ooen anyByeueiioi gcucuiunycn ucgiu.su, <».i wn>».<> 9uU,g..».. , o_ _. .. . _ . w
Zwischenverbindung IV, worin L eine Diphenoxyphosphinyloxygruppe bedeutet, kann man herstellen, indem man einen Ketoester der Formel III in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, mit etwa einem Moläquivalent Diphenylchiorphosphat in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dergl., bei einer Temperatur von etwa -20° bis +4O0C, am meisten bevorzugt bei etwaO°C, umsetzt. Die Zwischenverbindung IV kann man gewünschtenfalls isolieren; man setzt sie jedoch üblicherweise ohne weitere Isolierung oder Reinigung als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemäße Verfahren ein.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren setzt man eine Carbapenem-Zwischenverbindung IV mit einer quaternären Aminthiolverbindung der allgemeinen Formel VII
HS-A-R'4 Χθ VII
worin A für eine Cyclopentylen-, Cyclohexylen- oder (^-Alkylengruppe, welche gewünschtenfalls durch eine oder mehrere Ci_4-Alkylgruppen substituiert ist, am meisten bevorzugt für eine Cyclopentylehgruppe, eine Cyclohexylengruppe oder für
R11 R13 ;
steht, worin R1VR", R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe bedeuten, X8 ein Gegenion darstellt, welches von einer starken Säure stammt, z.B.'Cl", Br",
V. . .CH,SO,", CF*SO," oder .CH,-^.-\S-so," , und R einen
D O J J J \—J $
wie oben definierten, quatemisierten, Stickstoff enthaltenden, aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclus bedeutet. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Acetonitril-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran-H20, Acetonitril-H2O oder Aceton, in Gegenwart einer Base. Die Art der Base ist nicht kritisch. Die besten Ergebnisse erhält man jedoch, wenn man ein nicht-nucleophiles, tertiäres Amin als Base verwendet, wie Diisopropylethylamin, !,S-DiazabicyclofSAQJundec-T-en, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-non-5-en, oder ein Tri-(Ci^,)alkylamin, wie Triethylamin, Tributylamin oder Tripopylamin. Die Umsetzung der Zwischenverbindung IV mit dem Thiol VII kann man in einem großen Temperaturbereich, z. B. bei -150C bisizu Raumtemperatur, durchführen. Vorzugsweise arbeitet man in einem Temperaturbereich von etwa -15° bis +150C, am meisten bevorzugt bei etwa 0°C.
Die durch Umsetzung des quaternären Aminthiols der Formel VII mit der Zwischenverbindung IV erhaltene Carbapenemverbindung weist ein Gegenanion [z. B. (CeH5O)2PO2 8, Cle oder das mit dem quaternären Thiol assoziierte Anion] auf, das mit der Verbindung assoziierte Anion] auf, das mit der Verbindung assoziiert ist. Dieses Gegenanion kann man in dieser Stufe nach üblichen Verfahren durch ein anderes Gegenanion ersetzen, z. B. eines, das pharmazeutisch verträglicher ist. In alternativer Weise kann man das Gegenanion während der nachfolgenden Debloekierungsstufe entfernen: Bilden die quaternisierte Carbapenemverbindung und das Gegenanion ein unlösliches Produkt, dann kann man das Produkt auskristallisieren lassen, so wie es sich bildet, und kann es durch Abfiltrieren gewinnen.
Nachdem man die gewünschte Carbapenemverbindung erhalten hat, kann man die Carboxyl-Schutzgruppe R2' der Verbindung Γ gewünschtenfalls nach üblichen Verfahren, wie Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung, entfernen. Handelt es sich bei der Schutzgruppe um eine p-Nitrobenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl-oder 2-Naphthylmethylgruppe, die man durch katalytische Hydrierung leicht entfernen kann, dann behandelt man die Zwischenverbindung I' in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan-Wasser—Ethanol, Tetrahydrofuran-Diethylether-Puffer, Tetrahydrofuran-wäßriges Dikaliumhydrogenphosphat-lsopropanol oder dergl., bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 at in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Palladium-auf-Kohle, Palladiumhydroxid, Platinoxid oder dergl., bei einer Temperatur von Ö bis 500C während etwa 0,24 bis 4 Stunden. Handelt es sich bei der Gruppe R2 um o-Nitrobenzyl, dann kann man eine Photolyse zur Deblockierung verwenden, Schutzgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl, kann man durch milde Reduktion mit Zink entfernen. Die Allyl-Schutzgruppe kann man unter Verwendung eines Katalysators, wie eine Mischung einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Diethylether, entfernen. In ähnlicher Weise kann man andere, übliche Carboxyl-Schutzgruppen nach dem Fachmann bekannten Verfahren entfernen. Schließlich kann man, wie bereits oben ausgeführt, die Verbindungen der Formel Γ, worin R2' eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe, wie Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl, Pivaloyloxymethyl, Methoxymethyi, usw., bedeutet, direkt an den^Wirt ohne Deblockierung verabreichen, da derartige Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden. Enthalten der Substituent R1 und/oder R8 oder das an den Substituenten A gebundene, quaternisierte Nucleophil R14 eine funktionell Gruppe, die den beabsichtigten Reaktionsablauf stören könnte, dann kann man diese Gruppe mit einer üblichen BlockieriSngsgruppe schützen und dann anschließend deblockieren, um die gewünschte funktioneile Gruppe zu regenerieren. Geeignete Blockierungsgruppen und Verfahren zur Einführung und Entfernung derartiger Gruppen sind dem Fachmann gut bekannt. · '
Wie auch in anderen ß-Lactam-Antibiotika, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach bekannten Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt werden, welche für die erfindungsgemäßen Zwecke im wesentlichen den nicht in die Salze überführten Verbindungen äquivalent sind. So kann man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 eine anionische Ladung bedeutet, in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel lösen. Dann gibt man ein Äquivalent einer pharmazeutisch verträglichen Säure hinzu. Das gewünschte Säureadditionssalz kann man nach üblichen Verfahren, z. B. Lösungsmittelpräzipitation, Lyophilisation, usw., gewinnen. Liegen in der Verbindung der allgemeinen Formel I andere basische oder
saure, funktioneile Gruppen vor, kann man die pharmazeutisch verträglichen Basenadditionssalze und Säureadditionssalze auf ähnliche Weise nach bekannten Verfahren gewinnen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine anionische Ladung bedeutet, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon kann man auch nach üblichen Verfahren in die entsprechenden Verbindungen überführen, worin RJ eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R2 eine übliche Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, kann man in die entsprechenden Verbindungen, worin R2 ein Wasserstoff atom, eine anionische Ladung oder physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, oder in die pharmazeutisch verträglichen Salze davon überführen.
Die Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine physiologisch hydrolysierbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon sind wirksame Antibiotika, die gegen verschiedene grampositive und gramnegative Bakterien eingesetzt werden können. Sie können beispielsweise auch als Tierfutterzusätze zur Wachstumssteigerung, als Konservierungsmittel für Nahrungsmitte!, als Bakterizide für industrielle Anwendungen, z. B. in Anstrichmitteln auf Wasserbasis oder im Waschwasser von Papiermühlen zur Inhibierung des Wachstums gefährlicher Bakterien, und als Desinfizierungsmittel zur Zerstörung oder Inhibierung des Wachstums gefährlicher Bakterien auf medizinischen und zahnmedizinischen Ausrüstungen eingesetzt werden. Sie sind jedoch insbesondere zur Behandlung von Infektionskrankheiten, welche durch gramnegative und grampositive Bakterien hervorgerufen werden, bei Mensch oder Tier nützlich.
Die erfindungsgemäß bereitgestellten, pharmazeutisch aktiven Verbindungen können allein oder als pharmazeutische Mittel formuliert verwendet werden. Derartige Mittel enthalten zusätzlich zu der aktiven Carbapenem-Verbindung einer pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel. Die Verbindungen können auf verschiedene Weise verabreicht werden. Dazu gehören insbesondere die orale, topische oder parenterale (intravenöse oder intramuskuläre Injektion) Verabreichung. Die pharmazeutischen Mittel können in fester Form, z. B. als Kapseln, Tabletten, Pulver, usw., oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Mittel für Infektionen (bevorzugte Verabreichungsart) können in Einheitsdosisform in Ampullen hergestellt werden oder können in Mehrfach-Dosisbehältern vorliegen und können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, stabilisierende Mittel oder Dispergiermittel, enthalten. Die Mittel können in gebrauchsfertiger Form vorliegen. Sie können auch in Pulverform vorliegen, so daß sie zum Zeitpunkt der Verabreichung mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem Wasser, rekonstituiert werden.
Die zu verabreichende Dosis hängt vorwiegend von der verwendeten Verbindung, der speziell formulierten Zusammensetzung, der Verabreichungsarty der Natur und dem Zustand des Wirts ab. Die Dosierung hängt natürlich auch von dem speziellen Situs und dem zu behandelnden Organismus ab. Die Auswahl der besonders bevorzugten Dosierung und der Applikationsweg ist dem therapierenden Arzt überlassen, im allgemeinen werden die Verbindungen jedoch parenteral oder oral an ein Säugetier (Mensch und Tier) in einer Menge von etwa 5 bis 200 mg/kg/Tag verabreicht. Die Verabreichung erfolgt im allgemeinen in mehreren Dosen, ζ. B. drei-oder viermal pro Tag
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von3-(2-(1-Pyridinium)-ethylthio)-6a-{1-(R)-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo{3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat A. 1-(2-Mercaptoethyl)-pyridinium-methansulfonat
550C, 16 h
Man stellt eine Suspension von Pyridiniummethansulfonat in Pyriden her, indem man unter Kühlen tropfenweise Methansulfonsäure (1,95 ml, 0,03 Mol) zu Pyridin (8,0 ml, 0,099 Mol) gibt. Zu dieser Suspension gibt man Ethylensulfid (1,96 ml, 0,033 Mol). Die erhaltene Mischung rührt man 16 h bei 550C, engt bei vermindertem Druck zu einem dicken Sirup ein, den man mit weniger ml Wasser mischt und gießt die Lösung auf eine Säule (40 x 16 cm) von μ-Bondapak C-18, die man mit Wasser eluiert. Die Lyophilisation der
geeigneten Fraktionen führt zu einem farblosen Sirup; Ausbeute 6,5 g (91 %).
IR(FiIm) vmax: 2300-2600 (br, SH), 1 635 (Pyridinium), 1 490, 1 200 (Sulfonat), 1 068, 1060, 1045, 791,780 cm-1 1H-NMR (DMSO-de) δ: 2,32 (3H, s, CH3SO3-), 2,61, 2,70, 2,73, 2,82 (1H, B-Teil des A2B-Systems, SH), 3,07 (2H, m [mit D2O: 3,08 (2H, t, J = 6,5 HZ)], CH2S), 4,76 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH2N-), 8,19 (2H, m, Hm von Pyridinium), 8,6 (1H, m, Ho von Pyridinium), 9,L8
(2H, dd, J = 6,8 Hz, J = 1,4 Hz, Ho von Pyridinium) UV (H2O) Xmax: 206 (ε 5230), 258 (ε 3760) ηημ. Verfahren A B. 1-(2-Mercaptoethyl)-pyridiniumchiorid ·
' Λ- Permutit S-1 Cl" -MsO —-— ¥
Eine wäßrige Lösung von rohem 1 -(2-Mercaptoethyl)-pyridinium-methansulfonat (9,4 g, 0,04 Mol) gibt man auf eine Säule (2,5 x 41 cm) von Permutit S-1 Cl". Die Säule eluiert man mit einer Geschwindigkeit von 0,5 ml/min, vereinigt die geeigneten Fraktionen und lyophilisiert, wobei man einen gelben Sirup erhält, Ausbeute 7,0 g (100%), den man so für die nächste Stufe verwendet.
'H-NMR (D2O) δ: 3,22 (2H, m, CH2S), 4,88 (m, CH2N+), 8,18 (2H, m, Hm von Pyridinium), SJ (1H, m,Hp von Pyridinium), 9,0 ppm (2H, m, Ho von Pyridinium).
Verfahren B
Cl
CI
Zu vorgekühltem (Eisbad) Pyridin (5,6 ml, 70 mMol) gibt man Pyridinhydrochlorid (4,05 g, 35 mMol) und Ethylensulfid (2,1 ml, 35 mMol). Die Mischung erwärmt man auf 650C und rührt 75 min, wobei man ein zweiphasiges System erhält. Die leichtere Phase entfernt man. Das verbleibende Öl wäscht man mit Ether (5 x 10 ml) und legt ein hohes Vakuum an, wobei man die Titelverbindung (90-100%) erhält, die man so für die nächste Stufe einsetzt.
C. p-Nitrobenzyl-3-[2-{1-pyridinium)-ethylthio]-6a-[1-{R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylatchlorid
• OH
1)
2) ClP(GPh)2
COGPNB 4) NEt(IPr)2
COOPNB
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (6,09 g, 17,5 mMol) in Acetonitril (20 ml) kühlt man unter Stickstoffatmosphäre auf +50C, behandelt nacheinander mit Diisopropylethylamin (3,65 ml, 21,OmMoI) und Diphenylchlorphosphat (4,34 ml, 21,0 mMol), rührt die erhaltene Mischung 30 min bei 5°C, kühlt auf -50C und behandelt nacheinander mit einer Lösung von rohem 1-(2-Mercaptoethyl)-pyridiniumchlorid (4,3 g, 24 mMol) in Ν,Ν-Dimethylformamid (1,0 ml) und tropfenweise mit Diisopropylethylamin (3,65 ml,.21,0 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 1 h bei O0C, kühltauf -300C und rührt weitere 15 min. Den Feststoff filtriert man ab und· wäscht ihn mit kaltem (-3O0C) Acetonitril, wobei man 5,77 g (65%) Ausbeute erhält
IR (Nujol) vmax: 3300 (OH), 1775 (C = O von ß-Lactam), 1690 (C = Odes PNB-Esters), 1630 (Pyridinium), 1 605 (Phenyl des PNB-Esters),
1515 (NO2), 1335 Cm-' / · '
'H-NMR (DMSO-de) δ: 1,17 (3H, d, J = 6,1 Hz, CH3CHOH), 3,2-3,75 (5H, H-4, H-6, CH2S), 3,75-4,5 (2H, H-5, CH3CHOH), 4,92 (2H,
br.t, J = 6,5 Hz, CH2N+), 5,18 (1H, d, J ~4,9 Hz, OH), 5,37 (Zentrum des ABq, Ja,„ = 14,2 Hz, CH2, von PNB), 7,69 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ho von PNB), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, Hm von PNB), 8,0-8,4 (4H, Hm von PNB, Hm von Pyridinium), 8,66 (1H, m, Hp
von Pyridinium), 9,17 (2H, br.d, J - 5,5 Hz, Ho yon Pyridinium).
Das Fiitrat und die zum Waschen verwendeten Lösungsmittel vereinigt man und verdünnt mit 150 ml Ether. Die überstehende Flüssigkeit dekantiert man und löst das gummiartige Produkt in 40 ml Wässer, das so viel Acetonitril enthält, daß man eine Lösung erhält, die man auf eine Säule (3 x 10 cm) von μ-Bondapak C-18 gibt. Die Säule eluiert man mit 10% Acetonitril-90% Wasser (150 ml)- und 50% Acetonitril-50% Wasser (100 ml)-Mischungen. Die entsprechenden Fraktionen vereinigt man und lyophilisiert, nachdem man das Acetonitril im Vakuum entfernt hat. Man erhält ein gelbes Pulver. Das NMR zeigt die Anwesenheit der Titelverbindung, die mit etwas
p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-pyridinium)-ethylthiOJ-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat (2:1) vermischt ist. Das Pulver löst man in so wenig-Wasser wie möglich und gibt über eine Säule (1,5 x 21 cm) von Permutit S-1 Cl" mit Wasser. Die Lyophilisation der geeigneten Fraktionen ergibt 1,8 g (20%) der Titelverbindung.
D. p-Nitrobenzyl-S-^-ii-pyridiniumJ-ethylthioJ-ea-fi^RJ-hydroxyethyij-T-oxo-i-azabicyclofS^.Olhept^-en^-carboxylat-diphenylphosphat
1) NEt(IPr)9
0 ^
2) ClP(OPh)2
OH
COOPNB
4) NEt(iPr).
COOPNB
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azybicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (0,174 g, 0,50 mMol) in Acetonitril (2 mi) kühlt man unter Stickstoffatmosphäre auf 0°C, behandelt nacheinander mit Diisopropylethylamin (0,105 ml, 0,60 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,124 ml, 0,60 mMol); rührt die erhaltene Lösung 30 min bei 00C und behandelt nacheinander mit einer Lösung von 1-(2-Mercaptoethy|)-pyridinium-methansulfonat (0,170 g", 0,72 mMol) in 0,6 ml Acetonitril und Diisopropylethyiamin (0,105 ml, 0,60 mMol). Die Reaktionsmischung wird 15 min bei 0°C gerührt. Man verdünnt mit kaltem (00C) Wasser (7 mi) und gibt die Mischung auf eine Säule (1,5 χ 6,4 mm) von μ-Bondapak C-18. Die Säule eluiert man mit einer Mischung von Acetonitril (25%-50%) in Wasser (75%—50%). Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und lyophiiisiert, nachdem man das Acetonitril im Vakuum entfernt hat. Man erhält ein gelbes Pulver; 0,33 g (92%).
IR (KBr) vmax: 3600 - 3000 (OH), 1765 (C=O von ß-Lactam), 1 690 (C=O des PNB-Esters), 1625 (Pyridinium), 1585 (Phenyl), 1 510 (NO2), 1330 (NO2), 885 cm"'(NO2)
1H-NMR (DMSO-d9) δ: 1,16 (3H, d, J = 6,2 Hz, CH3CHOH), 4,87 (2H, br.t, J = 6,6 Hz, CH2S), 5,37 (Zentrum des ABq, Ja,b = 14,3 Hz, CH2 von PNB), 6,7-7,5 (Phenyl), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, Ho von PNB), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, Hm von PNB), 8,0-8,3 (m, Hm von Pyridinium), 8,4-8,8 (1H, Hp von Pyridinium), 9,09 (2H, dd, J = 6,7 Hz, J = 1,3 Hz, Ho von Pyridinium).
E. 3-{2-(1-Pyridinium)-ethylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicycio[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat Verfahren A
OH
10% Pd/C, H2 THF, Ether
COOPNB
COO
Zu einer Lösung von
p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-pyridinium)-ethyithio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyc)o-[3.2.0]hept-2-en-2-£arboxylat-diphenylphosphat (0,16 g, 0,22 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (10 ml) gibt man Ether (10 ml), Kaliumphosphat-monobasisches Natriumhydroxid-Puffer pH 7,4 (16 ml, 0,05 M) und 10% Palladium-auf-Kohle (0,16 g). Die erhaltene Mischung hydriert man 1 h bei 25 0C und 2,76 bar (40 psi). Man trennt die zwei Phasen und wäscht die organische Phase mit Wasser (2x3 ml). Die wäßrigen Lösungen vereinigt man, wäscht mit Ether (2 x 10 ml) und gibt auf eine Säule (1,5 x 6,2 cm) von μ-Bondapak C-18, nachdem man Spuren der organischen Lösungsmittel im Vakuum entfernt hat. Man eluiert die Säule mit Wasser und erhält nach Lyophilisation der geeigneten Fraktionen ein gelbes Pulver, Ausbeute 0,062 g (84%).
IR(KBr) vmax: 3700-3000 (OH), 1755 (C=O von ß-Lactam), 1630 (Pyridinium), 1590 cm"1 (Carboxylat) 'H-NMR (D2O) δ: 1,22 (3H, d, J = 6,4 Hz, CH3CHOH), 2,92 (d, J =9,1 Hz, H-4), 2,97 (d, J = 9,1 Hz, H-4), 3,20 (dd, J = 2,5 Hz,
J = 6,1 Hz, H-6), 3,44 (t, J = 6,0 Hz, CH2S), 3,93 (dd, J = 9,1 Hz, J = 2,5 Hz, H-5), 4,82 (t, J = 6,0 Hz', CH2N+), 8,04 (m, Hm von Pyridinium), 8,5 (m, Hp von Pyridinium), 8,82 (dd, J =3,2 Hz, J = 1,1 Hz, Ho von Pyridinium) UV(H2O) λ™,: 259 (ε 5800), 296 (ε 7030) mM
τ,/2 = 13,5 h (gemessen bei einer Konzentration von 10"4 M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,80C).
Verfahren B
OH
1096 Pd/C,H0
THF, Ether, Puffer 7,2
COOPNB
COO
Zu einer Lösung von
p-Nitrobenzyl-3-[2-(1 -pyridinium")-ethylthio]-6a-[1 -(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1 -azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-chlorid (5,77 g, 11,4 mMol) in Kaliumphosphat-monobasisches Natriumhydroxid-Puffer (170 ml, 0,2 M, pH 7,22) gibt man Tetrahydrofuran (30 ml), Ether (30 ml) und 10% Palladium-auf-Kohle (5,7 g), hydriert die erhaltene Mischung 1 h bei 22°C und 2,76 bar (40 psi) und filtriert über ein Celite-Kissen. Das Kissen wäscht man mit Wasser (2x15 ml), vereinigt das Filtrat und die Waschwasser und verdünnt mit Ether (100 ml). Die wäßrige Phase trennt man ab, wäscht mit Ether (3 χ 100 ml) und gießt auf eine Säule (4,5 χ 20 cm) von μ-Bondapak C-18, nachdem man die organischen Lösungsmittel im Vakuum entfernt hat. Man eluiert die Säule mit Wasser und anschließend mit einer Mischung von 1 % Acetonitrii in Wasser. Man erhält nach Lyophilisation der geeigneten Fraktionen 2,48 g (65%) der Titelverbindung als gelbes Pulver. Die analytischen Daten sind identisch mit denen für die gemäß Verfahren A hergestellte Verbindung.
Beispiel 2 Herstellung von
COO
A. 1-{2-Mercaptoethyl)-3,5-dimethylpyridinium-rnethansulfonat
MsOH
MsO"
Zu einer Suspension von 3,5-Lgtidinium-methansuifonat in 3,5-Lutidin, hergestellt durch Zugabe von Methansulfonsäure (0,65 ml, 0,010 Mol) zu kaltem 3,5-Lutidin (2,51 ml, 0,022 Mol), gibt man Ethylensuifid (0,655 ml, 0,011 Mol), rührt die erhaltene Mischung 24 h unter Stickstoffatmosphäre bei 55°C, kühlt auf 23°C und verdünnt mit Wasser (5 mi) und Ether (5 ml). Die organische Schicht trennt man ab und wäscht die wäßrige Lösung mit Ether (6 x 4 ml). Die Spuren von Ether entfernt man im Vakuum und gibt die Lösung auf eine Säule (2,5 x 6,0 cm) von μ-Bondapak C-18. Die Säule eluiert man mit Wasser und lyophiiisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man einen farblosen Sirup erhält, Ausbeute 2,4 g (91 %).
IR (Film) vmall: 2520 (SH), 1 628 (Pyridinium), 1 600, 1495, 1 325, 1 305, 1 283, 1 200 (Sulfonat), 1 040, 938, 765, 680 cm "' 1H-NMR (DMSO-de)5: 2,31 (3H, s, CH3SO3-); 2,47 (6H, s, CH3 des Pyridiniums), 2,57, 2,66, 2,69, 2,78 (1Ή, B-Teil des A2B-Systems, SH), 3,06 (2H, m [mit zugesetztem D2O (2H, t, J = 6,5 Hz)], CH2S), 4,65 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH2N+), 8,34 (1H, s, Hp von
Pyridinium), 8,79 (2H, s, Ho von Pyridinium) UV (H2O) λ™χ: 271 (ε 4860) πημ Analyse: für C10H17NO3S2 · 0,5H2O berechnete 44,09% H 6,66% N 5,14% S 23,54% gefunden: 44,26 6,49 5,17 24,18,
B. p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-(3,5-dimethyipyridiniurn))-ethylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0.]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat . .
1) NEt(iPr)
O π
COOPNB
2) ClP(OPh)2
4) NEt(iPr)2
COOPNB (ph0)J0-
Zu einer kalten (O0C) Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-(1-(R)-hydroxyethyl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (0,523 g, 1,50 mMoi) in Acetonitril (6,0 ml) gibt man unter Stickstoffatmosphäre Diisopropyiethyiamin (0,314 ml, 1,8 mMol) und anschließend Diphenylchlorphosphat (0,373 ml, 1,8 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 30 min und behandelt mit einer Lösung von 1-(2-Mercaptoethyl)-3,5-dimethylpyridinium-methansulfonat (0,493 g, 1,87 mMol) in Acetonitril (1,9 ml) und anschließend.mit Diisopropyiethyiamin (0,314 ml, 1,8 mMoi). Die Reaktionsmischung rührt man 1 h bei O0C, verdünnt mit kaltem (00C) Wasser (26 ml) und gießt auf eine Säule (7,0 x 3,5 cm) von μ-Bondapak C-18. Man eluiert die Säule mit einer 25-50% Aceonitrii-75-50% Wasser-Mischung und erhält nach Lyophilisation der geeigneten Fraktionen 1,01 g (90%) der Titelverbindung als gelbes Pulver. IFt (KBr) vmax: 3700-3100 (OH), 1 778 (C = O von ß-Lactam), 1 700 (C=O des PNB-Esters), 1 635 (Pyridinium), 1 595 (Phenyl), 1 521
(NO2), 1335 (NO2), 895 cm"1 1H-NMR (DMSO-d6)&: 1,16 (3H, d, J = 6,1 Hz, CH3CHOVi), 2,43 (s, CH3 des Pyridiniums), 4,75 (2H, m, CH2N -), 5,38 (Zentrum von ABq, J3,, = 14,3 Hz, CH2 von PNB), 6,6-7,5 (10H, m, Phenyl), 7,70 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ho von PNB), 8,0-8,5 (3H, m, Hp von
Pyridinium, Hm von PNB), 8,82 (2H, s, Ho von/Pyridinium), UV(H2O) λ™,: 270 (ε11 5*70), 306(ε7343)Γημ Analyse: für C37H38N3O10SP · H2O berechnet-.C 58,03% H 5,26% N 5,48% S 4,18% gefunden: 57,98 5,05 5,22 4,34.
10% Pd/C, H2
THF,Ether,
Puffer
COO"
Zu einer Lösung von
p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-(3,5-dimethylpyridinium))-ethylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat (0,600 g, 0,80 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (36 ml) gibt man Ether (36 ml), Kaliumphosphat-monobasischen Natriumhydroxid-Puffer (0,05 M, pH 7,4, 44 ml) und 10% Palladium-auf Kohle (0,60 g), hydriert die erhaltene Mischung 1,25 h bei 230C und 2,76 bar (40 psi), trennt die organische Schicht ab und extrahiert mit dem Puffer (2x5 ml). Die Wasserschichten vereinigt man, filtriert durch ein Ceiite-Kissen. wäscht mit Ether (40 mi) und entfernt Spuren der organischen Lösungsmittel im Vakuum. Dann gibt man die Lösung auf eine Säule (2,5 x 10,0 cm) von μ-Bondapak C-18. Man eluiert die Säule mit Wasser und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,186 g (64%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver erhält. IR(KBr) vmax: 3700-3100 (OH), 1760 (C=O von ß-Lactam), 1595 cm"' (Carboxylat)
1H-NMR (D2O)S: 1,21 (3H, d, J = 6, 3 Hz, CH3CHOH), 2,45 (6H, s, CH3 an Pyridinium), 2,81 (d, J = 9,2 Hz, H-4), 2,96 (d, J = 9,2 Hz, H-4), 3,22 (dd, J = 2,6 Hz, J =6,2 Hz, H-6), 3,40 (t, J = 6,2 Hz, CH2S), 3,84 (dd, J = 9,2 Hz, J = 2,6 Hz, H-5), 4,15 (m, CH3CHOH), 4,71 (t, J = 6,2 Hz, CH2N"), 8,21 (1H, s, Hp von Pyridinium), 8,46 (2H, s, Ho von Pyridinium) UV(H2O) Xmax: 279 (ε 8345), 296(ε7714)ηημ [α]$= +40,7(c 0,53, H2O) τ1/2 = 16,9 h (gemessen bei einer Konzentration von 10"" in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,8°C).
Beispiel 3 Hersteilung von
(5R,6S)-3-[[2-(3-Hydroxymethylpyridinio)-ethyi]-thio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo-{3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
CH2OH
A. 3-Hydroxymethyl-1 -{2-mercaptoethyi)-pyridinium-trifluormethansulfonat
CH2OH
HSCH2CH
CH2OH
Trifluormethansulfonsäure (1,327 ml, 0,015 Mol) gibt man tropfenweise zu 3-Pyridinmethanol (2,91 ml, 0,030 Mol) und gibt anschließend Ethyiensulfid (0,89 ml, 0,015 Mol) zu. Die erhaltene, homogene Mischung erwärmt man (Ölbad) 20 h unter N2 auf 50 bis 7O0C, nimmt die Reaktionsmischung dann in Wasser (i5 ml) auf und extrahiert mit CH2CI2 (5x5 ml). Die wäßrige Phase engt man im Vakuum ein und gibt sie dann auf eine C18-Umkehrphasensäuie. Man eluiert mit Wasser und engt dann die geeigneten Fraktionen ein, wobei man ein schwach gelbes Öl erhält. Dieses Material chromatographiert man wiederum, wobei man ein.fast farbloses Öl erhält. Nachdem man im Vakuum (P2O5) getrocknet hat, erhält man das Produkt (4,50 g; 94%) als viskoses Öl. IR(FHm) vmax: 3450 (st, 0^,2560(SChW1SH)Cm-'
1H-NMR (de-Aceton) δ: 9,10-8,05 (m, 4H, aromatisch), 5,01 (t, J = 5,5 Hz, 2H, N-CH2), 4,93 (s, 2H, -CH2OH), 4,43 br.s, 1 H, -OH), 3,43-3,18 (m, 2H, S-CH2), 2,34-2,10 (m, 1H, SH).
2-carboxylat-diphenylphosphat
CO2PNB
CH2OH
CO2PNB
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-fSR.eSi-e-fi-fRl-hydroxyethylJ-SJ-dioxo-i-azabicyclotS^.Olheptan^-carboxylat (0,174 g, 0,50 mMol) in 2 ml trockenem Acetonitril gibt man bei 00C unter N2 Diisopropylethylamin (0,096 ml, 0,55 mMol), gibt dann Diphenylchlorphosphat (0,114 ml, 0,55 mMol) tropfenweise zu und rührt die Reaktionsmischung 30 min bei 00C. Eine Lösung von 3-Hydroxymethyl-1-(2-mercaptoethyl)-pyridinium-trifluormethansulfonat (0,223 g, 0,70 mMol) in 0,50 ml Acetonitril gibt man dann zu, anschließend Diisopropylethylamin (0,122 ml, OjO mMol), hält die Mischung.30 min bei 0°C und konzentriert dann die Reaktionsmischung im Vakuum. Den zurückgebliebenen, gelben, gummiartigen Rückstand nimmt man in Wasser auf, wobei man so viel Acetonitril zugibt, daß das gummiartige Produkt in Lösung geht. Diese Lösung gibt man auf eine C18-Umkehrphasensäule, die man mit 15% Acetonitril-Wasser eluiert. Man lyophilisiert die geeigneten Fraktionen und erhält das Produkt (0,305 g; 81 %) als beigefarbenen Feststoff.
IR(KBr) vmax: 3420 (br, OH), 1775 (ß-Lactam CO), 1 695 (-CO2PNB) cm"1
1H-NMR (d6-Aceton) δ: 9,44-7,72 (m,8H, aromatisch), 7,22-6,31 (m, 1OH, Diphenylphosphat), 5,53, 5,27 (ABq, J = 14 Hz, 2H,
benzylisch), ^
5,04 (t, J = 7,4 Hz, 2H, N-CH2), 4,75 (s, 2H, CH2OfI), 4,5-3,1 (m, 8H), 1,21 (d, J = 6,3 Hz,2H, CHMe). C. (SR.e
CH2OH
0 \
CO2PNB
Zu einer Lösung von
ylat-diphenylphosphat (0,145 g, 0,194 mMol) in 10 ml TWF mit einem Gehalt von 5 Tropfen H2O gibt man 6,0 ml Phosphatpuffer (0,05 M, pH 7,4), 0,145 g 10% Palladium-auf-Kohle und 10 ml Ether. Die Mischung hydriert man (Parr) 1 h bei 2,76 bar (40 psi), filtriert dann durch ein Celite-Kissen, wäscht den Filterkuchen mit wenig H2O und Ether, trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert dreimal mit Ether. Die wäßrige Lösung kühlt man dann auf 0°C und stellt den pH mit pH 7,4 Puffer auf 7,0 ein. Nachdem man die restlichen, flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt hat, gibt man die wäßrige Lösung auf eine C18-Umkehrphasensäule, die man mit Wasser eluiert. Die Lyophilisation der geeigneten Fraktionen ergibt das Produkt (36 mg, 51 %) als hellgelben Feststoff. Weitere Reinigung durch Urhkehrphaseh-HPLC ergibt das reine Produkt (31 mg, 41 %) als Feststoff.
IR (KBr) 1H-NMR
UV(H2O)
vmax: 3300 (br, OH), 1 755 (ß-Lactam CO), 1590 (-CO2") cm"1
(D2O) δ: 8,78-7,94 (m, 4H, aromatisch), 4,83 (t, J = 6,0 Hz, 2H, N-CH2), 4,83 (s, 2H, CH2OH), 4,16 (d von q, J = J' = 6,2 Hz, 1H, H-I'), 3,98 (d von t, J = 9,1 Hz, J' = 2,6 Hz, 1H, H-5), 3,75-3,20 (m, 3H), 3,20-2,65 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CHMe)
Xmax: 294 (ε 7614), 266 (ε 6936) nm
(pH7,4;36,8°C)14,0h.
Beispiel 4 Herstellung von
(5R,6S)-3-[2-(4-Hydroxymethylpyridinio)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
,N QV-CH2OH
A. 4-Hydroxymethyl-1-{2-mercaptoethyl)-pyridinium-trifluormethansulfonat
+ CF,SO,H
HS CH
CF3SO3"
CH2OH
Zu einer Lösung von 4-Pyridinmethanol (1,635 g, 0,015 Mol) in 10 ml CH2CI2 gibt man unter N2 bei O0C tropfenweise Trifluormethansulfonsäure (1,327 ml, 0,015 Mol) zu. Ein gelbbraunes Öl trennt sich schnell ab. Dann gibt man ein zusätzliches Äquivalent 4-Pyridinmethanol (1,635 g, 0,015 Mol) zu dieser Mischung und entfernt das Lösungsmittel bei vermindertem Druck, wobei man ein Öl erhält. Zu diesem Öl gibt man Ethylensulfid (0,891 ml, 0,015 Mol) und erhitzt die erhaltene, homogene Mischung auf einem Ölbad 3 h auf etwa 6O0C. Die Reaktionsmischung nimmt man dann in 15 ml Wasser auf und wäscht die wäßrige Lösung mit CH2CI2 (5x5 ml). Nachdem man restliches, organisches Lösungsmittel im Vakuum entfernt hat, gibt man die wäßrige Lösung auf eine Cu-Umkehrphasensäule. Man eluiert mit Wasser und engt die geeigneten Fraktionen anschließend ein, wobei man ein Öl erhält, das man im Vakuum über P2O5 weiter trocknet, wobei man das Produkt (4,64 g, 97 %) als farbloses Öl erhält. IR(FiIm) vm„:'3455 (st, OH), 2565 (schw, SH)Cm"' 'H-NMR (de-Aceton) δ: 9,07, 8,18 (ABq, J = 6,8 Hz, 4H, aromatisch), 5,03 (s, 2H, CH2OH), 4,96 (1,J = 6,5Hz, 2H, N-CH2), 4,09 (br.s,
1H.-OH).
B. p-Nitrobenzyl-{5R,BS)-3-[2-{4-hydroxymetHylpyridinio)-ethylthio]-6-[1-{R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
CO2PNB
CH2OH
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (0,348 g, 1,0 mMol) in 5 ml trockenem Acetonitril gibt man unter N2 bei O0C tropfenweise Diisopropylethylamin (0,191 ml, 1,1 mMol) und anschließend Diphenylchlorphosphat (0,228 ml, 1,1 mMol). Die resultierende, goldgelbe Lösung rührt man 40 min bei O0C, gibt diese Lösung zu einer Lösung von 4-Hydroxymethyl-1-(2-mercaptoethyl)-pyridinium-trifluormethansulfonat (0,447 g, 1,4 mMol) in 1 ml
Acetonitril, gefolgt von Diisopropylethylamin (0,191 ml, 1,1 mMol), wobei sich ein rötlich-schwarzes, gummiartiges Produkt aus aer Reaktionsmischung abtrennt, filtriert nach 20 min bei O0C die Reaktionsmischung und konzentriert im Vakuum. Den Rückstand nimmt man in einer möglichst kleinen Menge Acetonitril-Wasser (1:1) auf und gibt die Mischung auf eine Cia-Umkehrphasensäule.
Man eluiert mit 25% Acetonitril-Wasser und lyophilisiert anschließend die relevanten Fraktionen, wobei man das Produkt (0,353 g, 47%) als cremefarbenen Feststoff erhält.
IR (KBr) vmax: 3240 (br, OH), 1775 (ß-Lactam CO), 1695 (-CO2PNB) cm"'
1H-NMR (de-Aceton) δ: 9,24-7,84 (m, 8H aromatisch), 7,4-6,9 (m, 1OH, Diphenylphosphat), 5,52, 5,24 (ABq, J = 14 Hz, 2H,
benzylisch), 5,15-4,80 (m, 4H), 4,45-3,05 (m, 7H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CHMe). C. (5R,6S)-3-t2-(4-Hydroxymethylpyridinio)-ethylthio]-6-{1-{R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyc!o[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
CO2PNB
CH2OH
CH2OH
Eine Mischung von '
p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(4-hydrOxymethylpyridinio)-ethylthio3-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat (0,348 g, 0,465 mMol) und 10% Palladium-auf-Kohle (0,35 g) in 11 ml Phosphatpuffer (0,05 M, pH 7,4), 5 ml THF und 10 ml Ether hydriert man 1,25 h bei 2,76 bar (40 psi). Die Mischung filtriert man durch ein Celite-Kissen, wäscht die wäßrige Phase mit Ether (3 x), stellt den pH der wäßrigen Lösung unter Verwendung eines weiteren pH 7,4-Puffers auf 7,0 ein, entfernt restliche^ flüchtige Bestandteile im Vakuum und gibt die wäßrige Lösung auf eine C18-Umkehrphasensäule. Man eluiert mit 2% Acetonitril-Wasser und lyophilisiert anschließend, wobei man einen gelbbraunen Feststoff erhält. Dieses Material chrorriatographiert man erneut (C18-Umkehrphase/H2O), wobei man das gewünschte Produkt (0,060 g, 36%) als hellgelben Feststoff erhält.
^vma!C: 3400 (br, OH), 1 755 (ß-Lactam OH), 1590 (-CO2-) cm-'
(D2O) δ: 8,73,7,96 (ABq, J = 6,8 Hz, 4H, aromat.), 4,93 (s, 2H, CH2OH), 4,77 (t, J = 6,0 Hz, 2H, N-CH2), 4,15 (d von q, J = J'= 6,3 Hz, 1H, H-1'), 3,96 (d von t, J = 9,2 Hz, J'- 2,6 Hz, 1H, H-5), 3,65-3,20 (m, 3H), 3,13-2,62 (m, 2H), 1,21 (d, , J = 6,3 Hz, 3H1CHMe) . . - -...
UV (H2O) X013x: 295 (ε 6880), 256 (ε 5595), 224 (ε 8111) nm τ,/2: (pH 7,4, 36,8X) 14,5 h.
. · . I
Beispiel 5 Herstellung von 3-{2-{1-(2-Methylpyridinium))-ethylthio]-6a-[1-{R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
IR(KBr) 1H-NMR
COO
A. 1-(2-Mefcaptoethyl)-2-metriylpyridinium-rnethansuifonat
+ MsOH
55°C,.21 h
Zu einer Suspension von 2-Methylpyridinium-methansulfonat in 2-Methylpyridin, hergestellt durch Zugabe von Methansulfonsäure (0,65 ml, 0,010 Mol) zu kaltem 2-Methylpyridin (2,17 ml, 0,022 Mol), gibt man Ethylensulfid (0,655 ml, 0,011 Mol), rührt die Reaktionsmischung 21 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 550C, kühlt auf 23°C und verdünnt mit 5 ml Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit Ether (6x4 ml) gewaschen. Man entfernt Spuren von organischen Lösungsmitteln durch Abpumpen. Die Lösung gibt man dann auf eine Säule (2,5 χ 10,0 cm) von μ-Βοηαθρθο^-Ιδ, eluiert die Säule mit Wasser und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man 2,13 g (85%) derTiteiverbindung erhält.
IR(FiIm) vmax: 2520 (SH), 1 623 (Pyridinium), 1574, 1512, 1485, 1412, 1195(SuIfOnBt)1IOSSCm-1 1H-NMR (DMSO-de + D2O) δ: 2,37 (3H, s, CH3SO3-), 2,83 (3H, s, CH3 am Pyridinium), 3,09 (2H, J = 6,9 Hz, CH2S), 4,71 (2H, t,
J = 6,9 Hz, CH2N *), 7,93 (2H, m, Hm von Pyridinium), 8,44 (1H, m, Hp von Pyridinium), 8,89 (1H, m, Ho von Pyridinum) UV (H2O) Xmax: 266 (ε 3550) Γημ.
B. p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-(2-methylpyridinium)-ethylthio]-6a-[1-{R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-cärboxylat-diphenylphosphat
OH
1) NEt(IPr)
2) ClP(OPh)9: =£
3)hS
COOPNB
4) NEt(IPr)2
COOPNB (PhO)2PO"
Zu einer kalten (00C) Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[1-(R)-hydroxyethyi]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (0,523 g, 1,50 mMol) in Acetonitril (6 ml) (aufbewahrt unter Stickstoff) gibt man Diisopropylethylamin (0,314 ml, 1,80 mMoi) und anschließend Diphenylchlorphosphat (0,373 ml, 1,80 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 30 min bei O0C und behandelt mit einer Lösung von 1-(2-Mercaptoethyl)-2-methylpyridinium-methansulfonat (0,530 g, 2,16 mMol) in 18 ml Acetonitril und anschließend mit Diisopropylethylamin (0,314 ml, 1,8 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 1 h bei 0°C, verdünnt mit kaltem (00C) Wasser (26 ml) und gibt die Mischung auf eine μ-BondapakCuj-Säule (3,5 x 7,0 cm). Man eluiert die Säuiemit 25% Acetonitril-75% Wasser und mit 50%Acetonitril-50% Wasser. Nach Lyophilisation der geeigneten Fraktionen erhält man 1,06 g (96%) derTiteiverbindung als gelbliches Pulver
IR (KBr) vmax: 3650-3100 (OH), 1 770 (C=O von ß-Lactam), 1 695 und 1 690 (C = O des PNB-Esters), 1 630 (Pyridinium), 1 595 (Phenyl),
1 518 (NO2), 1 335 (NO2), 890 cm-'(NO2) 1H-NMR (DMSO-da) δ: 1,15 (3H, d, J = 6,1 Hz, CH3CHOH), 2,87 (s, CH3 am Pyridinium), 3,6-4,4 (2H, m, H-5, CH3CHOH), 4,75 (2H, m, CH2N T), 5,37 (Zentrum des ABq, J = 14 Hz, CH2 von PNB), 6,5-7,4 (10H, m, Phenyl), 7,70 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ho von PNB), 8,0 (2H, m, Hm von Pyridinium), 8,24 (2H, d, J = 8,8 Hz, Hm von PNB), 8,50 (1H, m, Hp von Pyridinium), 8,95 (1H, br.d,
J = 6,1 Hz, Ho von Pyridinium) UV(H2O) Xmax: 265 (ε 11 990), 3.14 (ε 8020) πιμ
C. 3-[2-(1-(2-Methylpyridinium))-ethylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyc!o[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
OH
1050 Pd/C, H2 v
THF, Ether, Puffer
COOPNB
Zu einer Lösung von ,
p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-(2-methylpyridinium))-ethylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat (0,66 g, 0,90 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (34 ml) gibt man Ether (34 ml), Kaliumphosphat-monobasischen Natriumhydroxid-Puffer (0,15 M, 16,5 ml, pH 7,22) und 10% Palladium-auf-Kohle (0,66 g) und hydriert die erhaltene Mischung 1,25 h bei einem Druck von 1,76 bar (40 psi) und 23 0C. Die organische Schicht trennt man ab und extrahiert mit Puffer (2x6 ml). Die Wasserschichten vereinigt man, filtriert durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Ether (40 ml), entfernt Spuren organischer
Lösungsmittel durch Anlegen eines Vakuums und gibt auf eine .u-BonaapaK-u18-sauie (ζ,ο χ iu cmj. man eiuien Wasser und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,098 g (31%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver erhält.
IR(KBr) vmax: 3650-3100 (OH), 1755 (C=O von ß-Lactam), 1630 (Pyridinium), 1595 cm"' (Carboxylat) .
'H-NMR (D2O) δ: 1,20 (3H, d, J = 6,3 Hz, CH3CHOH), 2,83 (s, CH3 am Pyridinium), 2,7-3,1 (5H, H-4, CH, am Pyridinium), 3,1-3,7 (3H, m, CH2S, H-6), 3,90 (dd, J = 9,1 Hz, J = 2,6 Hz, H-5), 3,1 (m, CH3CHOH), 4,78 (t, J = 6,2 Hz, CH2N +), 7,8 (2H, m, Hm von
Pyridinium), 8,3 (1H, m, Hp von Pyridinium), 8,65 (IH, s, Ho von Pyridinium) UV(H2O) λ™χ:268(ε9350),196(ε8840)Γημ
+41° ·
15,0 h (gemessen bei einer Konzentration von 10"1 M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,80C).
Beispiel 6 Herstellung von S-
COO
A. i-jZ-MercaptoethylJ^-methylpyridinium-methan-sulfonat
·+ MsOH
550C,
24 h
MsO"
Zu einer Suspension von 4-Picoliniummethansulfonat in 4-Picolin, hergestellt durch Zugabe von Methansulfonsäure (0,65 ml, 0,010 Mol) zu4-Picolin (2,14 ml, 0,022 Mol), gibt man unter Kühlen Ethylensulfid (0,655 ml, 0,011 Mol), rührt die Reaktionsmischung 24 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 550C, kühlt auf 23°C und verdünnt mit Wasser (5 ml) und Ether (10 ml). Die organische Schicht trennt man ab, wäscht die wäßrige Schicht mit Ether (5 X 5 ml) und gibt auf eine μ-Bondapak C,rSäule (2,5 x 10 cm), nachdem man Spuren von Ether bei vermindertem Druck entfernt hat. Man eluiert die Säule mit einer 15% Acetonitril-85% Wasser-Mischung und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen. Dabei erhält man 2,66 g (100%) eines farblosen Sirups. IR(FiIm) vmax: 2500 (SH), 1640 (Pyridinium), 1572,1520,1478,1200 (Sulfönat),'1040, 833 und 768 cm"1 1H-NMR (DMSO-de) δ: 2,31 (3H, s, CH3SO3-), 2,62 (s, CH3 am Pyridinium), 2,2-2,9 (4H, SH, CH3 am Pyridinium}, 3,04 (2H1 m, CH2S),
4,68 (2H,t, J = 6,4 Hz, CH2N+), 8,01 (2H, d, J = 6,6 Hz1 Hm von Pyridinium), 8,89 (2H1 d, J = 6,6 Hz1 Ho von Pyridinium), UV(H2O) Xmax: 256 (έ 4100), 221 (ε 7544) ηημ. .
B. 1-(2-Mercaptoethyi)-4-methylpyridinium-p-toluolsulfonat
.+ pTsOH
pTsO"
Zu einer Suspension von p-Toluolsulfonsäure (1,72 g-, 0,01 Mol) in Benzol (6,5 ml) gibt man 4-Picolin (1,17 ml, 0,012 Mol), rührt die erhaltene Mischung 30 min unter einer Stickstoffatmosphäre bei 23°C, behandelt mit Ethylensulfid (0,65 ml, 0,011 Mol) und rührt 24 h bei 750C. Man gibt mehr Ethylensulfid (0,65 ml, 0,01-1 Mol) zu, rührt weitere 24 h bei 75°C, kühlt die Reaktionsmischung auf 23°C und verdünnt mit 5 ml Wasser und 8 ml Ether. Die wäßrige Schicht trennt man ab, wäscht mit Ether (3x8 ml), entfernt Spuren organischer Lösungsmittel·im Vakuum und chromotographiert auf μ-Bondapak C-18 unter Verwendung von Wasser als Elutionsmittel. Man erhält 2,94 g (90 %) der Titeiverbindung als farblosen Sirup.
IR (Film) vmax: 2510 (SH), 1 640 (Pyridinium), 1 595,1 582,1474,1 200 (Sulfönat), 1031,1 010, 818 cm -' '-H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,29 (3H, s, CH3 am Pyridinium), 2,61 (s, CH3 Ph), 2,4-2,8 (4H, SH1 CH3Ph)1 3,03 (2H, m [Zugabe von D3O ergibt ein t, J = 6,4 Hz, bei 3,04], CH2S), 4,68 (2H, t, J = 6,4 Hz, CH2N+), 7,11, 7,49 (4H, 2d, J = 7,9 Hz, Phenyl), 8,00 (2H, d, J = 6,5 Hz, Hm von Pyridinium), 8,89 (2H1 d, J = 6,5 Hz, Ho von Pyridinium) .
UV(H2O) Xmax: 256 (ε 4315), 222 (έ 17045) ηημ.' .
C. p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-(4-methylpyridinium))-ethylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-eh-2-carboxylat-diphenylphosphat
NEt(iPr)2
OH
2) ClP(OPh)2
ΓΟ=°
£>— N-^y 4) NEt(IPr)2 COOPNB
(PhO)0PO COOPNB 2»
Zu einer kalten (00C) Lösung von p-Nitrobenzyl-ea-p-iRJ-hydroxyethylj-SJ-dioxo-i-azabicycloß^.Olheptan^-carboxylat (0,522 6, 1,5 mMol) in Acetonitril (6 ml) (aufbewahrt unter Stickstoff) gibt man Diisopropylethyiamin (0,314 ml, 1,8 mMol) und anschließend Diphenylchlorphosphat (0,373 ml, 1,9 mMol), rührt die Reaktionsmischung 45 min und behandelt sie tropfenweise mit einer Lösung von 1-(2-Mercaptoethyl)-4-methylpyridiniummethansulfonat (0,539 ml, 2,16 mMol) in Acetonitril (1,8 ml) und anschließend mit Diisopropylethylamin (0,314 ml, 1,8 mMol). Man rührt die Reaktionsmischung 1 h bei O0C, verdünnt mit kaltem (O0C) Wasser (24 ml) und gibt auf eine μ-Bondapak C-18-Säule (2,5 x 8,5 cm). Die Säule eluiert man zuerst mit einer 25% Acetonitril-75% Wasser-Mischung (100 ml), dann mit einer 50% Acetonitrii-50% Wasser-Mischung (100 ml) und erhält nach Lyophilisation der geeigneten Fraktionen 0,91 g (83%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver
IR (KBr) vmax: 3700 - 2800 (OH), 1 770 (C = 0 von ß-Lactam), 1700 (C - 0 des PNB-Esters), 1 640 (Pyridinium), 1 595 (Phenyl), 1520
(NO2), 1 340 (NO2), 890 cm-'(NO2) ' Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,16 (3H, d, J = 6,2 Hz, CH3CHOH), 2,61 (s, CH3 am Pyridinium), 3,1-3,7 (3H, m, H-6, CH2S), 3,7-4,4 (2H, m, H-5, CH3CHOH), 4,79 (2h, br.t, J = 6,3 Hz, CH2N-), 5,17 (dt J - 4,9 Hz, OH), 5,37 (Zentrum des ABq, J = 14,1 Hz, CH2 von PNB), 6,7-7,4 (10H, m, Phenyl), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ho von PNB), 8,00 (2H, d, J = 6,5 Hz, Hm von Pyridinium), 8,23 (2H,
d, J = 8,8 Hz, Hm von PNB), 8,92 (2H, d, J = 6,5 Hz, Ho von Pyridinium) UV (H2O) Xmax: 262 (ε 10835), 311 (ε 9670) m μ Analyse: für C36H36N3O10SP · 1,5H2O berechnete 56,84% H 5,17% N 5,52% S 4,21% gefunden: 56,89 5,13 , 5,19 4,41.
D. 3-[2-(1-(4-Methylpyridinium))-ethylthio3-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
10% Pd/C,
THF, Ether,' Puffer
COOPNB (PhO)2PO*
-, ,· co°"
Zu einer Losung von ~
p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-(4-methylpyridinium))-ethylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat (0,587 g, 0,80 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (30 ml) gibt man Ether (30 ml), Kaliumphosphatmonobasisches Natriumhydroxid-Puffer (0,15 M, 14,7 ml, pH 7,22) und 10% Palladium-auf-Kohle (0,59 g), hydriert die erhaltene Mischung 1,25 h bei 23°C unter einem Druck von 1,76 bar (40 psi), trennt die organische Schicht ab und extrahiert mit dem Puffer (2x6 ml). Die wäßrigen Extrakte vereinigt man, filtriert durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Ether (3 x 20 ml), entfernt Spuren organischer Lösungsmittel durch Abpumpen und gibt auf eine μ-Bondapak C-18-Säule (2,5 c 10 cm). Elution der Säule mit Wasser und Lyophilisation der geeigneten Fraktionen liefert 0,136 g (49%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver. IR(KBr) vmax: 3700 -3000 (OH), 1770 (C = O von ß-Lactam), 1642 (Pyridinium), 1592 cm"1 (Carboxylat) 1H-NMR (D2O) δ: 1,19 (3H, 6,J = 6,3 Hz, CH3CHOH), 2,59 (3H, s, CH3 am Pyridinium), 2,84 (d, J = 9,1 Hz, H-4), 2,90 (d, J = 9,1 Hz, H-4),3,0-3,6 (3H, m, CH2S, H-6), 3,86 (dd, J = 9,1 Hz, 'J = 2,6 Hz, H-5), 4,12 (m, CH3CHOH), 4,5-4,9 (CH2N \ maskiert durch HOD), 7,80 (2H, d, J = 6,6 Hz, Hm von Pyridinium), 8,58 (2H, d, J = 6,6 Hz, Ho von Pyridinium),
\max: 256 (ε 5510), 262 (ε 5360), 296 (ε 7050) nm
+ 20,8° (C 0,48, H2O)
12,8 h (gemessen bei einer Konzentration von 10"" M in einem Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,8°C).
Beispiel 7 Hersteilung von
(5R)-3-[2-{4-Methylthiopyridinio)-ethylthio]-(6S)-[{1R)-hydro3Cyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo{3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat
OH
A. A-Methylthiopyridin'*'
1) MeJ/EtOH
SH _> ^ |>—SMe
2) NaGH
A. 4-Methyithiopyridin+
4-Mercaptopyridin (5,55 g, 50,0 mMol; Aldrich) löst man in 50 ml siedendem, absolutem Ethanol. Das unlösliche Material filtriert man über Celite ab. Das Ftitrat erwärmt man zum erneuten Lösen und, wenn es auf etwa 5O0C abgekühlt ist, gibt man Methyljodid (3,17 ml, 51,0 mMol; Aldrich) auf ein Mal zu. Die Mischung kühlt man, um auszukristallisieren. Den Feststoff filtriert man ab, wobei
man 6,77 g (26,7 mMol; Ausbeute 53,5%) der Titelverbindung als Hydrojodid erhält.
1H-NMR (D2O) δ: 2,70 (3H, s, -SCH3) und 7,65-7,77-8,35-8,48 ppm (4H, A2B2-Typ, aromat.Hs) IR (Nujol) vmax: 1615,1 585 (aromat.) und 780 cm"1
UV(H2O) Xmax: 227 (ε 2,02 x1fj*) und 298 nm {ε 1,64x10*).
Das Hydrojodid (6,33 g, 25,0 mMol) löst man in 40 ml Wasser, entfernt unlösliches Material, wäscht mit 10 ml Wasser, gibt bei 0 bis 5° NaOH-Pellets (5 g) zum Filtrat und extrahiert mit Et2O (3 x 25 ml), wobei die wäßrige Schicht mit NaC! gesättigt wird, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung (2'x), trocknet (MgSO4) und engt ein, wobei man 2,92 g (23,4 mMol, Gesamtausbeüte 50%) der Titeiverbindung als Öl erhält.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,48 (3H, s,-SCH3) und 7,03-7,13-8,38-8,48 ppm (4H, A2B2-TyP, aromat.Hs) IR(FiIm) vmax: 1580 und 800 cm"1.
* Die Hersteilung dieser Verbindung ist von King und Ware in J. Chem. Soc, 873 (1939), beschrieben. Das dort beschriebene
Verfahren wurde eingesetzt
B. 4-Methyithio-N-(2-mercaptoethyi)-pyridinium-methansulfpnat
CH3SO3H ^ ^'Q^SM«
33
+ N( J)-SMe —^-4 * HS^^ N^y
V^/ 50-60°
CH,SO
j j
4-Methylthiopyridin (2,75 g, 22,0 mMol) gibt man langsam unter Kühlen in einem Eisbad zu Methansulfonsäure* (0,65 ml, 10,5 mMol). Zu diesem Feststoff gibt man Ethylensulfid + (0,66 ml, 11,0 mMol; Aldrich) und erwärmt die Mischung 21 h auf 50 bis 6O0C. Mit fortschreitender Umsetzung geht der Feststoff in Lösung. Nach dem Abkühlen löst man die Reaktionsmischung in 5 ml Wasser, wäscht mit Et2O (5x4 ml), filtriert die flockige. Wäßrige Schicht über Celite und reinigt das Filtrat durch Umkehrphasen-Silikagel-Säulenchromatographie (C18-Mikro-Bondapack 10 g), wobei man mit Wasser eluiert. Es wurden jeweils Fraktionen von 10 ml gesammelt. Die Fraktionen 2 und 3 vereinigt man und reinigt sie wiederum mit der Umkehrphasensäule. Fraktion 2 ergibt 1,258 g (4,48 mMol; Ausbeute 42,6%) der Titelverbindung als viskoses Öl. 1H-NMR (DMSO-d6, CFT-20) δ: 2,32 (3H, s, MeSO3'), 2,72 (3H, s, -SMe), 2,68 (1H, m, SH), 2,9-3,2 (3H, m, -CH2S-), 4,59 (2H, t,
J = 6,4 Hz,-CH2N"), 7,97 (2H, d, J = 7,2 Hz, aromat.Hs) und 8,72 ppm (2H, d, J = Hz, aromat.Hs) IR (rein) V018x: 1630,1200 (br.,-SO3"), 785 und 770 em"1. x .
* Diese Reagentien wurden vor ihrer Verwendung destilliert.
C. (5R)-p-Nitrobenzyl-3-[2-(4-methyithiopyridino)-ethylthio]-(6S)-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-chiorid
OH
ο*
I)ClPO ((V).
CO2PNB
Ms0
OH
SMe
CO2PNB
Zu einer Lösung von (5R)-p-Nitrobenzyl-3,7-dioxo-(6S)-[(1R)-hydroxyethyl]-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-(2R)-carboxylat (475 mg, 1,36 mMol) und Diisopropylethylamin (0,24 ml, 1,4 mMol) in 5 ml CH3CN gibt man unter Stickstoff atmosphäre bei 0 bis 5 0C Diphenylchlorphosphat (0,29 ml, 1,41 mMol), rührt die Mischung 30 min bei 0 bis5°C, gibt zu dieser Mischung eine ölige Suspension von 4-Methylthio-N-(2-mercaptoethyl)-pyridinium-methansulfonat (678 mg, 1,45 mMoi; 60%ige Reinheit) in 1,5 ml CH3CN und anschließend Diisopropylethylamin (0,24 ml, 1,4 mMol) und rührt die Mischung 1 h bei 0 bis 5°C. Unmittelbar nach der Zugabe der Base bildet sich ein gelbes Präzipitat. Das Präzipitat filtriert man ab und wäscht es mit 3 ml kaltem CH3CN, wobei man 413 mg eines gelblichen Feststoffs erhält. Diesen verreibt man mit 10% MeOH in Wasser (5 ml), wobei man 341 mg (0,618 mMol, Ausbeute 45,4%) derTiteiverbindung als weiße Kristalle erhält; Fp. 118 bis 1200C.
1H-NMR (DMSO-de, CFT-20) δ: 1,16 (3H, d, J = 6,1 Hz, 1'-CH3), 2,72 (3H, s, -SCH3), 3,1-3,7 (5H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,71 (2H, t, J = 6,3 Hz, -CH2N+), 5,15 (1H, d, J =4,9 Hz, OH), 5,20-5,35-5,40-5,55 (2H, ABq, CO2CH2-Ar), 7,70 (2H, d, J = 8,8 Hz, Nitrophenyl-Hs), 7,97 (2H, d, J = 7,0 Hz, Pyridinio-Hs), 8,25 (2H, d, J = 8,8 Hz, Nitrophenyl-Hs) und 8,76 ppm (2H, d, J = 7,1 Hz, Pyridinio-Hs)
IR (Nujol) vmax: 3250 (OH), 2775 (ß-Lactam), 1700 (Ester) und 1625 cm"1 (Pyridinio) UV (abs.EtOH)Xmax: 308 nm (ε 4,47x10") '.
[a]%= +24,8° (c 0,5, MeOH) Analyse: für C24H26N3O3S2CI · H2O berechnete 50,56% H 4,95% N 7,37% gefunden: 50,63 4,72 6,89.
D. (5R)-3-{2-(4-Methylthiopyridinio)-ethylthio]-{6S)-[{1R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
H2/Pd-C
PH 7,4 Puffer
CO2PNB
(5R)-p-NitrobenzYl-3-[2-(4-methylthiopyridinio)-ethyl-thio]-(6S)-[(1R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat-Chlorid (380 mg, 0,688 mMol) löst man in 31,5 ml THF und einem pH 7,40 Phosphatpuffer (31,5 ml, 0,05 M; Fisher), verdünnt mit Et2O (31,5 ml), mischt diese Lösung mit 10% Pd-C (380 mg; Engelhard·) und hydriert 1 h bei Raumtemperatur mit einem Parr-Schüttler bei 2,4 bar (35 psi). Die wäßrige Schicht filtriert man über Celite, um den Katalysator zu entfernen, und wäscht das Celite-Kissen mit Wasser (2x5 ml). Das Filtrat und die Waschwasser vereinigt man und wäscht mit Et2O (2 x 30 ml). Die wäßrige Schicht befreit man bei vermindertem Druck von organischen Lösungsmitteln und reinigt durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (C18-Microbondapak, 13 g; Waters Associates), wobei man mit Wasser eluiert. Fraktionen mit einer UV-Absorption bei 307 ran sammelt man (etwa 1 I) und lyophilisiert, wobei man 127 mg (0,334 mMol, Ausbeute 48,5%) derTiteiverbindung als gelbliches Pulver
erhält
1H-NMR
(D2O, CFT-20) δ: 1,20 (3H, d, J = 6,4 Hz. 1'-CH3), 2,64 (3H, s, -SCH3), 2,81 (2H, m, -SCH2-), 3,19 (1H, dd, J6- , = 6,1 Hz, J8-S = 2,6 Hz, 6-H), 3,32 (2H, dd, J = 11 Hz, J = 5,5 Hz, 4-Hs), 3,92 (1H, dt, J = 9,2 Hz, J5^ = 2,6 Hz, 5-H), 4,1 (1H, m, 1'-H), 4,61 (2H, t, J = 5,9 Hz, -CH2N+), 7,70 (2H, d, J = 7,1 Hz, aromat.Hs) und 8,40 ppm (2H, d, J = 7,1 Hz, aromat.Hs) (KBr, Pille) vmax: 3400 (OH), 1 750 (ß-Lactam), 1630 (Pyridinium) und 1590 cm"1 (Carboxylat) Xmax: 231 (ε 9800) und 307 nm (ε 25000) ' + 3,14° (c 0,5, H3O).
Beispiel 8 Herstellung von
OMe
A. 1-(2-Mercaptoethy!}-3-methoxypyridinium-methansulfonat
MeO
MSO"
MeO
MsOH
Zu vorgekühitem (5°C) 3-Methoxypyridin (698 mg, 6,4 mMol) gibt man tropfenweise Methansulfonsäure (0,216 ml, 3,05 mMol) und
Ethylensulfid (0,19 ml, 3,2 mMol). Die Mischung erwärmt man dann 18 h auf 6O0C, kühlt auf 200C, verdünnt mit Wasser (10 ml) und wäscht mit Ether (3 x 10 ml). Die wäßrige Phase behandelt man 15 min bei hohem Vakuum und gibt auf eine Ci8 Umkehrphasensäule. Die Titelverbindung eluiert man mit Wasser. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt bei hohem Vakuum ein, wobei man das gewünschte Thiot erhält (61,6 mg, Ausbeute 76,3%).
IR(CH2Cl2) vmax: 2550 (schw, SH) und 1 620,1600,1585 cm-1 (m, aromat.)
1H-NMR (DMS0-de) δ: 8,90-7,90 (4H,m,aromat.C-H), 4,72 (2H,tT J = 6,6 Hz, CH2N+), 4,01 (CH, s, OCH3), 3,5-3,0 (m,
versteckiCHjS), 2,66 (1H,dd, J = 9,5 Hz, J = 7,5 Hz, SH) und 2,31 ppm (3H1S1CH3SO3-). B. l
2-carboxyiat
1) EtN(-<)2 2)ClPO(0^)2
HS
.0Me
4) EtN(-<)2
OMe
CO2PNB
CO2PNB
Eine kalte (00C) Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[1'-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (1,04 g, 3 mMol) in 12 ml Acetonitril behandelt man tropfenweise mit Diisopropylethylamin (0,63 ml, 3,6 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,75 ml, 3,6 mMol) und rührt 30 min bei O0C. Das erhaltene Enolphosphat behandelt man mit
1-(2-Mercaptoethyl)-3-methoxypyridinium-methansulfonat (.1,14 g, 4,30 mMol) in 7 ml CH3CN, 0,63 ml (4,30 mMol) Diisopropylethylamin, rührt 30 min und kühlt 30 min auf -100C. Den präzipitierten Feststoff filtriert man aus der Mischung ab, wäscht ihn mit kaltem Acetonitril (2 ml) und trocknet, wobei man die Titelverbindung erhält (1,32 g, Ausbeute 82%). IR (Nujol) vmax: 3320 (m, OH), 1 780,1 765 (st,, ß-Lactam (C = ), 1 700, 1 695 (m, Ester C = 0) und 1 520 cm"1 (st, NO2) 1H-NMR (DMSO-de) 5: 9,01 (1H, bs, H-3 aromat), 8,75 (1H, bd, J = 5,4 Hz, H-6 aromat.), 8,35-7,95 (4H, m, H-aromat), 7,70.(2H, d, J = 7,7 Hz, H-aromat), 5,37 (2H, Zentrum des ABq, J = 13 Hz, CH2PNB), 5,17 (1H, d, J = 4,9 Hz, OH), 4,87 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH2-N + ), 4,35-3,75 (2H, m, H-5 und H-1'), 4,00 (3H, s, OCH3), 3,56 (Teil eines t, J = 6,3 Hz, CH2S), 3,5-3,20 (3H,m, H-6, H-3) und 1,16 ppm (3H,d, J =6,1 Hz, CH3CHO).
Cl" OMe
H,
CO2PNB
Eine Lösung von
ylat (600 mg, 1,12 mMol) in THF (25 ml), Ether (25 ml) und pH 7,4 Phosphatpuffer (0,1 M, 25 ml) hydriert man 1 h in einem Parr-Schüttler bei 2,76 bar (40 psi) über 10% Pd/C. Die Mischung verdünnt man mit Ether und filtriert die wäßrige Phase durch ein Nr. 52 gehärtetes Filterpapier. Die wäßrige Schicht wäscht man mit Ether (2 x 20 ml), legt ein Vakuum an und gibt auf eine Silikagel-Umkehrphasensäule. Die Titelverbindung eiuiert man mit Wasser, das 2% und 5% Acetonitril enthält. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und lyophilisiert, wobei man einen gelben Feststoff erhält, den man mittels HPLC reinigt, wobei man das Penemcarboxylat erhält (150 mg, 38%).
IR (Nujol) vmax: 1 750 (st, ß-Lactam C = 0) und 1 580 cm -' (st, Carboxylat)
1H-NMR (P2O) δ: 8,55-8,30 (2H, m, H-2, H-6 aromat.), 8,17-7,75 (2H, m, H-3, H-4 aromat.), 4,77 (2H, t, J = 5,9 Hz, CH2N+), 4,10 (1H, Teil von 5 Linien, J = 6,3 Hz, H-T), 3,97 (3H, s, OCH3), 3,85, 3,82 (2 Linien, Teil von dt, J = 2,6 Hz, Teil von H-5), 3,42 (2H, t, J = 5,9 Hz, CH2-S), 3,25 (1H, dd, J = 6,1 Hz. J = 2,6 Hz, H-6), 2,99-2,60 (2H, 6 Linien, Teil von H-4) und 1,20 ppm (3H,d,J = 6,4Hz, CH3)
UV (H2O, c0,05)Xmax: 290 (e 10517), 223 (ε 6643) ,
τ1/2 (0,1 M pH 7,4 Phosphatpuffer, 370C) = 20 h.
Beispiel 9 Herstellung von
(5R,6S)-3-[2-(3-Methylthiopyridinio)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicycio-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
SMe
A. 3-Methylthio-1-(2-mercaptoethyl)-pyridiniumchlorid
SMe
SMe
+ HCl +
4 HSCH2CH2 N
Cl
Zu einer Lösung von 3-Methylthiopyridin (2,00 g, 0,016 Mol) (hergestellt nach dem Verfahren von J. A. Zoltewiez und C. Nisi, J. Org. Chem. 34, 765,1969) in 10 ml Ether gibt man 15 ml 1N HCI, schüttelt die Mischung gründlich, trennt die wäßrige Phase ab, wäscht mit 10 ml Ether und engt dann ein. Das zurückgebliebene Hydrochlorid trocknet man dann im Vakuum (P2O5), wobei man einen weißen Feststoff erhält. Zu diesem Hydrochlorid-Feststoff gibt man 3-Methylthiopyridin (1,88 g, 0,015 Mol) und Ethylensulfid (0,89 ml, 0,015 Mol) und erwärmt die erhaltene Mischung (Ölbad) 15 h unter N2 auf 55 bis 65OC. Man erhält ein leicht getrübtes Öl, das man in 125 ml Wasser aufnimmt und mit CH2CI2 wäscht. Die wäßrige Lösung konzentriert man auf etwa 25 ml, gibt dann einige
UIIUI Il CU1 Ulli UIC IVMUIsI IUI Iy IIWI liuycii Ä.U mahnen, ijiuL U ic σι 11 al (.Clic?, νναιοι *yc i*uouiiy au ι duo wjg-wn in.*stii ynu^iiduuiu,
eluiert mit Wasser und engt anschließend die relevanten Fraktionen ein, wobei man das Produkt als schwachgelbes, viskoses Öl erhält (2,66 g, 80%).
IR(FiIm) vmax:2410(br, -SH) cm"1
1H-NMR (de-DMSO + D2O) δ: 8,88-7,88 (m, 4H, aromat), 4,70 (t, J = 6,5 Hz, 2H, N-CH2), 3,08 (schräges t, J = 6,5 Hz, 2H, S-CH2), 2,64 (s, 3H1S-Me).
B. p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-rnethylthiopyridinio)-ethylthio3-6-[1--(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-chlorid
CO2PNB
CO2PNB
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (0,522 g, 1,50 mMol) in 7 ml trockenem Acetonitril kühlt man auf O0C, gibt dann Diisopropylethylamin (0,287 ml, 1,65 mMol) tropfenweise zu, gibt zu der erhaltenen, gelbbraunen Lösung tropfenweise Diphenyichlorphosphat (0,342 ml, 1,65 mMol) und hält die Reaktionsmischung 30 min bei 00C. Man gibt dann Diisopropylethyiamin (0,313 ml, 1,80 mMol) zu und anschließend eine Lösung von 3-Methylthio-1-(2-mercaptoethyi)-pyridiriiumch!orid (0,398 g, 1,80 mMol) in 0,70 ml trockenem DMF Etwa 1 min nach beendeter Zugabe trennt sich ein Präzipitat aus der Reaktionsmischung ab. Bei weiteren Kühlen auf -100C während 10 min erhält eine feste, orangefarbene Masse. Diesen Feststoff verreibt man anschließend mit Acetonitril und filtriert den Rückstand ab. Den Rückstand wäscht man mit Acetonitril, dann Aceton und trocknet schließlich im Vakuum, wobei man das Produkt (0,455 g, 55%) als cremefarbenen Farbstoff erhält. Das vereinigte Filtrat engt man ein, wobei man ein gelbes Öl erhält, das man in so wenig wie möglich Acetonitril aufnimmt und 30 min auf 0°C kühlt. Man filtriert diese Mischung und erhält weitere 0,139 g des Produktes als hellgelben Feststoff. Die Gesamtausbeute beträgt 0,594 g (72%)
IR(KBr) vmax 3345(br, -OH), 1770 (ß-Lactam CO),'1 680 (-CO2PNB) cm"1 1H-NMR (de-DMSO) δ: 8,98-7,96 (m, 4H, Pyridinium aromat,), 8,20-7,65 (ABq, J = 7,0 Hz, 4H, PNB aromat.) 5,53-4,80 (m, 4H),
4,3-3,7 (m, 2H), 3,6-3,25 (m, 6H), 2,66 (s, 3H, S-Me), 1,16 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CHMe). C. (5R,6S)-3-[2-(3-IVlethylthiopyridinio)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
SMe
CO2PNB
Zu einer Mischung von
p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(3-methylthiopyridinio)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat-Chlorid (0,551 g, 1,0 mMol) und 10% Palladium-auf-Kohle (0,55 g) in 25 ml Phosphatpuffer (0,05 M, pH 7,4) gibt man 5 mlTHF und 25 ml Ether. Die Mischung hydriert man (Parr) 1 h bei 2,76 bar (40 psi). Die Reaktionsmischung filtriert man dann durch Celite und wäscht den Filterkuchen mit Wasser und Ether. Die wäßrige Phase trennt man ab, wäscht mit zusätzlichem Ether (3x), entfernt
restliche, organische Lösungsmittel im Vakuum und kühlt die wäßrige Lösung auf O0C und stellt den pH mit gesättigter, wäßriger NaHCO3 auf 7,0 ein. Diese Lösung gibt man unmittelbar danach auf eine Ci8-Umkehrphasensäule, eluiert mit Wasser und lyophtlisiert anschließend die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,25 g eines hellgeben Feststoffs erhält. Dieses Material reinigt man wiederum durch Umkehrphasen-HPLC, wobei man das Produkt (0,210 g, 55%) als hellgelben Feststoff erhält.
IR (KBr) vmax: 3400 (br, -OH), 1 755 (ß-Lactam CO), 1 590 (-CO2') cm"1
1H-NMR (D2O) δ: 8,60-7,76 (m, 4H, arom.), 4,76 (t, J = 5,8 Hz, 2H, N-CH2), 4,13 (d von q, J = J' = 6,3 Hz, 1H, H-1'), 3,95 (d von t,
J = 9,0 Hz, J' = 2,8 Hz, 1H, H-5), 3,45-2,75 (m, 5H), 2,59 (s, 3H, S-Me), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CHMe) UV(H2O): Xmax:296(e8509), 273 (ε 13005), 231 (e11576)nm τι/2 (pH 7,4, 36,80C) = 20 h.
Beispiel 10 Herstellung von
3-[2-(1-(2,6-Dimethylpyridinium))-ethylthio]-6a-(1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat
OH
COO
A. 1-(2-Mercaptoethyl)-2,6-dimethylpyridinium-methan-su!fonat
+ MsOH
1000C, 42 h
-►HS
Eine Mischung von 2,6-Dimethyipyridin (19,2 ml, 0,165 Mol) und Methansulfonsäure (3,27 ml, 0,050 Mol) rührt man 15 min, behandelt mit Ethylensulfid (4,17 ml, 0,070 Mol) und rührt 42 h unter Stickstoffatmosphäre bei 1000C. Nach Kühlen auf 250C verdünnt man die Reaktionsmischung mit Ether (45 mi) und Wasser (30 ml), trennt die beiden Schichten und extrahiert die organische Schicht mit Wasser (2x5 ml). Die wäßrigen Schichten vereinigt man, filtriert durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Ether (2 x 15 ml), entfernt im Vakuum Spuren organischer Lösungsmittel und gießt auf eine μ-Bondapack C-18-Säule (3,0 χ 12 cm). Man eluiert mit einer 3% Acetonitril-97% Wasser-Mischung und lyophilisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man 2,5 g der unreinen Titelverbindung als Sirup erhält. Diesen Sirup erhält. Diesen Sirup reinigt man wiederum durch HPLC (μ-Bondapak C-18), wobei man 0,90 g (7%) der Titelverbindung erhält.
IR(FiIm) vmax:2520(SH), 1640 und V625 (Pyridinium), 1585,1490, 1200 cm-1 (Sulfonat) ν
1H-NMR (DMSO-d6 + D2O) δ: 2,36 (3H, s, CH3SO3-), 4,62 (2H, m, CH2N^), 7,74 (2H, m, Hm von Pyridinium), 8,24 (1H, m, Hp von Pyridinium)
UV(H2O) Xmax: 272 (ε 4080) m μ
B. p-Nitrobenzyl-3-[2-(1-(2,6-dimethylpyridinium))-ethylthio]-6a-[1-(R)-hydroxyethyi3-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
1) NEt(iPr)
4) NEt(iPr).
COOPNB
COOPNB (PhO)2PO
Zu einer kalten (u~u) Losung von (j-muijuoiii.yi-u^.^,,, ,,,...-„, ,-,—·
1,89 mMol) in 6 ml Acetonitril (aufbewahrt unter Stickstoffatmosphäre) gibt man Diisopropylethylamin (0,394 ml, 2,26 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,468 ml, 2,26 mMol), rührt die Reaktionsmischung 30 min und behandelt mit einer Lösung von 1-(2-Mercaptoethyl)-2,6-dimethylpyridinium-methansulfonat (0,720 g, 2,73 mMol) in 3 ml Acetonitril und anschließend mit Diisopropylethylamin (0,394 ml, 2,26 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 2 h bei 00C, verdünnt mit kaltem (00C) Wasser (27 ml) und gießt auf eine μ-Bondapak C-18-Säule (2,5 x 9,0 cm). Man eluiert mit einer Acetonitril-Wasser-Mischung und lyophiiisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,92 g (65%) der Titelverbindung erhält
IR (KBr) vmai<: 3700-3000 (OH), 1765 (C = 0 von ß-Lactam), 1690 (C = O des PNB-Esters), 1620 (Pyridinium), 1590 (Phenyl), 1517
(NO2)JSSO(NO2I1SeOCm-5NO2) 1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,15 (3H, d, J = 6,2 Hz, CH3CHOH), 2,7-3,7 (11H, CH2S, 2-CH3 am Pyridinium, H-4, H-6), 3,7-4,4 (2H, CH3CHOH, H-5), 4,7 (2H, m, CH2N+), 5,14 (1H, d, J = 4,5 Hz, OH), 5,37 (Zentrum von ABq, J = 13,2 Hz, CH2 von PNB), 6,7-7,5 (10H, m, Phenyl), 7,5-8,7 (7H, Pyridinium, H von PNB)
UV(H2O) Xma„: 274 (ε 14150), 319 (ε 9445) m μ ·
10%Pd/C, H?
THF, Ether, Puffer
COOPNB
goo
Zu einer Lösung von
phenylphospha-p(0,80 g, 1,07 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (42 ml) gibt man Ether (42 ml), Kaliumphosphat-monobasisches Natriumhydroxid-Puffer (0,15 M, pH 7,22, 21 ml) und 10% Palladium-auf Kohle (0,80 g), hydriert die erhaltene Mischung 1 h bei 23°C und einem Druck von 2,76 bar (40 psi) und filtriert durch ein Celite-Kissen. Die beiden Schichten trennt man und extrahiert die organische Schicht mit dem Puffer (3 x 8 ml). Die wäßrigen Phasen vereinigt man, wäscht mit 50 ml Ether, entfernt Spuren organischer Lösungsmittel im Vakuum und gibt auf eine μ-Bondapak C-18-Säule (3,0 χ 10,2 cm). Man eluiert die Säule mit einer 5% Acetonitril-95 % Wasser-Mischung und lyophiiisiert die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,246 g (63%) der Titelverbindung als gebliches Pulver erhält.
vmax: 3700-2800 (OH), 1750 (C = O von ß-Lactam), 1 620 (Pyridinium), 1 585 cm"1 (Carboxylat) (D2O) δ: 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz, CH3CHOH), 2,5-3,5 (11H, H-4, H-6, CH2S, 2CH3 am Pyridinium), 3,8-4,4 (2H, CH3CHOH, H-5), 4,5-4,9 (CH2N+, HOD), 7,64 und 7,74 (2H, Α-Teil des A2B-Systems, Hm von Pyridinium), 8,07, 8,16, 8,18 und 8,27
(1H, B-Teil des A2B-Systems, Hp von Pyridinium)
Xmax: 277 (ε 9733), 300 (ε 8271) m μ : . .' . ,
+50,7° (C 0,48, H2O) VfUrC13H22N2O4S-I1BH2O . . .
C 55,51 % H 6,47% N 7,19% 55,14 _ 6,23 6,46.
IR (KBr) 1H-NMR
UV(H2O) [α]§ = Analyse: berechnet: gefunden:
Beispiel 11 Herstellung von
{5R,6S)-3-[2-(2-MethYlthio-3-methylimidazolio)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
A. 2-Methylthio-3-methyl-1-(2-mercaptoethyl)-imidazolium-trifluormethansulfonat
CF3So3H j.
SMe
iSCr. CH N ..N-Ms
CF^SO
Trifluormethansulfonsäure (1,38 ml, 0,015 Mol) gibt man tropfenweise zu 2-Methylthio-1-methylimidazol (4,0 g, 0,03 Mol) (hergestellt, wie von A. Wohl und W. Marckwald in Chem. Ber. 22,1353 (1889), beschrieben) bei 00C unter N2, gibt dann Ethylensulfid (0,9 ml, 0,015 Mol) zu, erwärmt die Mischung unter N2 24 h auf 550C, verreibt die Reaktionsmischung mit Ether (3x) und nimmt den Rückstand in Aceton auf. Dann filtriert man und verdampft. Man erhält so das Produkt (4,2 g, 82%) als semi-kristallinen Feststoff, den man ohne weitere Reinigung verwendet.
IR(FiIm) λ: 2550(schw, Sch.) cm"1
1H-NMR (drAceton) δ: 7,97 (s, 2H), 4,66 (t, J = 7 Hz, 2H, Methylen), 4,17 (s, 3H, N-Me), 3,20 (d von t, J = 7 Hz, J' = 9 Hz, 2H, Methylen), 2,72 (s, (3H, S-Me), 2,20 (t, J = 9 Hz, 1H, -SH).
B. p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(2-methyhhio-3-rnethylimidazolio)-ethyithio]-6-[1-{R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
SMe
-Me
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-fSR.eSJ-e-fi-iRJ-hydroxyethylj-SJ-dioxo-i-azabicyclofS^.Ojheptan^-carboxylat (1,40 g, 4,0 mMol) in 50 ml trockenem Acetonitril gibt man unter N2 bei 00C tropfenweise Diisopropylethylamin (0,76 ml, 4,4 mMol) und anschließend Diphenylchlorphosphat (0,91 ml, 4,1 mMol), rührt die Reaktionsmischung 1 h bei Raumtemperatur, gibt Diisopropylethylamin (0,76 ml, 4,4 mMol) und dann eine Lösung von
2-Methylthio-3-methyl-1-(2-mercaptoethyl)-imidazolium-trifiuormethansuifonat (2,0 g, 5,9 mMol) in 5 ml Acetonitril tropfenweise zu, hält die Reaktionsmischung 1,5 h bei Raumtemperatur und konzentriert dann im Vakuum, wobei man ein gummiartiges Produkt erhält. Dieses gummiartige Produkt nimmt man in Wasser auf und gibt es auf eine C18-Umkehrphasensäule. Man eiuiert mit Wasser, dann 20% Acetonitril-Wasser und schließlich 30% Acetonitril-Wasser. Anschließend lyophilisiert man die geeigneten Fraktionen und erhält das Produkt (0,90 g, 30%) als hellgelben Feststoff
IR(KBr) ?w: 3380 (br, OH), 1 770 (ß-Lactam CO) cm "1 1H-NMR (d6-Aceton) 5: 8,35 (brs, 1H, 8,24, 7,78 (ABq, J = 8,8 Hz, 4H, aromat.), 7,89 (brs, 1H), 7,25-6,91 (m, 10H, Diphenylphosphat), 5,50, 5,25 (ABq, J = 12 Hz, 2H, benzyl.), 4,75-4,27 (m, 3H), 4,03 (s, 3H, N-Me), 4,15-2,75 (m, 8H), 2,59 (s, 3H, S-Me), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H,-CHMe).
C. (5R,6S)-3-{2-{2-Methylthio-3-methylirnidazolio)-ethyIthioi-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0}hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer Lösung von '
p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-(2-methylthio-3-methylimidazolio)-ethylthio]-6-t1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carb-oxylat-diphenylphosphat (1,20 g, 1,56 mMol) in einer Mischung von 70 ml THF, 70 ml Ether und 31 ml Phosphatpuffer (0,05 M, pH 7,4) gibt man 1,2 g 10%iges Palladium-auf-Kohle, hydriert die Mischung (Parr) 55 min bei einem Druck von 2,41 bar (35 psi), filtriert die Reaktionsmischung durch Celite und wäscht den Filterkuchen mit Wasser und Ether. Die wäßrige Phase trennt man ab, kühlt auf 00C und stellt den pH mit gesättigter, wäßriger NaHCO3 auf 7,0 ein. Nach Entfernung restlicher organischer Lösungsmittel im Vakuum gibt man die wäßrige Lösung auf eine Cig-Umkehrphasensäule. Man eluiert mit Wasser und dann mit 8% Acetonitril-Wasser und lyophilisiert anschließend die geeigneten Fraktionen, wobei man 0,25 g eines Feststoffs erhält. Dieses Material reinigt man wiederum durch Umkehrphasen-HPLC, wobei man das Produkt (0,114 g, 19%) als schmutzigweißen Feststoff erhält.
vmax: 3420 (OH), 1750 (ß-Lactam CO), 1590 (-CO2-) cm"1 ' ."
(D2O): δ: 7,58 (s, 2H), 4,52 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,28-3,82 (m, 2H), 3,90 (s, 3H, N-Me), 3,40-2,87 (m, 5H), 2,40 (s, 3H, S-Me),
1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H,-CHMe)
Xm„: 297 (ε 7572), 262 (ε 6259), 222 (ε 7955) nm. .
IR(KBr) 1H-NMR
UV (H2O)
Beispiel 12 Herstellung von (5R,
A. 3-Amino-1 -(2-mercaptoethyl)-pyridiniumchlorid
HSCH2CH2
.HCl
3-Aminopyridin (1,50 g, 0,016 Mol) nimmt man in 15 ml 1N methanolischer HCI auf, verdampft die erhaltene Lösung, wobei man das Hydrochlörid als Ölerhält, gibt 3-Aminopyridin (1,32 g, 0,015 Mol) und Ethylensuifid (0,89 ml, 0,015 Mol) zu diesem Öl und erwärmt die erhaltene Mischung (Ölbad) 2 h unter N2 auf 60 bis 65 °C. Ein weiteres Äquivalent Ethylensuifid (0,89 ml, 0,015 Mol) gibt man zu und erwärmt weiterhin 65 h bei 55 bis 650C. Die Reaktionsmischung wäscht man mit CH2CI2 und nimmt dann in 25 ml Wasser auf.
Die wäßrige Lösung gibt man auf eine Cie-Umkehrphasensäule, die man mit Wasser eluiert. Nach Verdampfen der relevanten Fraktionen erhält man das Produkt (1,26 g, 44%) als farbloses, viskoses Öl.
IR(FiIm) vmax: 3180 (NH2) cm-' ·
1HNMR (de-DMSO) δ: 8,19-7,59 (m, 4H, äromat.J, 4,59 (t, J = 6,2 Hz, 2H, N-CH2), 3,5 (brs, 2H, -NH2), 3,20-2,77 (m, 3H).
ylat-diphenylphosphat
CO2PNB
CO2PNB
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1 -(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (0,696 g, 2,0 mMol) in 10 ml trockenem Acetonitril gibt man unter N2 bei 00C tropfenweise Diisopropylethylamin (0,382 ml, 2,2 mMol) und
anschließend Diphenyichlorphospat (0,457 ml, 2,2 mMol), rührt 30 min bei 0°C, gibt eine Lösung von 3-Amino-1-(2-mercapto-ethyl)-pyridiniumchlorid (0,475 g, 2,5 mMol) in 1 ml trockenem DMF und anschließend weiteres Diisopropylethylamin (0,435 ml, 2,5 mMol) zu, hält die Reaktionsmischung 1,5 h bei 0°C und konzentriert dann im Vakuum. Das erhaltene, gummiartige Produkt nimmt man in Acetonitril-Wasser (1:1) auf und gibt auf eine C18-Umkehrphasensäule. Man eluiert mit Wasser, anschließend mit 20% Acetonitril-Wasser und lyophilisiert dann die relevanten Fraktionen, wobei man das Produkt (0,730 g, 50%) als beigefarbenen Feststoff erhält.
IR(KBr) v:3330(br, OH), 3180 (br, NH2), 1770 (ß-Lactam CO), 1690 (-CO2PNB) cm"1 'H-NMR (d6-DMSO) δ: 8,29-7,63 (m, 8H, aromat.), 7,2-6,7 (m, 10H, Diphenylphosphat), 5,47, 5,18 (ABq, J = 14 Hz, 2H, benzyl.),
4,73-4,45 (m, 3H), 4,2-3,8 (m, 1 H), 3,6-2,6 (m, 8H), 1,1.5 (d, J = 6,2 Hz, 3H), CHMe. C. (5R,6S)-3-{2-{3,Aminopyridinio}-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.03hept-2-en-2-carboxylat
Zu einer Mischung von
p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-3-[2-{3-aminopyridinio)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat (0,730 g, 1,0 mMol) und 10%igem Palladium-auf-Koble (0,7 g) in 25 ml eines Phosphatpuffers (0,05 M, pH 7,4) gibt man 8 ml THF und 20 ml Ether, hydriert die Mischung dann 1 h bei einem Druck von 2,76 bar (40 psi) (Parr), filtriert die erhaltene Mischung durch ein Celite-Kissen und wäscht den Filterkuchen mit Wasser und Ether. Die wäßrige Phase trennt man ab, wäscht zweimal mit Ether und entfernt dann restliche, flüchtige Bestandteile im Vakuum. Die wäßrige Lösung gibt man unmittelbar danach auf eine C18-Umkehrphasensäule, die man mit Wasser eluiert. Lyophilisation der relevanten Fraktionen ergibt 0,45 g eines schmutzigweißen Feststoffs. Dieses Material reinigt man wiederum durch Umkehrphasen-HPLC, wodurch man das gewünschte Produkt (0,123 g 35%) als elfenbeinfarbenen Feststoff erhält.
IR(KBr) vmax:3340(br), 1 750 (br, ß-Lactam CO), 1 580 (br, -CO2-) cm"'
1H-NMR (D2O) δ: 8,07-7,59 (m, 4H, aromat), 4,61 (t, J = 5,8 Hz, 2H, N-CH2), 4,14 (d von q, J = J' = 6,3 Hz, 1H, H-T), 3,97 (d von t, J = 9,2 Hz, J' = 2,6 Hz, 1H, H-5), 3,38 (t, J = 5,8 Hz, 2H, S-CH2), 3,24 (d von d, J = 6,0 Hz, J' = 2,6 Hz, 1H, H-6), 3,17-2,57
(m, 2H, H-4), 1,21 (d,J = 6,3 Hz, 3H, CHMe) UV(H2O) Xmax: 299 (ε 7949), 256 (ε 8822) nm τ1/2 pH 7,4,36,8°C) = 18,5 h. '
Beispiel 13 Herstellung von
{5R,6S)-3-(1-{S)-Methyl-2-(1-pyridinium)-ethylthio]-6-{1-{R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicycio[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
COCf
und
(5R,BS)-3-[1-(R)-Methyl-2-(1-pyridinium)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyc!o[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat OH .
A.
CCO
A. dl-1-(2-Mercapto-2-methylethyl)-pyridinium-methansuitonat dl-1-(2-Mercapto-1-methylethylj-pyridinium-methansulf onat
SH
MsOH
Methansulfonsäure (1,95 ml, 0,030 Mol) gibt man langsam zu kaltem Pyridin (7,83 ml, 0,097 Mol), rührt die erhaltene Mischung 15 min bei 40 °C, behandelt mit dl-Propylensulfid (2,59 ml, 0,033 Mol) und rührt 90 h unter einer Stickstoff atmosphäre bei 600C. Das Pyridin entfernt man im Vakuum, mischt den Rückstand mit Wasser und reinigt chromatographisch (HPLC, präparative Bondapak C-18). Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und lyophilisiert, wobei man dl-i-(2-Mercapto-2-methylethyl)-pyridinium-methänsulfonat (1,14 g, 15%) als färblosen Sirup erhält.
IR(FiIm) ymax:2520(SH),1640(Pyridinium),1180(st,CH3SO3-),1040(CH3SO3-)cm-1 1H-NMR : (DMSO-de) δ: 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH3CHS), 2,30 (s, 3H, CH3SO3-), 2,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H, SH), 3,2-3,7 (m, CHSH), 4,52 (dd, Jg(5m = 12,9 Hz, J = 8,4 Hz, CHCH2N*). 4,87 (dd, Jaem = 12,9 Hz, J = 6,0 Hz, CHCH2N+), 8,0-8,4 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,5-8,8 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 9,04 (dd, J = 1,4 Hz, J = 6,7 Hz, 2H, Ho von Pyridinium)
Xmflx: 208 (ε 5267), 259 (ε 3338) für C9H15NO3S2 · 2H2O
H 6,71% N 4,91% S 22,47% 6,85 4,86 22,09
UV(H2O) Analyse:
berechnet: C 37,88% gefunden: 37,49
Ferner erhält man dl-1-(2-Mercapto-1-methylethyl)-pyridinium-methansulfonat (0,82 g, 11 %) als farblosen Sirup.
IR (Film) 'H-NMR
vmax: 2500 (SH), 1628 (Pyridinium), 1180 (Sulfonat), 1035 (Sulfonat) cm"1 '
(DMSO-d6) δ: 1,69 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH3CHN+), 2,31 (s, 3H, CH3SO3-), 3,0-3,3 (m, 2H, CH2S), 4,2-5,2 (m, 1H, CHN + ) 8,0—8,4 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,5—8,8 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 9,0-9,2 (m, 2H, Ho von Pyridinium)
UV(H2O) Xmax: 209 (ε 4987), 258 (ε 3838) Analyse: für C9H16NO3S2 · 1,5H2O
berechnet: C 39,11 % H 6,56% N 5,07%
gefunden': 39,13 5,92 5,20
B. (5R,6S)-p-Nitrobenzyi-3 {1-{R,S)-methyl-2-(1-pyridinium)-ethylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-a2abrcyclo[3.2.0]hept- ^-en^-carboxylat-diphenylphosphat
1).
2) ClP(OPh)
COOPNB
3)
'MsO
4) -.NEt(IPt).
COOPNB
Zu einer kalten (O0C) Lösung von (5R,6S)-
(0,523 g, 1,5 mMol) in 6 ml Acetonitril (unter Stickstoffatmosphäre aufbewahrt) gibt man Diisopropylethylamin (0,314 ml, 1,8 mMol) und nachfolgend Diphenylchlorphosphat (0,373 ml, 1,8 mMol), rührt die Reaktionsmischung 30 min und behandelt mit einer Lösung von dl-1-(2-Mercapto-2-methylethyl)-pyridinium-methansulfonat (0,539 g, 2,16 mMol) in 2 ml Acetonitril und Diisopropylethylamin (0,314 ml, 1,8 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 1 h bei O0C, verdünnt mit kaltem (00C) Wasser (24 ml) und Chromatographien über eine präp. Bondapak C-18-Säule (2,5 x 8,5 cm), wobei man 25% bis 50% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Nach Lyophilisation erhält man 1,07 g (97%) der Titelverbindung als-gelbliches Pulver.
IR (KBr) vmax: 3700-3100 (OH), 1 770 (C = O von ß-Lactam), 1 695 (C=O des PNB-Esters), 1 630 (Pyridinium), 1 590 (Phenyl), 1 518
(NO2), 1 348 (NO2), 885 (NO2) cm-' 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 3H, CH3CHO), 1,33 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH3CHS), 4,6-5,0 (m, CH2N+), 5,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H, OH), 5,37 (Zentrum von ABq, J = 12,4 Hz, 2H, CH2 von PNB), 6,6-7,5 (m, 10H, Phenyl des Phosphats), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H, Ho von PNB), 8,0-8,4 (m,4H, Hm von PNB, Hm von Pyridinium), 8,4-8,8 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 9,08
(d, J = 5,6 Hz, 2H, Ho von Pyridinium) UV(H2O) Xmax: 263 (ε 13325), 308 (ε 8915) Analyse: für C36H36N3O10SP-H2O berechnet: C 57,52% H 5,10% N 5,59% S 4,27% gefunden: 57,76 4,96 5,36 4,35.
C. (5R,6S)-3-[1-(R und
OH
Pd/C, H2
1 fa— S^^ \W/ THF, Ether,'
^- H-^f 0 Puffer
0 ν CPhO)^PO"
COOPNB ^rnu;2ru
COO
Zu einer Lösung von
boxylat-diphenylphosphat (0,60 g, 0,82 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (33 ml) gibt man Ether (33 ml), Kaliumphosphatmonobasisches Natriumhydroxid-Puffer (17 ml, 0,15 M, pH 7,22) und 10%iges Palladium-auf-Kohle (0,60 g) und hydriert die erhaltene Mischung 1 h bei 23 0C und einem Druck von 2,76 bar (40 psi). Die beiden Schichten trennt man und extrahiert die organische Schicht mit Wasser (3x7 ml). Die wäßrigen Schichten vereinigt man, filtriert durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Ether (3 χ 20 ml) und Chromatographien auf einer präp. Bondapak C-18-Säule (2,5 χ 9,5 cm), wobei man Wasser als Eluierungslösungsmittel verwendet. Man erhält 0,18 g (63%) einer Mischung von Diastereoisomeren. Die beiden Diastereoisomere trennt man durch HPLC (präp. Bondapak C-18), wobei man Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält 0,068 g (23%) des Isomeren mit der geringeren Retentionszeit, als Verbindung „B" bezeichnet.
IR (KBr) vmax: 1770 (C=O von ß-Lactam), 1633 (Pyridinium), 1 593 (Carboxylat) cm"' 'H-NMR (D2O) δ: 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH3CHO), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3CHS), 2,3-3,2 (m, 3H, H-4, H-6), 3,5-3,9 (m, 1H, SCH), 3,9-4,2 (m, 2H, H-5, CH3CHO), 4,3-5,1 (m, CH2N "), 7,8-8,2 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,4-8,7 (m, 1H, Hp von
Pyridinium), 8,7-9,0 (m, 2H, Ho von Pyridinium) UV(H2O) Xmax: 260 (ε 6727), 300 (ε 8245) [α$= -39,3° (c, H2O)
τ i/z = 12,6 h (gemessen bei einer Konzentration von 10"* M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,80C). Als Isomer mit höherer Retentionszeit erhält man ferner 0,081 g (28%), mit Verbindung „A" bezeichnet. IR (KBr) vmax: 1755 (C=O von ß-Lactam), 1630 (Pyridinium), 1590 (Carboxylat) cm"' 'H-NMR (D2O) δ: 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 3 H, CH3CHO), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH3CHS), 2,84 (d, J = 9,3 Hz, 2H, H-4), 3,26 (dd, J = 2,7 Hz, J = 5,9 Hz, 1H, H-6), 3,4-4,2 (m, 3H, SCH, CH3CH)O, H-5), 4,2-5,1 (m, CH2N+), 7,7-8,1 (m, 2H, Hm von ;
Pyridinium), 8,3-8,65 (m, IH, Hp von Pyridinium), 8,65-8,9 (m, 2H, Ho von Pyridinium) UV(H2O) Xmax: 259 (ε 5694), 296 (ε 6936) [a]f =+96,9° (ο 0,56, H2O)
15,6 h (gemessen bei einer Konzentration von 10"' M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,80C)
Beispiel Herstellung von
A. dl.-1-{2-Mercapto-1-cyclohexyl)-pyridinium-methansulfonat
MsOH
MsO
Methansulfonsäure (0,65 ml, 0,01 Mol) gibf man tropfenweise unter Kühlen zu Pyridin (2,42 ml, 0,03 Mol), rührt die Mischung 10 min unter einer Stickstoffatmosphäre, behandelt mit dl-Cyclohexensulfid [1,377 g (85%ige Reinheit), 0,0102 Mol) und rührt 25 h bei 72°C. Überschüssiges Pyridin entfernt man in Vakuum. Spuren werden zusammen mit Wasser destilliert. Den Rückstand mischt man mit Wasser und Chromatographien über eine präp. Bondapak C-18-Säule (5 χ 13 cm) mit 0-2% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel. Nach Lyophilisation erhält man 1,57 g (53%) eines farblosen Sirups.
vmax: 2500 (SH), 1625 (Pyridinium), 1190 (SO3-)
(DMSO-de) S: 1,2-2,5 (m, 8H, Cyclohexyl H), 2,32 (s, 3H, CH3SO3-), 2,82 (d, J = 9,8 Hz, SH), 3,0-3,5 (m, 1H, CHSH), 4,2-4,9 (m, 1H.CHN"), 8,0-8,3 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,4-8,8 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 8,9-9,3 (m, 2H, Hp von Pyridinium)
Xmax: 214 (ε 5365), 258 (ε 3500)
für C12H13NO3S2 -H2O .
H 6,88% N 4,56%
6,46 4,65
B. (5R,6S)-p-Nitrobenzy!-3-[2-[iR oder S)-{1-pyridinium)]-"!-(R oder S)-cyclohexylthio]-6-t1-{R)-hydroxyetriyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
IR (Film) 1H-NMR
UV (H2O) Analyse: berechnet: C 46,88% gefunden: 46,61
O P
2) ClP(OPh),
4) NEt(iPr)
(PhO)2PO'
Zu einer kalten (00C) Lösung von (SR.SSJ-p-Nitrobenzyl-e-ti-iRj-hydroxyethylj-SJ-dioxo-i-azabicycloß^.Ol-heptän^-carboxylat (1,37 g, 3,93 mMol) in 15 ml Acetonitril (unter einer Stickstoffatmosphäre aufbewahrt) gibt man Diisopropylethylamin (0,822 ml, 4,7 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,979 ml, 4,7 mMol). Die erhaltene Lösung rührt man 30 min, behandelt mit einer Lösung von dl-1-(2-Mercapto-1-cyclohexyl)-pyridinium-methansulfonat (1,64 g, 5,66 mMol) in 4,7 ml Acetonitril und anschließend mit Diisopropyiethylamin (0,822 ml, 4,7 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 1 h bei 0°C, verdünnt mit kaltem (O0C) Wasser (75 ml) und Chromatographien mit Hilfe einer präp. Bondapak C-18 Säule, wobei man 25-50% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Nach Lyophilisation der geeigneten Fraktionen erhält man 1,9 g (53%) der Titelverbindung. IR (KBr) vmax: 3700-3000 (OH), 1 770 (C=O von ß-Lactam), 1 700 (C = O des PNB-Esters), 1 628 (Pyridinium), 1 590 (Phenyl), 1 515
(NO2), 880(NO2) cm"1 1H-NMR (D2O) 5: 1,13 (d, J = 6,1 Η7, 3Η, CH3CHO), 1,2-2,5 (m, 8H, Cyclohexyl H), 2,7-3,5 (m, 4H, H-4, CHS), 3,5-4,4 (m, 2H, CH3CHO, H-5), 4,4-5,0 (m, 1H, CHN"), 5,30 (Zentrum von ABq, J = 12,8 Hz, CH2 von PNB), 6,7-7,4 (m, 1OH, Phenyl), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ho von PNB), 7,9-8,4 (m, 4H, Hm von PNB, Hm von Pyridinium), 8,4-8,8 (m, 1H, Hp von Pyridinium), 9,0-9,4
(m, 2H, Ho von Pyridinium) UV (H2O) Xmax: 263 (ε 9038), 309 (ε 6394) Analyse: für C33H40N3O10SP · H2O berechnete 59,16% H 5,35% N 5,31% gefunden: 58,95 5,15 5,57
C. (5R,6S)-3-[2-[(Roder S)-(1-Pyridinium)]-1-{R oder S)-cyclbhexylthio]-6-{1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
Pd/C, H2
THF,Ether,Puffer
(PhO)0PO'
Zu einer Lösung von (5R,öi>)-p-NitroDenzyi-j-[z-nn oaer oj-p-pynuuuuinjj-i-vn uuci S)-cyclohexylthio]-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat (1,85 g, 2,34 mMol) in feuchtem Tetrahydrofuran (96 ml) gibt man Ether (96 ml), Kaliumphosphat-monobasisches Natriumhydroxid-Puffer (0,15 M, pH 7,22, 50 ml) und 10% Palladium-auf-Kohle (1,9 g) und hydriert die erhaltene Mischung 1,25 h bei 23"C unter einem Druck von 2,76 bar (40 psi). Die organische Schicht trennt man ab, wäscht mit Wasser (3 χ 20 ml), filtriert die wäßrigen Lösungen durch ein Celite-Kissen, wäscht mit Ether (2 x 60 ml) und entfernt Spuren organischer Lösungsmittel durch Pumpen und Chromatographien auf einer präp.Bondapak C-18-Säule (4,5 x 9 cm) mit 0-5% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel. Man erhält nach Lyophilisation 0,705 g (76%) einer Mischung von Diastereoisomeren. Die Trennung dieser Diasteroisomere geschieht mittels HPLC (präp.Bondapak C-18) mit 4% Acetonitril in Wasser als Eluierungsmittel. Das Diastereoisömere mit der geringeren Retentionszeit wird mit Verbindung „A" bezeichnet (0,29 g, 31 %).
IR (KBr) vm„: 1750 (C = O von ß-Lactam), 1620, (Sch, Pyridinium), 1685 (Carboxyiat) cm"' 'H-NMR (D2O) δ: 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CH3CHO), 1,4-2,5 (m, 8H, Cyclohexyl H), 2,5-3,05 (m, 2H, H-4), 3,05-3,25 (m, 1H, H-6), ' 3,3-3,7 (m, 1H, CHS), 3,9-4,3 (m, 2H, H-5, CH3CHO), 4,3-4,8 (m, CHN+), 7,8-8,2 {m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,3-8,7 (m,
1H, Hp von Pyridinium), 8,8-9,1 (m, 2H, Ho von Pyridinium) UV(H2O) Xmajt: 260 (ε 7123), 300 (ε 8685) [<*]§ = +6,2° (c 0,63, H2O
τ1/2 = 16,6 h (gemessen bei einer Konzentration von 10"4M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,80C)
Analyse: ^rC20H24N2O4S-SH2O
berechnete 56,59% H 6,65% N 6,60% S7,55% gefunden: 56,83 6,47 6,59 7,43.
Das Diasteroisomere mit der höheren Retentionszeit wird als Verbindung „B" bezeichnet (0,35 g, 38%). IR (KBr) vmax: 1750(C=O von ß-Lactam), 1 622 (Sch, Pyridinium), 1588 (Carboxyiat) cm'1 1H-NMR (D2O) δ: 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3CHO), 1,3-2,5 (m, 8H, Cyclohexyl H), 2,5-3,1 (m, 2H, H-4), 3,1-3,3 (m, 1H, H-6), 3,3-3,8 (m, 2H/H-5, CHS), 4,1 (Zentrum von m, 1H, CH3CHO), 4,25-4,7 (m, 1H1CHN+), 7,8-8,1 (m, 2H, Hm von Pyridinium), 8,3-8,7
(m, 1Ή, Hp von Pyridinium), 8,75-9,0 (m, 2H, Ho von Pyridinium) UV(H2O) Xmax: 259 (ε.5992), 296 (ε 7646) .
[α]2 0 3= +65,3° (c 0,43, H2O) '
τ1/2 = 20,2 h (gemessen bei einer Konzentration von 10~4 M in Phosphatpuffer pH 7,4 bei 36,8°C)
Beispiel 15
A. (5R)-AMyi-3-[(2-Pyridinioethyi)-thio]-(6S)-[(1R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo{3.2.03hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
' . 1) ClPO(Οφ)
' 2
Zu einer Lösung von (5R)-Allyi-3,7-dioxo-(6S)-[(1R)-hydroxyethyl]-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-(2R)-carboxylat (473 mg, 1,87 mMol) in 6 ml (CH3CN gibt man bei etwa -1O0C unter Stickstoffatmosphäre Diisopropylethylamin (0,42 ml, 2,4 mMol) und anschließend Diphenytchlorphosphat (0,50 ml, 2,4 mMol). Die Mischung rührt man 30 min bei 00C, kühlt auf -15°C, gibt eine ölige Suspension von N-(2-Mercaptoethyl)-pyridiniumchlorid (527 mg, 3,00 mMol) in 1 ml CH3CN mit einem Gehalt von 5 Tropfen DMF und anschließend Diisopropylethylamin (0,42 ml, 2,4 mMol) zu. Man rührt die Mischung 30 min bei -15°C, verdünnt mit 20 ml Wasser, reinigt diese Mischung direkt auf einer Umkehrphasen-Siiikagelsäule (Cia PrepPAK, 12 g, Waters Associates) unter Elution mit Wasser (200 ml) 10% CH3CNVH2O (100 ml), 20% CH3CN/H2O (100 ml), 30% CH3CN/H2O (100 ml) und danach mit 40% CH3CN/H2O (100 ml). Die geeigneten Fraktionen sammelt man, entfernt das organische Lösungsmittel mit Hilfe einer Vakuumpumpe und lyo'philisiert, wobei man 786 mg (1,26 mMol, Ausbeute 67,3%) der Titalverbindung als bräunliches Pulver erhält.
'H-NMR (DMS0-d6, CFT-20) δ: 1,16 (3H, d, J = 6 Hz, 1^CH3), 2,6-3,7 (m), 3,75-4,3 (2H, m, 5-H und 1'-H), 4,65 (2H, m, -CO2CH2-), 4,87 (2H,t, J = 6 Hz,-CH2-N+), 5-6,2 (3H, m, olefinische Protonen), 6,6-7,4 (m, aromat.Protonen), 8,15 (2H,t, J = 7 Hz, aromat.Protonen meta zum Stickstoff), 8,63 (1H, t, J = 7 Hz, aromat.Proton para zum Stickstoff), 9,07 ppm (2H, d, J = 7 Hz, aromat.Protonen ortho zum Stickstoff) IR (Film) v: 3400 (OH), 1 770 (ß-Lactam), 1 690 (Ester), 1 625 (Pyridinio).
B. (5R)-3-[ (2-Pyridinioethyl)-thioH6S)-[ C Rj-
CO2K
Zu einer Lösung von
(5R)-Allyl-3-[(2-Pyridinioethyl)-thio]-{6S)-[(1R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat (156 mg, 0,25 mMol) in 2 ml CH3CN gibt man nacheinander bei etwa 220C eine Lösung von Kaiium-2-ethylhexanoat in EtOAc (0,5 M, 0,6 ml; 0,3 mMol), Triphenylphosphin (15 mg, 0,057 mMol) und Tetrakistriphenylphosphin-palladium (15 mg, 0,013 mMol) und rührt die Mischung 2 h bei etwa 220C unter einer Stickstoffatmosphäre. Nach Zugabe von 7 ml wasserfreiem Et2O filtriert man das Präzipitat, wäscht mit 7 ml wasserfreiem Et2O und trocknet im Vakuum, wobei man 101 mg eines bräunlichen Feststoffs erhält. Diesen reinigt man mittels Umkehrphasen-Säuienchromatographie (C18 PrepPAK, 12 g. Waters Associates) unter Elution mit Wasser. Geeignete Fraktionen (Fr.7-12, jeweils 20 ml) werden gesammelt und lyophilisiert, wobei man 53 mg (0,16 mMol, Ausbeute 64%) der Titelverbindung als gelbliches Pulver erhält. Dieses Material ist mit Kaliumdiphenylphosphat und Kalium-2-ethylhexanoat verunreinigt
1H-NMR (D2O, CFT-20) δ: 0,80 (t, J = 6.4 Hz, Me von Ethylhexanoat), 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz, 1'-Me), 2,93 (2H, dd, J,_5 = 9 Hz, Jgem = 4 Hz, 1 -Hs), 3,28 (1H, dd, J8_, = 6,2 Hz, J^5 = 2,5 Hz, 6-H), 3.42 (2H, t. J = 6 Hz, -CH2S), 3,98 (1H, td, J5_, = 9 Hz, J5^ = 2,5 Hz, 5-H), 4,15 (1H, q, J = 6,2 Hz, 1'-H), 4,80 (2H, t, J = 6,0 Hz, -CH2N *), 7-7,5 (m, Phenylprotonen vom Diphenylphosphat), 8,03 (2H, m, Hm von Pyridinium), 8,56 (1H, m, Hp von Pyridinium) und 8,81 ppm (2H, d, J = 6,5 Hz, Ho von Pyridinium).
Beispiel 16 Herstellung von
3-{2-(N-Methyl-thiomorpholinium)-ethyl-thio]-6a-[1'-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat
A. N-Methyl-N-(2-mercaptoethyl)-thiomorpholinium-methansuifonat
MeN
I) MsOH
2)Δ
MsO
Zuvorgekühltem (Eisbad) N-Methylthiomorpholin (5,00 g, 42,7 mMol) (s. J. M. Lehn und J. Wagner, Tetrahedron, 26, 4227 [1970]) gibt man Methansulfonsäure (1,47 ml, 20,5 mMoi) und Ethylensulfid (1,30 ml, 21,4 mMol), erhitzt die Mischung 24 h auf65°C und verdünnt mit 25 ml Wasser. Die wäßrige Lösung wäscht man mit Diethylether (3 x 25 ml), pumpt unter Vakuum und gießt auf eine
Silikagel-Umkehrphasensäule. Die Titelverbindung eluiert man mit Wasser. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und engt ein, wobei man das Thiol als Öl erhält (4,80 g, Ausbeute 86%), IR(FiIm) vm„: 2550 cm-1 (schw, SH),
1H-NMR (DMSO-de) δ: 3,25-2,95 (6H, m, CH2N+), 3,32 (3H, s, CH3NT), 3,20-2,65 (7H, m, CH2S, SH) und 2,32 ppm (3H, s, CH3SO3). B. p-Nitrobenzyl-S-^-IN-methyl-thiomorpholiniurn-diphenylphosphatJ-ethylthioj-ea-ii'-tRJ-hydroxYethyll-y-oxo-i-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
D EtN
2). ClPO(Οφ)
0"
CO2PNB
ca
CO PNB OP(CX?).
0 ·_
Eine kalte (Eisbad) Lösung von p-Nitrobenzyl-6a-[1'-(R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (557 mg, 1,60 mMol) in 8 ml CH3CN behandelt man tropfenweise mit Diisopropylethylamin (0,336 ml, 1,92 mMol) und Diphenylchlorphosphat (0,400 ml, 1,92 mMol), rührt 30 min, behandelt die Reaktionsmischung mit
N-Methyl-N-(2-mercaptoethyl)-thiorhorpholinium-methansulfonat (893 mg, 2,29 mMol) in 4 ml CH3CN und mit Diisopropylethylamin (0,336 ml, 1,92 mMol) und rührt 30 min. Die Lösung verdünnt man mit 20 ml Wasser und gießt auf eine Silikagel-Umkehrphasensäule. Die angestrebte Verbindung eluiert man mit einer 50% Acetonitril-Wasser-Mischung, vereinigt die geeigneten Fraktionen, pumpt 2 h unter Vakuum und lyophilisiert, wobei man die Titelverbindung erhält (1,01 g, 85%). IR (Nujol) vmax:.i 760 (s, ß-Lactam C = O), 1510 cm"1 (st, NO2) cm'1
'H-NMR (DMS0-d6) δ: 8,25 (2H, d, J = 8,8 Hz, H-aromat.), 7,70 (2H, d, J = 8,8 Hz, H-aromat.), 7,33-6,84 (1OH, m, H-arom.), 5,37 (2H, Zentrum von ABq, J = 14,2 Hz, CH2), 5,14 (1H, d, J = 4,5 Hz, OH), 4,35-3,80 (2H, m, H-T und H-5), 3,75-3,45 (6H, m, CH2N+), 3,31 (3H, s, CH3N+), 3,45-2,75 (9H, m, CH2S, H-6 und H-4) und 1,15 ppm (3H, d, J = 6,2 Hz, CH3). C. 342-{N-Wlethyl-thiorriophorinium)-ethylthio]-6a-[1'-{R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat
OH
Eine Lösung von '.' '.
p-Nitrobenzyl-3-[2-(N-methyl-thiomorpholinium-diphenylphosphat)-ethylthio]-6a-[1'-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat (1,31 g, 1,76 mMol) in 0,1 MpH 7,4 Phosphatpuffer (48,8 ml), Tetrahydrofuran (20 ml) und Diethylether (20 ml) hydriert man 1 h bei 2,76 bar (40 psi) über 10% Pd/C (1,5 g) in einem Parr-Schüttler. Die Reaktionsmischung verdünnt man mit 40 ml Diethylether und trennt die Phasen. Die organische Phase wäscht man mit Wasser (2x5 ml), vereinigt die wäßrigen Phasen, filtriert durch ein Nr. 52 gehärtetes Filterpapier, wäscht mit Diethylether (2 χ 20 ml) und legt Vakuum an. Die wäßrige Lösung gießt man auf
eine Silikagel-Umkehrphasensäule und eluiert das angestrebte Carbapenem mit 5% Acetonitril-Wasser. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und lyophilisiert, wobei man die Titeiverbindung als amorphen Feststoff erhält (205 mg, 310A).
IR (Nujol) vmax: 1 750 (st, ß-Lactam C=O), 1 590 crrr' (st, C = O)
1H-NMR (D2O!ö: 4,25-3,95 (2H, m, H-T, H-5), 3,70-3,40 (6H, m, CH2N"), 3,55 (1H, dd, J = 6,1 Hz, J = 2,6 Hz, H-6), 3,08 (3H, s,
CH3N+), 3,25-2,75(8H1CH2S, H-4) und 1,24 ppm (3H,d, J = 6,4 Hz, CH3) UV (H2O; c 0,062) Xmax: 299 (ε 10962)
r,/2 = 17,7 h (0.1 M pH 7 Phosphatpuffer, 37"C).
Beispiel 17 ·
Herstellung von (5R, A. 1-Methyl-1-{2-mercaptoethyl)-morpholinium-trifluor-methansulfonat
CF3SO3H
Me
CF3SO3^
Zu N-Methylmorpholin (3,29 ml, 0,030 Mol) gibt man bei 100C tropfenweise Trifluormethansulfonsäure (1,327 ml, 0,015 Mol) und anschließend Ethylensulfid (0,89 ml, 0,015 Mol), erhitzt die entstehende, gelbbraune Lösung 18 h unter N2 auf dem Ölbad bei 50 bis 6O0C, entfernt dann flüchtiges Material im Vakuum und nimmt das verbleibende Öl in 10 ml Wasser auf. Die wäßrige Lösung wäscht man mit Diethylether (3x5 ml), entfernt dann restliche organische Lösungsmittel im Vakuum und gibt die entstehende, wäßrige Lösung auf eine Cia-Umkehrphasensäule, die man mit Wasser, dann 5% Acetonitril-H20 und schließlich 10% Acetonitril-H20 eluiert. Verdampfen der relevanten Fraktionen liefert einen weißen Feststoff, der im Vakuum getrocknet wird (P2O5), wobei man das Produkt erhält (1,92 g, 41%)
IR(KBr) 7^2560(-SH)CiTi-1
1H-NMR (drAceton) δ: 4,25-3,6 (m, 8H), 3,49 (s, 3H, N-Me), 3,35-2,7 (m, 5H).
B. p-Nitrobeπ2yl-(5R,6S)-3-[2-(1-methylmoφholino)-ethylthio]-6-[{R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicycio[3.2.0]-hept-2-en-2-carboxylat-diphenylphosphat
CO2?N3
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat (0,348 g, 1,0 mMol) in 25 ml trockenem Acetonitril gibt man tropfenweise Diisopropylethylamin (0,191 ml, 1,1 mMol) und danach Diphenylchlorphosphat (0,228 ml, 1,1 mMol) bei O0C unter N2, gibt nach Istündigem Rühren bei O0C Diisopropylethylamin (0,226 ml, 1,3 mMol) zu dem erhaltenen Enolphosphat und danach 1-Methyl-1-(2-mercaptoethyi)-morpholinium-trifluormethan-sulfonat (0,373 g, 1,2 mMol). Die Reaktionsmischung rührt man 1,5 h bei Raumtemperatur, konzentriert im Vakuum, nimmt das verbleibende Material in Wasser auf und gibt auf eine C18-Umkehrphasensäule. Elution mit Wasser, dann 20% Acetonitril-H20 und schließlich 30% Acetonitril-H2O und nachfolgende Lyophilisation der relevanten Fraktionen ergibt das Produkt (0,360 g, 40%) als amorphen Feststoff.
IR (Film): 3300 (-OH), 1 770 (ß-Lactam CO), 1 700 (-CO2PNB) cm "'
'H-NMR (d6-Aceton) δ: 8,25, 7,80 (Abq, J = 8,6 Hz, 4H, arom.), 7,4-6,8 (m, 10H, Diphenylphosphat), 5,56, 5,27 (ABq, J = 14,2 Hz, 2H, benzyl.), 4,42 (d von t, J = 9,2 Hz, J' = 2,7 Hz, 1H, H-5), 4,1-2,7 (m, 17H), 3,40 (s, 3H, N-Me), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H, -CHMe). . ,· .
C0„ ? 2
Zu einer Lösung von
p-Nitrobenzyi-(5R,6S)-3-[2-(1-methylmorpholino)-ethylthio]-6-[ (R)-I-h
diphenylphosphat (0,360 g, 0,49 mMol) in 13 ml Phosphatpuffer (0,05 Μ pH 7,4) gibt man 0,36 g 10% Palladium-auf-Kohle, 20 ml
Tetrahydrofuran und 20 ml Diethylether und hydriert de diese Mischung (Parr) 1 h unter einem Druck von 2,2 bar (32 psi). Die
Mischung filtriert man durch Celite, wäscht das Fiiterkissen mit Wasser und Diethylether, trennt die wäßrige Phase ab und stellt den pH mit zusätzlichem pH 7,4 Phosphatpuffer auf 7,0 ein. Nach Entfernung restlicher organischer Lösungsmittel im Vakuum gibt man die wäßrige Lösung auf eine C18-Umkehrphasensäule. Eiution mit Wasser und Lyophilisation der relevanten Fraktionen liefert 0,130 g eines amorphen Feststoffs. Dieses Material reinigt man erneut mittels Umkehrphasen-HPLC, wobei man das reine Produkt (0,058 g, 34%) als amorphen Feststoff erhält.
IR(KBr) vmax: 3420 (br, OH), 1 7B0 (ß-Lactam CO), 1590 (-CO2-) cm'1 "
'H-NMR (D2O) δ: 4,35-2,77 (m, 17H), 3,18 (s, 3H, N-Me), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CHMe)
UV (H2O) Xmax: 300 (ε 6344) nm
τι/2 (pH 7,4,36,8°C) = 18,5 h. .

Claims (5)

  1. Erfindungsanspruch:
    1. Verfahren zur Herstellung einer quaternären Aminthiolverbindung der allgemeinen Formel VIl
    HS-A-R» X" ^n * ο Vl
    R1Ü R1^
    worin A für Cyclopentylen, Cyclohexylen oder Il
    —c c —
    R11 R13
    steht, worin R10, R", R'2 und R'3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe bedeuten, Xe ein Gegenanion darstellt und R'4 einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder polycyclischen, aromatischen oder nicht-aromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält und über ein Ring-Stickstoffatom an A gebunden ist, wodurch eine quaternäre Ammoniumgruppe gebildet wird, gekennzeichnet dadurch; daß man ein Sulfid der allgemeinen Formeln
    10 S R12
    oder C— C
    R11 R13
    worin R10, R'1, R'2 und R13 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe bedeuten, mit einer starken Säure und entweder
    (a) mit einem heteroaromatischen Amin der Formei
    wobei dieser Rest
    einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder poiycyclischen, aromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, das quatemisiert werden kann und das an ein Kohlenstoffatom des Substituenten A gebunden ist, oder
    (b) mit einem heterocyclischen Amin der Formel α f.
    worin der Rest
    einen substituierten oder unsubstituierten, mono-, bi- oder polycyciischen, nichtaromatischen, heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, das quatemisiert werden kann und durch den Substituenten R'6 und an ein Kohlenstoffatom des Substituenten A gebunden ist, und worin
    R18 entweder
    (i) einen gewünschtenfalls substituierten, alipathischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatischen-aliphatischen, heteroaraliphatischen, heterocyclyl-aliphatischen oder araliphatischen Rest oder einen Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylrest
    (ii) eine divalente Phenylen- oder C1_4-Alkylengrupe bedeutet, welche mit dem Ring der allgemeinen Formel
    so verbunden ist, daß eine überbrückte, polycyclische Gruppe gebildet wird, ,, ·
    umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa -2O0C bis etwa 1OO0C durchführt.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als starke Säure Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oderTrifluormethansulfonsäure einsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man dre Umsetzung in Gegenwart eines unpolaren, organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Methylenchlorid, Benzol, Xylol oder Toluol, durchführt.
  5. 5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung ohne zusätzliches Lösungsmittel durchführt, falls die Amin- und Sulfidreagentien flüssig sind oder falls das Amin-Reagens ein Feststoff ist, das Sulfidreagens flüssig ist und das feste Amin in dem flüssigen Sulfidreagens löslich ist.
DD84277958A 1983-03-08 1984-03-07 Verfahren zur herstellung von quaternaeren aminthiol.-zwischenverbindungen DD237507A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47137883A 1983-03-08 1983-03-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD237507A5 true DD237507A5 (de) 1986-07-16

Family

ID=23871395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD84277958A DD237507A5 (de) 1983-03-08 1984-03-07 Verfahren zur herstellung von quaternaeren aminthiol.-zwischenverbindungen

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JPS59210087A (de)
BE (1) BE899094A (de)
DD (1) DD237507A5 (de)
SU (1) SU1442072A3 (de)
ZA (1) ZA841643B (de)
ZM (1) ZM1484A1 (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1285940C (en) * 1984-07-02 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Carbapenems having a 2-quaternary heteroarylalkylthio substituent
CA1272719A (en) 1986-03-06 1990-08-14 Pierre Dextraze Carbapenem antibiotics

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235917A (en) * 1977-05-05 1980-11-25 Merck & Co., Inc. N-Alkyl-N-acyl derivatives of thienamycin
DK165280A (da) * 1979-04-19 1980-10-20 Merck & Co Inc Fremgangsmaade til fremstilling af 2- og 6-substituerede 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylsyrer og mellemprodukter til brug ved udoevelse af fremgangsmaaden
US4376774A (en) * 1979-05-29 1983-03-15 Merck & Co., Inc. Antibiotic N-heterocyclyl thienamycin

Also Published As

Publication number Publication date
ZM1484A1 (en) 1984-12-21
JPH0432830B2 (de) 1992-06-01
JPS59210087A (ja) 1984-11-28
SU1442072A3 (ru) 1988-11-30
ZA841643B (en) 1984-10-31
BE899094A (fr) 1984-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3780344T2 (de) Beta-lactam-verbindungen und deren herstellung.
DE3321864C2 (de)
DE3785163T2 (de) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung.
CH657853A5 (de) Carbapenemderivate, deren herstellung und solche verbindungen enthaltende praeparate.
DE2950913A1 (de) Neue substituierte penemverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
DE2819479A1 (de) N-alkyl-n-acylderivate von thienamycin
DE3312533C2 (de)
DE3334937C2 (de)
DE3408347A1 (de) Verfahren zur herstellung von carbapenem-derivaten, dabei eingesetzte zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE2652676A1 (de) N-alkylierte derivate von thienamycin, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
CH651037A5 (de) Penem-3-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung.
DE3317742C2 (de)
CH640236A5 (en) 3-(2-Aminoethylthio)-6-ethyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2 -carboxylic acid and process for its preparation
CH661729A5 (de) Fluoralkylierte carbapenemverbindungen.
DD237507A5 (de) Verfahren zur herstellung von quaternaeren aminthiol.-zwischenverbindungen
US4880922A (en) Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2
DE2652679C2 (de)
US4640799A (en) Carbapenem antibiotics
EP0278911A1 (de) Bicyclische beta-Lactam-carbonsäuren
US4665170A (en) Carbapenem antibiotics
DE3630857C2 (de) Carbapenem-Antibiotika, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
KR910009270B1 (ko) 카바펜엠 항생제의 제조방법
AT387223B (de) Verfahren zur herstellung von neuen carbapenem-derivaten
DE2652675A1 (de) N-acylderivate von thienamycin, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
AT387574B (de) Verfahren zur herstellung neuer carbapenem-derivate

Legal Events

Date Code Title Description
ENJ Ceased due to non-payment of renewal fee