BE899094A - Procede de preparation de derives carbapenem, nouveaux intermediaires de synthese et procede de preparation de ces intermediaires. - Google Patents

Procede de preparation de derives carbapenem, nouveaux intermediaires de synthese et procede de preparation de ces intermediaires. Download PDF

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Abstract

L'invention concerne un nouveau procédé pour la production de dérivés antibiotiques carbapénem ayant un substituant en position 2 de la formule générale S----A----R14 dans laquelle A représente un radical bivalent cyclopentylène, cyclohexylène ou alcoylène en C2-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C1-C4 et R14 représente un hétérocycle aromatique ou non aromatique contenant de l'azote sous forme quaternaire lié à A par un atome d'azote quaternaire. Ce procédé est plus simple, permet de meilleurs rendements et permet d'utiliser une plus grande variété d'amines notamment.

Description


  Procédé de préparation de dérivés carbapénem, nouveaux intermédiaires de synthèse et procédé de préparation de

  
ces intermédiaires. 

  
La présente invention concerne un nouveau procédé pour la préparation de dérivés carbapénem , de nouveaux intermédiaires de synthèse et un procédé de préparation de ces intermédiaires. Plus particulièrement, la présente invention concerne un nouveau procédé pour la préparation de dérivés de carbapénem ayant un substituant en position 2 de la formule

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle A représente un radical cyclopentylène, cyclohexylène ou alcoylène en C2-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C1-C4 et R 14 représente un hétérocycle aromatique ou non aromatique contenant un atome d'azote sous forme quaternaire lié à A par un atome d'azote quaternaire.

  
Les dérivés carbapénem préparés par le procédé de la présente invention sont révélés et revendiqués par Messieurs Choung U. Kim et Peter F. Misco, Jr, dans les demandes de brevet américain déposées sous les Nos 366 910,
471 379 et 389 652 respectivement des 9 Avril 1982, 8 Mars
1983 et 18 Juin 1982; dont l'entier contenu de chacune de ces demandes est incorporé ici par référence.

  
La demande américaine 366 910 et sa demande en continuation partielle déposée sous le N[deg.] 471 379, du

  
8 Mars 1983, laquelle demande en continuation partielle correspond à la demande de brevet d'Allemagne Fédérale publiée sous le N[deg.] 3 312 533, révèlent la préparation d'antibiotiques carbapénem de la formule 
 <EMI ID=2.1> 
 dans laquelle R8 est l'hydrogène et R est choisi parmi

  
le groupe consistant de l'hydrogène; des groupes substitués et non substitués suivants : alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle , ayant de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle; aralcoyle, aralcényle,

  
et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est un phényle et la partie aliphatique a de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec lesdites parties hétérocycliques ont de 1

  
à 6 atomes de carbone; dans lesquels le substituant ou

  
les substituants par rapport aux radicaux mentionnés cidessus sont choisis parmi le groupe consistant de :

  
groupe alcoyle en C1-C6 éventuellement substitué par amino, halogène, hydroxy ou carboxyle
 <EMI ID=3.1> 
 
 <EMI ID=4.1> 
 
 <EMI ID=5.1> 
 dans lesquels par rapport aux substituants mentionnés ci-dessus, les groupes R3 et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène; un groupe alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1 à 10 atomes de carbone, cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle, ayant de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est un phényle et la partie aliphatique a de 1 à 6 atomes de carbone;

   et hétéroaryle, héréroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec lesdites parties hétérocycliques ont de 1 à

  
 <EMI ID=6.1> 

  
auquel au moins l'un est lié ou attaché peuvent former un noyau hétérocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; R9 est tel que défini pour R3 à l'exception qu'il ne peut

  
 <EMI ID=7.1> 

  
ensemble représentent un groupe alcoylidène en C2-C10 ou alcoylidène en C2-C10 substitué par hydroxy; A est un cyclopentylène, cyclohexylène ou alcoylène en C2-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C1-C4 ; R<2> est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe de protection de carboxyle facilement séparable

  
 <EMI ID=8.1> 

  
ou un groupe de protection, un contre-anion est également présent; et

  

 <EMI ID=9.1> 


  
représente un radical hétérocyclique aromatique mono- , bi- ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un azote dans le noyau et lié à A par un azote du noyau, en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire; et les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci par le procédé représenté dans le schéma réactionnel suivant :

  

 <EMI ID=10.1> 
 

  

 <EMI ID=11.1> 
 

  
La demande 389 652 et sa demande en continuation partielle 499 690 déposée le 7 Juin 1983 révèlent la préparation d'antibiotiques carbapénem de la formule :

  

 <EMI ID=12.1> 


  
 <EMI ID=13.1> 

  
le groupe consistant de l'hydrogène; des groupes substitués et non substitués suivants : alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle, ayant de 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et la partie aliphatique a de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et-hétérocyclylalcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis'parmi

  
le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou

  
de soufre et les parties alcoyle associées avec lesdites parties hétérocycliques ont de 1 à 6 atomes de carbone; dans lesquels le substituant ou les substituants par rapport

  
aux radicaux mentionnés ci-dessus sont indépendamment choisis parmi le groupe consistant de :

  
groupe alcoyle en C1-C6 éventuellement substitué'par amino, halogène, hydroxy ou carbonyle

  
halogène
-OR3 
 <EMI ID=14.1> 
 
 <EMI ID=15.1> 
 dans lesquels, par rapport aux substituants mentionnés

  
 <EMI ID=16.1> 

  
parmi l'hydrogène; un groupe alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle , ayant de 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et de 1-6 atomes de:
carbone dans les parties alcoyle ; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la parties aryle est phényle et la partie aliphatique a de 1-6 atomes de carbone; et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle

  
et hétérocyclylalcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées cidessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec lesdites parties hétérocycliques ont de

  
1-6 atomes de carbone, ou R<3> et R4 pris ensemble avec l'azote auquel au moins l'un est lié peuvent former un noyau hétérocyclique contenant l'azote à 5 ou 6 membres; R9 est tel que défini pour R<3> à l'exception qu'il ne peut pas être l'hydrogène; ou dans lesquels R et R8 pris ensemble représentent un groupe alcoylidène en C2-C10 ou

  
 <EMI ID=17.1> 

  
choisi parmi le groupe consistant des groupes suivants substitués et non substitués : alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1-10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle, ayant de 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et de 1-6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et

  
la partie aliphatique a de 1-6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus

  
sont choisis parmi les groupes consistant de.1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec les parties hétérocycliques ont de 1-6 atomes de carbone; dans lesquels les radicaux R5 mentionnés cidessus sont éventuellement substitués par 1-3 substituants indépendamment choisis parmi :

  
un groupe alcoyle en C1-C6 éventuellement substitué par amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle;

  
fluoro, chloro ou bromo
 <EMI ID=18.1> 
 
 <EMI ID=19.1> 
 phényle éventuellement substitué par 1-3 fluoro,

  
 <EMI ID=20.1>  lesquels R<3> , R4 et R5 dans lesdits substituants R5 sont tels que précédemment définis;

  
ou R5 peut représenter un radical phénylène divalent ou

  
un groupe alcoylène

  

 <EMI ID=21.1> 


  
lié au noyau :

  
de manière à former un groupe polycyclique ponté; A est un radical cyclopentylène, ou cyclohexylène ou alcoylène en C2-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes

  
 <EMI ID=22.1> 

  
ou un groupe de protection de carboxyle facilement détachable  <EMI ID=23.1> 

  
ou un groupe de protection, un contre anion soit également présent; et

  

 <EMI ID=24.1> 


  
représente un radical hétérocyclique non aromatique mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un azote dans le noyau et lié à A par un azote du noyau, en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire;

  
et les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, par le procédé représenté dans le schéma réactionnel suivant
 <EMI ID=25.1> 
 
 <EMI ID=26.1> 
 Pour travailler sur le schéma de l'art antérieur, on fait réagir le matériau de départ de formule III dans

  
un solvant organique inerte avec le chlorophosphate de diphényle en présence d'une base pour donner l'intermédiaire de formule IV. L'intermédiaire IV est ensuite mis à réagir avec un réactif mercaptan de la formule HS-A-OH dans un solvant organique inerte et en présence d'une base pour donner un intermédiaire de formule V. L'intermédiaire V est ensuite acylé avec du chlorure de méthanesulfonyle dans un solvant organique inerte et en présence d'une base pour donner l'intermédiaire de formule VI qui est mis à réagir avec une source d'ions iodure dans un solvant organique inerte pour donner l'intermédiaire de formule II. L'intermédiaire II est mis à réagir avec l'amine désirée dans un solvant organique inerte et en présence d'un ion argent

  
 <EMI ID=27.1> 

  
ensuite être débloqué pour donner le carbapénem débloqué correspondant de formule IA ou IB.

  
Le procédé décrit ci-dessus a plusieurs inconvénients. Ainsi, par exemple, le procédé inclut plusieurs étapes qui pourraient avantageusement être réduites en nombre. Le rendement réactionnel total est également tout

  
à fait faible et l'étape de transformation en ion quaternaire est réalisée sur le composé carbapénem complet. Il serait souhaitable de réaliser un nouveau procédé pour la production de composés de formule IA ou IB qui (1) inclue moins d'étapes réactionnelles, (2) donne des rendements plus élevés, (3) permette de former l'amine quaternaire en premier et

  
ensuite de lier le noyau carbapénem lors d'une étape ultérieure dans la synthèse et (4) puisse être utilisé pour former plus aisément des produits d'amine quaternaire avec une grande Variété d'amines, c'est-à-dire des amines avec

  
 <EMI ID=28.1> 

  
faibles. 

  
La présente invention permet de répondre à toutes ces exigences techniques pour la première fois. Ainsi, la présente invention fournit un nouveau procédé pour la préparation de dérivés carbapénem de la formule

  

 <EMI ID=29.1> 


  
 <EMI ID=30.1> 

  
le groupe consistant de l'hydrogène; des groupes substitués et non substitués suivants : alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1-10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle, ayant de 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et de 1-6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et la partie aliphatique a de 1-6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec lesdites parties hétérocycliques ont de 1-6 atomes de carbone;

  
dans lesquels le substituant ou les substituants par rapport aux radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de :

  
groupe alcoyle en C1-C6 éventuellement substitué par amino, halo, hydroxy ou carboxyle

  
halogène 
 <EMI ID=31.1> 
 
 <EMI ID=32.1> 
 dans lesquels, par rapport aux substituants mentionnés cidessus, les groupes R<3> et R4 sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène; un groupe alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1-10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle, ayant de 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et de 1-6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et la partie aliphatique a 1-6 atomes de carbone;

  
et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus

  
sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties,alcoyle associées avec les parties hétérocycliques ont de 1-6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'azote auquel au moins-l'un est lié peuvent former un noyau hétérocyclque contenant de l'azote à 5 ou 6 membres ; R9 est tel que défini pour R<3> excepté qu'il ne peut pas être l'hydrogène;

  
 <EMI ID=33.1> 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
substitué par hydroxy ; A est un radical cyclopentylène, cyclohexylène ou alcoylène en C2-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C1-C4 ;

  
 <EMI ID=35.1> 

  
R est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe de protection de carboxyle facilement détachable conventionnel, à la condition que lorsque R<2> est l'hydrogène ou un groupe de protection, un contre-anion soit également présent;

  
 <EMI ID=36.1> 

  
contenant de l'azote sous forme quaternaire lié à A par un azote du noyau , en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la réaction de l'intermédiaire de la formule :

  

 <EMI ID=37.1> 


  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
détachable conventionnel et L est un groupe détachable conventionnel, avec un composé thiol de la formule :

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1> 

  
et X est un contre-anion, dans un solvant inerte et en présence d'une base, pour produire un produit carbapénem de la formule : 

  

 <EMI ID=42.1> 


  
dans laquelle R , <1> R , 8 R <2>' , A, R 14 et X - sont tels que précédemment définis et; si désiré, l'enlèvement du groupe

  
 <EMI ID=43.1> 

  
correspondant de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

  
La présente invention concerne également des nouveaux intermédiaires de synthèse de formule VII et des procédés pour la préparation de tels intermédiaires.

  
Les composés carbapénem de la formule I sont des agents antibactériens puissants ou des intermédiaires utiles dans la préparation de tels agents.

  
Les composés de la formule générale I précités contiennent le noyau carbapénem :

  

 <EMI ID=44.1> 


  
et peuvent par conséquent être dénommés en tant que dérivés d'acide 1-carba-2-pénem-3-carboxylique. Alternativement, les composés peuvent être considérés comme présentant la structure de base 
 <EMI ID=45.1> 
 et être dénommés en tant que dérivés d'acide 7-oxo-1-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
présente invention inclut des composés dans lesquels la stéréochimie relative des protons 5,6 est cis aussi bien que trans, les composés préférés ont la stéréochimie

  
5R, 6S (trans) comme dans le cas de la thiénamycine.

  
Les composés de formule I peuvent être non substitués en position 6 ou substitués par des_groupes

  
de substitution précédemment décrits pour d'autres dérivés

  
 <EMI ID=47.1> 

  
et R<1> peut être l'hydrogène ou un substituant différent de l'hydrogène décrit, par exemple, dans la demande de

  
 <EMI ID=48.1> 

  
substitué , par exemple par hydroxy.

  
Pour travailler sur les définitions de R et R8 .

  
(a) Les groupes "alcoyle", "alcényle" et "alcynyle" aliphatiques peuvent être à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1-10 atomes de carbone; on préfère les groupes à 1-6 , davantage de préférence à 1-4, carbone; lorsqu'ils font partie d'un autre substituant, par exemple comme dans le groupe cycloalcoylalcoyle , ou hétéroaralcoyle ou aralcényle, le groupe alcoyle, alcényle et alcynyle contient de préférence 1-6, encore de préférence 1-4, atomes de carbone.
(b) "hétéroaryle" inclut des groupes hétérocycliques aromatiques mono-, bi- et polycycliques contenant 1-4 atomes de 0, N ou S;

   on préfère les noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 membres tels que thiényle, furyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrrolyle, pyrazolyle, etc.
(c) "hétérocyclyle" inclut des groupes hétérocycliques non aromatiques saturés ou insaturés mono-, biet polycycliques contenant de 1-4 atomes de 0, N ou S;

  
on préfère les noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 membres

  
tels que morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, etc.

  
(d) "halogène" inclut le chlore, le brome, le fluor et l'iode et est de préférence le chlore ou le brome. 

  
Le terme "groupe de protection de carboxyle facilement détachable conventionnel" se réfère à un groupe ester

  
connu qui a été employé pour bloquer un groupe carboxyle pendant les étapes réactionnelles chimiques décrites ciaprès et qui peut être enlevé, si désiré, par des procédés qui ne résultent pas en une destruction appréciable quelconque de la partie restante de la molécule, par exemple par une hydrolyse chimique ou enzymatique, un traitement avec des agents de réduction chimique dans des conditions douces, une irradiation avec une lumière ultraviolette ou une hydrogénation catalytique. Des exemples de tels groupes de protection ester incluent benzhydryle, p-nitrobenzyle, 2-naphtylméthyle, allyle, benzyle, trichloroéthyle, silyle tel que triméthylsilyle, phénacyle, p-méthoxybenzyle, acétonyle, o-nitrobenzyle, 4-pyridylméthyle et alcoyle en C1-C6 tel que méthyle, éthyle ou butyle.

   On inclut également dans de tels groupes de protection ceux qui sont hydrolysés dans des conditions physiologiques tels que les groupes pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle et méthoxyméthyle.

  
Les groupes de protection de carboxyle particulièrement avantageux sont les groupes p-nitrobenzyle qui peut être facilement enlevé par hydrogénolyse catalytique et allyle qui peut être enlevé par réaction catalysée par Pd(P03) 4 . 

  
Les sels pharmaceutiquement acceptables mentionnés précédemment incluent les sels d'addition d'acide non toxiques, par exemple les sels avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, bromique, iodique, phosphorique, sulfurique, etc. et des sels avec des acides organiques tels que l'acide maléique, acétique, citrique, succinique, benzoïque, tartrique, fumarique, mandélique, ascorbique, lactique, gluconique et malique. Des .composés de la formule I sous la forme de sels d'addition d'acide peuvent être écrits comme

  

 <EMI ID=49.1> 


  
R2 : H ou un groupe de protection

  
\dans laquelle X- représente l'anion d'acide. Le contre anion X- peut être choisi de manière à fournir des sels pharmaceutiquement acceptables pour une administration thérapeutique mais, dans le cas des composés intermédiaires de formule I, X- peut également être un anion toxique. Dans un tel cas l'ion peut être ultérieurement enlevé ou substitué par un anion pharmaceutiquement acceptable pour former un produit final actif pour un emploi thérapeutique. Lorsque des groupes acides ou basiques sont présents dans

  
 <EMI ID=50.1> 

  
la présente invention peut également inclure des sels de base ou d'acide appropriés de ces groupes fonctionnels, par exemple des sels d'addition d'acide dans le cas d'un groupe basique et des sels de métaux (par exemple sodium, potassium, calcium et aluminium), le sel d'ammonium et les sels avec des amines non toxiques (par exemple trialcoylamines, procaïne, dibenzylamine, 1-éphénamine,

  
 <EMI ID=51.1> 

  
etc ) dans le cas d'un groupe acide.

  
Des composés de la formule I dans laquelle R<2> est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe ester physiologiquement hydrolysable ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci sont utiles comme agents antibactériens. Les composés restants de la

  
formule I sont des intermédiaires précieux qui peuvent être convertis en les composés biologiquement actifs mentionnés précédemment.

  
Un mode de réalisation préféré de la présente invention comprend des composés de formule I dans laquelle R8 est l'hydrogène et R<1> est l'hydrogène, CH3CH2-

  

 <EMI ID=52.1> 


  
Parmi cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels R est

OH

  
CH3CH- , les composés davantage préférés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.

  
Un autre mode de réalisation préféré comprend des composés de formule I dans laquelle R et R8 pris ensemble forment un radical alcoylidène de la formule : 

  

 <EMI ID=53.1> 


  
Le radical alcoylène ou cycloalcoylène A dans les composés de formule I peut être 

  

 <EMI ID=54.1> 


  
ou un radical alcoylène en C2-C6 éventuellement substitué

  
 <EMI ID=55.1> 

  
Des substituants, A préférés sont le radical cyclopentylène, cyclohexylène ou alcoylène de la formule :

  

 <EMI ID=56.1> 


  
 <EMI ID=57.1> 

  
ment l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1-C4. Un mode de réalisation préféré comprend les composés de la formule I dans laquelle le substituant A est -CH2CH2- , -CHCH2- , 

  
 <EMI ID=58.1>  
 <EMI ID=59.1> 
 Dans le cas de certains composés de la formule I ayant un substituant A cycloalcoylène ou alcoylène ramifié, un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques supplémentaires peuvent être créés qui résultent en la formation de diastéréoisomères. La présente invention inclut des mélanges de tels diastéréoisomères ainsi que les diastéreoisomères purifiés individuels.

  
 <EMI ID=60.1> 

  
être un,radical hétérocyclique aromatique ou non aromatique mono-, bi- ou polycyclique éventuellement substitué contenant au moins un azote dans le noyau et lié à A par un azote du noyau,.en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire.

  
 <EMI ID=61.1> 

  
représentée par la formule générale :

  

 <EMI ID=62.1> 


  
qui est destinée à définir un radical hétéroaryle mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué contenant

  
au moins un azote dans le noyau et lié à un atome de carbone du substituant A par un azote du noyau, en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire. Le radical hétéroaryle peut être éventuellement substitué par des substituants tels

  
 <EMI ID=63.1> 
 <EMI ID=64.1> 
 hydroxy, amidino, guanidino, trifluorométhyle, phényle, phényle substitué par un, deux ou trois groupes amino, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alcoyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4 , hétéroaryle et hétéroaralcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi

  
le groupe consistant de 1-4 atomes de 0, N ou S et la

  
partie alcoyle associée avec l'hétéroaralcoyle a de

  
1-6 atomes de carbone.

  
Le radical hétéroaryle lié au substituant A est

  
de préférence un radical hétérocyclique aromatique à 5 ou

  
6 membres contenant un atome d'azote sous forme quaternaire
(qui est directement lié à l'atome de carbone du radical alcoylène ou cycloalcoylène) et, éventuellement, un ou plusieurs hétéro atomes additionnels choisis parmi 0, N ou So Tandis que, en général, tout radical hétéroaryle lié à A

  
via un atome d'azote sous forme quaternaire a été trouvé pour produire dès dérivés carbapénem biologiquement actifs, un mode de réalisation préféré comprend des composés dans lesquels

  

 <EMI ID=65.1> 


  
&#65533; représente un radical choisi parmi le groupe consistant de : 

  

 <EMI ID=66.1> 


  
 <EMI ID=67.1>  

  
cycloalcoyle en C3-C6 ; alcoxy en C1-C4 ; alcoylthio en C1-C4 ; amino, alcoylamino en C1-C4 ; di(alcoyl en C1-C4)amino; halogène; alcanoylamino en C1-C4 ; alcanoyloxy en C1-C4 ; carboxy; <EMI ID=68.1> 

  
guanidino; trifluorométhyle; phényle; phényle substitué

  
par un, deux ou trois amino, halogène , hydroxyle, trifluorométhyle, alcoyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4 ; et hétéroaryle et hétéroaralcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes

  
hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée avec ladite partie hétéroaralcoyle a de 1-6 atomes de carbone; ou dans laquelle deux parmi R5, R6 ou R7 pris ensemble peuvent être un noyau carbocyçlique saturé condensé, un noyau carbocyclique aromatique condensé, un noyau hétérocyclique saturé condensé ou un noyau hétéroaromatique condensé,

  

 <EMI ID=69.1> 


  
éventuellement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi des

  
 <EMI ID=70.1>  

  
trifluorométhyle; phényle; phényle substitué par un, deux

  
ou trois groupes amino, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alcoyle en C1-C4 ou alcoxy, en C1-C4 ; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi les groupes consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée avec ladite partie hétéroaralcoyle a de 1-6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué de manière à former

  
un noyau carbocyclique ou hétérocyclique condensé;

  

 <EMI ID=71.1> 


  
éventuellement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi des

  
 <EMI ID=72.1>  méthyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois 'groupes amino, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle,  <EMI ID=73.1> 

  
hétéroaralcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée avec ladite partie hétéroaralcoyle a de 1-6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué de manière à former un noyau carbocyclique ou hétérocyclique condensé;

  

 <EMI ID=74.1> 


  
éventuellement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi des

  
 <EMI ID=75.1>  méthyle; phényle; phényle substitué par un , deux ou trois groupes amino, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle,

  
 <EMI ID=76.1> 

  
hétéroaralcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi les groupes consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée avec ladite partie hétéroaralcoyle a de 1-6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué de manière à former

  
un noyau carbocyclique ou hétérocyclique condensé ;

  

 <EMI ID=77.1> 


  
dans lesquelles X est 0, S ou NR dans laquelle R est un groupe alcoyle en C1-C4 ou phényle, ledit radical étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par un

  
ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi des groupes alcoyle en C1-C4 ; alcoyle en C1-C4 substitué par hydroxy, amino, carboxy ou halogène; cycloalcoyle en C3-C6; alcoxy en C1-C4 , alcoylthio en C1-C4 ; amino; alcoyl-

  
 <EMI ID=78.1> 

  
alcanoylamino en C1-C4 ; alcanoyloxy en C1-C4 ; carboxy;

  
0 <EMI ID=79.1>  méthyle; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois groupes amino, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alcoyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4 ; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée avec ladite partie hétéroaralcoyle a de 1-6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué de manière à former un noyau carbocyclique ou hétérocyclique condensé ; 
 <EMI ID=80.1> 
 dans lesquelles X est 0, S ou NR dans laquelle R est un groupe alcoyle en C1-C4 ou phényle, ledit radical étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par un ou plusieurs substituants indépendamment choisis parmi

  
 <EMI ID=81.1> 

  
alcoylamino en C1-C4 ; di(alcoyle en C1-C4)amino; halogène; alcano ylamino en C1-C4 ; alcanoyloxy en C1-C4 ; carboxy;

  
0 

  
1 <EMI ID=82.1>  méthyle; phényle; phényle substitué par un , deux ou trois groupes amino, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alcoyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4 ; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée avec

  
 <EMI ID=83.1> 

  
et 
 <EMI ID=84.1> 
 <EMI ID=85.1> 

  
ledit radical étant éventuellement substitué sur l'atome de carbone par un substituant choisi parmi des groupes

  
 <EMI ID=86.1> 

  

 <EMI ID=87.1> 


  
hydroxy; amidino;

  
guanidino; trifluorométhyle; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois groupes amino, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alcoyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4 ; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dans lesquels l'atome ou

  
les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée avec ladite partie hétéroaralcoyle a de 1-6 atomes de carbone.

  
Dans la sous-classe ci-dessus, les composés préférés sont ceux dans lesquels le substituant A est

  

 <EMI ID=88.1> 


  
 <EMI ID=89.1> 

  

 <EMI ID=90.1> 


  
 <EMI ID=91.1> 

  

 <EMI ID=92.1> 


  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1> 

  

 <EMI ID=95.1> 


  
de préférence les

  
composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.

  
Un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention comprend la préparation des composés dans lesquels :

  

 <EMI ID=96.1> 


  
représente un radical de la formule 
 <EMI ID=97.1> 
 dans laquelle R5, R6 et R7 sont indépendamment choisis parmi le groupe consistant de l'hydrogène, d'un groupe

  
 <EMI ID=98.1> 

  
amino, carboxy et carbamoyle. Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels le substituant A est

  

 <EMI ID=99.1> 


  
 <EMI ID=100.1> 

  
sentent

  

 <EMI ID=101.1> 


  
 <EMI ID=102.1> 

  

 <EMI ID=103.1> 


  
On préfère particulièrement les composés dans lesquels R

  
 <EMI ID=104.1> 

OH

  
1 

  
CH3CH- , de préférence les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R. 

  
Un mode de réalisation davantage préféré de la présente invention comprend la préparation des composés dans lesquels :

  

 <EMI ID=105.1> 


  
représente un radical de la formule

  

 <EMI ID=106.1> 


  
dnns laquelle R5, R6 et R7 sont indépendamment choisis parmi le groupe consistant de l'hydrogène, un groupe alcoyle

  
 <EMI ID=107.1> 

  
sous-classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels

  
le substituant A est

  

 <EMI ID=108.1> 


  
 <EMI ID=109.1> 

  

 <EMI ID=110.1> 


  
 <EMI ID=111.1> 
 <EMI ID=112.1> 
  <EMI ID=113.1> 

OH

  
 <EMI ID=114.1> 

  
composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.

  
Un autre mode de réalisation préféré de la présente invention comprend la préparation des composés dans lesquels

  

 <EMI ID=115.1> 


  
représente un radical de la formule

  

 <EMI ID=116.1> 


  
Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux

  
dans lesquels le substituant A est
-CHCH2- , -CH2CH2- ,  &#65533;H3
 <EMI ID=117.1> 
 <EMI ID=118.1> 

  

 <EMI ID=119.1> 


  
 <EMI ID=120.1> 
 <EMI ID=121.1> 
  <EMI ID=122.1> 

  
 <EMI ID=123.1> 

  

 <EMI ID=124.1> 


  
de préférence les

  
composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.

  
Un autre mode de réalisation préféré de la présente invention comprend la préparation des composés dans lesquels

  

 <EMI ID=125.1> 


  
représente un radical pyridinium. Dans cette sous-classe,

  
les composés préférés sont ceux dans lesquels le substituantA

  

 <EMI ID=126.1> 


  
 <EMI ID=127.1> 

  

 <EMI ID=128.1> 


  
 <EMI ID=129.1> 

  

 <EMI ID=130.1> 


  
 <EMI ID=131.1> 

  
 <EMI ID=132.1> 

  

 <EMI ID=133.1> 


  
de préférence les

  
composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R. 

  
Un mode de réalisation davantage préféré de la présente invention comprend la préparation des composés de la formule

  

 <EMI ID=134.1> 


  
dans laquelle
 <EMI ID=135.1> 
 <EMI ID=136.1> 
 
 <EMI ID=137.1> 
 diastéréoisomères R,R ou S,S à deux carbones asymétriques

  
du groupe cyclohexyle

  
et R2 est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe

  
de protection de carboxyle facilement détachable conventionnel, à la condition que lorsque R<2> est l'hydrogène ou un groupe de protection, un contre anion soit également présent,

  
et des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci.

  
 <EMI ID=138.1> 

  
forme quaternaire peut être représentée par la formule générale :

  

 <EMI ID=139.1> 


  
dans laquelle R16 est choisi parmi le groupe consistant des groupes suivants substitués ou non substitués : alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1-10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle, ayant de 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle, et de 1-6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et la partie aliphatique a de 1-6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe.consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec lesdites parties hétérocycliques ont de 1-6 atomes de carbone;

   dans lesquels les radicaux R16 mentionnés ci-dessus sont éventuellement substitués par 1-3 substituants indépendamment choisis parmi :

  
alcoyle en C1-C6 éventuellement substitué par amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle,

  
fluoro, chloro ou bromo;

  

 <EMI ID=140.1> 
 

  

 <EMI ID=141.1> 


  
phényle éventuellement substitué par 1-3 fluoro,

  
 <EMI ID=142.1>  que définis ci-dessus;

  
ou R peut représenter un groupe phénylène divalent ou alcoylène en C1-C4 lié au noyau

  

 <EMI ID=143.1> 


  
de manière à former un groupe polycyclique ponté et

  

 <EMI ID=144.1> 


  
représente un radical hétérocyclique non aromatique (qui peut être fusionné ou condensé avec un autre noyau aromatique ou non aromatique) mono-, bi- ou polycyclique  substitué ou non substitué contenant au moins un azote dans le noyau et lié à A par un azote du noyau, en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire. Le radical hétérocyclique peut être saturé ou insaturé (avec 1-2 doubles liaisons) et peut contenir jusqu'à 2 atomes hétéro additionnels en plus de l'azote quaternaire, de tels atomes hétéro additionnels

  
 <EMI ID=145.1> 

  
lesquelles m est égal à 0, 1 ou 2, R15 est l'hydrogène, un groupe alcoyle en C1-C6 éventuellement substitué ou un

  
 <EMI ID=146.1>   <EMI ID=147.1> 

  
substitué ou un phényle éventuellement substitué.

  
Dans un mode de réalisation préféré

  

 <EMI ID=148.1> 


  
représente un noyau hétérocyclique contenant N non aromatique ayant de 4 à 7 membres, de préférence 5 ou 6 membres, contenant 0-2 doubles liaisons et 0-2 hétéro atomes addi-

  
 <EMI ID=149.1> 

  
lesquelles m est égal à 0; 1 ou 2, R15 est l'hydrogène,

  
un groupe alcoyle en C1-C6 éventuellement substitué par

  
1-2 substituants indépendamment choisis parmi -OR<3> , -NR<3>R4, <EMI ID=150.1> 
-CONR R ou phényle éventuellement substitué par 1-3 substituants indépendamment choisis parmi un groupe alcoyle en

  
 <EMI ID=151.1>  un groupe alcoyle en C1-C6 éventuellement substitué par  1-2 substituants indépendamment choisis parmi -OR , -NR<3>R4, <EMI ID=152.1> 

  
Dans un tel mode de réalisation préféré le noyau

  

 <EMI ID=153.1> 


  
peut être éventuellement substitué par 1-3 substituants indépendamment choisis parmi 

  
(a) alcoyle en C1-C6 éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo, -OR<3> , -OCOR<3>, -OCONR<3>R4 , oxo, -NR<3>R4 , -NR<3>COR4, -NR<3>CONR<3>R4 , -NR<3>S02R4,
-SR<3> , -S03R<3> , -C02R<3> et -CONR<3>R4 ;
(b) alcényle en C2-C6 éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo, -OR<3>, -OCOR , -OCONR<3>R4 , oxo, -NR<3>R4 , -NR<3>COR4 , -NR<3>CONR<3>R4 , -NR<3>S02R4 ,
-SR<3>, -S03R<3> , -COR<3> et -CONR<3>R4 ;
(c) alcynyle en C2-C6 éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo, -OR<3> , -OCOR<3>, -OCONR3R4 , oxo, -NR<3>R4 , -NR<3>COR4 , -NR<3>CONR<3>R4 , -NR<3>S02R4 ,
-SR3, -S03R3 , -CO2R<3> et -CONR<3>R4 ;

  
(d) cycloalcoyle en C3-C6 éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo, -OR<3>, -OCOR<3>, -OCONR<3>R4 , oxo, -NR<3>R4 , -NR<3>COR4 , -NR<3>CONR<3>R4 , -NR<3>S02R4 ,
-SR<3>, -S03R<3> , -CO2R<3> et -CONR<3>R4 ; 
(e) cycloalcoylalcoyle ayant 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et 1-6 atomes de carbone dans la partie alcoyle, éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo, -OR<3>, -OCOR<3>, -OCONR<3>R4 ,  oxo, -NR<3>R4 , -NR<3>COR4 , -NR<3>CONR<3>R4 , -NR<3>S02R4 ,
-SR<3>, -S03R<2> , -C02R<3> et CONR<3>R4 ;

   ,
(f) hétéroaryle dans lequel l'atome ou les atomes hétéro sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo, :-OR , -OCOR<3>, -OCONR<3>R4 , oxo, -NR<3>R4 , -NR<3>COR4 , <EMI ID=154.1>  et -CONR R ; des radicaux hétéroaryle préférés 

  
sont des noyaux hétérocycliques aromatiques à

  
5 ou 6 membres;

  
(g) hétéroaralcoyle dans lequel l'atome ou les atomes

  
hétéro sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle a de 1-6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo,
-OR<3> , -OCOR<3> , -OCONR<3>R4 , oxo, -NR<3>R4, -NR<3>COR4 , 
-NR<3>CONR<3>R4 , -NR<3>S02R4 , -SR<3>, -S03R<3> , -C02R<3> et -CONR<3>R4 ; les hétéroaralcoyles préférés sont ceux dans lesquels le radical hétéroaryle est un noyau hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 membres et la partie alcoyle a 1-2 atomes de carbone;

  
(h) hétérocyclyle dans lequel le ou les atomes hétéro

  
sont choisis parmi le groupe consistant de

  
1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo,
-OR<3> , -OCOR<3> , -OCONR<3>R4 , oxo, -NR<3>R4 , -NR<3>COR4, <EMI ID=155.1>  les noyaux saturés ou insaturés à 5 ou 6 membres;
(i) hétérocyclylalcoyle dans lequel le ou les atomes

  
hétéro sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle a 1-6 atomes de carbone, éventuellement substitué par 1-2 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro, bromo, -OR<3>, -OCOR<3>,
-OCONR<3>R4 , oxo, -NR<3>R4 , -NR<3>COR4 ,-NR<3>CONR<3>R4 , <EMI ID=156.1> 

  
les hétérocyclylalcoyles préférés sont ceux dans lesquels la partie hétérocyclyle est un noyau à 5 ou 6 membres saturé ou insaturé; 

  
(j) fluoro, chloro ou bromo;
(k) -OR<3> ;

  
 <EMI ID=157.1> 

  
(m) -OCOR<3> ;

  
(n) -OCONR<3>R4 ;

  
(o) -OS02R<3> ;

  
(p) oxo ;

  
(q) -NR3R4 ;

  
(r) R<3>CONR4- ;

  
(s) -NR<3>C02R4 ; 

  
(t) -NR<3>CONR<3>R4 ;

  
(u) -NR<3>S02R4 ;

  
(v) -SR<3>

  
(w) 0

  
 <EMI ID=158.1> 

  
(z) -C02R<3> ; 

  
(aa) -CONR<3>R4 ;

  
(bb) -CN ; ou

  
(cc) phényle éventuellement substitué par 1-3 fluoro,

  
 <EMI ID=159.1> 

  
dessus sont tels que définis en relation avec le substituant R .

  
Le noyau

  

 <EMI ID=160.1> 


  
tel que défini ci-dessus est un groupe hétérocyclique non aromatique. Ce noyau, cependant, peut être condensé ou fusionné avec un autre noyau qui peut être un noyau carbocyclique saturé ou insaturé, de préférence un noyau carbocyclique en C4-C7 , un noyau phényle, un noyau hétérocyclique (saturé ou insaturé) à 4-7 membres contenant

  
 <EMI ID=161.1> 

  
que précédemment définis. 

  
Le substituant R du radical R non aromatique peut être soit (a) un groupe suivant éventuellement substitué : alcoyle en C1-C6 , alcényle en C2-C10 '

  
 <EMI ID=162.1> 

  
en C3-C6 - alcoyle en C1-C6 , phényle, phényle-alcoyle en C1-C6 , phényle-alcényle en C2-C6 , phényle-alcynyle en C2-C6 , hétéroaryle, hétéroaralcoyle dans lesquels la partie alcoyle a de 1-6 atomes de carbone, hétérocyclyle ou hétérocyclylalcoyle dans laquelle la partie alcoyle a de 1-6 atomes de carbone soit (b) un groupe phénylène ou

  
 <EMI ID=163.1> 

  

 <EMI ID=164.1> 


  
de manière à former un groupe polycyclique à noyau ponté, par exemple un groupe quinuclidine. Le substituant hétéroaryle (ou la partie hétéroaryle de hétéroaralcoyle) peut être un groupe hétérocyclique aromatique mono-,bi- ou polycyclique contenant 1-4 atomes de 0, N ou S; on préfère les noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 membres tels que thiényle, furyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrrolyle et pyrazolyle.

   Le substituant hétérocyclyle (ou la partie hétérocyclyle de hétérocyclylalcoyle) peut être un groupe hétérocyclique non aromatique saturé ou insaturé mono-, bi- ou polycyclique contenant 1-4 atomes de 0, N ou S ; on préfère les noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 membres tels que morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle et pyrrolidinyle..

  
 <EMI ID=165.1> 

  
alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénylalcényle, phénylalcynyle, hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalcoyle , de tels groupes peuvent être éventuellement substitués par 1-3 substituants indépendamment choisis parmi :
(a) un groupe alcoyle en C1-C6 éventuellement substitué <EMI ID=166.1> 

  
chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle;
(b) fluoro, chloro ou bromo ;
(c) -OR<3> ;
(d) -OC02R<3> ;
(e) -OCOR<3> ;
(f) -OCONR3R4 ;

  
(g) -OS02R<3> ;

  
(h) oxo ;

  
(i) -NR<3>R4 ;

  
(j) R<3>CONR4- ;

  
(k) -NR3C02R4;

  
 <EMI ID=167.1> 

  
(m) -NR<3>S02R4 ;

  
(n) -SR<3> ;

  
(o) -SOR9 ;

  
(p) -S02R9

  
(q) -S03R<3> ;

  
(r) -C02R<3> 

  
(s) -CONR<3>R4 ; 

  
(t) -CN ; ou

  
(u) phényle éventuellement substitué par 1-3 substituants indépendamment choisis parmi fluoro, chloro,  <EMI ID=168.1>  <EMI ID=169.1> 

  
l'hydrogène; un groupe alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1-10 atomes de carbone;

  
cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle, ayant 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et 1-6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et la partie aliphatique a de 1-6 atomes de carbone; et hétéroaryle , hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dans lesquels l'hétéroaryle et le groupe hétérocyclyle ou la partie d'un groupe est telle que définie ci-dessus pour R16 et les parties alcoyle associées avec lesdites parties hétérocycliques ont 1-6 atomes de carbone;

  
ou R3 et R4 pris ensemble avec l'azote auquel au moins l'un est lié peuvent former un noyau hétérocyclique (tel que défini ci-dessus pour R5) contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; R9 est tel que défini ci-dessus pour R<3> sauf qu'il ne peut

  
 <EMI ID=170.1> 

  
préféré est un groupe alcoyle en C1-C6, spécialement méthyle.

  
 <EMI ID=171.1> 

  
alcoylène en C1-C6 divalent, un tel groupe est lié à un autre atome du noyau

  

 <EMI ID=172.1> 


  
de manière à former un noyau polycyclique ponté, par exemple un noyau quinuclidine sous forme quaternaire de la formule : 

  

 <EMI ID=173.1> 


  
Un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention comprend la préparation des composés de la formule I dans laquelle

  

 <EMI ID=174.1> 


  
représente
 <EMI ID=175.1> 
 dans lesquelles Y est l'hydrogène, un groupe alcoyle en

  
 <EMI ID=176.1> 

  
chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle. Dans cette sousclasse, les composés préférés sont ceux dans lesquels A est
 <EMI ID=177.1> 
-(CH2)n - dans laquelle n est égal à 2, 3 ou 4, encore de préférence ceux dans lesquels A est -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,

  

 <EMI ID=178.1> 


  
et encore de préférence ceux dans lesquels A est -CH2CH2-,

  
 <EMI ID=179.1> 

  

 <EMI ID=180.1> 


  
 <EMI ID=181.1> 

  

 <EMI ID=182.1> 


  
On préfère particulièrement les composés dans lesquels R8

  
 <EMI ID=183.1> 

  

 <EMI ID=184.1> 


  
spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.

  
Un mode de réalisation encore davantage préféré de la présente invention comprend la préparation des composés de la formule I dans laquelle

  

 <EMI ID=185.1> 


  
représente :

  

 <EMI ID=186.1> 


  
Dans cette sous-classe préférée, les composés préférés sont

  
 <EMI ID=187.1>  préférence ceux dans lesquels A est -CH2CH2- , -CH2CH2CH2- , 

  

 <EMI ID=188.1> 


  
et encore de préférence ceux dans lesquels A est -CH2CH2- , 

  
 <EMI ID=189.1>  

  

 <EMI ID=190.1> 


  
 <EMI ID=191.1> 

  

 <EMI ID=192.1> 


  
 <EMI ID=193.1> 

  
 <EMI ID=194.1> 

OH

  
 <EMI ID=195.1> 

  
composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.

  
Un mode de réalisation encore davantage préféré de la présente invention comprend la préparation des composés de la formule I dans laquelle :

  

 <EMI ID=196.1> 


  
représente :

  

 <EMI ID=197.1> 


  
 <EMI ID=198.1> 

  
chloro, bromo, iodo, fluoro ou phényle. Dans cette sousclasse préférée, les composés préférés sont ceux dans lesquels A est -(CH2)n- dans laquelle n est égal à 2, 3 ou 4, davantage préférés sont ceux dans lesquels A est <EMI ID=199.1>  représentent :

  

 <EMI ID=200.1> 


  
 <EMI ID=201.1> 

  

 <EMI ID=202.1> 


  
Les composés particulièrement préférés sont ceux dans

  
 <EMI ID=203.1> 

  

 <EMI ID=204.1> 


  
spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.

  
Un mode de réalisation davantage préféré de la présente invention comprend la préparation des composés de la formule I dans laquelle : 

  

 <EMI ID=205.1> 


  
représente

  

 <EMI ID=206.1> 


  
Dans cette sous-classe préférée, les composés préférés sont ceux dans lesquels A est -(CH2)n- dans laquelle n est égal à 2, 3 ou 4 , on préfère davantage ceux dans lesquels A

  
 <EMI ID=207.1> 

  
ensemble représentent :'
 <EMI ID=208.1> 
  <EMI ID=209.1> 

  

 <EMI ID=210.1> 


  
 <EMI ID=211.1> 

  
 <EMI ID=212.1> 

  

 <EMI ID=213.1> 


  
et spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.

  
Un mode de réalisation davantage préféré de la présente invention comprend la préparation des composés

  
de la formule
 <EMI ID=214.1> 
 <EMI ID=215.1> 
 
 <EMI ID=216.1> 
 et R2 est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe

  
 <EMI ID=217.1> 

  
à la condition que lorsque R2 est l'hydrogène ou un groupe de protection, un contre ion ou ion contraire soit également présent, et des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci.

  
On appréciera que certains produits dans la portée de la formule I peutent être formés sous forme d'isomères optiques ainsi que sous forme de mélanges épimères de ceux-ci. Il est entendu que la présente invention englobe tous ces isomères optiques et ces mélanges épimères. Par exemple, lorsque le substituant en position 6 est hydroxyéthyle, un tel substituant peut être soit dans la configuration R soit dans la configuration S et les isomères résultants ainsi que les mélanges épimères de ceux-ci sont inclus dans ou englobés par la présente invention.

  
Le procédé de la présente invention utilise l'intermédiaire de la formule :

  

 <EMI ID=218.1> 
 

  
qui a été décrit, par exemple, dans la demande de brevet européen 38 869 et qui peut être préparé par les méthodes générales décrites dans celle-ci. L représente un groupe séparable conventionnel (défini en tant que "X" dans la demande de brevet européen 38 869) tel que chloro, bromo, iodo, benzènesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy, p-nitro&#65533; benzènesulfonyloxy, méthanesulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy, diphénoxyphosphinyloxy ou di(trichloroéthoxy)phosphinyloxy. Le groupe séparable préféré est le groupe diphénoxyphosphinyloxy. Des intermédiaires de la formule IV sont généralement formés in situ en faisant réagir l'intermédiaire de la formule :

  

 <EMI ID=219.1> 


  
 <EMI ID=220.1> 

  
dans laquelle R , R et R sont tels que précédemment définis , avec un agent d'acylation approprié R[deg.] - L. L'intermédiaire préféré IV où L est un groupe diphénoxyphosphinyloxy peut être préparé en faisant réagir le céto ester III dans uri solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide avec environ une quantité équimolaire de chlorophosphate de diphényle en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylaminopyridine ou analogue , à une température d'environ -20[deg.]C à +40[deg.]C, encore de préférence environ 0[deg.]C. L'intermédiaire IV peut être isolé, si désiré, mais est de manière convenable utilisé comme substance de départ pour le procédé de la présente invention sans isolation ou purification. 

  
Dans le présent procédé, l'intermédiaire carbapénem IV est mis à réagir avec un composé thiol amine quaternaire de la formule :

  

 <EMI ID=221.1> 


  
dans laquelle A est un groupe cyclopentylène, cyclohexylène ou alcoyle en C2-C6 éventuellement substitué par un ou

  
 <EMI ID=222.1> 

  

 <EMI ID=223.1> 


  
 <EMI ID=224.1> 

  
 <EMI ID=225.1> 

  
un contre anion associé avec un acide fort, tel que Cl , Br , CH3S03- , CF3S03 ou

  

 <EMI ID=226.1> 


  
 <EMI ID=227.1> 

  
contenant'de l'azote sous forme quaternaire tel que défini ci-dessus. La réaction est réalisée dans un solvant inerte tel que l'acétonitrile, l'acétonitrile-diméthylformamide,

  
le tétrahydrofuranne, le tétrahydrofuranne-H20, l'acétonitrile-HpO ou acétone en présence d'une base. La nature

  
de la base n'est pas critique. Les meilleurs résultats, cependant, ont été obtenus lorsqu'une base d'amine tertiaire non-nucléophile telle que diisopropyléthylamine, 1,8-

  
 <EMI ID=228.1>  triéthylamine, tributylamine ou tripropylamine est employée. La réaction de l'intermédiaire IV thiol.VII peut être réalisée avec un domaine de température vaste, par exemple de -15[deg.]C jusqu'à la température ambiante, mais de préférence réalisée à une température dans le domaine allant d'environ
-15[deg.]C à +15[deg.]C, encore de préférence autour de 0[deg.]C.

  
Le produit carbapénem produit par la réaction du thiol VII d'amine quaternaire avec l'intermédiaire IV aura

  
 <EMI ID=229.1> 

  
 <EMI ID=230.1> 

  
peut à ce stade être substitué par un contre anion différent, par exemple un qui est plus pharmaceutiquement acceptable, par des procédures conventionnelles. Alternativement, le contre anion peut être enlevé pendant l'étape de déblocage ultérieur. Si le composé carbapénem sous forme quaternaire et le contre anion forment un produit insoluble, le produit peut se cristalliser au fur et à mesure qu'il est formé et être recueilli pur par filtration.

  
A la suite de la formation du produit carbapénem

  
 <EMI ID=231.1> 

  
peut être éventuellement enlevé par des procédures conventionnelles telles qu'une solvolyse, réduction ou hydrogénation chimique. Si un groupe de protection tel que p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2-naphtylméthyle est employé qui peut être enlevé par hydrogénation

  
 <EMI ID=232.1> 

  
tel que dioxane-eau-éthanol, tétrahydrofuranne-diéthyléther-tampon, tétrahydrofuranne-hydrogéno phosphate de dipotassium aqueux-isopropanol ou analogue peut être

  
 <EMI ID=233.1> 

  
présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que palladium sur charbon, hydroxyde de palladium, oxyde de platine ou analogue à une température de 0 à 50[deg.]C pendant d'environ 0,24 à 4 heures. Lorsque R <2> ' est un groupe tel que o-nitrobenzyle, une photolyse peut également être utilisée pour le déblocage. Des groupes de protection tels que 2,2,2-trichloroéthyle peuvent être enlevés par une réduction au zinc douce. Le groupe de protection allyle peut être enlevé en utilisant un catalyseur comprenant un mélange d'un composé de palladium et de triphénylphosphine dans

  
un solvant aprotique approprié tel que le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le diéthyléther. De manière

  
 <EMI ID=234.1> 

  
tionnels peuvent être enlevés par des procédés connus aux spécialistes du métier. Finalement, comme mentionné ci-

  
 <EMI ID=235.1> 

  
physiologiquement hydrolysable tel que acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxyméthyle, etc. peut être administré directement à l'hôte sans déblocage puisque de tels esters sont hydrolysés in vivo dans des conditions physiologiques.

  
 <EMI ID=236.1> 

  
 <EMI ID=237.1> 

  
lié au substituant A contient un groupe fonctionnel qui pourrait interférer avec le cours de la réaction prévue, un tel groupe peut être protégé par un groupe de blocage conventionnel et ensuite être subséquemment débloqué pour régénérer le groupe fonctionnel désiré. Des groupes de blocage appropriés et des procédures appropriées pour l'introduction et l'enlèvement de tels groupes sont bien connus aux spécialistes du métier.

  
 <EMI ID=238.1> 

  
des composés de la formule générale I peuvent être convertis par des procédures connu s en des sels pharmaceutiquement acceptables qui, pour les buts de la présente invention, sont substantiellement équivalents aux composés non salés. Ainsi, par exemple, on peut dissoudre.un composé de

  
formule I dans laquelle R<2> est une charge anionique dans un  solvant inerte approprié et ensuite ajouter un équivalent d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Le sel d'addition d'acide désiré peut être récupéré par des procédures conventionnelles, par exemple par précipitation par solvant, lyophilisation, etc. Si d'autres groupes fonctionnels basiques ou acides sont présents dans le composé de la formule I, des sels d'addition basiques pharmaceutiquement acceptables et des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés de manière similaire par des procédés connus.

  
Un composé de la formule I où R<2> est l'hydrogène ou une charge anionique, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci peut également être converti par des procédures conventionnelles en un composé correspondant où R2 est un groupe ester physiologiquement hydrolysable, ou un composé de la formule I dans laquelle R2 est un groupe de protection carboxyle conventionnel peut être converti en le composé correspondant où R2 est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe ester physiologiquement hydrolysable, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

  
Certains des intermédiaires thiol de la formule VII peuvent être préparés, par exemple, en faisant réagir un sulfure de la formule :

  

 <EMI ID=239.1> 


  
 <EMI ID=240.1> 

  
pendamment l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1-C4 avec une amine hétéroaromatique (comme définie précédemment) de la formule 
 <EMI ID=241.1> 
 ou une amine hétérocyclique non aromatique (comme définie précédemment) de la formule

  

 <EMI ID=242.1> 


  
et un acide fort. La réaction peut être réalisée en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte qui est de préférence un solvant organique non polaire tel que le chlorure de méthylène, le benzène, le xylène, le toluène

  
ou analogue. Si l'amine et les réactifs de sulfure sont

  
des liquides ou si une amine solide est soluble dans un réactif de sulfure liquide, on préfère réaliser la réaction sans l'emploi d'un solvant additionnel.

  
L'acide fort particulier utilisé dans la réaction n'est pas critique et peut être, par exemple, des acides minéraux ou organiques forts tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique, trifluorométhanesulfonique, etc.

  
La formation de l'intermédiaire thiol amine quaternaire VII peut être réalisée à une température dans le domaine allant d'environ -20[deg.]C à environ 100[deg.]C. Des températures préférées sont généralement dans le domaine d'environ 50-70[deg.]C.

  
Le réactif sulfure, l'amine aromatique et l'acide sont de préférence employés de sorte que le sulfure et l'acide soient utilisés en des quantités approximativement équimolaires avec l'amine étant utilisée en excès, par exemple deux ou trois moles d'amine par mole de sulfure

  
ou d'acide. 

  
L'intermédiaire thiol amine quaternaire aura un contre anion associé avec lui qui sera déterminé par l'acide particulier employé. Naturellement, il est possible de substituer à ce moment un contre anion différent par des procédures conventionnelles pour un emploi dans la réaction subséquente avec l'intermédiaire carbapénem IV.

  
Les dérivés carbapénem de la formule générale I dans lesquels R2 est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe de protection de carboxyle physiologiquement hydrolysable, ou les sels pharmaceutiquement acceptables

  
de ceux-ci, sont des puissants antibiotiques actifs contre diverses bactéries gram-positives et gram-négatives et ils peuvent être utilisés, par exemple,comme additifs de nourriture pour les animaux pour promouvoir la croissance, comme agents de conservation dans la nourriture, comme bactéricides dans des applications industrielles, par exemple en peinture à base d'eau et dans l'eau de blanchiement ("white water") des rouleaux à papier, pour inhiber

  
la croissance des bactéries nuisibles et comme désinfectants pour la destruction ou l'inhibition de la croissance des bactéries nuisibles sur l'équipement médical et dentaire. Ils sont spécialement utiles, cependant, dans le traitement des maladies infectieuses chez les êtres

  
humains et chez d'autres animaux provoquées par des bactéries gram-positives ou gram-négatives.

  
Les composés pharmaceutiquement actifs fournis

  
par le nouveau procédé de la présente invention peuvent être utilisés seuls ou formulés sous forme de compositions pharmaceutiques comprenant , en plus de l'ingrédient carbapénem actif, un support, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Les composés peuvent être administrés par une variété de voies ou moyens; ceux d'intérêt principal incluent une voie orale, topique

  
ou parentérale (injection intraveineuse ou intramusculaire). Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme solide telle que capsules, comprimés, poudres, etc , ou sous forme liquide telle que solutions, suspensions ou émulsions. Des compositions pour l'injection, la route préférée d'administration, peuvent être préparées sous forme de dose unitaire en ampoules ou en récipients multidoses et peuvent contenir des agents de formulation tels que des agents de suspension, de stabilisation et

  
de dispersion. Les compositions peuvent être sous forme prête pour l'emploi ou sous forme de poudre pour la reconstitution au moment de l'administration avec un véhicule approprié tel que de l'eau stérile.

  
Le dosage à administrer dépend pour une grande part du composé particulier à utiliser, la composition particulière formulée, la voie d'administration, la nature et la condition de l'hôte et le site et l'organisme particuliers à traiter. La sélection du dosage et de la route d'application préférés particuliers, est ensuite laissée à la discrétion du thérapeute ou praticien. En général, cependant, les composés peuvent être administrés parentéralement ou oralement aux hôtes mammifères en une quantité allant d'environ 5 à 200 mg/kg/jour. L'administration est généralement réalisée sous forme divisée,

  
par exemple trois à quatre fois par jour.

  
D'autres buts, caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront clairement à la lumière de la description explicative qui va suivre faite en référence aux exemples suivants donnés simplement à titre d'illustration et qui ne sauraient donc en aucune façon limiter la portée de l'invention. 

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=243.1> 

  
hept-2-ène-2-carboxylate

  
A. Méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium

  

 <EMI ID=244.1> 


  
A une suspension de méthanesulfonate de pyridinium dans la pyridine préparée par l'addition goutte à goutte d'acide méthanesulfonique (1,95 ml, 0,03 mole) à la pyridine (8,0 ml, 0,099 mole) avec refroidissement, on ajoute du sulfure d'éthylène (1,96 ml, 0,033 mole). Le mélange résultant est agité à 55[deg.]C pendant 16 heures et concentré sous pression réduite en un sirop épais qui est mélangé avec quelques millilitres d'eau. La solution est versée au sommet d'une colonne (40 x 15 cm) de microbondapak C-18 (dénomination commerciale) qui est éluée avec de l'eau. Une lyophilisation des fractions appropriées

  
 <EMI ID=245.1> 

  
2300-2600 (br, SH), 1635 (pyridinium), 1490, 1200 (sulfonate),

  
 <EMI ID=246.1> 

  
8,19 (2H, m, Hm de pyridinium), 8,6 (1H, m, Ho de pyridinium), 9,08 (2H, dd, J=6,8 Hz, J=1,4 Hz, Ho de

  
 <EMI ID=247.1>  

METHODE A

  
B. Chlorure de 1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium

  

 <EMI ID=248.1> 


  
On verse une solution aqueuse de méthanesulfonate 1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium (9,4 g, 0,04 mole) au sommet d'une colonne (2,5 x 41 cm) de permutit S-1 Cl-
(dénomination commerciale). La colonne est éluée avec de l'eau à un taux de 0,5 ml par minute et les fractions appropriées sont combinées et lyophilisées en donnant un sirop jaunâtre 7,0 g (100%) qui est utilisé tel quel pour

  
 <EMI ID=249.1> 

  
4,88 (m, CH2N+), 8,18 (2H, m, Hm de pyridinium), 8,7 (1H, m, Hp de pyridinium), 9,0 ppm (2H, m, Ho de pyridinium). METHODE B

  

 <EMI ID=250.1> 


  
A une pyridine prérefroidie (bain de glace (5,6 ml,
70 mmoles) on ajoute de la pyridine acide chlorhydrique
(4,05 g, 35 mmoles) et du sulfure d'éthylène (2,1 ml,

  
35 mmoles) . On chauffe le mélange à 65[deg.]C et on agite pendant 75 minutes pour- donner un système à deux phases.

  
On enlève la phase la plus légère. On lave l'huile restante

  
 <EMI ID=251.1> 

  
donner le composé du titre (90-100%) qui est utilisé tel quel pour l'étape suivante.

  
 <EMI ID=252.1> 

  
azabicyclo(3.2.0.)hept-2-ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=253.1> 


  
On refroidit une solution de p-nitrobenzyle

  
 <EMI ID=254.1> 

  
heptane-2-carboxylate (6,09 g, 17,5 mmoles) dans l'acétonitrile (20 ml) à +5[deg.]C sous atmosphère d'azote et on traite successivement avec la diisopropyléthylamine (3,65 ml,

  
 <EMI ID=255.1> 

  
21,0 mmoles). On agite le mélange résultant pendant 30 mn

  
à 5[deg.]C, on refroidit à -5[deg.]C et on traite successivement avec une solution de chlorure de 1-(2-merçaptoéthyl)pyridinium brut (4,3 g, 24 mmoles) dans le N,N-diméthylformamide

  
(1,0 mL) et goutte à goutte avec la diisopropyléthylamine
(3,65 ml, 21,0 mmoles). On agite le mélange réactionnel

  
 <EMI ID=256.1> 

  
pendant 15 minutes supplémentaires. On filtre le solide et on lave avec de l'acétonitrile froid (-30[deg.]C) ;

  
 <EMI ID=257.1> 

  
 <EMI ID=258.1> 

  
(N02),RMN <1>H(DMSO- d6) S: 1,17 (3H, d, J=6,1 Hz, CH3CHOH), 3,2-3,75 (5H, H-4, H-6, CH2S), 3,75-4,5 (2H, H-5, CH3CHOH), 4,92 (2H, brt, J=6,5 Hz) CH2N+), 5,18 (1H, d, J=4,9 Hz, OH),

  
 <EMI ID=259.1> 

  
d, J=8,7 Hz, Ho de PNB), 8,24 (d, J=8,7 Hz, Hm de PNB), 8,0-8,4 (4H, Hm de PNB, Hm de pyridinium), 8,66 (1H, Hp de pyridinium), 9,17 (2H, brd, J=5,5 Hz, Ho de pyridinium).

  
Le filtrat et le lavage sont combinés et dilués avec l'éther (150 ml). La solution surnageante est décantée

  
et la gomme est dissoute dans l'eau (40 ml) contenant

  
assez d'acétonitrile pour avoir une solution qui est versée au sommet d'une colonne (3 x 10 cm) de micro-bondapak C-18
(dénomination commerciale). On élue la colonne avec des mélanges de 10% d'acétonitrile-90% d'eau (150 ml) et 50% d'acétonitrile-50% d'eau (100 ml). Les fractions appropriées sont'combinées et lyophilisées après que l'acétonitrile a été enlevé sous vide en donnant une poudre jaunâtre. Un spectre RMN de celui-ci montre la présence du composé du titre mélangé avec un peu de diphénylsulfonate de

  
 <EMI ID=260.1> 

  
carboxylate (2:1). La poudre est dissoute dans l'eau
(quantité minimum) et passée au travers d'une colonne

  
 <EMI ID=261.1> 

  
avec de l'eau. Une lyophilisation des fractions appropriées donne 1,8 g (20%) du composé du titre.

  
 <EMI ID=262.1> 

  
7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate
 <EMI ID=263.1> 
  <EMI ID=264.1> 

  
(0,174 g, 0,50 mmole) dans l'acétonitrile (2 ml) est refroidie à 0[deg.]C sous atmosphère d'azote et traitée successivement avec la diisopropyléthylamine (0,105 ml, 0,60 mmole)

  
 <EMI ID=265.1> 

  
On agite la solution résultante pendant 30 minutes à 0[deg.]C et on traite successivement avec une solution de méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium (0,170 g,

  
0,72 mmole) dans l'acétonitrile (0,6 ml) et la diisopropyléthylamine (0,105 ml, 0,60 mmole). On agite le mélange

  
 <EMI ID=266.1> 

  
l'eau froide (0[deg.]C) (7 ml) et on verse au sommet d'une colonne (1,5 x 6,4 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commerciale). La colonne est éluée avec un mélange d'acétonitrile (25%-50%) dans l'eau (75%-50%). On combine et lyophilise les fractions appropriées après que l'acétonitrile a été enlevé sous vide en donnant une poudre

  
 <EMI ID=267.1> 

  
1765 (C=0 de /3-lactame), 1690 (C=0 de l'ester de PNB),
1625 (pyridinium), 1585 (phényle), 1510 (N02), 1330 (N02),

  
 <EMI ID=268.1> 

  
7,68 (d, J=8,8 Hz, Ho de PNB), 8,23 (d, J=8,8 Hz, Hm de PNB), 8,0-8,3 (m, Hm de pyridinium), 8,4-8,8 (1H, Hp de pyridinium), 9,09 (2H, dd, J=6,7 Hz, J=1,3 Hz, Ho de pyridinium).

  
 <EMI ID=269.1> 

  
carboxylate

  
Méthode A 
 <EMI ID=270.1> 
 A une solution de diphénylphosphate de

  
 <EMI ID=271.1> 

  
carboxylate (0,16 g, 0,22 mmole) dans le tétrahydrofuranne humide (10 ml) on ajoute de l'éther (10 ml), du tampon de phosphate de potassium monobasique-hydroxyde de sodium

  
pH 7,4 (16 ml, 0,05 M) et 10% de palladium sur charbon
(0,16 g). On hydrogène le mélange résultant sous une pression de 275,792 kPa pendant 1 heure à 25[deg.]C. On sépare les deux phases et la phase organique est extraite avec

  
de l'eau (2 fois 3 ml). On combine les solutions aqueuses, on les lave avec de l'éther (2 fois 10 ml) et on verse au sommet d'une colonne (1,5 x 6,2 cm) de micro-bondapak C-18
(dénomination commerciale) après que les traces de solvants organiques aient été enlevées sous vide. L'élution de la colonne avec de l'eau donne après lyophilisation des fractions appropriées une poudre jaunâtre 0,062 g (84%),

  
 <EMI ID=272.1> 

  
1630 (pyridinium), 1590 cm (carboxylate), RMN H (D20) :
1,22 (3H, d, J=6,4 Hz, CH3CHOH), 2,92 (d, J=9,1 Hz, H-4), 2,97 (d, J=9,1 Hz, H-4), 3,20 (dd, J=2,5 Hz, J=6,1 Hz, H-6), 3,44 (t,J=6,0 Hz, CH2S), 3,93 (dd, J=9,1 Hz, J=2,5 Hz, H-5), 4,82 (t,J=6,0 Hz, CH2N+), 8,04 (m, Hm de pyridinium), 8,5 (m, Hp de pyridinium), 8,82 (dd, J=3,2 Hz, J=1,1 Hz,

  
 <EMI ID=273.1> 

  
de 10 M dans tampon de phosphate pH 7,4 à 36,8[deg.]C).

  
Méthode B

  

 <EMI ID=274.1> 


  
 <EMI ID=275.1> 

  
 <EMI ID=276.1> 

  
1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate (5,77 g,

  
11,4 mmoles) dans du tampon phosphate de potassium monobasique-hydroxyde de sodium (170 ml, 0,2 M, pH 7,22) on ajoute du tétrahydrofuranne (30 ml),de l'éther (30 ml) et 10% de palladium sur du charbon (5,7 g). On hydrogène le mélange résultant à 22[deg.]C sous une pression de 275,792 KPa pendant 1 heure et on filtre sur un tampon de Celite
(dénomination commerciale). On lave le tampon avec de l'eau
(2 fois 15 ml). On combine le filtrat et les lavages et on dilue avec de l'éther (100 ml). On sépare la phase aqueuse, on lave avec de l'éther (3 fois 100 ml) et on verse au sommet d'une colonne (4,5 x 20 cm) de micro-bondapak C-18
(dénomination commerciale) après que les solvants organiques aient été enlevés sous vide.

   L'élution de la colonne avec de l'eau suivie par un mélange de 1% d'acétonitrile dans l'eau donne après lyophilisation des fractions appropriées 2,48 g (65%) du composé du titre sous forme d'une poudre jaunâtre. Les données analytiques étaient identiques à celles rapportées pour le composé préparé selon la méthode A.

EXEMPLE 2

  
 <EMI ID=277.1> 

  
azabicyclo(3.2.0 )hèpt-2-ène-2-carboxylate 

  

 <EMI ID=278.1> 


  
A. Méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-3,5-

  
diméthylpyridinium

  

 <EMI ID=279.1> 


  
A une suspension de méthanesulfonate de 3,5lutidinium dans la 3,5-lutidine préparée par l'addition d'acide méthanesulfonique (0,65 ml, 0,010 mole) à de la 3,5-lutidine froide (2,51 ml, 0,022 mole) on ajoute du sulfure d'éthylène (0,655 ml, 0,011 mole). On agite le mélange résultant sous atmosphère d'azote à 55[deg.]C pendant
24 heures, on refroidit à 23[deg.]C et on dilue avec de l'eau

  
(5 ml) et de l'éther (5 ml). On sépare la couche organique et la solution aqueuse est lavée avec de l'éther (6 fois

  
4 ml). On enlève les traces d'éther sous vide et on applique la solution au sommet d'une colonne (2,5 x 6,0 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commerciale). On élue la colonne avec de l'eau et la lyophilisation des fractions appropriées donne 2,4 g de sirop incolore (91%);

  
 <EMI ID=280.1> 

  
 <EMI ID=281.1> 

  
CH3 sur pyridinium ), 2,57, 2,66, 2,69, 2,78 (1H, B partie du système A2B , SH), 3,06 (2H, m [avec D20 ajouté (2H, t, J=6,5 Hz) ] , CH2S), 4,65 (2H, t, J=6,5 Hz, CH2N+), 8,34
(1H, s, Hp de pyridinium), 8,79 (2H, s, Ho de pyridinium);

  
 <EMI ID=282.1> 

  
C10H17N03S2.0,5H20: C 44,09, H 6,66, N 5,14, S 23,54; trouvé: C 44,26, H 6,49, N 5,17, s 24,18.

  
 <EMI ID=283.1> 

  
ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=284.1> 


  
 <EMI ID=285.1> 

  
 <EMI ID=286.1> 

  
2-carboxylate (0,523 g, 1,50 mmoles) dans l'acétonitrile
(6,0 ml) maintenue sous atmosphère d'azote on ajoute de la diisopropyléthylamine (0,314 ml, 1,8 mmoles) suivie par du chlorophosphate de diphényle (0,373ml,1,8 mmoles). 

  
On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes et on traite avec une solution de méthanesulfonate de 1-(2mercaptoéthyl)-3,5-diméthylpyridinium (0,493 g, 1,87 mmoles) dans l'acétonitrile (1,9 ml) suivie par de la diisopropyléthylamine (0,314 ml, 1,8 mmoles). On agite le mélange

  
 <EMI ID=287.1> 

  
froide ([deg.]C) (26 ml) et on verse au sommet d'une colonne
(7,0 x 3,5 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commerciale). L'élution de la colonne avec un mélange de 25-50% d'acétonitrile-75-50% d'eau donne après lyophilisation

  
des fractions appropriées 1 , 01 g (90%) du composé du titre

  
 <EMI ID=288.1> 

  
3100 (OH), 1778 (C=0 de &#65533;-lactame); 1700 (C=0 de l'ester PNB), 1635 (pyridinium), 1595 (phényle), 1521 (N02),

  
 <EMI ID=289.1> 

  
 <EMI ID=290.1> 

  
PNB), 6,6-7,5 (10H, m, phényle), 7,70 (2H, d, J=8,7 Hz,

  
Ho de PNB), 8,0-8,5 (3H, m, Hp de pyridinium , Hm de PNB),

  
 <EMI ID=291.1> 
-ène-2-carboxylate
 <EMI ID=292.1> 
 A une solution de diphénylphosphate de

  
 <EMI ID=293.1> 

  
ène-2-carboxylate (0,600 g, 0,80 mmole) dans du tétrahydrofuranne humide (36 ml) on ajoute de l'éther (36 ml),

  
du tampon de phosphate de potassium monobasique-hydroxyde

  
de sodium (0,05 M, pH 7,4, 44 ml) et 10% de palladium sur du charbon (0,60 g). On hydrogène le mélange résultant à une pression de 275,792 kPa à 23[deg.]C pendant 1,25 heures.

  
On sépare la couche organique et on extrait avec du tampon
(2 fois 5 ml). On combine les couches aqueuses, on filtre au travers d'un tampon de Celite (dénomination commerciale), on lave avec de l'éther (40 ml), on pompe pour éliminer les traces de solvants organiques et on verse au sommet d'une colonne (2,5 x 10,0 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commerciale). L'élution de la colonne avec de l'eau et la lyophilisation des fractions appropriées donne le composé du titre 0,186 g (64%) sous forme d'une poudre jaunâtre

  
 <EMI ID=294.1> 

  
 <EMI ID=295.1> 

  
1595 cm'' (carboxylate), RMN H (D20) . 1,21 (3H, d,

  
 <EMI ID=296.1> 

  
2,81 (d, J=9,2 Hz, H-4), 2,96 (d, J=9,2 Hz, H-4), 3,22 (dd, J=2,6 Hz, J=6,2 Hz, H-6), 3,40 (t, J=6,2 Hz, CH2S),

  
 <EMI ID=297.1> 

  
pH 7,4 à 36,8[deg.]C). 

  
EXEMPLE 3

  
 <EMI ID=298.1> 

  
7-oxo-1-azabicyclo [3.3.0] hept-2-ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=299.1> 


  
A. Trifluorométhanesulfonate de 3-hydroxyméthyl-1-

  
1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium

  

 <EMI ID=300.1> 


  
De l'acide trifluorométhanesulfonique (1,327 ml, 0,015 mole) est ajouté goutte à goutte à du 3-pyridineméthanol (2,91 ml, 0,030 mole), suivi par du sulfure d'éthylène (0,89 ml, 0,015 mole). Le mélange homogène résultant est chauffé (bain d'huile) à 50-70[deg.]C sous azote pendant 20 heures. Le mélange réactionnel est ensuite pris

  
 <EMI ID=301.1> 

  
On concentre la phase aqueuse sous vide et on applique ensuite sur une colonne à phase inverse en C18 . Une élution avec de l'eau suivie par une évaporation des fractions appropriées donne une huile jaune-pâle. Ce matériau est rechromatographié pour donner une huile pratiquement incolore. Après un séchage sous vide (P205) ceci donne le produit (4,50 g, 94%) sous forme d'une

  
 <EMI ID=302.1> 

  
aromatique), 5,01 (t, J=5,5 Hz, 2H, N-CH2), 4,93 (s, 2H,
-CH20H), 4,43 (br S, 1H, -OH), 3,43-3,18 (m, 2H, S-CH2), 2,34-2,10 (m, 1H, SH).

  
B. Diphénylphosphate de p-nitrobenzyle (5R,6S)-

  
 <EMI ID=303.1> 

  
hept-2-ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=304.1> 


  
A une solution de p-nitrobenzyle (5R,6S)-6- [1-(R)-

  
 <EMI ID=305.1> 

  
carboxylate (0,174 g, 0,50 mmole) dans 2 ml d'acétonitrile anhydre on ajoute de la diisopropyléthylamine '(0,096 ml,

  
 <EMI ID=306.1> 

  
goutte du chlorophosphate de diphényle (0,114 ml, 0,55 mmole) et on agite le mélange réactionnel à 0[deg.]C pendant 30 minutes. On ajoute ensuite une solution de trifluorométhanesulfonate de 3-hydroxyméthyl-1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium (0,223 g, 0,70 mmole) dans 0,50 ml d'acétonitrile, suivie par de la diisopropyléthylamine (0,122 ml, 0,70 mmole). Après être resté à 0[deg.]C pendant 30 minutes on concentre le mélange réactionnel sous vide et la gomme jaune résiduelle est

  
prise dans de l'eau (assez d'acétonitrile a été ajouté pour aider à dissoudre la gomme). Cette solution est appliquée à une colonne à phase inverse en C18 qui est éluée avec 15% d'acétonitrile-H20. La lyophilisation des fractions appropriées aboutit au produit (0,305 g, 81%)

  
 <EMI ID=307.1> 

  
4,75 (s, 2H, CH20H), 4,5-3,1 (m, 8H), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CHMe).

  
C. (5R,6S)-3-[' 2 -(3-hydroxyméthylpyridinio)éthyl] -

  
 <EMI ID=308.1> 

  
 <EMI ID=309.1> 

  

 <EMI ID=310.1> 


  
A une solution de diphénylphosphate de p-nitrobenzyle (5R,6S)-3- [ 2-(3-hydroxyméthylpyridinio)éthyl thiol -

  
 <EMI ID=311.1> 

  
6,0 ml de tampon de phosphate (0,05 M, pH 7,4), 0,145 g de palladium à 10% sur du charbon et 10 ml d'éther. On hydrogène le mélange (par Parr) à une pression de 275,792kPa pendant 1 heure et ensuite on filtre au travers d'un tampon de Celite (dénomination commerciale). Le gâteau du filtre est lavé avec un peu d'eau et de l'éther et la phase aqueuse est séparée et extraite avec de l'éther (3 fois). On refroidit ensuite la solution aqueuse à 0[deg.]C et on ajuste le pHà7,0 avec du tampon à pH 7,4 . Après enlèvement des fractions volatiles résiduelles sous vide la solution

  
 <EMI ID=312.1> 

  
qui est éluée avec de l'eau. La lyophilisation des fractions appropriées donne le produit (36 mg, 51%) sous forme d'un solide légèrement jaune. Une purification supplémentaire par une chromatographie liquide haute pression à phase inverse ("Reverse-phase HPLC") donne le

  
 <EMI ID=313.1> 

  
3300 (br, OH), 1755 (/3-lactame CO), 1590 (-C02 )

  
 <EMI ID=314.1> 

  
 <EMI ID=315.1> 

  
 <EMI ID=316.1> 
 <EMI ID=317.1> 
 A. Trifluorométhanesulfonate de 4-hydroxyméthyl-1-

  
(2-mercaptoéthyl)pyridinium

  

 <EMI ID=318.1> 


  
A une solution de 4-py ridineméthanol (1,635 g,

  
 <EMI ID=319.1> 

  
ajoute goutte à goutte de l'acide trifluorométhanesulfonique
(1,327 ml; 0015 mole&#65533; Une huile jaune-brune se sépare rapidement. On ajoute un équivalent additionnel de 4-pyridineméthanol (0,635 g, 0,015 mole) à ce mélange et

  
on enlève le solvant sous pression réduite pour donner

  
une huile. A cette huile on ajoute du sulfure d'éthylène
(0,891 ml, 0,015 mole) et on chauffe le mélange homogène résultant (bain d'huile) à environ 60[deg.]C pendant 3 heures.

  
On prend ensuite le mélange réactionnel dans 15 ml d'eau

  
et on lave la solution aqueuse avec du CH2C12 (5 fois 5 ml). Après enlèvement du solvant organique résiduel sous vide

  
on applique la solution aqueuse à une colonne en phase inverse en C18 . L'élution avec de l'eau et l'évaporation subséquente des fractions appropriées aboutissent à une

  
 <EMI ID=320.1> 

  
aromatique), 5,03 (s, 2H, CH20H), 4,96 (t, J=6,5 Hz, 2H, N-CH2), 4,09 (br s, 1H, -OH), 3,5-3,1 (m, 2H, S-CH2), 2,25 (brs , 1H, -SH). 

  
B. Diphénylphosphate de p-nitrobenzyle (5R,6S)-

  
 <EMI ID=321.1> 

  
hept-2-ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=322.1> 


  
 <EMI ID=323.1> 

  
carboxylate (0,348 g, 1,0 mmole) dans 5 ml d'acétonitrile anhydre, à 0[deg.]C sous azote, on ajoute goutte à goutte de la diisopropyléthylamine (0,191 ml, 1,1 mmole) suivie par du chlorophosphate de diphényle (0,228 ml, 1,1 mmole ) .

  
On agite la solution or-jaune résultante à 0[deg.]C pendant

  
40 minutes. A cette solution on ajoute une solution de trifluorométhanesulfonate de 4-hydroxyméthyl-1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium (0,447 g, 1,4 mmole ) dans 1 ml d'acétonitrile, suivi par de la diisopropyléthylamine (0,191 ml, 1,1 mmoles). Une gomme noire-gougeâtre se sépare du mélange réactionnel. Après 20 minutes à 0[deg.]C on filtre le mélange réactionnel et on concentre sous vide. On prend le résidu dans un volume minimum d'acétonitrile-H20 (1:1) et on

  
 <EMI ID=324.1> 

  
avec 25% d'acétonitrile-H20 et une lyophilisation ultérieure des fractions appropriées donnent le produit (0,353 g, 47%)

  
 <EMI ID=325.1> 

  
 <EMI ID=326.1> 

  
7,4-6,9 (m, 10H, diphénylphosphate), 5,52-5,24 (ABq,  <EMI ID=327.1> 

  
1,35 (d, J=6,6 Hz, 3H, CHMe).

  
C. (5R,6S)-3- [ 2-(4-hydroxyméthylpyridinio)éthyl thio]-

  
 <EMI ID=328.1> 

  
hept-2-ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=329.1> 


  
Un mélange de diphénylphosphate de p-nitrobenzyle

  
 <EMI ID=330.1> 

  
ène-2-carboxylate (0,348 g, 0,465 mmole) et du palladium

  
à 10% sur du charbon (0,35 g) dans 11 ml de tampon de phosphate (0,05 M, pH 7,4), 5 ml de THF et 10 ml d'éther est hydrogéné à une pression de 275,792 kPa pendant 1 , 25 h.

  
On filtre ensuite le mélange au travers d'un tampon de Celite (dénomination commerciale) et on lave la phase aqueuse avec de l'éther (3 fois). On ajuste ensuite le pH de la solution aqueuse à 7,0 en utilisant du tampon à

  
pH 7,4 additionnel. Après enlèvement des fractions volatiles résiduelles sous vide la solution aqueuse est appliquée à

  
 <EMI ID=331.1> 

  
donnent un solide brun-jaune. Ce matériau est rechromatographié (phase inverse en C18/H20) pour donner le produit désiré (0,060 g, 36%) comme solide légèrement jaune.

  
 <EMI ID=332.1> 

  
J=6,8 Hz, 4H, aromatique), 4,93 (s, 2H, CH20H), 4,77 (t, J=6,0 Hz, 2H, N-CH2), 4,15 (d de q, J=J'=6,3 Hz, 1H, H-1'), 3,96 (d de t, J=9,2 Hz, J'=2,6 Hz, 1H, H-5), 3,65-3,20 (m, 3H), 3,13-2,62 (m, 2H), 1,21 (d, J=6,3 Hz,

  
 <EMI ID=333.1> 

  
1-11

  

 <EMI ID=334.1> 


  
A. Méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-2-

  
méthylpyridinium

  

 <EMI ID=335.1> 


  
A une suspension de méthanesulfonate de 2-méthylpyridinium dans de la 2-méthylpyridine préparée par l'addition d'acide méthanesulfonique (0,65 ml, 0,010 mole) à de la 2-méthylpyridine froide (2,17 ml, 0,022 mole) on ajoute du sulfure d'éthylène (0,655 ml, 0,011 mole).

  
On agite le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote à
55[deg.]C pendant 21 heures, on refroidit à 23[deg.]C et on dilue avec de l'eau (5 ml). On lave la solution aqueuse avec

  
de l'éther (6 fois 4 ml) on pompe pour enlever des traces de solvants organiques et on verse au sommet d'une colonne
(2,5 x 10,0 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commerciale). On élue la colonne avec de l'eau et la. lyophilisation des fractions appropriées donne 2,13 g (85%) du composé du titre, I.R. (film) 0 _ : 2520 (SH) , 1623
(pyridinium) 1574, 1512, 1485, 1412, 1195 (sulfonate),

  
 <EMI ID=336.1> 

  
 <EMI ID=337.1> 

  
4,71 (2H, t, J=6,9 Hz, CH2N+), 7,93 (2H, m, Hm de pyridinium), 8,44 (1H, m, Hp de pyridinium), 8,89 (1H, m,

  
 <EMI ID=338.1> 

  
2-ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=339.1> 


  
A une solution froide (0[deg.]C) de p-nitrobenzyle

  
 <EMI ID=340.1> 

  
heptane-2-carboxylate (0,523 g, 1,50 mmole ) dans l'acétonitrile (6 ml) maintenue sous une atmosphère d'azote on ajoute de la diisopropyléthylamine (0,314 ml, 1,80 mmole ) suivie par du chlorophosphate de diphényle (0,373 ml,

  
1,80 mmole ). On agite le mélange réactionnel pendant

  
30 minutes à 0[deg.]C et on traite avec une solution de méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-2-méthylpyridinium
(0,530 g, 2,16 mmoles) dans de l'acétonitrile (18 ml)

  
suivi par de la diisopropyléthylamine (0,314 ml, 1,8 mmole ). On agite le mélange réactionnel à 0[deg.]C pendant 1 heure on dilue avec de l'eau froide (0[deg.]C) (26 ml) et on verse au sommet d'une colonne (3,5 x 7,0 cm) de micro-bondapak C-18
(dénomination commerciale). L'élution de la colonne avec

  
25% d'acétonitrile-75% d'eau et avec 50% d'acétonitrile-

  
50% d'eau donne après lyophilisation des fractions appropriées 1,06 g, (96%) du composé du titre sous forme d'une

  
 <EMI ID=341.1> 

  
de&#65533;-lactame), 1695 et 1690 (C=0 de l'ester de PNB), 1630
(pyridinium), 1595 (phényle), 1518 (N02), 1335 (N02),

  
 <EMI ID=342.1> 

  
CH CHOH), 2,87 (s, CH3 sur pyridinium), 3,6-4,4 (2H, m, H-5, CH CHOH ), 4,75 (2H, m, CH2N+), 5,37 (centre de ABq,

  
J=14 Hz, CH2 de PNB), 6,5-7,4 (10H, m, phényle), 7,70 (2H, d, J=8,8 Hz, Ho de PNB), 8,0 (2H, m, Hm de pyridinium), 8,24 (2H, d, J=8,8 Hz, Hm de PNB), 8,50 (1H, m, Hp de pyridinium), 8,95 (1H, brd, J=6,1 Hz, Ho de pyridinium),

  
 <EMI ID=343.1> 

  
hept-2-ène-2-carboxylate
 <EMI ID=344.1> 
 A une solution de diphénylphosphate de p-nitro-

  
 <EMI ID=345.1> 

  
carboxylate (0,66 g, 0,90 mmole) dans du tétrahydrofuranne humide (34 ml) on ajoute de l'éther (34 ml), du tampon de phosphate de potassium monobasique-hydroxyde de sodium
(0,15 M, 16,5 ml, pH 7,22) et du palladium à 10%, sur du charbon (0,66 g). On hydrogène le mélange résultant sous une pression de 275,792 kPa à 23[deg.]C pendant 1,25 heure .

  
On sépare la couche organique et on extrait avec du tampon
(2 fois 6 ml). On combine les couches aqueuses, on filtre au travers d'un tampon de Celite (dénomination commerciale), on lave avec de l'éther (40 ml), on pompe pour éliminer les traces de solvants organiques et on verse au sommet d'une colonne (2,5 x 10 cm) de micro-bondapak C-18. L'élution de la colonne avec de l'eau et la lyophilisation des fractions appropriées donnent le composé du titre (0,098 g, 31%) sous

  
 <EMI ID=346.1> 

  
 <EMI ID=347.1> 

  
 <EMI ID=348.1> 

  
 <EMI ID=349.1> 

  
CH3 sur pyridinium), 3,1-3,7 (3H, m, CH2S, H-6), 3,90 (dd, J=9,1 Hz, &#65533;=2,6 Hz, H-5), 3,1 (m, CH CHOH), 4,78 (t,

  
J=6,2 Hz, CH2N+), 7,8 (2H, m, Hm de pyridinium), 8,3 (1H, m, Hp de pyridinium), 8,65 (1H, m, Ho de pyridinium), 23 

  
 <EMI ID=350.1> 

  
de 10 M dans du tampon de phosphate pH 7,4 à 36,8[deg.]C). 

  
EXEMPLE 6

  
Préparation de 3- [2-(1-(4-méthylpyridinium"-

  
 <EMI ID=351.1> 

  
azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=352.1> 


  
A. Méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-4-

  
méthylpyridinium

  

 <EMI ID=353.1> 


  
A une suspension de méthanesulfonate de 4-picolinium dans de la 4-picoline préparée par l'addition de l'acide méthanesulfonique (0,65 ml, 0,010 mole) à de

  
la 4-picoline (2,14 ml, 0,022 mole) en refroidissant on ajoute du sulfure d'éthylène (0,655 ml, 0,011 mole). On agite le mélange réactionnel sous une atmosphère d'azote

  
 <EMI ID=354.1> 

  
avec de l'eau (5 ml) et de l'éther (10 ml). On sépare la couche organique et on lave la couche aqueuse avec de l'éther (5 fois 5 ml) et on applique au sommet d'une

  
colonne (2,5 x 10 cm) de micro-bondapak C-18 après que les traces d'éther aient été enlevées sous pression réduite. L'élution de la colonne avec un mélange de 15% d'acétonitrile
-85% d'eau donne après lyophilisation des fractions appro- <EMI ID=355.1>  2500 (SH), 1640 (pyridinium), 1572, 1520, 1478, 1200

  
 <EMI ID=356.1> 

  
 <EMI ID=357.1> 

  
2,2-2,9 (4H, SH, CH3 sur pyridinium), 3,04 (2H, m, CH2S), 4,68 (2H, t, J=6,4 Hz, CH2N+ ), 8,01 (2H, d, J=6,6 Hz, Hm de pyridinium), 8,89 (2H, d, J=6,6 Hz, Ho de pyridinium),

  
 <EMI ID=358.1> 

  
B. p-toluènesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-4-

  
méthylpyridinium

  

 <EMI ID=359.1> 


  
A une suspension d'acide p-toluènesulfonique

  
(1,72 g, 0,01 mole) dans le benzène (6,5 ml) on ajoute de la 4-picoline (1,17 ml, 0,012 ml). On agite le mélange résultant sous atmosphère d'azote à 23[deg.]C pendant 30 minutes, on traite avec du sulfure d'éthylène (0,65 ml, 0,011 mole) et on agite à 75[deg.]C pendant 24 heures. On ajoute davantage de sulfure d'éthylène (0,65 ml, 0,011 mole) et on continue l'agitation à 75[deg.]C pendant 24 heures supplémentaires. On refroidit le mélange réactionnel à 23[deg.]C et on dilue avec

  
de l'eau (5 ml) et de l'éther (8 ml). On sépare la couche aqueuse et on lave avec de l'éther (3 fois 8 ml). On enlève les traces de solvants organiques sous vide et le composé est chromatographié sur micro-bondapak C-18 et de l'eau comme solvant d'élution pour donner 2,94 g (90%) du composé

  
 <EMI ID=360.1> 

  
2510 (SH) 1640 (pyridinium), 1595, 1582, 1475, 1200 (sulfo-

  
 <EMI ID=361.1> 

  
 <EMI ID=362.1>   <EMI ID=363.1> 

  
à 3,04] , CH2S), 4,68 (2H, t, J=6,4 Hz, CH2N+), 7,11, 7,49
(4H, 2d, J=7,9 Hz, phényle), 8,00 (2H, d, J=6,5 Hz, Hm de pyridinium), 8,89 (2H, d, J=6,5 Hz, Ho de pyridinium),

  
 <EMI ID=364.1> 

  
ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=365.1> 


  
 <EMI ID=366.1> 

  
 <EMI ID=367.1> 

  
2-carboxylate (0,522 ,1,5 mmole) dans l'acétonitrile (6 ml) maintenue sous atmosphère d'azote on ajoute de la diisopropyléthylamine (0,314 ml, 1,8 mmole) suivie par du chlorophosphate de diphényle (0,373 ml, 1,9 mmole). On

  
agite le mélange réactionnel pendant 45 minutes et on

  
traite goutte à goutte avec une solution de méthanesulfonate

  
 <EMI ID=368.1> 

  
dans l'acétonitrile (1,8 ml) suivie par de la diisopropyléthylamine (0,314 ml, 1,8 mmole) . On agite le mélange réactionnel à 0[deg.]C pendant 1 heure, on dilue avec de l'eau froide (0[deg.]C) (24 ml) et on verse au sommet d'une colonne
(2,5 x 8,5 cm) de micro-bondapak C-18. L'élution de la colonne tout d'abord avec un mélange de 25% d'acétonitrile-75% d'eau (100 ml) ensuite avec un mélange de 50% d'acétonitrile-50% d'eau (100 ml) produit après lyophilisation des fractions appropriées 0,91 g (83%) du composé du titre sous forme d'une poudre jaunâtre, I.R. (KBr) V max 3700-
2800 (OH), 1770 (C=0 de /3-lactame), 1700 (C=0 de l'ester PNB), 1640 (pyridinium), 1595 (phényle), 1520 (N02), 1340

  
 <EMI ID=369.1> 

  
 <EMI ID=370.1> 

  
(3H, m, H-6, CH2S), 3,7-4,4 (2H, m, H-5, CH3CHOH), 4,79 (2H, brt, J=6,3 Hz, CH2N+), 5,17 (d, J=4,9 Hz, OH), 5,37 (centre de ABq, J=14,1 Hz, CH2 de PNB) , 6,7-7,4 (10 H, m, phényle), 7,69 (2H, d, J=8,8 Hz, Ho de PNB), 8,00 (2H, d, J=6,5 Hz,

  
 <EMI ID=371.1> 

  
hept-2-ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=372.1> 


  
 <EMI ID=373.1> 

  
7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate (0,587 g, 0,80 mmole) dans du tétrahydrofuranne humide (30 ml) on ajoute de l'éther (30 ml), du tampon de phosphate de potassium monobasique-hydroxyde de sodium (0,15 M, 14,7 ml, pH 7,22) et du palladium à 10% sur du charbon (0,59 g).

  
On hydrogène le mélange résultant sous une pression de

  
 <EMI ID=374.1> 

  
organique et on extrait avec le tampon (2 fois 6 ml).

  
On combine les extraits aqueux, on filtre au travers d'un tampon de Celite (dénomination commerciale), on lave avec de l'éther (3 fois 20 ml), on pompe pour enlever les traces de solvants organiques et on verse au sommet d'une colonne
(2,5 x 10 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commerciale). L'élution de la colonne avec de l'eau et la lyophilisation des fractions appropriées donnent 0,136 g
(49%) du composé du titre sous forme d'une poudre jaunâtre;

  
 <EMI ID=375.1> 

  
3,0-3,6 (3H, m, CH2S, H-6), 3,86 (dd, J=9,1 Hz, J=2,6 Hz, H-5), 4,12 (m, CH3CHOH), 4,5-4,9 (CH2N+ masqué par HOD), 7,80 (2H, d, &#65533;=6,6 Hz, Hm de pyridinium), 8,58 (2H, d,

  
 <EMI ID=376.1> 

  
tampon de phosphate pH 7,4 à 36,8[deg.]C).

EXEMPLE 7

  
Préparation de (5R) 3-[2-(4-méthylthiopyridinio)-

  
 <EMI ID=377.1> 
 <EMI ID=378.1> 
  <EMI ID=379.1> 

  

 <EMI ID=380.1> 


  
 <EMI ID=381.1> 

  
Aldrich) dans de l'éthanol absolu bouillant (50 ml). Le matériau insoluble est enlevé par filtration sur Celite. Le filtrat est chauffé pour redissoudre et ensuite il est refroidi à environ 50[deg.]C, de l'iodure de méthyle est ajouté en une fois (3,17 ml, 51,0 mmoles; Aldrich). On refroidit le mélange pour cristalliser. La filtration du solide donne 6,77 g (26,7 mmoles, rendement 53,5%) du composé du titre sous forme d'iodure d'hydrogène :

  
 <EMI ID=382.1> 

  
 <EMI ID=383.1> 

  
(40 ml) et le matériau insoluble est enlevé et lavé avec

  
H20 (10 ml). Au filtrat on ajoute à 0-5[deg.]C du NaOH en granules (5 g) et on extrait avec Et20 (3 fois 25 ml), en saturant la couche aqueuse avec NaCl. Les extraits organiques combinés sont lavés avec de l'eau salé (x 2) , séchés (MgS04) et évaporés, en obtenant 2,92 g (23,4 mmoles, rendement total 50%) du composé du titre sous forme d'huile :

  
RMN <1>H (CDC13) S: 2,48 (3H, s, -SCH3) et 7,03-7,13-8,38-

  
 <EMI ID=384.1> 

  
La préparation de ce composé est rapportée par King et Ware, J. Chem. Soc. , 873(1939). La procédure, décrite dans ce document a été suivie. 

  
B. Méthanesulfonate de 4-méthylthio-N-(2-mercapto-

  
éthyl)pyridinium

  

 <EMI ID=385.1> 


  
On ajoute la 4-méthylthiopyridine (2,75 g,

  
 <EMI ID=386.1> 

  
10,5 mmoles) en refroidissant dans un bain de glace. A ce solide on ajoute du sulfure d'éthylène (0,66 ml, 11,0 mmoles, Aldrich) et on chauffe le mélange à 50-60[deg.]C pendant 21 heures. Au fur et à mesure que la réaction a lieu le solide passe en solution. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dissous dans H20 (5 ml) et lavé avec Et 20 (5 fois 4 ml).

  
'La couche aqueuse nuageuse est filtrée sur Celite et le filtrat est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice à phase inverse (microbondapak C-18 10 g) en éluant avec de l'eau. Chaque fraction de 10 ml est recueillie. Les fractions 2 et 3 sont combinées et repurifiées par la colonne en phase inverse. La fraction 2 donne 1,258 g

  
(4,48 mmoles, rendement = 42,6%) du composé du titre sous

  
 <EMI ID=387.1> 

  
2,9-3,2- (3H, m, -CH2S-), 4,59 (2H, t, J=6,4 Hz, CH2N+ ), 7,97 (2H, "d", J=7,2 Hz, aromatique-Hs) et 8,72 ppm (2H, "d",

  
 <EMI ID=388.1> 

  
Ces réactifs sont distillés avant emploi. 

  
 <EMI ID=389.1> 

  

 <EMI ID=390.1> 


  
A une solution de (5R) p-nitrobenzyle 3,7-dioxo-

  
 <EMI ID=391.1> 

  
(2R)-carboxylate (475 mg, 1,36 mmole) et de diisopropyléthylamine (0,24 ml, 1,4 mmole) dans CH3CN (5 ml) on ajoute à 0[deg.]-5[deg.]C sous atmosphère d'azote du chlorophosphate de diphényle (0,29 ml, 1,41 mmole). On agite le mélange à 0[deg.]-5[deg.]C, pendant 30 minutes. A ce mélange on ajoute une suspension huileuse de méthanesulfonate de 4-méthylthioN-(2-mercaptoéthyl)pyridinium (678 mg, 1,45 mmole; 60% pur) dans CH3Cl (1,5 ml) suivie par de la diisopropyléthylamine .
(0,24 ml, 1,4 mmole). On agite le mélange à 0[deg.]-5[deg.]C pendant

  
1 heure. Immédiatement après addition de la base, un précipité jaunâtre se forme. Le précipité est filtré et lavé avec du CH3CN froid (3 ml), en obtenant 413 mg de solide jaunâtre. Celui-ci est trituré à partir de 10% de MeOH dans H20 (5 ml) pour obtenir 341 mg (0,618 mmole, rendement = 45,4%) du composé du titre sous forme de cristaux blancs : P.F. 118[deg.]-120[deg.]C; RMN <1>H (DMSO-d6, CFT-20) S : 1,16 (3H, d, J=6,1 Hz, 1'-CH3), 2,72 (3H, s,
-SCH3), 3,1-3,7 (5H, m), 3,7-4,3(2H, m), 4,71 (2H, t,

  
 <EMI ID=392.1> 

  
5,40-5,55 (2H, ABq, C02CH2-Ar), 7,70 (2H, "d" J=8,8 Hz, nitrophényle)-HS) 7,97 (2H, "d", J=7,0 Hz, pyridinio-HS), 8,25 (2H, "d", J=8,8 Hz, nitrophényle-Hs), et 8,76 ppm (2H,

  
 <EMI ID=393.1> 

  
C 50,63, H 4,72, N 6,89.

  
 <EMI ID=394.1> 

  
 <EMI ID=395.1> 

  
hept-2-ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=396.1> 


  
 <EMI ID=397.1> 

  
0,688 mmole) est dissous dans du THF (31,5 ml) et du

  
tampon de phosphate à pH 7,40 (31,5 ml; 0,05 M Fisher) et dilué avec Et20 (31,5 ml). Cette solution est mélangée avec du palladium à 10%-C (380 mg, Engelhard) et hydrogénée à une pression de 241,318 kPa sur le secoueur Parr à la température ambiante pendant 1 heure. La couche aqueuse est filtrée sur Celite pour enlever le catalyseur et le tampon de Celite est lavé avec H20 ( 2 fois 5 ml). Le filtrat et les lavages sont combinés et lavés avec Et 20 (2 fois 30 ml). La couche aqueuse est pompée pour enlever tous solvants organiques et purifiée par chromatographie sur colonne à  <EMI ID=398.1> 

  
fractions ayant une absorption U.V. à 307 nm sont recueillies
(environ 1 litre) et lyophilisées pour obtenir 127 mg

  
(0,334 mmole, rendement = 48,5%) du composé du titre sous

  
 <EMI ID=399.1> 

  
et 8,40 ppm (2H, "d", J=7,1 Hz, aromatique-Hs); I.R. (KBr,

  
 <EMI ID=400.1> 

  
EXEMPLE 8

  
 <EMI ID=401.1> 

  
 <EMI ID=402.1> 

  
azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=403.1> 


  
A. Méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-3-

  
méthoxypyridinium
 <EMI ID=404.1> 
 A de la 3-méthoxypyridine prérefroidie (5[deg.]C)
(698 mg, 6,6 mmoles) on ajoute goutte à goutte de l'acide méthanesulfonique (0,216 ml, 3,05 mmoles et du sulfure d'éthylène (0,19 ml, 3,2 mmoles). Le mélange est ensuite chauffé à 60[deg.]C pendant 18 heures, refroidi à 20[deg.]C, dilué avec de l'eau (10 ml) et lavé avec de l'éther (3 fois 10 ml). La phase aqueuse est pompée sous vide élevé pendant 15 mi-

  
 <EMI ID=405.1> 

  
Le composé du titre est élué avec de l'eau . Les fractions appropriées sont combinées et évaporées sous vide élevé pour donner le thiol désiré (61,6 mg, rendement 76,3%);

  
 <EMI ID=406.1> 

  
aromatique C-H), 4,72 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2N+ ), 4,01 (3H,

  
 <EMI ID=407.1> 

  
7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=408.1> 


  
 <EMI ID=409.1> 

  
 <EMI ID=410.1> 

  
heptane-2-carboxylate (1,04 g, 3 mmoles) dans l'acétonitrile (12 ml) est traitée goutte à goutte avec de la diisopropyléthylamine (0,63 ml, 3,6 mmoles) et du chlorophosphate de diphényle (0,75 ml, 3,6 mmoles) et agitée à 0[deg.]C pendant 30 minutes. L'énol phosphate résultant est traité avec du méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-3méthoxypyridinium (1,14.g, 4,30 mmoles) dans CH3CN (7 ml), de la diisopropyléthylamine (0,63 ml, 4,30 mmoles), agité pendant 30 minutes et refroidi à -10[deg.]C pendant 30 minutes. Le solide qui précipite du mélange est filtré, lavé avec

  
de l'acétonitrile froid (2 ml) et séché pour donner le composé du titre (1,32 g, rendement 82%); I.R. (Nujol)V max :

  
 <EMI ID=411.1> 

  
9,01 (1H, bs, H-3 aromatique), 8,75 (1H, bd, J=5,4 Hz,

  
H-6 aromatique), 8,35-7,95 (4H, m, H-aromatique), 7,70 (2H, d, J=7,7 Hz, H-aromatique), 5,37 (2H, centre de ABq,

  
 <EMI ID=412.1> 

  
J=6,3 Hz, CH2-N+ ), 4,35-3,75 (2H, m, H-5 et H-1'), 4,00 (3H, s, OCH3), 3,56 (partie d'un t, J=6,3 Hz, CH2S), 3,5-3,20

  
 <EMI ID=413.1> 

  
hept-2-ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=414.1> 


  
 <EMI ID=415.1> 

  
7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate (600 mg, 1,12 mmole) dans THF (25 ml), de l'éther (25 ml) et du

  
tampon phosphate à pH 7,4 (0,1M, 25 ml) est hydrogénée dans un secoueur Parr sur du palladium à 10%/C (1,1 g)

  
pendant 1 heure à une pression de 275,792 kPa. Le mélange est

  
 <EMI ID=416.1> 

  
aqueuse est lavée avec de l'éther (2 fois 20 ml), pompée sous vide et versée sur une colonne à phase inverse de gel de silice. Le composé du titre est élué avec de l'eau contenant 2 et 5% d'acétonitrile. Les fractions appropriées sont combinées et lyophilisées pour donner un solide jaune qui est repurifié par HPLC pour donner le pénem carboxylate

  
 <EMI ID=417.1> 

  
et 1580 cm ' (s, carboxylate); RMN H (D20)&#65533; : 8,55-8,30
(2H, m, H-2, H-6 aromatique), 8,17-7,75 (2H, m, H-3, H-4

  
 <EMI ID=418.1> 

  
partie de 5 lignes, J=6,3 Hz, H-1'), 3,97 (3H, s, OCH3) , 3,85, 3,82 (2 lignes, partie de dt, J=2,6 Hz, partie de H-5), 3,42 (2H, t, J=5,9 Hz, CH2-S), 3,25 (1H, dd, J=6,1 Hz,

  
&#65533;=2,6 Hz, H-6), 2,99-2,60 (2H, 6 lignes, partie de H-4),

  
 <EMI ID=419.1> 

  
 <EMI ID=420.1> 

  
phosphate, 37[deg.]C) 20 h.

  
EXEMPLE 9

  
 <EMI ID=421.1>  azabicyclo&#65533;3.2.0&#65533;hept-2-ène-2-carboxylate
 <EMI ID=422.1> 
 A. Chlorure de 3-méthylthio-1-(2-mercaptoéthyl)-

  
pyridinium

  

 <EMI ID=423.1> 


  
A une solution de 3-méthylthiopyridine (2,00 g, 0,016 mole) dans 10 ml d'éther on ajoute 15 ml de HCl 1 N et le mélange est ensuite secoué. La phase aqueuse est séparée, avec 10 ml d'éther et ensuite évaporée. Le chlorure d'hydrogène résiduel est ensuite séché sous vide (P205) pour donner un solide blanc. A ce solide d'hydrochlorure, on ajoute de la 3-méthylthiopyridine (1,88 g, 0,015 mole) et du sulfure d'éthylène (0,89 ml, 0,015 mole) et le mélange résultant est chauffé (bain d'huile) à 55-65[deg.]C sous azote pendant 15 heures. Ceci donne une huile légèrement turbide qui est prise dans 125 ml d'eau et lavée avec CH2C12 .

  
La solution aqueuse est concentrée à environ 25 ml et ensuite on ajoute quelques gouttes d'acétonitrile pour rendre le mélange homogène. La solution aqueuse résultante est appliquée à une colonne à phase inverse C18 . L'élution avec de l'eau et l'évaporation subséquente des fractions appropriées aboutissent au produit (2,66 g, 80%) sous forme

  
 <EMI ID=424.1> 

  
 <EMI ID=425.1> 

  
aromatique), 4,70 (t, J=6,5 Hz, 2H, N-CH2), 3,08 (en biais t, J=6,5 Hz, 2H, S-CHj, 2,64 (s, 3H, S-Me).

  
1 Préparée par la méthode de J.A. Zoltewiez et

  
C. Nisi, J. Org. Chem. 34, 765 (1969). 

  
 <EMI ID=426.1> 

  
2-ène-2-carboxylate 

  

 <EMI ID=427.1> 


  
 <EMI ID=428.1> 

  
hydroxyéthyl j -3,7-dioxo-1-azabicyclo(3.2.0)heptane-2carboxylate (0,522 g, 1,50 mmole) dans 7 ml d'acétonitrile anhydre est refroidie à 0[deg.]C et ensuite on ajoute goutte à goutte de la diisopropyléthylamine (0,287 ml, 1,65 mmole).

  
A la solution résultante jaune-brune on ajoute goutte à goutte du chlorophosphate de diphényle (0,342 ml, 1,65 mmole) et on maintient le mélange réactionnel à 0[deg.]C pendant

  
30 minutes. On ajoute ensuite de la diisopropyléthylamine
(0,313 ml, 1,80 mmole) , suivie par une solution de

  
chlorure de 3-méthylthio-1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium
(0,398 g, 1,80 mmole) dans 0,70 ml de DMF anhydre. Environ une minute après que l'addition soit réalisée complètement un précipité se sépare du mélange réactionnel et un refroidissement supplémentaire à -10[deg.]C pendant 10 minutes donne une masse solide de couleur orange. Ce solide est subséquemment trituré avec de l'acétonitrile et le résidu est recueilli par filtration. Le résidu est lavé avec de l'acétonitrile, ensuite de l'acétone et finalement séché sous vide pour donner le produit (0,455 g, 55%) sous forme de solide à couleur crème. Le filtrat combiné est évaporé pour donner une huile jaune qui est prise dans un volume minimum d'acétonitrile et refroidie à 0[deg.]C pendant 30 minutes. La filtration de ce mélange produit 0,139 g additionnel du produit sous forme d'un solide jaune-clair.

   Le rendement combiné est de 0,594 g (72%). I.R. (KBr) &#65533; max: 3345 (br, <EMI ID=429.1> 

  
8,20-7,65 (ABq, J=7,0 Hz, 4H, PNB aromatique), 5,53-4,80 (m, 4H), 4,3-3,7 (m, 2H), 3,6-3,25 (m, 6H), 2,66 (s, 3H, S-Me), 1,16 (d, J=6,0 Hz, 3H, CHMe).

  
 <EMI ID=430.1> 

  
hept-2-ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=431.1> 


  
A un mélange de chlorure de p-nitrobenzyle (5R,6S)-

  
 <EMI ID=432.1> 

  
carboxylate (0,551 g, 1,0 mmole) et du palladium à 10% sur du charbon (0,55 g) dans 25 ml de tampon de phosphate

  
(0,05 M, pH 7,4) on ajoute 5 ml de THF et 25 ml d'éther.

  
Ce mélange est hydrogéné (Parr) à une pression de 275,792 kPa pendant 1 heure. Le mélange. réactionnel est ensuite filtré au travers d'un tampon de Celite et le gâteau du filtre

  
est lavé avec H20 et de 1 '.éther. La phase aqueuse est séparée et lavée avec de l'éther additionnel (3 fois). 

  
Après enlèvement des solvants organiques résiduels sous

  
 <EMI ID=433.1> 

  
 <EMI ID=434.1> 

  
est immédiatement appliquée à une colonne à phase inverse en C18 . L'élution avec de l'eau et la lyophilisation subséquente des fractions appropriées produisent 0,25 g d'un solide jaune brillant. Ce matériau est repurifié par HPLC à phase inverse pour donner le produit (0,210 g, 55%)

  
 <EMI ID=435.1> 

  
&#65533;=5,8 Hz, 2H, N-CH2), 4,13 (d de q), J=J'=6,3 Hz, 1H, H-1'), 3,95 (d de t, J=9,0 Hz, J'=2,8 Hz,lH,H-5),3,45-2,75 (m, 5H), 2,59 (s, 3H, S-Me), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 3H, CHMe);

  
 <EMI ID=436.1> 

  
 <EMI ID=437.1> 

  
2

  
EXEMPLE 10

  
 <EMI ID=438.1> 

  
azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=439.1> 


  
A. Méthanesulfonate de 1-(2-mercaptoéthyl)-2,6-

  
diméthylpyridinium
 <EMI ID=440.1> 
  <EMI ID=441.1> 

  
0,165 mole) et de l'acide méthanesulfonique (3,27 ml, 0,050 mole) pendant 15 minutes, on traite avec du sulfure d'éthylène (4,17 ml, 0,070 mole) et on agite à 100[deg.]C pendant 42 heures sous une atmosphère d'azote. Après refroidissement à 25[deg.]C, on dilue le mélange réactionnel avec de l'éther (45 ml) et de l'eau (30 ml). On sépare les deux couches et la couche organique est extraite avec de l'eau (2 fois 5 ml). Les couches aqueuses sont combinées, filtrées au travers d'un tampon de Celite, lavées avec de l'éther (2 fois 15 ml), pompées pour enlever les traces de solvants organiques et versées au sommet d'une colonne
(3,0 x 12 cm) de micro-bondapak C-18 (dénomination commerciale). L'élution avec un mélange de 3% d'acétonitrile-
97% d'eau donne après lyophilisation des fractions appropriées 2,5 g du composé du titre impur sous forme d'un sirop.

   Il est repurifié par HPLC (micro-bondapak C-18) pour donner 0,90 g (7%) du composé du titre.

  
 <EMI ID=442.1> 

  
2,36 (3H, s, CH3S03 ), 4,62 (2H, m, CH2N+ ), 7,74 (2H, m, Hm de pyridinium), 8,24 (1H, m, Hp de pyridinium),

  
 <EMI ID=443.1> 

  
hydroxyéthyl] -7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2 ène-2-carboxylate
 <EMI ID=444.1> 
 A une solution refroidie (0[deg.]C) de p-nitrobenzyle

  
 <EMI ID=445.1> 

  
heptane-2-carboxylate (0,658 g, 1,89 mmole) dans l'acétonitrile (6 ml) maintenue sous atmosphère d'azote on

  
ajoute de la.diisopropyléthylamine (0,394 ml, 2,26 mmoles) et du chlorophosphate de diphényle (0,468 ml, 2,26 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes et on traite avec une solution de méthanesulfonate de 1-(2mercaptoéthyl)-2,6-diméthylpyridinium (0,720 g, 2,73 mmoles) dans l'acétonitrile (3 ml) suivie par de la diisopropyléthylamine (0,394 ml, 2,26 mmoles). Le mélange réactionnel est

  
 <EMI ID=446.1> 

  
(0[deg.]C) (27 ml) et versé au sommet d'une colonne (2,5 x 9,0 cm) de micro-bondapak C-18. L'élution avec des mélanges d'acétonitrile-eau et la lyophilisation des fractions appropriées donnent 0,92 g (65%) du composé du titre,

  
 <EMI ID=447.1> 

  
hept-2-ène-2-carboxylate
 <EMI ID=448.1> 
 A une solution de diphénylphosphate de

  
 <EMI ID=449.1> 

  
2-ène-2-carboxylate (0,80 g, 1,07 mmole) dans du tétrahydrofuranne humide (42 ml) on ajoute de l'éther
(42 ml), du tampon de phosphate de potassium monobasiquehydroxyde de sodium (0,15 M, pH 7,22, 21 ml) et du  palladium à 10% sur du charbon (0,80 g) On hydrogène

  
le mélange résultant pendant 1 heure sous une pression de

  
 <EMI ID=450.1> 

  
de Celite. Les deux couches sont séparées et la couche organique est extraite avec le tampon (3 fois 8 ml);

  
Les phases aqueuses sont combinées, lavées avec de l'éther
(50 ml), pompées pour enlever les traces de solvant organique et versées au sommet d'une colonne (3,0 x 10 cm) de micro-bondapak C-18. L'élution de la colonne avec un mélange de 5% d'acétonitrile-95% d'eau et la lyophilisation des fractions appropriées donnent le composé du titre 0,246 g (63%) sous forme d'une poudre jaunâtre,

  
 <EMI ID=451.1> 

  
 <EMI ID=452.1> 

  
1,23 (3H, d, J=6,4 Hz, CH3CHOH), 2,5-3,5 (11H, H-4, H-6, CH2S, 2CH3 sur pyridinium), 3,8-4,4 (2H, CH3CHOH, H-5), 4,5-4,9 (CH2N+ ,HOD), 7,64 et 7,74 (2H, A partie du

  
 <EMI ID=453.1> 

  
N 7,19;

  
trouvé : C 55,14, H 6,23, N 6,46. 

  
EXEMPLE 11

  
 <EMI ID=454.1> 

  
éthyll 7-oxo-1-azabicyclo 3.2.0] hept-2-ène2-carboxylate

  

 <EMI ID=455.1> 


  
A. Trifluorométhanesulf onate de 2-méthylthio-3-

  
méthyl-1-(2-mercaptoéthyl)imidazolium

  

 <EMI ID=456.1> 


  
De l'acide trifluorométhanesulfonique (1,38 ml, 0,015 mole) est ajouté goutte à goutte au 2-méthylthio-1méthylimidazole (4,0 g , 0,03 mole) à 0[deg.]C sous azote.

  
On ajoute ensuite du sulfure d'éthylène (0,9 ml, 0,015 mole) et on chauffe le mélange à 55[deg.]C sous azote pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est trituré avec de l'éther (3 fois) et le résidu est pris dans de l'acétone, filtré et évaporé. Ceci donne le produit (4,2 g, 82%) sous forme d'un solide semi-cristallin qui est utilisé tel quel sans purification

  
 <EMI ID=457.1> 

  
 <EMI ID=458.1> 

  
méthylène), 4,17 (s, 3H, N-Me), 3,20 (d de t, J=7 Hz ,

  
J'=9 Hz, 2H, méthylène), 2,72 (s, 3H, S-Me), 2,20 (t, J=9 Hz, 1H, -SH). 

  
<1> Préparé conformément à A. Wohl et W. Marckwald, Chem.

  
Ber. 22, 1353 (1889).

  
B. Diphénylphosphate de p-nitrobenzyle (5R,6S)-3-

  
[ 2-(2-méthylthio-3-méthylimidazolio)éthyl thio 1 -

  
 <EMI ID=459.1> 

  
hept-2-ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=460.1> 


  
 <EMI ID=461.1> 

  
carboxylate (1,40 g, 4,0 mmoles) dans 50 ml d'acétonitrile anhydre, à 0[deg.]C sous azote, de la diisopropyléthylamine est ajoutée goutte à goutte (0,76 ml, 4,4 mmoles) suivie par

  
du chlorophosphate.de diphényle (0,91 ml, 4,1 mmoles).

  
Après agitation du mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure, la diisopropyléthylamine (0,76 ml, 4,4 mmoles) est ajoutée et ensuite on ajoute goutte à goutte une solution de trifluorométhanesulfonate de 2-méthylthio-3-méthyl-1-(2-mercaptoéthyl)imidazolium (2,0 g, 5,9 mmoles) dans 5 ml d'acétonitrile. On laisse le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1,5 heure et ensuite on concentre sous vide pour donner une gomme.

  
Cette gomme est prise dans H20 et appliquée à une colonne

  
 <EMI ID=462.1> 

  
H20, suivie par la lyophilisation des fractions appropriées aboutit au produit (0,90 g, 30%) sous forme d'un solide jaune-clair. I.R. (KBr) &#65533; max 3380 (br, OH), 1770  <EMI ID=463.1> 

  
1H), 8,24, 6,78 (AB q, J=8,8 Hz, 4H, aromatique), 7,89 (br, s, 1H), 7,25-6,91 (m, 10H, diphénylphosphate), 5,50, 5,25

  
 <EMI ID=464.1> 

  
(s, 3H, N-Me), 4,15-2,75 (m, 8H), 2,59 (s, 3H, S-Me),--1,22 (d, J=6,2 Hz, 3H, -CHMe).

  
C. (5R,6S)-3- L 2-(2-méthylthio-3-méthylimidazolio)-

  
 <EMI ID=465.1> 

  

 <EMI ID=466.1> 


  
A une solution de diphénylphosphate de p-nitrobenzyle (5R,6S)-3- L2-(2-méthylthio-3-méthylimidazolio)-

  
 <EMI ID=467.1> 

  
dans un mélange de 70 ml de THF, 70 ml d'éther et 31 ml de tampon de phosphate (0,05 M, pH 7,4) on ajoute 1,2 g de palladium à 10% sur charbon. Ce mélange est hydrogéné (Parr) à une pression de 241,318 kPa pendant 55 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite filtré au travers d'un tampon de Celite et le gâteau du filtre est lavé avec H20 et de l'éther. La phase aqueuse est séparée, refroidie à 0[deg.]C et le pH est ajusté à 7,0 avec du NaHC03 aqueux saturé. Après enlèvement des solvants.organiques résiduels sous vide la solution aqueuse est appliquée à une colonne à phase

  
 <EMI ID=468.1> 

  
nitrile-H20 et subséquemment la lyophilisation des fractions appropriées donne 0,25 g d'un solide. Ce matériau est repurifié par HPLC à phase inverse pour donner le produit
(0,114 g, 19%) sous forme d'un solide pratiquement blanc.

  
 <EMI ID=469.1> 

  
2H), 4,28-3,82 (m, 2H), 3,90 (s, 3H, N-Me), 3,40-2,87 (m, 5H), 2,40 (s, 3H, S-Me), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 3H, -CHMe);

  
 <EMI ID=470.1> 

  

 <EMI ID=471.1> 


  
A. Chlorure de 3-amino-1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium

  

 <EMI ID=472.1> 


  
On prend de la 3-aminopyridine (1,50 g, 0,016 mole) dans 15 ml d'HCl méthanolique 1 N et la solution résultante est évaporée pour donner le produit de chlorure d'hydrogène sous forme d'une huile. A cette huile on ajoute de la 3-aminopyridine (1,32 g, 0,015 mole) et du sulfure d'éthylène
(0,89 ml , 0,015 mole) et le mélange résultant est chauffé
(bain d'huile) à 60-65[deg.]C sous azote pendant 2 heures. 

  
Un autre équivalent de sulfure d'éthylène (0,89 ml, 0,015 mole) est ajouté et on poursuit le chauffage à 55-65[deg.]C pendant

  
65 heures. On lave le mélange réactionnel avec CH2C12 et ensuite on prend dans H20 (25 ml). La solution aqueuse est appliquée à une colonne à phase inverse en C18 qui est

  
éluée avec H20. L'évaporation des fractions appropriées

  
donne le produit (1,26 g, 44%) sous forme d'une huile visqueuse incolore. I.R. (film)-,) : 3180 (NH2) cm _-i 

  
 <EMI ID=473.1> 

  
 <EMI ID=474.1> 

  
(t, J=2 HZ, 2H, N-CH2), 3,5 (br s, 2H, -NH2), 3,20-2,77 (m,3H).

  
B. Diphénylphosphate de p-nitrobenzyle (5R,6S)-3-

  
 <EMI ID=475.1> 

  
ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=476.1> 


  
A une solution de p-nitrobenzyle (5R,6S)-6-(1-(R)hydroxyéthyl)-3,7-dioxo-1-azabicyclo(3.2.0)heptane-2carboxylate (0,696 g, 2,0 mmoles) dans 10 ml d'acétonitrile anhydre, à 0[deg.]C sous azote, on ajoute goutte à goutte de la diisopropyléthylamine (0,382 ml, 2,2 mmoles) suivie par du chlorophosphate de diphényle (0,457 ml, 2,2 mmoles). Après agitation à 0[deg.]C pendant 30 minutes on ajoute une solution de chlorure de 3-amino-1-(2-mercaptoéthyl)pyridinium
(0,475 g, 2,5 mmoles) dans 1 ml de DMF anhydre, suivie par de la diisopropyléthylamine additionnelle (0,435 ml,

  
2,5 mmoles). On maintient le mélange réactionnel à 0[deg.]C pendant 1,5 heure et ensuite on concentre sous vide. La gomme résultante est prise dans de l'acétonitrile-H20 (1:1)

  
 <EMI ID=477.1> 

  
avec de l'eau, suivie par 20% d'acétonitrile-H20 et la lyophilisation subséquente des fractions appropriées aboutit au produit (0,730 g, 50%) sous forme d'un solide

  
 <EMI ID=478.1> 

  
lique), 4,73-4,45 (m, 3H), 4,2-3,8 (m, 1H), 3,6-2,6 (m, 8H), 1,15 (d, J=6,2 Hz, 3H, CHMe).

  
 <EMI ID=479.1> 

  
hept-2-ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=480.1> 


  
A un mélange de diphénylphosphate de p-nitrobenzyle (5R,6S)-3-[2-(3-aminopyridinio)éthyl thio] -6- [ 1-(R)-

  
 <EMI ID=481.1> 

  
carboxylate (0,730 g, 1,0 mmole) et du palladium à 10% sur du charbon (0,7 g) dans 25 ml d'un tampon de phosphate
(0,05 M, pH 7,4) on ajoute 8 ml de THF et 20 ml d'éther.

  
Ce mélange est ensuite hydrogéné (Parr) à une pression de
275,792 kPa pendant 1 heure. On filtre le mélange résultant au travers d'un tampon de Celite et le gâteau du filtre est lavé avec H20 et de l'éther. On sépare la phase aqueuse, on lave avec de l'éther (2 fois) et ensuite on enlève les volatils résiduels sous vide. La solution aqueuse est immédiatement appliquée à une colonne à phase inverse en C18

  
 <EMI ID=482.1> 

  
appropriées aboutit à 0,45 g d'un solide pratiquement blanc. Ce matériau est repurifié par HPLC à phase inverse pour

  
 <EMI ID=483.1> 

  
solide à couleur d'ivoire.

  
 <EMI ID=484.1> 

  
1H, H-5), 3,38 (t, J=5,8 Hz, 2H, S-CH2), 3,24 (d de d, &#65533;=6,0 Hz, &#65533;'=2,6 Hz, 1H, H-6), 3,17-2,57 (m, 2H, H-4),

  
 <EMI ID=485.1> 

  
 <EMI ID=486.1> 

  
2

  
EXEMPLE 13

PREPARATION DE

  

 <EMI ID=487.1> 


  
 <EMI ID=488.1> 

  
2-carboxylate

  
et de 
 <EMI ID=489.1> 
 <EMI ID=490.1> 

  
2-ène-2-carboxylate

  
A. Méthanesulfonate de dl-1-(2-mercapto-2-méthyléthyl)-

  
pyridinium

  
Méthanesulfonate de dl-1-(2-mercapto-1-méthyléthyl)pyridinium

  

 <EMI ID=491.1> 


  
De l'acide méthanesulfonique (1,95 ml, 0,030 mole) est ajouté lentement sur de la pyridine froide (7,83 g,

  
 <EMI ID=492.1> 

  
15 minutes, on traite avec du sulfure de dl-propylène

  
(2,59 ml, 0,033 mole) et on agite à 60[deg.]C sous atmosphère d'azote pendant 90 heures. La pyridine est enlevée sous vide ; le résidu est mélangé avec de l'eau et purifié par chromatographie (hplc, Prep. Bondapak C-18). Les fractions appropriées sont combinées et lyophilisées en donnant le méthanesulfonatede dl-1-(2-mercapto-2-méthyléthyl)pyridinium 1,14 g (15%) sous forme d'un sirop incolore; 

  
 <EMI ID=493.1> 

  
N 4,91, S 22,47; trouvé : C 37,49, H 6,85, N 4,86,

  
S 22,09 et méthanesulfonate de dl-1-(2-mercapto-1-méthyléthyl)pyridinium 0,82 g (11%) sous forme d'un sirop incolore;

  
 <EMI ID=494.1> 

  
 <EMI ID=495.1> 

  
 <EMI ID=496.1> 

  
1,69 (d, &#65533;=6,8 Hz, 3H, CH3CHN+), 2,31 (s, 3H, CH3S03-), 3,0-3,3 (m, 2H, CH2S), 4,2-5,2 (m, 1H, CHN+), 8,0-8,4 (m, 2H, Hm de pyridinium), 8,5-8,8 (m, 1H, Hp de pyridinium),

  
 <EMI ID=497.1> 

  
C 39,11, H 6,56, N 5,07; trouvé : C 39,13, H 5,92,

  
N 5,20.

  
B. Diphénylphosphate de (5R,6S) paranitrobenzyle 3-

  
 <EMI ID=498.1> 

  
hept-2-ène-2-carboxylate
 <EMI ID=499.1> 
 A une solution refroidie (0[deg.]C) de (5R,6S) para-

  
 <EMI ID=500.1> 

  
bicyclo(3.2.0)heptane-2-carboxylate (0,523 g, 1,5 mmole) dans l'acétonitrile (6 ml) maintenue sous atmosphère d'azote on ajoute de la diisopropyléthylamine (0,-314 ml, 1,8 mmole ) suivie par du chlorophosphate de diphényle
(0,373 ml, 1,8 mmole ). On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes et on traite avec une solution de méthanesulfonate de dl-1-(2-mercapto-2-méthyléthyl)pyridinium (0,539 g, 2,16 mmoles) dans l'acétonitrile

  
(2 ml) et de la diisopropyléthylamine (0,314 ml, 1,8 mmole). On agite le mélange réactionnel à 0[deg.]C pendant 1 heure , on dilue avec de l'eau froide (0[deg.]C) (24 ml) et on chromatographie sur une colonne de prep. bondapak C-18 (2,5 x 8,5 cm) avec comme solvants d'élution 25-50% d'acétonitrile dans

  
l'eau pour donner, après lyophilisation, 1,07 g (97%)

  
du composé du titre sous forme d'une poudre jaunâtre.

  
 <EMI ID=501.1> 

  
1695 (C=0 de l'ester PNB), 1630 (pyridinium), 1590 (phényle),

  
 <EMI ID=502.1> 

  
4,6-5,0 (m, CH2N+), 5,14 (d, J=5,2 Hz, 1H, OH), 5,37 (centre de ABq , J=12,4 hz, 2H, CH2 de PNB), 6,6-7,5 (m, 10H, phényle de phosphate), 7,69 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ho de PNB), 8,0-8,4 (m, 4H, Hm de PNB, Hm de pyridinium), 8,4-8,8 (m, 1H, Hp de pyridinium), 9,08 (d, J=5,6 Hz, 2H, Ho de pyridinium),

  
 <EMI ID=503.1> 

  
S 4,27; trouvé : C 57,76, H 4,96, N 5,36, S 4,35. 

  
 <EMI ID=504.1> 

  
azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=505.1> 


  
A une solution de diphénylphosphate de (5R,6&#65533;)-

  
 <EMI ID=506.1>  ène-2-carboxylate (0,60 g, 0,82 mmole) dans du tétrahydrofuranne humide (33 ml) on ajoute de l'éther (33 ml),

  
du tampon de phosphate de potassium monobasique-hydroxyde

  
de sodium (17 ml, 0,15 N, pH 7,22) et du palladium à 10% sur du charbon (0,60 g). Le mélange résultant est hydrogéné pendant 1 heure à une pression de 275,792 kPa à 23[deg.]C.

  
Les deux couches sont séparées et la couche organique est extraite avec de l'eau (3 fois 7 ml). Les couches aqueuses sont combinées, filtrées au travers d'un tampon de Celite, lavées avec de l'éther (3 fois 20 ml) et chromatographiées sur une colonne prep. bondapak C-18 (2,5 x 9,5 cm) avec de l'eau comme solvant d'élution pour donner 0,18 g (63%) de mélange de diastéréoisomères. Les deux diastéréoisomères sont séparés par hplc (prep. bondapak C-18) avec de l'eau comme solvant d'élution : isomère avec le temps de rétention le plus faible, 0,068 g (23%) composé "B" ,

  
 <EMI ID=507.1>   <EMI ID=508.1> 

  
4,3-5,1 (m, CH2N+), 7,8-8,2 (m, 2H, Hrn de pyridinium),  8,4-8,7 (m, 1H, Hm de pyridinium), 8,7-9,0 (m, 2H, Ho de

  
 <EMI ID=509.1> 

  
tion de 10 M dans du tampon de phosphate pH 7,4, à 36,8[deg.]C); isomère avec temps de rétention le plus grand , 0,081 g

  
 <EMI ID=510.1> 

  
J=7,0 Hz, 3H, CH3CHS), 2,84 (d, J=9,3 Hz, 2H, H-4), 3,26 (dd, &#65533;=2,7 Hz, J=5,9 Hz, 1H, H-6), 3,4-4,2 (m, 3H, SCH, CH3CHO, H-5), 4,2-5,1 (m, CH2N+), 7,7-8,1 (m, 2H, Hm de pyridinium), 8,3-8,65 (m, 1H , Hp de pyridinium), 8,65-8,9 (m, 2H, Ho

  
 <EMI ID=511.1> 
-4  concentration de 10 M dans du tampon de phosphate pH 7,4 à 36,8[deg.]C).

  
EXEMPLE 14

PREPARATION DE

  

 <EMI ID=512.1> 


  
 <EMI ID=513.1> 

  
azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate 
 <EMI ID=514.1> 
 <EMI ID=515.1> 

  
azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate

  
A. Méthanesulfonate de dl-1- ( 2-mercapto-1-cyclohexyl)-

  
pyridinium

  

 <EMI ID=516.1> 


  
De l'acide méthanesulfonique (0,65 ml, 0,01 mole) est ajouté goutte à goutte à la pyridine (2,42 ml, 0,03 mole) sous refroidissement. Le mélange est agité sous atmosphère d'azote pendant 10 minutes, traité avec du sulfure de dl-

  
 <EMI ID=517.1> 

  
pendant 25 heures. L'excès de pyridine est enlevé sous vide et les traces sont codistillées avec l'eau. Le résidu est mélangé avec l'eau et chromatographié au travers d'une colonne prep. bondapak C-18 (5 x 13 cm) avec comme solvant d'élution 0-2% d'acétonitrile dans l'eau en donnant après lyophilisation un sirop incolore, 1,57 g (53%) ,

  
 <EMI ID=518.1> 

  
4,2-4,9 (m, 1H, CHN+), 8,0-8,3 (m, 2H, Hm de pyridinium), 8,4-8,8 (m, 1H, Hp de pyridinium), 8,9-9,3 (m, 2H, Ho de

  
 <EMI ID=519.1> 

  
trouvé : C 46,61, H 6,46, N 4,65.

  
B. Diphénylphosphate de (5R,6S)paranitrobenzyle 3-

  
 <EMI ID=520.1> 

  
azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=521.1> 


  
A une solution refroidie (0[deg.]C) de (5R,6S)para-

  
 <EMI ID=522.1> 

  
(3.2.0)heptane-2-carboxylate (1,37 g, 3,93 mmoles) dans l'acétonitrile (15 ml) maintenue sous atmosphère d'azote

  
on ajoute de la diisopropyléthylamine (0,822 ml, 4,7 mmoles) et du chlorophosphate de diphényle (0,979 ml, 4,7 mmoles).  La solution résultante est agitée pendant 30 minutes et traitée avec une solution de méthanesulfonate de dl-1-(2mercapto-1-cyclohexyl)pyridinium (1,64 g, 5,66 mmoles) dans l'acétonitrile (4,7 ml) suivie par la diisopropyléthylamine (0,822 ml, 4,7 mmoles). Le mélange réactionnel est agité à 0[deg.]C pendant 1 heure, dilué avec de l'eau refroidie (0[deg.]C)
(75 ml) et chromatographié sur colonne prep. bondapak C-18 avec comme solvant d'élution 25-50% d'acétonitrile dans l'eau en donnant après lyophilisation des fractions appro-

  
 <EMI ID=523.1> 

  
 <EMI ID=524.1> 

  
de PNB), 6,7-7,4 (m, 10H, phényle), 7,65 (d, J=8,6 Hz, 2H, Ho de PNB), 7,9-8,4 (m, 4H, Hm de PNB, Hm de pyridinium), 8,4-8,8 (m, 1H, Hp de pyridinium), 9,0-9,4 (m, 2H, Ho de

  
 <EMI ID=525.1> 

  
Anal. calc. pour C39H40N3010SP.H20 . C 59,16, H 5,35, N 5,31; trouvé : C 58,95, H 5,15, N 5,57.

  
 <EMI ID=526.1> 
 <EMI ID=527.1> 
 A une solution de diphénylphosphate de (5R,6S) para-

  
 <EMI ID=528.1> 

  
(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate (1,85 g, 2,34 mmoles) dans du tétrahydrofuranne humide (96 ml) on ajoute de l'éther

  
(96 ml), du tampon de phosphate de potassium monobasiquehydroxyde de sodium (0,15 M, pH 7,22, 50 ml) et du

  
palladium à 10% sur du charbon (1,9 g). Le mélange résultant est hydrogéné à 23[deg.]C sous une pression de 275,792 kPa (40 psi) pendant 1,5 heure. On sépare la couche organique et on la lave avec de l'eau (3 fois 20 ml) . Les solutions aqueuses sont filtrées au travers d'un tampon de Celite, avec de l'éther (2 fois 60 ml), pompées pour enlever les traces de solvants organiques et chromatographiées sur colonne prep. bondapak C-18 (4,5 x 9 cm) avec comme solvant d'élution

  
0-5% d'acétonitrile dans l'eau en donnant après lyophilisation 0,705 g (76%) d'un mélange de diastéréoisomères. La séparation des diastéréoisomères est réalisées par hplc

  
 <EMI ID=529.1> 

  
d'acétonitrile -dans l'eau; le diastéréoisomère avec le temps de rétention le plus faible , composé "A" , (0,29 g,

  
 <EMI ID=530.1> 

  
pyridinium), 1685 (carboxylate) cm , RMN H (D20) 

  
 <EMI ID=531.1> 

  
(m, CHN+), 7,8-8,2 (m, 2H, Hm de pyridinium), 8,3-8,7 (m, 1H, Hp de pyridinium), 8,8-9,1 (m, 2H, Ho de pyridinium),

  
 <EMI ID=532.1> 

  
N 6,60, S 7,55; trouvé : C 56,83, H 6,47, N 6,59, S 7,43; diastéréoisomère avec temps de rétention le plus grand,

  
 <EMI ID=533.1>  _%3-lactame), 1662 (sh, pyridinium), 1588 (carboxylate) cm--I,

  
 <EMI ID=534.1> 

  
8H,Hdecyclohexyle), 2,5-3,1 (m, 2H, H-4), 3,1-3,3 (m, 1H, H-6), 3,3-3,8 (m, 2H, H-5) CHS), 4,1 (centre de m, 1H, CH3CHO), 4,25-4,7 (m, 1H, CHN+), 7,8-8,1 (m, 2H, Hm de pyridinium), 8,3-8,7 (m, 1H, Hp de pyridinium), 8,75-9,0 (m,

  
 <EMI ID=535.1> 

  
phosphate pH 7,4 à 36,8[deg.]C).

  
EXEMPLE 15

  
 <EMI ID=536.1> 

  

 <EMI ID=537.1> 


  
 <EMI ID=538.1> 

  
(473 mg, 1,87 mmole) dans CH3CN (6 ml) on ajoute à environ
-10[deg.]C sous atmosphère d'azote de la diisopropyléthylamine
(0,42 ml, 2,4 mmoles) suivie par du chlorophosphate de diphényle (0,50 ml, 2,4 mmoles). On agite le mélange à 0[deg.]C pendant 30 minutes, et ensuite on refroidit à -15[deg.]C. A ceci, on ajoute une suspension huileuse de chlorure de N-(2-mercaptoéthyl)pyridinium (527 mg, 3,00 mmoles) dans CH3CN (1 ml) contenant 5 gouttes de DMF, suivie par de la diisopropyléthylamine (0,42 ml, 2,4 mmoles). On agite le mélange à -15[deg.]C pendant 30 minutes et on dilue ensuite avec H20 (20ml). Ce mélange est directement purifié sur un gel

  
 <EMI ID=539.1> 

  
commerciale de Waters Associates) en éluant avec de l'eau
(200 ml), 10% de CH3CN/H20 (100 ml), 20% CH3CN/H20 (100 ml),
30% CH3CN/H20 (100 ml) et ensuite 40% CH3CN/H20 (100 ml). Les fractions appropriées sont recueillies, le solvant organique est enlevé par une pompe à vide et lyophilisé pour obtenir 786 mg (1,26 mmole , rendement 67,3%) du composé du titre sous forme d'une poudre brunâtre.

  
 <EMI ID=540.1>  protons oléfiniques), 6,6-7,4 (m, protons aromatiques),

  
 <EMI ID=541.1> 

  
à l'azote), 8,63 (1H, "t", J=7 Hz, proton aromatique para par rapport à l'azote) et 9,07 ppm (2H, "d", J=7 Hz, protons

  
 <EMI ID=542.1> 

  
2-ène-2-carboxylate
 <EMI ID=543.1> 
 A une solution de diphénylphosphate de (5R) allyle

  
 <EMI ID=544.1> 

  
oxo-1-azabicyclo[ 3.2.0J hept-2-ène-2-carboxylate (156 mg, 0,25 mmole) dans CH3CN (2 ml) est successivement ajoutée

  
à environ 22[deg.]C une solution de 2-éthylhexanoate de potassium  dans EtOAc (0,5 M, 0,6 ml; 0,3 mmole), de la triphénylphosphine (15 mg, 0,057 mmole) et du palladium de tétrakistriphénylphosphine (15 mg, 0,013 mmole). On agite le mélange à environ 22[deg.]C sous atmosphère d'azote pendant

  
2 heures. Après addition de Et 20 anhydre (7 ml), on filtre le précipité, on lave avec Et20 anhydre (7 ml) et on sèche sous vide pour obtenir 101 mg de solide brunâtre. Ceci

  
est purifié par chromatographie sur colonne à phase inverse

  
 <EMI ID=545.1> 

  
Les fractions appropriées (fractions 7-12, chacune de 20 ml) sont recueillies et lyophilisées pour obtenir 53 mg

  
(0,16 mmole, rendement 64%) du composé du titre sous forme d'une poudre jaunâtre. Ce matériau est contaminé avec du diphénylphosphate de potassium et du 2-éthylhexanoate de

  
 <EMI ID=546.1> 

  
 <EMI ID=547.1> 

  
4,80 (2H, t, J=6,0 Hz, -CH2N+), 7-7,5 (m, protons phényle du phosphate de diphényle), 8,03 (2H, m, Hm de pyridinium), 8,56 (1H, m, Hp de pyridinium) et 8,81 ppm (2H, "d",

  
J=6,5 Hz, Ho de pyridinium). 

  
EXEMPLE 16

  
Préparation de 3- &#65533;2-(N-méthyl-thiomorpholinium)-

  
 <EMI ID=548.1> 

  

 <EMI ID=549.1> 


  
A. Méthanesulfonate de N-méthyl-N-(2-mercaptoéthyl)-

  
thiomorpholinium

  

 <EMI ID=550.1> 


  
A de la N-méthylthiomorpholine &#65533; prérefroidie
(bain de glace) (5,00 g, 42,7 mmoles) on ajoute de l'acide méthanesulfonique (1,47 ml, 20,5 mmoles) et du sulfure d'éthylène (1,30 ml, 21,4 mmoles). On chauffe le mélange

  
à 65[deg.]C pendant 24 heures et on dilue avec de l'eau (25 ml). On lave la solution aqueuse avec de l'éther de diéthyle

  
(3 fois 25 ml), on pompe sous vide et on verse sur une colonne à phase inverse à gel de silice; le composé du titre est élué avec de l'eau. Les fractions appropriées sont combinées et évaporées pour produire le thiol sous forme

  
 <EMI ID=551.1> 

  
 <EMI ID=552.1> 

  
2,32 ppm (3H, s, CH3S03). 

  
* J.M. Lehn et J. Wagner. Tetrahedron, 26, 4227 (1970).

  
 <EMI ID=553.1> 

  
carboxylate

  

 <EMI ID=554.1> 


  
On traite une solution froide (bain de glace) de

  
 <EMI ID=555.1> 

  
dans CH3CN (8 ml) goutte à goutte avec de la diisopropyléthylamine (0,336 ml, 1,92 mmole) et du chlorophosphate de diphényle (0,400 ml, 1,92 mmole) et on agite pendant

  
30 minutes. Le mélange réactionnel est traité avec du méthanesulfonate de N-méthyl-N-(2-mercaptoéthyl)thiomorpholinium (893 mg, 2,29 mmoles) dans CH3CN (4 ml) et de

  
la diisopropyléthylamine (0,336 ml, 1,92 mmole) et agité pendant 30 minutes. On dilue la solution avec de l'eau (20 ml) et on verse sur une colonne à phase inverse de gel de silice. Le composé désiré est élué avec un mélange de 50% d'acétonitrile-eau. Les fractions appropriées sont combinées, pompées sous vide pendant 2 heures et lyophilisées pour produire le composé du titre (1,01 g, rendement 85%) :

  
 <EMI ID=556.1> 

  
(s, N02); RMN <1>H (DMSO-d6) S : 8,25 (2H, d, J=8,8 Hz, H-aromatique), 7,70 (2H, d, J=8,8 Hz, H-aromatique) ,  <EMI ID=557.1> 

  
m, H-1' et H-5), 3,75-3,45 (6H, m, CH2N+), 3,31 (3H, s, CH3N+), 3,45-2,75 (9H, m, CH2S, H-6 et H-4) et 1,15ppm (3H, d, J=6,2 Hz, CH3).

  
 <EMI ID=558.1> 

  
hept-2-ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=559.1> 


  
Une solution de para-nitrobenzyle 3- L 2- (N-méthyl-

  
 <EMI ID=560.1> 

  
carboxylate (1,31 g, 1,76 mmole) dans un tampon de phosphate 0,1 M pH 7,4 (48,8 ml), du tétrahydrofuranne (20 ml) et de l'éther de diéthyle (20 ml) est hydrogéné sur du palladium

  
à 10%/C (1,5 g) dans un secoueur Parr pendant 1 heure à une pression de 275,792 kPa. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'éther de diéthyle (40 ml)et les phases sont séparées. On lave la phase organique avec de l'eau (2 fois

  
5 ml) . Les phases aqueuses sont combinées, filtrées au travers d'un papier filtre durci égal*52, lavées avec de l'éther de diéthyle (2 fois 20 ml) et pompées sous vide.

  
La solution aqueuse est versée sur une colonne à phase inverse à gel de silice et le carbapénem désiré est élué avec 5% d'acétonitrile-eau. Les fractions appropriées sont combinées et lyophilisées pour donner le composé du titre sous forme d'un solide amorphe (205 mg, 31%);

  
 <EMI ID=561.1> 

  
3,70-3,40 (6H, m, CH2N+), 3,35 (1H, dd, J=6,1 Hz, J=2,6 Hz, H-6), 3,08, s, CH3N+), 3,25-2,75 (8H, CH2S, H-4), et 1,24 ppm

  
 <EMI ID=562.1> 

  
(&#65533;10.962) T1/2:17,7 h (tampon de phosphate 0,1M pH 7, 37[deg.]C).

EXEMPLE 17

  
 <EMI ID=563.1> 

  

 <EMI ID=564.1> 


  
A. Trifluorométhanesulfonate de 1-méthyl-1-(2-mercapto-

  
éthyl)morpholinium

  

 <EMI ID=565.1> 


  
A de la N-méthylmorpholine (3,29 ml, 0,030 mole) on ajoute goutte à goutte de l'acide trifluorométhanesulfonique (1,327 ml, 0,015 mole) à 10[deg.]C, suivie par du sulfure d'éthylène (0,89 ml, 0,015 mole). La solution jaune-brune résultante est chauffée (bain d'huile) à 50-60[deg.]C sous azote pendant 18 heures. Le matériau volatil est ensuite enlevé sous vide et l'huile résiduelle est prise dans 10 ml d'H20 . La solution aqueuse est lavée avec de l'éther de diéthyle (3 fois 5 ml) et ensuite on enlève le solvant organique-résiduel sous vide. La solution aqueuse résultante est appliquée à une colonne à phase inverse en

  
 <EMI ID=566.1> 

  
H20 et finalement 10% d'acétonitrile-H20. L'évaporation des fractions appropriées produit un solide blanc qui est

  
séché sous vide (P205) pour donner le produit (1,92 g, 41%).

  
 <EMI ID=567.1> 

  
4,25-3,6 (m, 8H), 3,49 (s, 3H, N-Me), 3,35-2,7 (m, 5H).

  
B. Diphénylphosphate de p-nitrobenzyle (5R,6S)-3-

  
 <EMI ID=568.1> 

  

 <EMI ID=569.1> 


  
 <EMI ID=570.1> 

  
carboxylate (0,348 g, 1,-0 mmole) dans 25 ml d'acétonitrile anhydre on'ajoute goutte à goutte de la diisopropyléthylamine
(0,191 ml, 1 ,1 mmole). et ensuite du chlorophosphate de diphényle (0,228 ml, 1,1 mmole) à 0[deg.]C sous azote. Après

  
 <EMI ID=571.1> 

  
(0,226 ml, 1,3 mmole) est ajoutée à l'énol phosphate résultant, suivi par le trifluorométhanesulfonate de 1-méthyl-1-(2-mercaptoéthyl)morpholinium (0,373 g, 1,2 mmole). On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1,5 heure et ensuite on concentre sous vide. Le matériau résiduel est pris dans l'eau et appliqué à une

  
 <EMI ID=572.1> 

  
ensuite 20% d'acétonitrile-H20 et finalement 30% d'acétonitrile-H20 suivie par la lyophilisation des fractions appropriées donne le produit (0,360 g, 40%) sous forme d'un

  
 <EMI ID=573.1> 

  
 <EMI ID=574.1> 

  
7,4-6,8 (m, 10 H, diphénylphosphate), 5,56-5,27 (ABq, &#65533;=14,2 Hz, 2H, benzylique), 4,42 (d de t, J=9,2 Hz,

  
&#65533;'=2,7 Hz, 1H, H-5), 4,1- 2,7 (m, 17H), 3,40 (s, 3H, N-Me), 1,22 (d, J=6,2 Hz, 3H, -CHMe).

  
 <EMI ID=575.1> 

  
hept-2-ène-2-carboxylate:

  

 <EMI ID=576.1> 


  
A une solution de diphénylphosphate de p-nitro-

  
 <EMI ID=577.1> 

  
carboxylate (0,360 g, 0,49 mmole) dans 13 ml de tampon de phosphate (0,05 M pH 7,4) on ajoute 0,36 g de palladium

  
à 10% sur du charbon, 20 ml de tétrahydrofuranne et 20 ml d'éther de diéthyle. Ce mélange est hydrogéné (Parr) à une pression de 220,633 kPa pendant 1 heure . Le mélange est filtré au travers d'un tampon de Celite et le tampon du filtre est lavé avec H20 et de l'éther de diéthyle. La phase aqueuse est séparée et le pH est ajusté à 7,0 avec

  
du tampon de phosphate additionnel à pH 7,4. Après enlèvement des solvants organiques résiduels sous vide la solution aqueuse est appliquée à une colonne à phase inverse 

  
 <EMI ID=578.1> 

  
fractions appropriées produisent 0,130 g d'un solide amorphe. Ce matériau est repurifié par hplc à phase inverse pour donner le produit pur (0,058 g, 34%) d'un solide amorphe.

  
 <EMI ID=579.1> 

  
18,5 h.

  
 <EMI ID=580.1> 

  
Préparation de (5R,6S) 3- &#65533;2-(1,4-diméthyl-1-

  
 <EMI ID=581.1> 

  

 <EMI ID=582.1> 


  
 <EMI ID=583.1> 

  
pipérazinium
 <EMI ID=584.1> 
 Une solution de thioacétate de 2-bromoéthyle 

  
(2,20 g, 0,012 mole) et de 1,4-diméthylpipérazine (1,95 ml, 0,014 mole) dans l'acétone (4 ml) est agitée à 50[deg.]C pendant
65 heures. Après refroidissement à 25[deg.]C, la phase liquide est décantée de la gomme qui est.triturée deux fois dans l'éther de diéthyle; on obtient une poudre.jaunâtre hygroscopique,3,2 g (90%); I.R. (Nujol) &#65533; max : 1685 (C=0

  
 <EMI ID=585.1> 

  

 <EMI ID=586.1> 


  
B. Hansen, Acta Chem. Scand. 11, 537-40 (1957&#65533;

  
B. Bromure et hydrochlorure de 1,4-diméthyl-1-(2-

  
mercaptoéthyl)pipérazinium

  

 <EMI ID=587.1> 


  
Une solution de bromure de 1-(2-acétylthioéthyl)1,4-diméthylpipérazinium (1,1 g, 3,7 mmoles) dans de l'acide chlorhydrique 6N (4 ml) est chauffée à 80[deg.]C sous une atmosphère d'azote pendant 1 heure. La solution est concentrée sous pression réduite pour donner une poudre

  
 <EMI ID=588.1> 

  

 <EMI ID=589.1> 


  
 <EMI ID=590.1> 

  
N 9,05, S 10,35; trouvé : C 31,62, H 7,46, N 9,19, S 10,19. 

  
C. Diphénylphosphate de (5R,6S) paranitrobenzyle 3-

  
 <EMI ID=591.1> 

  
hept-2-ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=592.1> 


  
 <EMI ID=593.1> 

  
bicyclo [3.2.0] heptane-2-(R)-carboxylate (0,465 g, 1,33 mmole) dans l'acétonitrile (2 ml) maintenue sous une atmosphère d'azote on ajoute de la diisopropyléthylamine
(0,278 ml, 1,59 mmole) et du chlorophosphate de diphényle
(0,33 ml, 1,59 mmole). On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes et on traite avec une suspension de bromure de 1,4-diméthyl-1-(2-mercaptoéthyl)-pipérazinium hydrochlorure (0,40 g, 1,37 mmole) dans un mélange d'acétonitrile (3 ml)-eau (1 ml) et de la diisopropyléthylamine (0,278 ml, 1,59 mmole). Après agitation pendant

  
18 heures à 5[deg.]C, on ajoute de l'eau refroidie (15 ml) au mélange. La solution résultante est chromatographiée sur colonne PrepPAK-500/C18 (dénomination commerciale de Waters Associates) (2,5 x 7,5 cm) avec comme solvant d'élution
25-35% d'acétonitrile dans l'eau pour donner une poudre jaunâtre 0,50 g (50%) après lyophilisation;

  
 <EMI ID=594.1>  
 <EMI ID=595.1> 
 <EMI ID=596.1> 

  
de PNB), 6,6-7,4 (m, 10H, phényle de phosphate ) ,  7,71 (d, J=8,8 Hz, 2H, Ho de PNB), 8,26 (d, J=8,8 Hz, Hm de PNB).

  
 <EMI ID=597.1> 

  

 <EMI ID=598.1> 


  
A une solution de diphénylphosphate de (5R,6S)-

  
 <EMI ID=599.1> 

  
hept-2-ène-2-carboxylate (0,47 g, 0,623 mmole) dans du tétrahydrofuranne humide (25 ml) on ajoute du diéthyl

  
éther (25 ml), du tampon de phosphate de potassium monobasique-hydroxyde de sodium (13 ml, pH 7,22) et du palladium à 10% sur du charbon (0,47 g). On hydrogène le mélange résultant à 23[deg.]C sous une pression de 275,792 kPa pendant

  
1 heure. On sépare les deux couches et la couche organique est extraite avec de l'eau (2 fois 7 ml). Les couches aqueuses sont combinées, filtrées au travers d'un tampon

  
de Celite, lavées avec du diéthyl éther (2 fois 15 ml) et

  
 <EMI ID=600.1> 

  
commerciale de Waters Associates) (2,5 x 9,5 cm) avec de l'eau comme solvant d'élution pour donner 0,097 g (43%)

  
 <EMI ID=601.1> 

  
 <EMI ID=602.1> 

  

 <EMI ID=603.1> 


  
4,0-4,5 (m, H-5,CH3CHOH),

  
 <EMI ID=604.1> 

  
tampon de phosphate pH 7,4 à 36,8[deg.]C).

  
EXEMPLE 19

  
 <EMI ID=605.1> 

  
carboxylate
 <EMI ID=606.1> 
 A une solution refroidie (-10[deg.]C) de (5R,6S)-3-

  
 <EMI ID=607.1> 

  
carboxylate (608 mg, 1,65 mmole) dans un mélange 1:1 d'acétonitrile-eau (9 ml) on ajoute de l'acide m-chloroperbenzoïque (334,8 mg, 1,65 mmole) en petite partie pendant une période d'une heure. Le mélange est ensuite dilué avec de l'eau (15 ml) et lavé avec de l'éther de diéthyle (3 fois 15 ml). On pompe la phase aqueuse sous vide et on passe à travers une colonne de gel de silice à phase inverse (eau) pour donner un solide qui consiste d'un mélange de composés. Ce mélange est séparé par HPLC à phase inverse et on produit une fraction A 52,4 mg
(rendement 12%) et une fraction B 23,6 mg (rendement 6%) comme diastéréoisomères du composé du titre;

  
 <EMI ID=608.1> 

  
302 (&#65533; 10425); T 1/2 : 12 h (tampon de phosphate

  
 <EMI ID=609.1> 

  
<1>750 (s, /<3>-lactame C=0) et 1585 cm (s, C=0); 

  
RMN <1>H (D20) S :3,86-2,90 (17H, m, H-4, H-5, H-6, H-1', CH2S, CH2S-0, CH2N+), 3,25 (3H, s, CH3N+) et 1,24 ppm (3H,

  
 <EMI ID=610.1> 

  
T 1/2: 10,75 h (solution tampon 0,065 M, ph 7,4, 37[deg.]C). 

  
EXEMPLE 20

  
 <EMI ID=611.1> 

  
hydroxyéthyl &#65533; -7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=612.1> 


  
A. Bromure et iodure de 1-(2-acétylthioéthyl)-1,4,4-

  
triméthylpipérazinium

  

 <EMI ID=613.1> 


  
On traite une suspension de bromure de 1-(2acétylthioéthyl)-1,4-diméthylpipérazinium (1,48 g, 5,0 mmole) dans l'alcool d'isopropyle (10 ml) avec de l'iodure de méthyle (0,373 ml, 6,0 mmoles) et on chauffe à 55-60[deg.]C pendant 30 heures. On évapore les solvants sous pressicfn réduite; on triture le résidu dans l'hexane et on filtre

  
le solide, 1,85 g. On dissout le solide dans de l'eau chaude
(8 ml) et la solution est diluée avec l'acétone jusqu'à turbidité (70-80 ml). Deux cristallisations successives donnent 1,5 g , point de fusion 220-5[deg.]C décomposition,

  
 <EMI ID=614.1>   <EMI ID=615.1> 

  
triméthylpipérazinium

  

 <EMI ID=616.1> 


  
On chauffe un mélange de bromure iodure de

  
 <EMI ID=617.1> 

  
4,19 mmoles) et d'acide chlorhydrique 6N (15 ml ) à 57[deg.]C sous atmosphère d'azote pendant 2,5 heures. On concentre la solution sous pression réduite jusqu'à sec . On suspend le solide dans de l'eau (10 ml) et la suspension bien agitée est traitée avec Permutit S-1 Cl- (dénomination commerciale) jusqu'à ce qu'on obtienne une solution .

  
La solution est versée sur une colonne (1,2 x 60 cm) de

  
 <EMI ID=618.1> 

  
(1,5 ml/mn). Les fractions appropriées sont combinées et lyophilisées pour donner une poudre blanche, 0,93 g,

  
 <EMI ID=619.1> 

  
H 8,62, N 10,20, S 11,67; trouvé : C 39,48, H 8,39, N 10,55, S 11,15. 

  
 <EMI ID=620.1> 

  
 <EMI ID=621.1> 

  
2-ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=622.1> 


  
A une solution refroidie (5[deg.]C) de (5R,6S) para-

  
 <EMI ID=623.1> 

  
(3.2.0)heptane-2R-carboxylate (0,94 g, 2,7 mmoles) dans l'acétonitrile (3 ml) maintenue sous atmosphère d'azote

  
on ajoute de la diisopropyléthylamine (0,557 ml, 3,2 mmoles) et du chlorophosphate de diphényle (0,663 ml, 3,2 mmoles). Le mélange réactionnel est agité à 5[deg.]C pendant 30 minutes et on traite avec de la diisopropyléthylamine (0,599 ml, 3,44 mmoles) et une solution aqueuse (4 ml) de bischlorure de 1-(2-mercaptoéthyl)-1,4,4-triméthylpipérazinium (0,98 g, 3,44 mmoles). Après 1,25 heure , on ajoute de la diisopropyléthylamine (0,1 ml, 0,57 mmole) et on continue l'agitation pendant 2 heures. Une partie de l'acétonitrile est éliminée sous pression réduite et le mélange rouge résultant est chromatographié sur une colonne PrepPAK-500/

  
 <EMI ID=624.1> 

  
25-75% d'acétonitrile dans l'eau pour donner une poudre jaunâtre (1,4 g) après lyophilisation. La poudre est solubilisée dans l'eau et la solution est passée sur une colonne (1,2 x 58 cm) de Permutit S-1 Cl- en utilisant de l'eau comme solvant d'élution. La lyophilisation des fractions appropriées donne 1,17 g d'une poudre qui est repurifiée sur une colonne de PrepPAK-500/C18 . La

  
 <EMI ID=625.1> 

  
 <EMI ID=626.1> 

  
Cl 10,98 ; trouvé : C 46,31, H 6,18, N 8,57, S 5,36, Cl 11,37.

  
 <EMI ID=627.1> 

  
oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate

  

 <EMI ID=628.1> 


  
On hydrogène un mélange de bischlorure de

  
 <EMI ID=629.1> 

  
azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate (0,40 g,

  
0,68 mmole) , un tampon de phosphate (30 ml, 0,05 M, pH 7,0), du tétrahydrofuranne (10 ml) , de l'éther (30 ml) et du palladium à 10% sur du charbon (0,40 g) à 23[deg.]C sous une pression de 241,318 kPa pendant 1 heure. On sépare les deux phases. La phase organique est extraite avec de l'eau (10 ml). Les phases aqueuses sont filtrées sur un tampon de Celite, lavées avec de l'éther (10 ml), concentrées sous vide jusqu'à 10 ml et chromatographiées

  
 <EMI ID=630.1> 

  
1755 (C=0 du /<3> -lactame), 1585 (carboxylate) cm-1 ; 

  
 <EMI ID=631.1> 

  
à 36,8[deg.]C).

Claims (8)

REVENDICATIONS
1.- Procédé pour la préparation de dérivés carbapénem de la formule <EMI ID=632.1>
dans laquelle R8 est l'hydrogène et R<1> est choisi parmi
le groupe consistant de l'hydrogène; des groupes substitués et non substitués suivants : alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1-10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle, ayant de 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et de 1-6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et la partie aliphatique a de 1-6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec lesdites parties hétérocycliques ont de 1-6 atomes de carbone;
dans lesquels le substituant ou les substituants par rapport aux-radicaux mentionnés ci-dessus sont choisis parmi le groupe consistant de : <EMI ID=633.1>
par amino, halogène, hydroxy ou carboxyle, halogène <EMI ID=634.1> <EMI ID=635.1> dans lesquels, par rapport aux substituants mentionnés ci-
<EMI ID=636.1>
parmi l'hydrogène; un groupe alcoyle, alcényle et alcynyle, ayant de 1-10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle, ayant de 3-6 atomes de carbone dans le noyau cycloalcoyle et de 1-6 atomes de carbone dans les parties alcoyle ; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dans lesquels la partie aryle est phényle et la partie aliphatique a 1-6 atomes de carbone;
et hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalcoyle dans lesquels l'atome ou les atomes hétéro dans les parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus
sont choisis parmi le groupe consistant de 1-4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées avec les parties hétérocycliques ont de 1-6 atomes de carbone, ou R3 et R4 pris ensemble avec l'azote auquel au moins l'un est lié peuvent former un noyau hétérocyclque contenant de l'azote à 5 ou 6 membres ; R9 est tel que défini pour R<3> excepté qu'il ne peut pas être l'hydrogène; ou dans lesquels R et pris ensemble représentent un radical alcoylidène en C2-C10 ou alcoylidène en C2-C10 substitué par hydroxy ; A est un radical cyclopentylène, cyclohexylène ou alcoylène en C2-C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C1-C4 ; R2 est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe de protection de carboxyle facilement détachable conventionnel,
<EMI ID=637.1> de protection, un contre-anion soit également présent;
<EMI ID=638.1>
contenant de l'azote sous forme quaternaire lié à A par un azote du noyau , en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la réaction de l'intermédiaire de la formule :
<EMI ID=639.1>
<EMI ID=640.1>
<EMI ID=641.1>
détachable conventionnel et L est un groupe détachable conventionnel, avec un composé thiol de la formule :
<EMI ID=642.1>
dans laquelle A et R14 sont tels que précédemment définis et lE) est un contre-anion, dans un solvant inerte et en présence d'une base, pour produire un produit carbapénem de la formule : <EMI ID=643.1>
<EMI ID=644.1>
<EMI ID=645.1>
précédemment définis et, si désiré, l'enlèvement du groupe
<EMI ID=646.1>
débloqué correspondant de formule I, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la base est une amine tertiaire non nucléophile
<EMI ID=647.1>
3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la base est une amine tertiaire non nucléophile.
4.- Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température de -15[deg.]C jusqu'à la température ambiante.
5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température comprise dans le domaine allant d'environ -15[deg.]C à +15[deg.]C.
6.- Procédé selon l'une des revendications 1, 2, 3, 4 ou 5, caractérisé en ce que le solvant inerte est choisi parmi le groupe consistant de l'acétonitrile, d'un mélange d'acétonitrile, de diméthylformamide, de tétrahydrofuranne, un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau, un mélange d'acétonitrile et d'eau et d'acétone.
7.- Nouveaux intermédiaires de synthèse, caractérisés en ce qu'il s'agit d'un composé thiol amine quaternaire de la formule <EMI ID=648.1> dans laquelle A est un radical bivalent cyclopentylène, cyclohexylène ou
<EMI ID=649.1>
<EMI ID=650.1>
<EMI ID=651.1>
est un contre anion et R14 représente un radical hétérocyclique aromatique ou non aromatique mono, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un azote dans le noyau et lié à A par un azote du noyau, en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire.
8.- Procédé pour la préparation du nouvel intermédiaire de synthèse selon la revendication 7, constitué par un composé thiol amine quaternaire de la formule
<EMI ID=652.1>
dans laquelle A est un radical bivalent cyclopentylène, cyclohexylène ou
<EMI ID=653.1>
<EMI ID=654.1>
pendamment de l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1-C4 ,
<EMI ID=655.1>
hétérocyclique aromatique ou non aromatique mono , bi- ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un azote dans le noyau et lié à A par un azote du noyau, en formant ainsi un groupe ammonium quaternaire, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un sulfure de la formule
<EMI ID=656.1>
<EMI ID=657.1>
damment l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1-C4 , avec un acide fort et soit (a) une amine hétéroaromatique de la formule
<EMI ID=658.1>
dans laquelle :
<EMI ID=659.1>
représente un radical hété.rocyclique aromatique mono-, biou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un azote dans le noyau capable d'être transformé en forme quaternaire et lié à un atome de carbone du substituant A , soit (b) une amine hétérocyclique de la formule : <EMI ID=660.1>
dans laquelle :
<EMI ID=661.1>
représente un radical hétérocyclique non aromatique mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un azote dans le noyau capable d'être transformé
<EMI ID=662.1>
(a) un radical aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hétéroaryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclique ou hétérocyclylealiphatique éventuellement substitué soit (b) un groupe <EMI ID=663.1>
<EMI ID=664.1>
de manière à former un groupe polycyclique ponté.
9.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température comprise entre environ -20[deg.]C et environ 100[deg.]C.
10.- Procédé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que l'acide fort est l'acide chlorhydrique, bromhydrique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique ou trifluorométhanesulfonique.
11.- Procédé selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que la réaction est réalisée en présence d'un solvant organique non polaire, de préférence le chlorure de méthylène, le benzène, le xylène ou le toluène. 12.- Procédé selon l'une des revendications
8 à 11, caractérisé en ce que les réactifs amine et sulfure sont liquides ou lorsque le réactif amine est un solide, le réactif sulfure est liquide et l'amine solide est soluble dans le réactif sulfure liquide, la réaction est réalisée sans solvant additionnel.
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