DD238234A5 - Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-(1-methyl-4-imidazolyl)thiazol - Google Patents
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Abstract
2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-Dihydrobromid und ein Eintopf-Verfahren mit hoher Ausbeute zu seiner Darstellung aus 2-Methyl-4 (oder 5)-acetylimidazol.
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Dihydrobromid-Salz von 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol und auf ein Eintopfverfahren mit hoher Ausbeute zu seiner Darstellung aus 2-Methyl-4(oder 5)-acetylimidazol, einer Verbindung mit im wesentlichen äquivalenten tautomeren Formen:
CH3
uJld
i! о
(Ib)
die früher den 1 -(2-Methyl-4-imidazolyl)ethanon trug.
2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol (oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze) ist ein äußerst wirksamer Histamin-H2-Antagonist, der bei der Behandlung gastrischer Hyperacidität und gastrointestinaler Ulcera von Wert ist (La Mattina und Lipinski, U.S.Patent 4374843).
2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol ist schon früher in der Form pharmazeutisch annehmbarer Salze (welche das vorliegende Dihydrobromid-Salz einschließen würde) ganz allgemein offenbart worden, ist jedoch ausdrücklich als Monohydrobromid-Salz beschrieben (La Mattina und Lipinski, Zitat s. o.) und im allgemeinen in amorpher Form isoliert worden. Die Form von 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol, in der diese Verbindung gegenwärtig klinisch verwendet wird, ist das Dihydrochlorid-Salz, dargestellt aus dem vorliegenden kristallinen Dihydrobromid-Salz auf dem Weg über die freie Base. Bisher wurde 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol (als das genannte Monohydrobromid-Salz) aus 2-Methyl-5- acetylimidazol in getrennten Bromierungs- und Cvclisierungsschritten mit einer Gesamtausbeute von 40% (welche sich aus Einzelschritt-Ausbeuten von 51% und 79% zusammensetzt) dargestellt.
Überraschenderweise war es uns möglich, während der Durchführung der Bromierungs- und Cyclisierungsschritte nach Vorschrift in einem Reaktionsgefäß (d.h. ohne Isolierung der Bromoacetyl-Zwischenverbindung), wobei am Ende des Cycüsierungsschrittes mindestens zwei Äquivalente HBr vorhanden waren, 2-Methyl-4-acetylimidazol in 2-Guanidino4-(2-methyl-4-imidazo!yl)thiazo!-Dihydrobromid umzusetzen, und zwar in ungefähr der doppelten Gesamtausbeute im Vergleich zu früher. Darüber hinaus ist das Dihydrobromid hochgradig kristallin und von außergewöhnlicher Reinheit, besonders geeignet für den klinischen Gebrauch oder für die Umwandlung in die Base, in das Di hyd roch I о rid oder in eine andere alternative Salz-Form ähnlicher Reinheit.
Dementsprechend umfaßt die vorliegende Erfindung kristallines 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-Dihydrobromid per se und ein Verfahren hierfür, welches
(a) Bromierung von 2-Methyl-4-acetyiimidazol mit im wesentlichen einem Moläquivalent Br2 in Gegenwart von mindestens einem Moläquivalent Bromwasserstoffsäure in einem reaktionsinerten Solvens (vorzugsweise entweder Essigsäure oder ein Überschuß von Bromwasserstoffsäure in konzentrierter wäßriger Form (z.B. 48%ige HBr), vorzugsweise bei 30 bis 900C (wobei der Bereich von 40 bis 800C besonders bevorzugt ist);
(b) ohne Isolierung, Cyclisierung des Zwischenproduktes 2-Methyl~4-(bromoacetyl)imidazol in der entstandenen Suspension oder Lösung durch Reaktion mit im wesentlichen einem Äquivalent N-Amidinothioharnstoff in einem reaktionsinerten Solvens (vorzugsweise Essigsäure oder eine Kombination von wäßriger HBr und Ethanol), vorzugsweise bei 35 bis 1000C (der Bereich von 45 bis 900C wird besonders bevorzugt); und
(c) Isolierung des entstandenen kristallinen Dihydrobromid-Salzes nach Standardmethode einschließt. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird 2-Methyl-4-acetylimidazol mit der Formel
-CH.
— (D
leicht umgewandelt, ohne Isolierung der Zwischenverbindungen 2-Methyl-4-(bromoacetyl)imidazol mit der Formel
BrCH
-CH.
(II)
zu einer hohen Ausbeute von 2-Guanidino-4-(2-methy!-4-imidazolyl)thiazol mit der Formel
i-CH,
> jr~n
(III)
welches in hoher Gesamtausbeute in der Form seines kristallinen Dihydrobromid-Salzes in hoher Reinheit und vorzüglicher Stabilität isoliert wird.
In dem vorliegenden Eintopf-Bromierungs-Cyclisierungs-Verfahren wird der Bromierungs-Schritt durch Reaktion der Verbindung (I) mit im wesentlichen einem Äquivalent Br2 in Gegenwart von mindestens einem Äquivalent HBr (in vorteilhafter Weise konzentrierte wäßrige HBr, wie z. B. 48%ige HBr) in einem reaktionsinerten, vorzugsweise sauren Solvens ausgeführt.
Besonders bevorzugte Solventien sind entweder Essigsäure oder ein Überschuß von konzentrierter wäßriger HBr. Die Temperatur ist nicht entscheidend, bewegt sich aber vorzugsweise im Bereich von 30 bis 900C, hoch genug, um vollständige Bromierung innerhalb eines angemessenen Zeitraumes zu erhalten und niedrig genug, um die Bildung von Nebenprodukten zu minimieren. Der am meisten bevorzugte Temperaturbereich ist 40 bis 800C.
Der Ausdruck „reaktionsinertes Solvens" bezieht sich so, wie er hier verwendet wird, auf ein Solvens, welches nicht merklich mit Reaktanten, Reagentien, Zwischenprodukten oder dem Produkt in einer Weise interagiert, welche die Ausbeute des gewünschten Produktes merklich reduziert.
Der zweite Schritt des vorliegenden Eintopf-Verfahrens wird durch Zusammengeben des Bromierungs-Reaktionsgemischs, das auf Wunsch teilweise von Solvens befreit worden ist, mit im wesentlichen einem M öl äquivalent N-Amidinothioharnstoff in demselben oder in Kombination mit einem zweiten reaktionsinerten Solvens wie z. B. einem niedrigen Alkanol, vorzugsweise Ethanol, durchgeführt. Die Temperatur ist wiederum nicht entscheidend, aber aus den oben für den Bromierungsschritt dargestellten Gründen bewegt sie sich vorzugsweise im Bereich von 35°C-100°C, hierbei ganz besonders bevorzugt im Bereich von 45°C-90°C, z. B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemische, wenn wäßrige HBr und Ethanol zusammen Solvens für den Cyclisierungsschritt sind.
Das kristalline 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-Dihydrobromid wird von der Reaktionsflüssigkeit durch die Standardmethoden Filtrieren, Zentrifugieren und/oder Dekantieren getrennt. Auf Wunsch wird das Reakionsgemisch vor der Isolierung teilweise vom Lösungsmittel befreit, abgekühlt und/oder digeriert.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es muß hier aber deutlich gemacht werden, daß die Erfindung nicht auf die spezifischen Details dieser Beispiele beschränkt ist.
2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol (freie Base)
2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-Monohydrobromid (360,7g 1,19MoI; U.S.Patent 4374843) wurde in 7500ml H2O 15Min. lang bei 190C suspendiert. Unter Rühren wurde der pH mit 10%iger NaOH langsam von 5,8 auf einen stabilen Wert von 9,5 eingestellt, wofür 500 ± 5 ml benötigt wurden. Nach weiterem 0,5stündigem Rühren wurde das Titelprodukt durch Filtration über einen gesinterten Glasfiltertiegel gewonnen. Der klebrige Kuchen wurde mit 2000 ml H2O gewaschen, zu einem festen Kuchen zusammengedrückt und am Ende mit 1000ml Hexan gewaschen. Nachdem er18Std. lang an der Luft auf dem Trichter getrocknet worden war, wurde der immer noch teilweise feuchte Kuchen in den nächsten Reaktionsschritt überführt. Falls für die Formulierung benötigt, trocknet man die freie Base im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz, wobei man die Gewichtsverhältnisse in der Formulierung entsprechend eventuell verbliebenem Wasser korrigiert.
Beispiel 2 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-Dihydrochlorid
Die gesamte Charge der noch teilweise feuchten freien Base aus dem vorhergehenden Beispiel wurde unter der Annahme, daß sie die theoretische Menge von 256,3 g der freien Base (wasserfrei) enthält, mit 1 030 ml CH3OH und 4125 ml Isopropanol vereinigt und zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wurde mit 62 g Aktivkohle behandelt. Nach 30minütigem Rückflußkochen wurde die heiße Mischung über Kieselgur filtriert und mit 2750ml heißem Isopropanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden mit weiteren 2750 ml Isopropanol verdünnt und waren nun 600C heiß. Konzentrierte HCI (345 ml) wurde unter Rühren in einem dünnen Strahl hinzugefügt. Die entstandene Suspension wurde im Vakuum auf 2750 ml konzentriert, unter Beibehaltung dieses Volumens mit 5500ml Isopropanol wieder aufgewirbelt, auf 0 bis 50C abgekühlt und bei dieser Temperatur für 1,5Std. gerührt. Das Titelprodukt wurde durch Filträtion'gewonnen, mit 700 ml kaltem Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet; Ausbeute 307j>2g (87%) für beide Schritte, m/e 222; U.V. lambda max. (0,01 N HCI/CH3OH) 229 und 260nm (E]*m 661 und 569); lambda max. (0,01 N NaOH/C H3OH) 248 und 274 nm (E]*т 681 und 475); Neutralisations-Äquivalent (1:1 Ethanol:H2O mit 0,5N NaOH) ber. 295,2; gef. 299,9.
Analyse berechnet für C8H10N6S-2HCI:
C, 32,55; H, 4,10; N, 28,47; S,10,86; CI7 24,02%
gefunden:
C, 32,30; H, 4,06; N,28,29; S,11,05; Ci; 24,05%.
Zur Darstellung auf einem anderen Weg wurde die freie Base (10,0 g 0,045MoI, Gewicht korrigiert für einen Wassergehalt bis zu 20%) in 100 ml heißem Eisessig gelöst, wobei diese Menge gerade zur vollständigen Auflösung kurz unter der Siedetemperatur ausreicht. Die heiße Lösung wurde mit 10 ml weiterer heißer Essigsäure verdünnt und man fügte 7,5 ml (0,090 Mol) konzentrierter HCI hinzu. Das Titelprodukt, welches beinahe sofort auszukristallisieren begann, wurde nach Abkühlung auf Raumtemperatur durch Filtration gewonnen und im Vakuum bei 400C getrocknet; Ausbeute 12,63g (95%), identisch mit dem Produkt, das aus Isopropanol kristallisiert wurde.
Alternative wurde die freie Base (1,0g, 0,0045MoI) in 2 ml konzentrierter HCI gelöst. Das Dihydrochlorid kristallisierte beinahe sofort aus. Die Mischung wurde mit 5 ml Aceton verdünnt, 5 Min. lang gerührt und das Titelprodukt durch Filtration mit anschließendem Waschen mit Aceton gewonnen. Ausbeute 1,15 g (86,6%), identisch mit dem Produkt der oben beschriebenen Methode A.
Analyse: Ber. fürC3Hi0N6S-2HCI:
C,32,55;H,4,10;N,28,47%
Gefunden:
C, 32,16; H, 4,40; N, 28,09%.
2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-Dihydrobromid Methode A
2-Methyl-4-acetylimidazol (4,00g 0,0322MoI; U.S.Patent 4374843) wurde in 48%iger HBr (40ml, 0,351 Mol) gelöst, wobei die Temperatur auf 33°C stieg. Man erhitzte die Lösung auf 5O0C. Tropfenweise wurde Br2 (1,65 ml, 5,15g, 0,0322 Mol) in 5ml 48%iger HBr innerhalb von 17 Min. hinzugefügt, wobei man diese Temperatur, wenn nötig durch äußeres Heizen, aufrechterhielt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren für 1,5Std. auf 650C erhitzt, abgekühlt und zu einem cremefarbenen Brei eingeengt. Die Mischung wurde zweimal mit je 20ml H2O aufgewirbelt (wobei sich die Feststoffe jedesmal auflösten und wiederum zu einem dicken Brei absetzten). Ohne weitere Isolation des Zwischenproduktes 2-Methyl-4-(bromoacetyl)imidazol wurden absolutes Ethanol (29,2 ml) und dann N-Amidinothioharnstoff (3,81 g, 0,0322 Mol) hinzugefügt und die Suspension wurde zum Rückfluß erhitzt. Die entstandene Lösung wurde für 2Std. rückflußgekocht, wobei während dieser Zeit ein dichter Niederschlag des kristallinen Titelprodukts ausfiel. Durch Destillation wurde die Suspension im Volumen halbiert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Titelprodukt wurde durch Filtration mit anschließendem Waschen mit einer kleinen Menge Ethanol gewonnne und bei 35°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 10,12g (79% über beide chemische Schritte); homogen bei tic Rf 0,75 (19:1 Ethanohkonzentrierter NH4OH); Schmp: 3000C (Zersetzung).
Analyse ber. für C8H10N6S-2HBr-0,5H2O:
C, 24,44; H, 3,33; N, 21,38%.
Gefunden:
C, 24,20; H, 3,18; N,21,43%.
Methode B
2-Methyl-4-acetylimidazol (4,00g, 0,0322 Mol) wurde auf die Art der Methode A bromiert, wobei jedoch die ursprüngliche Menge der48%igen HBr durch 3,67 ml (0,0322Mo!) 48%iger HBr und 4ml Essigsäure ersetzt und das Br2 (1,65ml) in 4ml Essigsäure an Stelle von 48%iger HBr eingetragen wurde. Am Ende der 1,5 stundigen Heizperiode (ohne Kühlen, Einengen und Aufwirbeln) wurde der N-Amidinothioharnstoff (3,81 g) hinzugefügt. Das Reakionsgemisch erwärmte sich von 67 auf 770C und man erhitzte
die entstandene Lösung für 1 Std. weiter auf 800C, wobei das Titelprodukt dicht auszufallen begann. Das Titelprodukt wurde wie in Methode A isoliert. Ausbeute 9,34g (73% über beide chemische Reakionsschritte), identisch mit dem Produkt nach Methode
Methode C
г-МеиіуІ-^асеіуІітіаагоІ (7,36g, 0,059 Mol) wurde unter Bildung einer klaren gelben Lösung zu 48%iger HBr (16,9ml) gegeben.
Man fügte tropfenweise Br2 (3,0ml, 0,059MoI) in 48%iger HBr (3,3ml) hinzu, wobei das Reaktionsgemisch auf 45°C erwärmt wurde. Während der Zugabe und der Erwärmung wurde vorübergehend ein Niederschlag beobachtet. Nach 18stündigem Rühren bei 450C wurde die Reaktionsmischung auf 300C abgekühlt, mit 22ml absolutem Ethanol verdünnt und mit N-Amidinothiohamstoff (7,0 g) versetzt. Die entstandene Suspension wurde beinahe klar, dann setzte sich ein Feststoff ab, der mit einem Spatel zerstoßen wurde. Die resultierende dünnflüssige Suspension wurde bei 550C 2Std. lang gerührt und auf 10°C abgekühlt. Man erhielt das Titelprodukt nach Filtration und zweimaligem Waschen mit je 5ml absolutem Ethanol. Ausbeute 20,3g (86%), identisch mit dem Titelprodukt nach Methode A.
2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol (Freie Base)
2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-Dihydrobromid (13,4g) wurde mit 66,9 ml H2O gerührt und der pH wurde mit 22,6ml 3N NaOH langsam über 2 Std. hinweg auf einen stabilen Wert von 10,0 eingestellt, wobei man die Temperatur bei 22 bis 240C stabil hielt. Das Titelprodukt wurde durch Saugfiltration und Waschen mit Wasser gewonnen, mit einem Gummiwischer zu einem festen Kuchen zusammengedrückt, in 28ml Aceton für 2Std. wieder aufgeschlämmt, nochmals filtriert, mit 12ml Aceton gewaschen und im Vakuum bei 4O0C getrocknet. Man erhielt das kristalline Titelprodukt in einer Ausbeute von 8,66g mit einem Gehalt von etwa 15% Wasser.
Die trockene freie Base wurde aus dem wasserfeuchten Kuchen (wie oben dargestellt, jedoch ohne Wiederaufschlämmen in Aceton) dargestellt, indem man 4,04g wasserfeuchten Kuchens (mit einem geschätzten Gehalt von 1,60 g der freien Base (trocken) in 80ml siedendem Aceton auflöste, die Lösung mit 0,16g Aktivkohle behandelte, heiß filtrierte, das Filtrat auf 15ml einengte, eine Std. lang bei Raumtemperatur rührte, filtrierte, mit Aceton wusch und den Kuchen bei 400C im Vakuum trocknete.
Ausbeute: 1,57 g.
Claims (6)
- Patentansprüche:1ϊ Verfahren zur Herstellung von 2-Guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)tniazol-Dihydrobromid, welches die folgenden Schritte umfaßt:
(a) Bromierung von 2-Methyl-4-acetylimidazol mit im wesentlichen einem Moläquivalent Br2 in Gegenwart voijjiainifestenseinem Moläquivalent HBr in einem reaktionsinerten Solvens bei 30°C-90°C, ffi umsetzung der entstandenen sauren Suspension oder Lösung von 2-Methyl-4-(bromoacetyl)imidazol mit imwesentlichen einem Moläquivalent N-Amidinothioharnstoff bei 35°C-100°C im selben oder in einem anderenreaktionsinerten Solvens, und
(c) Isolierung des genannten Dihydrobromid-Salzes aus der entstandenen Reaktionsmischung. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei nur im wesentlichen ein Moläquivalent HBr in Schritt (a) verwendet wird und das reaktionsinerte Solvens in beiden Schritten (a) und (b) Essigsäure ist
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das reaktionsinerte Soivens beider Schritte (a) und (b) konzentrierte wäßrige HBr enthält und das reaktionsinerte Solvens in Schritt (b) außerdem Ethanol enthält.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritt (a) bei 40°C-80°C durchgeführt wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritt (b) bei 45°C-90°C durchgeführt wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Schritt (b) bei 45°C-90°C durchgeführt wird.
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