NO854034L - Fremgangsm¨te for fremstilling av 2-guanidino-4-(2-metyl-i midazolyl)tiazol-dihydrobromid. - Google Patents
Fremgangsm¨te for fremstilling av 2-guanidino-4-(2-metyl-i midazolyl)tiazol-dihydrobromid.Info
- Publication number
- NO854034L NO854034L NO854034A NO854034A NO854034L NO 854034 L NO854034 L NO 854034L NO 854034 A NO854034 A NO 854034A NO 854034 A NO854034 A NO 854034A NO 854034 L NO854034 L NO 854034L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- guanidino
- reaction
- hbr
- dihydrobromide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- PDMRZBDGWLIEGF-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole dihydrobromide Chemical compound Br.Br.c1cscn1 PDMRZBDGWLIEGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- MZJZNADJWQEIIG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CN=C(C)N1 MZJZNADJWQEIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 8
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 7
- QRKWKJSTCZEKJH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.N1C(C)=NC(C=2N=C(NC(N)=N)SC=2)=C1 QRKWKJSTCZEKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N diaminomethylidenethiourea Chemical compound NC(N)=NC(N)=S OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RFVGFNRMKXONPH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)ethanone Chemical compound CC1=NC(C(=O)CBr)=CN1 RFVGFNRMKXONPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- GIMNAEMRNXUAQP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine Chemical compound N1C(C)=NC=C1C1=CSC(N=C(N)N)=N1 GIMNAEMRNXUAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BJEGCKZYQRBQMG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1C(C)=NC(C=2N=C(NC(N)=N)SC=2)=C1 BJEGCKZYQRBQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDQFQDOQPEQBR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(C)=NC(C=2N=C(NC(N)=N)SC=2)=C1 HNDQFQDOQPEQBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 bromoacetyl Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av dihydrobromidsaltet av 2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol ved en ett-trinns (one-pot) høyutbytte-prosess fra 2-metyl-4-(eller 5)-acetylimidazol, en fremgangsmåte som har tilnærmet likeverdige tautomere former:
tidligere betegnet 1-(2-metyl-4-imidazolyl)etanon.
2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol (eller et farmasøytisk godtagbart salt derav) er en meget aktiv histamin antagonist som er egnet for behandling av for sterk surhet i maven og peptiske sår (LaMattina og Lipinski, US-patent 4 374 843).
Tidligere er 2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol normalt fremstilt i form av farmasøytisk godtagbare salter (som ville omfatte dihydrobromidsaltet), men er spesifikt beskrevet i form av monohydrobromidsaltet (LaMattina og Lipinski, se ovenfor), generelt isolert i amorf form. Den form av 2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol som for tiden anvendes klinisk, er dihydrokloridsaltet, fremstilt fra det krystallinske dihydrobromidsalt via den frie base. Tidligere er 2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol fremstilt (som nevnte monohydrobromid-salt) fra 2-metyl-5-acetylimidazol ved separate bromerings- og ringslutningstrinn i et totalt utbytte på 40 % (svarende til utbytter ved de enkelte trinn på 51 % og 79 %).
Ved å utføre bromerings- og ringslutningstrinnene i ett kar (dvs. uten isolering av bromacetyl-mellomproduktet) og ved å ha minst to ekvivalenter av HBr til stede ved slutten av ringslutningstrinnet, har vi overraskende vært istand til å omdanne 2-metyl-4-acetylimidazol til 2-guanidino-4-(2-metyl-4-imida-zolyl)tiazol-dihydrobromid i omtrent det dobbelte av det tidligere totale utbytte. Videre er dihydrobromidet meget krystallinsk og av svært god renhet slik at det er meget velegnet til klinisk bruk eller for omdannelse til base, dihydroklorid eller en annen alternativ saltform med lignende renhet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk 2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol-dihydrobromid, som omfatter: (a) bromering av 2-metyl-4-acetylimidazol med tilnærmet en mol ekvivalent brom i nærvær av minst en mol ekvivalent bromhydrogensyre i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel [fortrinnsvis enten eddiksyre eller et overskudd av bromhydrogensyre i konsentrert, vandig form (for eksempel 48 % HBr)] fortrinnsvis ved 30-90°C (mer foretrukket 40-80°C); (b) uten isolering, ringslutning av 2-metyl-4-(bromacetyl)-imidazol-mellomproduktet i den resulterende oppslemning eller oppløsning ved omsetning med tilnærmet en ekvivalent N-amidino-tiourinstoff i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel (fortrinnsvis eddiksyre eller en kombinasjon av vandig HBr og etanol) fortrinnsvis ved 35-100°C (mer foretrukket ved 45-90°C); og (c) isolering av det resulterende krystallinske dihydrobromid-salt ved standard-metoder. I henhold til oppfinnelsen omdannes 2-metyl-4-acetylimidazol med formelen
lett uten isolering av 2-metyl-4-(bromacetyl)imidazol-mellomproduktet med formelen
til et høyt utbytte av 2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol med formelen
som isoleres i et høyt totalt utbytte i form av sitt krystallinske dihydrobromid-salt, med høy renhet og med utmerket stabilitet.
Ved den foreliggende ett-kar bromerings-ringslutningsprosess foretaes bromeringstrinnet ved omsetning av forbindelsen (I) med tilnærmet en ekvivalent Br2i nærvær av minst en ekvivalent HBr (hensiktsmessig konsentrert, vandig HBr, såsom 48 % HBr) i et reaksjonsinert, fortrinnsvis surt oppløsningsmiddel. De mest foretrukne oppløsningsmidler er enten eddiksyre eller et overskudd av konsentrert, vandig HBr. Temperaturen er ikke kritisk, men er fortrinnsvis i området 30-90°C, tilstrekkelig høy til å oppnå fullstendig bromering i løpet av rimelig tid og tilstrekkelig lav til at dannelsen av biprodukter blir minimal. Det mest foretrukne temperaturområde er 40-80°C.
Som her anvendt betegner uttrykket "reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel" et oppløsningsmiddel som ikke i noen vesentlig grad reagerer med reaksjonskomponenter, reagenser, mellomprodukter eller produktet på en måte som i vesentlig grad reduserer utbyttet av de ønskede produkter.
Ved det annet trinn av foreliggende ett-kar fremgangsmåte utføres ved å blande bromeringsreaksjonsblandingen, eventuelt delvis befridd for oppløsningsmiddel, med tilnærmet en mol ekvivalent av N-amidino-tiourinstoff i det samme eller i kombinasjon med et annet reaksjonsinert oppløsningsmiddel såsom en lavere alkanol, fortrinnsvis etanol. Igjen er temperaturen ikke kritisk, men av de ovenfor angitte grunner for bromeringstrinnet, er den fortrinnsvis i området 35-100°C, særlig foretrukket i området 45-90°C, for eksempel ved reaksjonsblandingens tilbake-løps-temperatur når vandig HBr og etanol er med-oppløsningsmidler for ringslutningstrinnet.
Det krystallinske 2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)-tiazol-dihydrobromid skilles fra reaksjonsvæsken ved standard metoder med filtrering, sentrifugering og/eller dekantering. Eventuelt blir reaksjonsblandingen delvis strippet, avkjølt og/eller oppsluttet før isolering.
Foreliggende oppfinnelse illustreres ved hjelp av de følgende eksempler. Oppfinnelsen er imidlertid ikke begrenset til de spesielle detaljer ved disse eksempler.
EKSEMPEL 1
2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol
( fri base)
2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol-monohydrobromid (360,7 g, 1,19 mol; US-patent 4 374 843) ble oppslemmet i 7500 ml H20 i 15 minutter ved 19°C. Under omrøring ble pH langsomt regulert fra 5,8 til en stabil verdi på 9,5 med 10 % NaOH, idet 500±5 ml var nødvendig. Efter omrøring i ytterligere 0,5 time ble tittelproduktet utvunnet ved filtrering på sintret glass. Den klebrige kake ble vasket med 2000 ml H20, presset til en tett kake og til slutt vasket med 1000 ml heksan. Efter lufttørking på trakten i 18 timer ble hele den fremdeles delvis våte kake ført til neste trinn.
Hvis det ønskes for tilberedningen tørkes den frie base til konstant vekt i vakuum, idet man korrigerer for eventuelt gjenværende vann ved tilberedningen.
EKSEMPEL 2
2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol-dih<y>droklorid
A. Hele porsjonen av delvis våt, fri base fra det foregående eksempel, antatt å inneholde det teoretiske 265,3 g fri base på vannfri basis, ble blandet med 1030 ml CHgOH og 4125 ml isopropanol og ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur. Den varme oppløsning ble behandlet med 62 g aktivt kull., Efter tilbake-løps-behandling i 30 minutter ble den varme blanding filtrert over diatoméjord med 2750 ml varm isopropanol som vaskevæske. Samlet filtrat og vaskevæske ble fortynnet med ytterligere
2750 ml isopropanol, nu ved 60°C. Med omrøring ble konsentrert HC1 (345 ml) tilsatt i en tynn strøm. Den resulterende suspen-sjon ble konsentrert til 2750 ml i vakuum, behandlet med 5500 ml
isopropanol mens volumet ble opprettholdt, avkjølt til 0-5°C, omrørt i 1,5 timer ved denne temperatur, og tittelproduktet ble utvunnet ved filtrering, vasket med 700 ml kald isopropanol og tørket i vakuum ved omgivelsestemperatur; 307,2 g (87 %) over to trinn, m/e 222; UV X . (0,01N HC1/CH-0H) 229 og 260 nm
* o IU3.KS j;(E1*m661 og 569); Amaks(0,01N Na0H/CH30H) 248 og 274 nm ^E1 1c%m 681 og ^75); nøytraliseringsekvivalent (1:1 etanol:H20 med 0,5N NaOH) beregnet 295,2; funnet 299,9.
Analyse beregnet for CQH„ rS■2HC1:
o 1U o
C, 32,55; H, 4,10; N, 28,47; S, 10,86; Cl , 24,02% Funnet : C, 32,30, H, 4,06; N, 28,29; S, 11,05; Cl~, 24,05%.
B. Alternativt ble fri base (10,0 g, 0.045 mol, vekt korrigert for opp til 20 % vanninnhold) oppløst i 100 ml varm iseddik,
en mengde akkurat tilstrekkelig til å gi fullstendig oppløsning ved nær tilbakeløpstemperatur. Den varme oppløsning ble fortynnet med 100 ml ytterligere varm eddiksyre, og derefter ble 7,5 ml (0,090 mol) konsentrert HC1 tilsatt. Tittelproduktet, som begynte å krystallisere nesten umiddelbart, ble utvunnet ved filtrering efter avkjøling til romtemperatur og tørket i vakuum ved 40°C; utbytte 12,63 g (95 %), identisk med produktet krystalli-sert fra isopropanol.
Alternativt ble fri base (.1,0 g, 0,0045 mol) oppløst i 2 ml konsentrert HC1. Dihydrokloridet krystalliserte nesten umiddelbart. Blandingen ble fortynnet med 5 ml aceton, omrørt i 5 minutter, og tittelproduktet ble utvunnet ved filtrering med aceton-vasking, 1,15 g (86,6 %), identisk med produktet fra metode A ovenfor.
Analyse beregnet for CgH^NgS•2HC1: C, 32,55; H, 4,10; N, 28,47% Funnet : C, 32,16, H, 4,40; N, 28,09%
EKSEMPEL 3
2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol-dihydrobromid
Metode A
2-metyl-4-acetylimidazol (4,00 g, 0,0322 mol; US-patent
4 374 843) ble oppløst i 48 % HBr (40 ml, 0,351 mol), idet temperaturen steg til 33°C. Oppløsningen ble oppvarmet til 50°C. Br2(1,65 ml, 5,15 g, 0,0322 mol) i 5 ml 48 % HBr ble tilsatt dråpevis over 17 minutter mens temperaturen ble opprettholdt ved utvendig oppvarming i nødvendig grad. Den omrørte reaksjonsblanding ble oppvarmet til 65°C i 1,5 timer, avkjølt og under-kastet avdrivning til en fløtefarvet oppslemning. Blandingen ble vasket med 2 x 20 ml H20 (idet de faste stoffer ble oppløst og ventet tilbake til en tykk oppslemning hver gang). Uten ytterligere isolering av mellomproduktet 2-metyl-4-(bromacetyl)-imida-zol ble absolutt etanol (29,2 ml) tilsatt og derefter N-amidino-tiourinstoff (3,81 g, 0,0322 mol), og oppslemningen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur. Den resulterende oppløsning ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer, i løpet av hvilket tid det var funnet sted en kraftig utfelling av krystallinsk tittelprodukt. Oppslemningen ble destillert til halvt volum, avkjølt til romtemperatur, og tittelproduktet ble utvunnet ved filtrering med en liten mengde etanol-vaskevæske og tørket ved 35°C i vakuum; 10,12 g (79 % over to kjemiske trinn); homogen ved tic R, 0,75 (19:1 etanol:konsentrert NH^OH); smp. 300°C (dekomponering). Analyse beregnet for<C>QH,„N,S•2HBr•0,5H„0:
ti 1U bZ
C, 24,44; H, 3,33; N, 21,38% Funnet : C, 24,20; H, 3,18; N, 21,43%.
Metode B
Ved fremgangsmåten ifølge metode A ble 2-metyl-4-acetylimidazol (4,00 g, 0,0322 mol) bromert, men ved anvendelse av 3,67 ml (0,0322 mol) 48 % HBr og 4 ml eddiksyre istedenfor den opprinnelig anvendte 48 % HBr, og Br2(1,65 ml) ble tilført i 4 ml eddiksyre istedenfor 48 % HBr. Ved slutten av oppvarmnings-perioden på 1,5 timer (uten avkjøling, avdrivning og vasking), ble N-amidinotiourinstoff (3,81 g) tilsatt. Reaksjonsblandingen steg eksotermt fra 67 til 77°C, og den resulterende oppløsning ble oppvarmet ved 80°C i 1 time, hvorunder tittelproduktet begynte å krystallisere kraftig. Tittelproduktet ble utvunnet som ved metode A, 9,34 g (73 % over to kjemiske trinn), identisk med produktet fra metode A.
Metode C
Til 48 % HBr (16,9 ml) ble satt 2-metyl-4-acetyl-imidazol (7,36 g, 0,059 mol) for å danne en klar, gul oppløsning. Br2(3,0 ml, 0,059 mol) i 48 % HBr (3,3 ml) ble tilsatt dråpevis mens reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 45°C. Forbigående utfei-ning ble notert under tilsetningen og oppvarmningen. Efter om-røring i 18 timer ved 45°C ble reaksjonsblandingen avkjølt til 30°C, fortynnet med 22 ml absolutt etanol, og N-amidinotiourinstoff (7,0 g) ble tilsatt. Den resulterende oppslemning ble nesten klar og størknet til fast stoff som ble brutt opp med en spatel. Den resulterende, flyktige oppslemning ble omrørt ved 55°C i 2 timer, avkjølt til 10°C, og tittelproduktet ble utvunnet ved filtrering med 2 x 5 ml absolutt etanol-vaskevæske, 20,3 g (86 %), identisk med tittelproduktet fra metode A.
EKSEMPEL 4
2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol
( fri base)
2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol-dihydrobromid (13,4 g) ble omrørt med 66,9 ml H20, og pH ble langsomt regulert til en stabil verdi på 10,0 i løpet av 2 timer med 22,6 ml 3N NaOH mens temperaturen ble holdt ved 22-24°C. Tittelproduktet ble utvunnet ved sugefiltrering med vaskevann, presset til en tett kake under en gummipresse, oppslemmet i 28 ml aceton i 2 timer, filtrert på ny, vasket med 12 ml aceton og tørket ved 40°C i vakuum for å gi det krystallinske tittelprodukt, 8,66 g, inne-holdende ca. 15 % vann.
Vannfri fri base ble fremstilt fra den vannvåte kake (fremstilt som ovenfor, uten ny oppslemning i aceton) ved oppløsning av 4,04 g av den vannvåte kake (beregnet å inneholde 1,60 g fri base på tørr basis) i 80 ml aceton under tilbakeløpskjøling, oppløsningen ble behandlet med 0,16 g aktivt kull, den ble filtrert i varm tilstand, filtratet ble konsentrert til 15 ml, og omrøring ble foretatt ved romtemperatur i 1 time, idet filtrering ble foretatt med aceton-vaskevæsken, og tørking av kaken ble foretatt ved 40°C i vakuum; utbytte: 1,57 g.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-guanidino-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazol-dihydrobromid, karakterisert ved:
(a) bromering av 2-metyl-4-acetylimidazol med tilnærmet en mol ekvivalent Br2 i nærvær av minst én mol ekvivalent HBr i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel ved 30 til 90°C;
(b) omsetning av den resulterende, sure oppslemning eller oppløsning av 2-metyl-4-(bromacetyl)imidazol med tilnærmet en mol ekvivalent N-amidinotiourinstoff ved 35-100°C i det samme eller et annet reaksjonsinert oppløsningsmiddel; og
(c) isolering av nevnte dihydrobromidsalt fra den resulterende reaksjonsblanding.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at bare tilnærmet en mol ekvivalent HBr anvendes i trinn (a), og som reaksjonsinert oppløsningsmiddel i begge trinnene (a) og (b) anvendes eddiksyre.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes et reaksjonsinert oppløsningsmiddel ved både trinn (a) og (b) som omfatter konsentrert, vandig HBr, og det anvendes et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i trinn (b) som dessuten omfatter etanol.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinn (a) utføres ved 40-80°C.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinn (b) utføres ved 45-90°C.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at trinn (b) utføres ved 45-90°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/659,749 US4632993A (en) | 1984-10-11 | 1984-10-11 | Process for making 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrobromide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO854034L true NO854034L (no) | 1986-04-14 |
Family
ID=24646672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO854034A NO854034L (no) | 1984-10-11 | 1985-10-10 | Fremgangsm¨te for fremstilling av 2-guanidino-4-(2-metyl-i midazolyl)tiazol-dihydrobromid. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4632993A (no) |
| EP (1) | EP0178123A2 (no) |
| JP (1) | JPS6193181A (no) |
| KR (1) | KR870000278B1 (no) |
| CN (1) | CN85107520A (no) |
| AU (1) | AU558249B2 (no) |
| DD (1) | DD238234A5 (no) |
| DK (1) | DK463785A (no) |
| ES (1) | ES8605268A1 (no) |
| FI (1) | FI853949L (no) |
| GR (1) | GR852440B (no) |
| HU (1) | HUT38633A (no) |
| IL (1) | IL76648A0 (no) |
| NO (1) | NO854034L (no) |
| PL (1) | PL255695A1 (no) |
| PT (1) | PT81281B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988003140A1 (en) * | 1986-10-29 | 1988-05-05 | Pfizer Inc. | Crystalline 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole dihydrochloride trihydrate |
| WO1990002127A1 (en) * | 1988-08-30 | 1990-03-08 | Pfizer Inc. | Hemiphosphate hemihydrate of 2-(1-pentyl-3-guanidino-4-imidazolyl)thiazole |
| CA2629077C (en) * | 2005-11-16 | 2014-03-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel process for the preparation of thoc |
| EP1956018A1 (de) * | 2007-02-06 | 2008-08-13 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4374843A (en) * | 1980-10-14 | 1983-02-22 | Pfizer Inc. | 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles |
| US4435396A (en) * | 1982-05-10 | 1984-03-06 | Pfizer Inc. | Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor |
-
1984
- 1984-10-11 US US06/659,749 patent/US4632993A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-10-02 EP EP85307057A patent/EP0178123A2/en not_active Withdrawn
- 1985-10-08 GR GR852440A patent/GR852440B/el unknown
- 1985-10-09 PL PL25569585A patent/PL255695A1/xx unknown
- 1985-10-09 ES ES547713A patent/ES8605268A1/es not_active Expired
- 1985-10-09 PT PT81281A patent/PT81281B/pt unknown
- 1985-10-10 AU AU48487/85A patent/AU558249B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-10 HU HU853943A patent/HUT38633A/hu unknown
- 1985-10-10 KR KR1019850007444A patent/KR870000278B1/ko not_active Expired
- 1985-10-10 NO NO854034A patent/NO854034L/no unknown
- 1985-10-10 DD DD85281621A patent/DD238234A5/de unknown
- 1985-10-10 CN CN198585107520A patent/CN85107520A/zh active Pending
- 1985-10-10 IL IL76648A patent/IL76648A0/xx unknown
- 1985-10-10 DK DK463785A patent/DK463785A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-10 FI FI853949A patent/FI853949L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-10-11 JP JP60226667A patent/JPS6193181A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR870000278B1 (ko) | 1987-02-23 |
| PL255695A1 (en) | 1986-07-29 |
| ES8605268A1 (es) | 1986-03-16 |
| ES547713A0 (es) | 1986-03-16 |
| PT81281A (en) | 1985-11-01 |
| DD238234A5 (de) | 1986-08-13 |
| EP0178123A2 (en) | 1986-04-16 |
| CN85107520A (zh) | 1986-07-23 |
| KR860003246A (ko) | 1986-05-21 |
| AU4848785A (en) | 1986-04-17 |
| FI853949A7 (fi) | 1986-04-12 |
| IL76648A0 (en) | 1986-02-28 |
| HUT38633A (en) | 1986-06-30 |
| AU558249B2 (en) | 1987-01-22 |
| PT81281B (en) | 1987-08-31 |
| US4632993A (en) | 1986-12-30 |
| FI853949A0 (fi) | 1985-10-10 |
| JPS6193181A (ja) | 1986-05-12 |
| DK463785A (da) | 1986-04-12 |
| GR852440B (no) | 1986-02-10 |
| DK463785D0 (da) | 1985-10-10 |
| FI853949L (fi) | 1986-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0298650B1 (en) | Azithromycin dihydrate | |
| EP2118090B1 (en) | Process for the preparation of a benzimidazole derivative | |
| KR100467898B1 (ko) | 티아졸리딘의 제조 방법 | |
| CA1263652A (en) | Substituted benzylphthalazinone derivatives | |
| US20090047354A1 (en) | process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate | |
| NO135751B (no) | ||
| NO854034L (no) | Fremgangsm¨te for fremstilling av 2-guanidino-4-(2-metyl-i midazolyl)tiazol-dihydrobromid. | |
| EP0490816B1 (de) | Fluorverbindungen als Aromatase-Inhibitoren | |
| DK146720B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer af deres tilsvarende nitriler | |
| US6670478B2 (en) | Process for preparing torsemide intermediate | |
| DE60304175T2 (de) | Verfahren zur herstellung von losartan und losartan-kaliumsalz | |
| NO147423B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-piperazinyl-kinazolinderivater. | |
| US9382207B2 (en) | Process for the preparation of atazanavir bisulfate | |
| Bosin et al. | Routes of functionalized guanidines. Synthesis of guanidino diesters | |
| CA1226580A (en) | L-acetonyl-2-(phenylimino)-imidazlidines, the acid addition salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and processes for preparing them | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| NO170542B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en basisk thioether og saltet derav | |
| DK169966B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af et 2-guanidinotiazolderivat | |
| EP0619815B1 (en) | Process for the preparation of 4-methyl-5-(2-chloroethyl)-thiazole and analogues thereof | |
| EP0412529A1 (en) | Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same | |
| KR20000038041A (ko) | 1-부틸-4-피페리디닐메틸아민의 제법 | |
| JPS5838284A (ja) | １−（５′−オキソヘキシル）−３，７−ジメチルキサンチンの製造方法 | |
| JP2585283B2 (ja) | イミダゾ−ル誘導体の製造法 | |
| US6545163B1 (en) | Process to prepare 1-aryl-2-(1-imidazolyl) alkyl ethers and thioethers | |
| KR900003882B1 (ko) | H₂항히스타민 활성을 갖는 화합물의 제조방법 |