JPS6193181A - ２‐グアニジノ‐４‐（２‐メチル‐４‐イミダゾリル）チアゾール二臭化水素酸塩およびその製法 - Google Patents
２‐グアニジノ‐４‐（２‐メチル‐４‐イミダゾリル）チアゾール二臭化水素酸塩およびその製法Info
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- JPS6193181A JPS6193181A JP60226667A JP22666785A JPS6193181A JP S6193181 A JPS6193181 A JP S6193181A JP 60226667 A JP60226667 A JP 60226667A JP 22666785 A JP22666785 A JP 22666785A JP S6193181 A JPS6193181 A JP S6193181A
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- guanidino
- imidazolyl
- thiazole
- hbr
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミ
ダゾリル）チアゾールの二臭化水素酸塩。
ダゾリル）チアゾールの二臭化水素酸塩。
および以前１−（２−メチル−４−イミダゾール）エタ
ノンと名付けられ本質的に等価な互変異性体：（Ｉａ）
（Ｉｂ）を持つ化合物、
２−メチル−４（または５）−アセチルイミダゾールか
らの単一容器内、高収率でのその合成の方法に関する。
ノンと名付けられ本質的に等価な互変異性体：（Ｉａ）
（Ｉｂ）を持つ化合物、
２−メチル−４（または５）−アセチルイミダゾールか
らの単一容器内、高収率でのその合成の方法に関する。
従来の技術
２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリル
）チアゾール（またはその医薬として適当な塩）は強力
なヒスタミンＨ，拮抗剤であ〕胃酸過多症および消化性
潰瘍の処置に有用である（うｉツテナ（ＬａＭａｔｔｉ
ｎａ ）およびリピンスキ−（Ｌｌｐｉｎｓｋｌ ）、
米国特許第４．３７４．８４３号）。
）チアゾール（またはその医薬として適当な塩）は強力
なヒスタミンＨ，拮抗剤であ〕胃酸過多症および消化性
潰瘍の処置に有用である（うｉツテナ（ＬａＭａｔｔｉ
ｎａ ）およびリピンスキ−（Ｌｌｐｉｎｓｋｌ ）、
米国特許第４．３７４．８４３号）。
これまで２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミ
ダゾリル）チアゾールは一般的に医薬として適当な塩の
形Ｃ本発明の二車化水素酸塩も含むであろう）で記載さ
れてきてお〕、特に一般的に無定型の形態で単離される
その一臭化水素酸塩として記載されている（ラマツチナ
およびリビンスキー、上記文献）。ここで臨床的に用い
る２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリ
ル）チアゾールの形は二車化水素酸塩であり、遊離塩基
を経て本結晶性二臭化水素酸塩から調製される。
ダゾリル）チアゾールは一般的に医薬として適当な塩の
形Ｃ本発明の二車化水素酸塩も含むであろう）で記載さ
れてきてお〕、特に一般的に無定型の形態で単離される
その一臭化水素酸塩として記載されている（ラマツチナ
およびリビンスキー、上記文献）。ここで臨床的に用い
る２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリ
ル）チアゾールの形は二車化水素酸塩であり、遊離塩基
を経て本結晶性二臭化水素酸塩から調製される。
これまで２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミ
ダゾリル）チアゾールは２−メチル−５−アセチルイミ
ダゾールから別個の臭素化および環化工程によ）総状率
４０％（それぞれの１檻の収率５１％および７９チを反
映）で合成されている（前記−臭化水素酸塩として）。
ダゾリル）チアゾールは２−メチル−５−アセチルイミ
ダゾールから別個の臭素化および環化工程によ）総状率
４０％（それぞれの１檻の収率５１％および７９チを反
映）で合成されている（前記−臭化水素酸塩として）。
問題を解決するための手段
驚くべき事には、臭素化および環化工程を実施する器具
を１つの容器にしく即ち中間体ブロモアセチル化合物を
単離しない）、環化工程の終了時に少くとも２当量の班
・ｒが存在するようにすると、２−グアニジノ−４−（
２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾールを２−グア
ニジノ−４−Ｃ２−メチル−４−イミダゾリル）テアゾ
ール二臭化水素酸塩へ以前の２倍の総状率で変換する事
ができる。さらＫ、二車化水素酸塩は非常に結晶性であ
シ、例外的な純度で臨床での使用に対し顕著に安定であ
シ、または塩基、二塩酸塩または他の代わシの塩の形へ
の変換も同様の純度である。
を１つの容器にしく即ち中間体ブロモアセチル化合物を
単離しない）、環化工程の終了時に少くとも２当量の班
・ｒが存在するようにすると、２−グアニジノ−４−（
２−メチル−４−イミダゾリル）チアゾールを２−グア
ニジノ−４−Ｃ２−メチル−４−イミダゾリル）テアゾ
ール二臭化水素酸塩へ以前の２倍の総状率で変換する事
ができる。さらＫ、二車化水素酸塩は非常に結晶性であ
シ、例外的な純度で臨床での使用に対し顕著に安定であ
シ、または塩基、二塩酸塩または他の代わシの塩の形へ
の変換も同様の純度である。
それ故、本発明は結晶性２−グアニジノ−４−（２−メ
チル−４−イミダゾリル）テアゾール二臭化水素酸塩そ
れ自身、および（ｂ）２−メチル−４−アセチルイミダ
ゾールを反応不活性溶媒中〔良好なのは、酢酸かまたは
過剰の臭化水素酸の濃厚水溶液（例えば４８％ＨＢｒ）
）良好には３０−９０℃にて（よシ良好であるのは４
０−８０℃）少くとも１モル当量の臭化水素酸存在下本
質的に１モル当量の臭素で臭素化し；Φ）単離する事な
く、得られるスラリーまたは溶液中の中間体２−メチル
−４−（ブロモアセチル）イミダゾールを反応不活性溶
媒中（良好であるのは酢酸または水性ＨＢｒおよびエタ
ノールの組み合わせ）、良好には３５−１００℃にて（
より良好であるの＃１４５−９０℃で）本質的に１当量
のＮ−アミジノチオ尿素と反応せしめて環化し；および
（ｃ）得られる結晶性二車化水素酸塩を常法により単離
する事をＩｔ＃徴とするその製法を包含する。
チル−４−イミダゾリル）テアゾール二臭化水素酸塩そ
れ自身、および（ｂ）２−メチル−４−アセチルイミダ
ゾールを反応不活性溶媒中〔良好なのは、酢酸かまたは
過剰の臭化水素酸の濃厚水溶液（例えば４８％ＨＢｒ）
）良好には３０−９０℃にて（よシ良好であるのは４
０−８０℃）少くとも１モル当量の臭化水素酸存在下本
質的に１モル当量の臭素で臭素化し；Φ）単離する事な
く、得られるスラリーまたは溶液中の中間体２−メチル
−４−（ブロモアセチル）イミダゾールを反応不活性溶
媒中（良好であるのは酢酸または水性ＨＢｒおよびエタ
ノールの組み合わせ）、良好には３５−１００℃にて（
より良好であるの＃１４５−９０℃で）本質的に１当量
のＮ−アミジノチオ尿素と反応せしめて環化し；および
（ｃ）得られる結晶性二車化水素酸塩を常法により単離
する事をＩｔ＃徴とするその製法を包含する。
本発明に従うと構造式
の２−メチル−４−アセチルイミダゾールは構造式
の中間体２−メチル−４−（ブロモアセチル）イミダゾ
ールを単離する事なく構造式 の２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリ
ル）チアゾールへ高収量で変換され、高純度で顕著な安
定性を持つその結晶性二車化水素酸塩の形で高総収率で
単離される。
ールを単離する事なく構造式 の２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリ
ル）チアゾールへ高収量で変換され、高純度で顕著な安
定性を持つその結晶性二車化水素酸塩の形で高総収率で
単離される。
本発明のワンポット臭素化−環化法においては、反応不
活性溶媒中（良好であるのは酸性溶媒）、少くとも１当
量のＨＢｒ存在下（都合がよいのは４８％ＨＢｒのごと
き濃ＨＢｒ水溶液）、化合物（１）と本質的に１当量の
Ｂｒ！との反応により臭素化工程を実施する。最も良好
な溶媒は酢酸かまたは過剰の濃ＨＢｒ水溶液である。温
度は決定的なものではないが、良好なのは３０−９０℃
の範囲であシ、適度の時間内に臭素化を完了するのに十
分高く、副産物の生成を最小にするのに十分低い温度で
ある。最も良好な温度範囲は４０−８０℃である。
活性溶媒中（良好であるのは酸性溶媒）、少くとも１当
量のＨＢｒ存在下（都合がよいのは４８％ＨＢｒのごと
き濃ＨＢｒ水溶液）、化合物（１）と本質的に１当量の
Ｂｒ！との反応により臭素化工程を実施する。最も良好
な溶媒は酢酸かまたは過剰の濃ＨＢｒ水溶液である。温
度は決定的なものではないが、良好なのは３０−９０℃
の範囲であシ、適度の時間内に臭素化を完了するのに十
分高く、副産物の生成を最小にするのに十分低い温度で
ある。最も良好な温度範囲は４０−８０℃である。
本明細書で用いた熟語“反応不活性溶媒１とは反応基質
、試薬、中間体または生成物と、目的の生成物の収率を
有意に減少せしめる様式では有意に相互作用しない溶媒
を意味する。
、試薬、中間体または生成物と、目的の生成物の収率を
有意に減少せしめる様式では有意に相互作用しない溶媒
を意味する。
本発明のワンポット法の第２の工程は臭素化反応混合物
（もし望むなら一部泪媒を留去する）を同一のまたは低
級アノカノールのととき（良好であるのはエタノール）
第２の反応不活性溶媒と組合せた溶媒中本質的に１モル
当量のＮ−７ミジノテオ尿素と混ぜる拳により実施する
。再び温度は決定的因子ではないが、臭素化工程の丸め
に詳述し九理由により、良好であるのは３５−１０００
の範囲であり、最も良好であるのは４５−９０℃の範囲
である（例えばＨＢｒ水溶液およびエタノールが環化工
程の補助溶媒である場合は反応混合物の還流温度）。
（もし望むなら一部泪媒を留去する）を同一のまたは低
級アノカノールのととき（良好であるのはエタノール）
第２の反応不活性溶媒と組合せた溶媒中本質的に１モル
当量のＮ−７ミジノテオ尿素と混ぜる拳により実施する
。再び温度は決定的因子ではないが、臭素化工程の丸め
に詳述し九理由により、良好であるのは３５−１０００
の範囲であり、最も良好であるのは４５−９０℃の範囲
である（例えばＨＢｒ水溶液およびエタノールが環化工
程の補助溶媒である場合は反応混合物の還流温度）。
結晶性２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダ
ゾリル）チアゾールニ臭化水素酸塩は濾過、遠心分離お
よび／またはデカンテーションなどの常法によシ反応液
から分離される。もし望むなら、単離に先だって反応混
合物は部分的に留去、冷却および／または温浸される。
ゾリル）チアゾールニ臭化水素酸塩は濾過、遠心分離お
よび／またはデカンテーションなどの常法によシ反応液
から分離される。もし望むなら、単離に先だって反応混
合物は部分的に留去、冷却および／または温浸される。
本発明は以下の実施例により例示されるうしかし１本発
明はこれらの実施例の特定の細目に限定されない事を理
解するべきである。
明はこれらの実施例の特定の細目に限定されない事を理
解するべきである。
実施例
実施例１
２−グアニジノ−４−Ｃ２−メチル−４−イミダゾリル
）チアゾール−臭化水素酸塩（３６０，７１Ｆ、１．１
９モル：米国特許第４．３７４．８４３号）を７５００
ｍの馬０中１９℃にて１５分間スラリー状にする。攪拌
しながら１０％Ｎ５ｓＯＨでｐＨを徐々に５．８から９
．５の安定な値へ調整する（５００±５ｄが必要とされ
る２）。さらに０．５時間攪拌すると、表題生成物が半
融グラス上での濾過によシ回収される。粘着性のケーキ
状物を２０００ｍの馬０で洗浄し、固いケーキ状物とな
し、最後に１０００ｇｇのへキサン＋洗浄する。漏斗上
で１８時間風乾した後、まだ部分的に湿っているケーキ
状物すべてを次の工程にかける。
）チアゾール−臭化水素酸塩（３６０，７１Ｆ、１．１
９モル：米国特許第４．３７４．８４３号）を７５００
ｍの馬０中１９℃にて１５分間スラリー状にする。攪拌
しながら１０％Ｎ５ｓＯＨでｐＨを徐々に５．８から９
．５の安定な値へ調整する（５００±５ｄが必要とされ
る２）。さらに０．５時間攪拌すると、表題生成物が半
融グラス上での濾過によシ回収される。粘着性のケーキ
状物を２０００ｍの馬０で洗浄し、固いケーキ状物とな
し、最後に１０００ｇｇのへキサン＋洗浄する。漏斗上
で１８時間風乾した後、まだ部分的に湿っているケーキ
状物すべてを次の工程にかける。
もし処方に必要なら、遊離塩基は真空下一定重量になる
まで乾燥し、処方に水が残らないように補正する。
まで乾燥し、処方に水が残らないように補正する。
実施例２
２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダ含む事
が推定される前の実施例の遊離塩基の一部湿ったすべて
のパッチを１０３０−のＣＨ３０Ｈおよび４１２５ｍの
インプロパツールに混合し、加熱還流する。熱溶液を６
２１の活性炭で処理する。
が推定される前の実施例の遊離塩基の一部湿ったすべて
のパッチを１０３０−のＣＨ３０Ｈおよび４１２５ｍの
インプロパツールに混合し、加熱還流する。熱溶液を６
２１の活性炭で処理する。
３０分間還流後、熱混合物はケインク土を通してＦ通し
、２７５０ｍの熱インプロパツールで洗浄する。合併し
たｐ液および洗液を更に２７５（ｌｄのインプロパツー
ルで希釈するとこの時点で６０℃である。攪拌しながら
、濃ｕｃｚ（ａ＋ｓ＊）を細い流れとして添加する。生
じる懸濁液は真空下２７５０ｄＫａ縮し、５５００ｍ＋
７）（７プｏパ）−ルを加え、その容量に維持し、０−
５℃に冷却し、その温度で１．５時間攪拌すると表題生
成物が濾過により回収され、７００ｔｎｔの冷インプロ
パツールで洗浄し、真空下室温で乾燥する；３０７．２
゜ｆ（２工程で８７ Ｔｏ ） ； ’Ｑ／ｅ ２２２
： Ｕ、 Ｖ、 ラＡダ極大値（Ｑ、 ０１ Ｎ Ｈ
Ｃｔ／ＣＨｓＯＨ） ２２９および２６０ ｎｍ （Ｅ
” ６６１および５６９）；うムダ極大値（０，ＯＩ
Ｎ ＮａＯＨ／ＣＨｓＯＨ） ２４８および２７４ｎ
ｍ（Ｅ”６８１および４７５）：中和ｍ 当ｔ（１： １ エタノール：ＨｚＯ１Ｏ８ＮＮａＯ
−Ｈでン計算値２９５．２ を実測値２９９．９゜元素
分析 Ｃ５ＨｓｏＮｓＳ ・２ＨＣｔとしてｉｉ算値：
Ｃ，３２，５５；Ｈ，４，１０；Ｎ、 ２８．４７
：Ｓ、１０．８６；Ｃｔ−，２４，０２チ実測値： Ｃ
，３２，３０：Ｈ，４，０６：Ｎ、 ２Ｂ、２９ ：Ｓ
、１１．０５；Ｃｔ−，２４，０５チもしくは、遊離塩
ｆ（１０，Ｏｒ、０．０４５モル、２０チまで水を含有
しているとして重量補正、）を１００−の熱水酢酸（還
流温度近くで完全に溶解せしめるのにちょうど十分なｉ
ｔ）に溶解する。熱溶液をさらに１０−の熱酢酸で希釈
した後７．５−（０，０９０モル）のａ ＨＣｔを添加
する。はとんど直後に結晶化を始める表題生成物を室温
に冷却した後戸数して回収し、４０’ＣＫて真空下乾燥
する；収量１２．６３ｔ（９５チ）、インプロパツール
から結晶化した生成物と同一物。
、２７５０ｍの熱インプロパツールで洗浄する。合併し
たｐ液および洗液を更に２７５（ｌｄのインプロパツー
ルで希釈するとこの時点で６０℃である。攪拌しながら
、濃ｕｃｚ（ａ＋ｓ＊）を細い流れとして添加する。生
じる懸濁液は真空下２７５０ｄＫａ縮し、５５００ｍ＋
７）（７プｏパ）−ルを加え、その容量に維持し、０−
５℃に冷却し、その温度で１．５時間攪拌すると表題生
成物が濾過により回収され、７００ｔｎｔの冷インプロ
パツールで洗浄し、真空下室温で乾燥する；３０７．２
゜ｆ（２工程で８７ Ｔｏ ） ； ’Ｑ／ｅ ２２２
： Ｕ、 Ｖ、 ラＡダ極大値（Ｑ、 ０１ Ｎ Ｈ
Ｃｔ／ＣＨｓＯＨ） ２２９および２６０ ｎｍ （Ｅ
” ６６１および５６９）；うムダ極大値（０，ＯＩ
Ｎ ＮａＯＨ／ＣＨｓＯＨ） ２４８および２７４ｎ
ｍ（Ｅ”６８１および４７５）：中和ｍ 当ｔ（１： １ エタノール：ＨｚＯ１Ｏ８ＮＮａＯ
−Ｈでン計算値２９５．２ を実測値２９９．９゜元素
分析 Ｃ５ＨｓｏＮｓＳ ・２ＨＣｔとしてｉｉ算値：
Ｃ，３２，５５；Ｈ，４，１０；Ｎ、 ２８．４７
：Ｓ、１０．８６；Ｃｔ−，２４，０２チ実測値： Ｃ
，３２，３０：Ｈ，４，０６：Ｎ、 ２Ｂ、２９ ：Ｓ
、１１．０５；Ｃｔ−，２４，０５チもしくは、遊離塩
ｆ（１０，Ｏｒ、０．０４５モル、２０チまで水を含有
しているとして重量補正、）を１００−の熱水酢酸（還
流温度近くで完全に溶解せしめるのにちょうど十分なｉ
ｔ）に溶解する。熱溶液をさらに１０−の熱酢酸で希釈
した後７．５−（０，０９０モル）のａ ＨＣｔを添加
する。はとんど直後に結晶化を始める表題生成物を室温
に冷却した後戸数して回収し、４０’ＣＫて真空下乾燥
する；収量１２．６３ｔ（９５チ）、インプロパツール
から結晶化した生成物と同一物。
もしくは、遊離塩基（１，Ｏｆ、０．００４５モル）を
２ｍｌの＠ＨＣ１ＶＣ溶解する。二塩酸塩はほとんどた
だちに結晶化する。混合物を５ｄのアセトンで希釈し、
５分間攪拌し、表題生成物を戸数して回収し、アセトン
で洗浄する、１．１５Ｆ（８６，６％）、上記方法Ａの
生成物と同一である。
２ｍｌの＠ＨＣ１ＶＣ溶解する。二塩酸塩はほとんどた
だちに結晶化する。混合物を５ｄのアセトンで希釈し、
５分間攪拌し、表題生成物を戸数して回収し、アセトン
で洗浄する、１．１５Ｆ（８６，６％）、上記方法Ａの
生成物と同一である。
元素分析 Ｃ５ＨｒｏＮｉＳ ・２ＨＣ２として：計算
値 Ｃ，３２，５５；Ｈ，４，１０：Ｎ、２Ｂ、４７チ
実測値 Ｃ，３２，１６；Ｈ，４，４０；Ｎ、２８．０
９１実施例３ ２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダ方法Ａ ２−メチル−４−アセチルイミダゾール（４，００？、
０．０３２２モル：米国特許Ｍ４．３７４．８４３号）
を４８％ＨＢｒ Ｃ４０ｄ、０．３５１モル）に溶解す
ると温度は３３℃まで上昇する。溶液ｆ：５０℃に加熱
する。５１１１の４８％ＨＢｒＫ１解したＢｒ１（１，
６５ｄ、 ５．１５ ｔ、 ０．０３２２モル）を１７
分以上かけて滴下し、その間必要に応じて外部から加熱
して温度を維持する。攪拌反応液を６゛５℃に１．５時
間加熱し、冷却し、ストリッピングしてクリーム色のス
ラリーとする。混合物は２×２０−のＨ！Ｏで追い出す
（そのつど固型物を溶解し、濃いスラリー状へ戻す）。
値 Ｃ，３２，５５；Ｈ，４，１０：Ｎ、２Ｂ、４７チ
実測値 Ｃ，３２，１６；Ｈ，４，４０；Ｎ、２８．０
９１実施例３ ２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダ方法Ａ ２−メチル−４−アセチルイミダゾール（４，００？、
０．０３２２モル：米国特許Ｍ４．３７４．８４３号）
を４８％ＨＢｒ Ｃ４０ｄ、０．３５１モル）に溶解す
ると温度は３３℃まで上昇する。溶液ｆ：５０℃に加熱
する。５１１１の４８％ＨＢｒＫ１解したＢｒ１（１，
６５ｄ、 ５．１５ ｔ、 ０．０３２２モル）を１７
分以上かけて滴下し、その間必要に応じて外部から加熱
して温度を維持する。攪拌反応液を６゛５℃に１．５時
間加熱し、冷却し、ストリッピングしてクリーム色のス
ラリーとする。混合物は２×２０−のＨ！Ｏで追い出す
（そのつど固型物を溶解し、濃いスラリー状へ戻す）。
゛中間体２−メチルー４−（ブロモアセチル）イミダゾ
ールを更に単離する事なく、無水エタノール（２９，２
ｍ）を添加し、Ｎ−アミジノチオ尿素（３，８１Ｆ１０
．０３２２モル）を加えスラリーを加熱還流する。得ら
れる溶液を２時間還流すると、その間結晶性表題生成物
の重い沈澱が析出する。スラリーを蒸留して半量とし、
室ｍＫ冷却して、濾過によシ表題生成物が回収され、少
量のエタノールで洗浄して真空下３５℃で乾燥する；１
０．１２Ｐ（２つの化学工程テア ９ Ｔｏ ） ：
ｔ ｌｃ ’Ｔ！均一、ＲｆＯ，７５（１９：１エタノ
ール：濃ＮＨ４ＯＨ） ｅ ｍ、ｐ−３００℃（分解）
。
ールを更に単離する事なく、無水エタノール（２９，２
ｍ）を添加し、Ｎ−アミジノチオ尿素（３，８１Ｆ１０
．０３２２モル）を加えスラリーを加熱還流する。得ら
れる溶液を２時間還流すると、その間結晶性表題生成物
の重い沈澱が析出する。スラリーを蒸留して半量とし、
室ｍＫ冷却して、濾過によシ表題生成物が回収され、少
量のエタノールで洗浄して真空下３５℃で乾燥する；１
０．１２Ｐ（２つの化学工程テア ９ Ｔｏ ） ：
ｔ ｌｃ ’Ｔ！均一、ＲｆＯ，７５（１９：１エタノ
ール：濃ＮＨ４ＯＨ） ｅ ｍ、ｐ−３００℃（分解）
。
元素分析 ＣａＨｌｏＮｓ Ｓ ・２ ＨＢｒ ＋ ｏ
、 ５ ＨＩＯとして計算値 Ｃ，２４，４４：Ｈ，３
，３３：Ｎ、２１．３８チ実測値 Ｃ，２４，２０：Ｈ
，３，１８：Ｎ、２１．４３チ方法Ｂ 方法人の方法で２−メチル−４−アセチルイミダゾール
（４，’Ｏ（１，０，０３２２モル）を臭素化する。し
かし、最初に入れる４８％ＨＢｒを３．６７ｙ（０，０
３２２モル）の４８ ％ ＨＢｒおよび４−の酢酸Ｋｆ
換し、４８ ％ ＨＢｒの代わりに４Ｈの酢酸に溶解し
たＢｒｘ（１，６５ｍ）を加える。１．５時間の加熱期
間の終了時（冷却、ストリッピングおよび追い出しをす
る事なく）Ｎ−アミジノチオ尿素（３，５ｘｒ）を添加
する。反応液は６７から７７℃に発熱し、得られる溶液
は８０℃にて１時間加熱するとその間表題生成物が重々
しく沈澱を始める。表題生成物は方法人のごとくして回
収され、方法人の生成物と同一であった、９．３４ｆ（
２つの化学工程で７３％）。
、 ５ ＨＩＯとして計算値 Ｃ，２４，４４：Ｈ，３
，３３：Ｎ、２１．３８チ実測値 Ｃ，２４，２０：Ｈ
，３，１８：Ｎ、２１．４３チ方法Ｂ 方法人の方法で２−メチル−４−アセチルイミダゾール
（４，’Ｏ（１，０，０３２２モル）を臭素化する。し
かし、最初に入れる４８％ＨＢｒを３．６７ｙ（０，０
３２２モル）の４８ ％ ＨＢｒおよび４−の酢酸Ｋｆ
換し、４８ ％ ＨＢｒの代わりに４Ｈの酢酸に溶解し
たＢｒｘ（１，６５ｍ）を加える。１．５時間の加熱期
間の終了時（冷却、ストリッピングおよび追い出しをす
る事なく）Ｎ−アミジノチオ尿素（３，５ｘｒ）を添加
する。反応液は６７から７７℃に発熱し、得られる溶液
は８０℃にて１時間加熱するとその間表題生成物が重々
しく沈澱を始める。表題生成物は方法人のごとくして回
収され、方法人の生成物と同一であった、９．３４ｆ（
２つの化学工程で７３％）。
方法Ｃ
４８％ＨＢｒ （１６，９ｍ）に２−メチル−４−アセ
チルイミダゾール（７，３６ｆ、０．０５９モル）を添
加し透明な黄色溶液を作る。４８％ＨＢｒ＜３．３ｍｔ
）に溶解したＢｒｘ（３，０ｍ、０．０５９モル）を滴
下し、反応液は４５℃に加熱する。添加および加熱の間
に一時的な沈澱が認められる。
チルイミダゾール（７，３６ｆ、０．０５９モル）を添
加し透明な黄色溶液を作る。４８％ＨＢｒ＜３．３ｍｔ
）に溶解したＢｒｘ（３，０ｍ、０．０５９モル）を滴
下し、反応液は４５℃に加熱する。添加および加熱の間
に一時的な沈澱が認められる。
４５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を３０℃に冷
却し、２２ｍの無水エタノールで希釈し、Ｎ−アミジノ
チオ尿素（７，Ｏｆ）を添加する。得られるスラリーは
ほとんど透明となるが、その後固型物を生じ、それはス
パテルで破壊する。得られる流動性のスラリーは５−５
ＣＫて２時間攪拌し、１０℃に冷却して、表題生成物を
Ｆ遇して回収し、２×５−の無水エタノールで洗浄する
、方法Ａの表題生成物と同一である、ｚｏ、５ｒ（ｓｓ
％）。
却し、２２ｍの無水エタノールで希釈し、Ｎ−アミジノ
チオ尿素（７，Ｏｆ）を添加する。得られるスラリーは
ほとんど透明となるが、その後固型物を生じ、それはス
パテルで破壊する。得られる流動性のスラリーは５−５
ＣＫて２時間攪拌し、１０℃に冷却して、表題生成物を
Ｆ遇して回収し、２×５−の無水エタノールで洗浄する
、方法Ａの表題生成物と同一である、ｚｏ、５ｒ（ｓｓ
％）。
実施例４
２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダ２−グ
アニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリルンテア
ゾールニ臭化水素酸塩（１３，４ｆ）を６６．９ｍの山
０と攪拌し、２２．６＃ｔｇの３ＮＮａＯＨで２時間以
上かけてｐＨを徐々Ｋ １０． Ｏの安定な値に調整し
、その間温度を２２−２４℃に維持する。表題生成物を
吸引ν過により回収し、水で洗浄し、ゴム製ダム下引っ
張って固いケーキとなし、２８−のアセトン中で２時間
再びどろどろにし、再びＦ遇し、１２−のアセトンで洗
浄し真空下４０℃で乾燥し、結晶性表題生成物を得る、
８．６６Ｆ（約１５−の水を含有する）。
アニジノ−４−（２−メチル−４−イミダゾリルンテア
ゾールニ臭化水素酸塩（１３，４ｆ）を６６．９ｍの山
０と攪拌し、２２．６＃ｔｇの３ＮＮａＯＨで２時間以
上かけてｐＨを徐々Ｋ １０． Ｏの安定な値に調整し
、その間温度を２２−２４℃に維持する。表題生成物を
吸引ν過により回収し、水で洗浄し、ゴム製ダム下引っ
張って固いケーキとなし、２８−のアセトン中で２時間
再びどろどろにし、再びＦ遇し、１２−のアセトンで洗
浄し真空下４０℃で乾燥し、結晶性表題生成物を得る、
８．６６Ｆ（約１５−の水を含有する）。
Claims (7)
- （１）２−グアニジノ−４−（２−メチル−４−イミダ
ゾリル）チアゾール二臭化水素酸塩。 - （２）（ａ）反応不活性溶媒中３０から９０℃にて少く
とも１モル当量のＨＢｒ存在下本質的に１モル当量のＢ
ｒ＿２で２−メチル−４−アセチルイミダゾールを臭素
化し； （ｂ）得られる２−メチル−４−（ブロモアセチル）イ
ミダゾールの酸性スラリーまたは溶液を３５−１００℃
にて同一または他の反応不活性溶媒中本質的に１モル当
量のＮ−アミジノチオ尿素と反応せしめ；および （ｃ）得られる反応混合物から上記二臭化水素酸塩を単
離する工程からなる２−グアニジノ−４−（２−メチル
−４−イミダゾリル）チアゾール二臭化水素酸塩の製造
方法。 - （３）本質的に１モル当量のみのＨＢｒを工程（ａ）に
用い、（ａ）および（ｂ）の両工程の反応不活性溶媒が
酢酸である特許請求の範囲第２項記載の方法。 - （４）（ａ）および（ｂ）の両工程の反応不活性溶媒が
濃ＨＢｒ水溶液であり、工程（ｂ）の反応不活性溶媒が
さらにエタノールからなる特許請求の範囲第２項記載の
方法。 - （５）工程（ａ）を４０−８０℃で実施する特許請求の
範囲第２項記載の方法。 - （６）工程（ｂ）を４５−９０℃で実施する特許請求の
範囲第２項記載の方法。 - （７）工程（ｂ）を４５−９０℃で実施する特許請求の
範囲第５項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/659,749 US4632993A (en) | 1984-10-11 | 1984-10-11 | Process for making 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl) thiazole dihydrobromide |
| US659749 | 1984-10-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6193181A true JPS6193181A (ja) | 1986-05-12 |
Family
ID=24646672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60226667A Pending JPS6193181A (ja) | 1984-10-11 | 1985-10-11 | ２‐グアニジノ‐４‐（２‐メチル‐４‐イミダゾリル）チアゾール二臭化水素酸塩およびその製法 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4632993A (ja) |
| EP (1) | EP0178123A2 (ja) |
| JP (1) | JPS6193181A (ja) |
| KR (1) | KR870000278B1 (ja) |
| CN (1) | CN85107520A (ja) |
| AU (1) | AU558249B2 (ja) |
| DD (1) | DD238234A5 (ja) |
| DK (1) | DK463785A (ja) |
| ES (1) | ES8605268A1 (ja) |
| FI (1) | FI853949A7 (ja) |
| GR (1) | GR852440B (ja) |
| HU (1) | HUT38633A (ja) |
| IL (1) | IL76648A0 (ja) |
| NO (1) | NO854034L (ja) |
| PL (1) | PL255695A1 (ja) |
| PT (1) | PT81281B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009515924A (ja) * | 2005-11-16 | 2009-04-16 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｔｈｏｃの新規製造方法 |
| JP2010517979A (ja) * | 2007-02-06 | 2010-05-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988003140A1 (en) * | 1986-10-29 | 1988-05-05 | Pfizer Inc. | Crystalline 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole dihydrochloride trihydrate |
| WO1990002127A1 (en) * | 1988-08-30 | 1990-03-08 | Pfizer Inc. | Hemiphosphate hemihydrate of 2-(1-pentyl-3-guanidino-4-imidazolyl)thiazole |
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4374843A (en) * | 1980-10-14 | 1983-02-22 | Pfizer Inc. | 2-Guanidino-4-heteroarylthiazoles |
| US4435396A (en) * | 1982-05-10 | 1984-03-06 | Pfizer Inc. | Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor |
-
1984
- 1984-10-11 US US06/659,749 patent/US4632993A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-10-02 EP EP85307057A patent/EP0178123A2/en not_active Withdrawn
- 1985-10-08 GR GR852440A patent/GR852440B/el unknown
- 1985-10-09 PT PT81281A patent/PT81281B/pt unknown
- 1985-10-09 PL PL25569585A patent/PL255695A1/xx unknown
- 1985-10-09 ES ES547713A patent/ES8605268A1/es not_active Expired
- 1985-10-10 HU HU853943A patent/HUT38633A/hu unknown
- 1985-10-10 IL IL76648A patent/IL76648A0/xx unknown
- 1985-10-10 CN CN198585107520A patent/CN85107520A/zh active Pending
- 1985-10-10 DD DD85281621A patent/DD238234A5/de unknown
- 1985-10-10 DK DK463785A patent/DK463785A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-10 AU AU48487/85A patent/AU558249B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-10 NO NO854034A patent/NO854034L/no unknown
- 1985-10-10 FI FI853949A patent/FI853949A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-10-10 KR KR1019850007444A patent/KR870000278B1/ko not_active Expired
- 1985-10-11 JP JP60226667A patent/JPS6193181A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009515924A (ja) * | 2005-11-16 | 2009-04-16 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｔｈｏｃの新規製造方法 |
| JP2010517979A (ja) * | 2007-02-06 | 2010-05-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8605268A1 (es) | 1986-03-16 |
| FI853949A0 (fi) | 1985-10-10 |
| PT81281A (en) | 1985-11-01 |
| EP0178123A2 (en) | 1986-04-16 |
| FI853949L (fi) | 1986-04-12 |
| AU4848785A (en) | 1986-04-17 |
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| AU558249B2 (en) | 1987-01-22 |
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| DK463785D0 (da) | 1985-10-10 |
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| GR852440B (ja) | 1986-02-10 |
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| PT81281B (en) | 1987-08-31 |
| DD238234A5 (de) | 1986-08-13 |
| DK463785A (da) | 1986-04-12 |
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| HUT38633A (en) | 1986-06-30 |
| IL76648A0 (en) | 1986-02-28 |
| KR870000278B1 (ko) | 1987-02-23 |
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