DD238795A5 - Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridin-derivate - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridin-derivate Download PDF

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Yoshinori Konishi
Jun Nitta
Hideyoshi Nagaki
Isao Kitayama
Yoriko Kobayashi
Mikako Shinagawa
Yasuo Watanabe
Akira Yotsuji
Shinzaburo Minami
Isamu Saikawa
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivate, welche in der 1-Position eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe tragen und in der 7-Position ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte, cyclische Aminogruppe aufweisen. Es werden ferner Salze dieser Verbindungen beschrieben sowie Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und antibakterielle Mittel mit einem Gehalt der neuen Verbindungen.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivate mit einer substituierten oder unsubstituierten Arylgruppe in der 1-Position und einem Halogenatom oder einer substituierten oder unsubstituierten, cyclischen Aminogruppe in der 7-Position. Die Erfindung betrifft ferner die Salze dieser Verbindungen, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und antibakterielle Mittel mit einem Gehalt der neuen Verbindungen.
Charakteristik der bekannten Lösungen
Nalidixinsäure, Piromidinsäure, Pipemidinsäure und dergl. stellen bekannte, weitverbreitete, synthetische, anti bakterielle Mittel dar. Keines dieser bekannten Mittel ist jedoch zufriedenstellend hinsichtlich dertherapeutischen Effekte bei der Behandlung von Infektionen durch Ps.aeruginosa und gram-positive Bakterien, d.h. bei refraktären Krankheitsbildern. Man hat daher verschiedene Verbindungen vom Pyridon-carbonsäure-Typ entwickelt, z.B. 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolin-carbonsäure (Norfloxacin), mit dem Ziel, einen Ersatz für die herkömmlichen, synthetischen, antibakteriellen Mittel zu schaffen. Diese Verbindungen haben ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten gegen verschiedene gram-negative Bakterien einschließlich Ps. aeruginosa. Sie sind jedoch nicht zufriedenstellend hinsichtlich ihrer antibakteriellen Aktivität gegenüber gram-positiven Bakterien. Die Entwicklung synthetischer, antibakterieller Mittel mit einem breiten antibakteriellen Spektrum ist daher äußerst erwünscht. Ein geeignetes Mittel sollte nicht nur gegenüber gram-negativen Bakterien, sondern auch gegenüber gram-positiven Bakterien wirksam sein.
Von den Erfindern wurde als Ergebnis umfangreicher Forschungen festgestellt, daß neue 1,4-Dihydro-4-oxo-naphthyridin-Derivate und Salze derselben die oben erwähnten Probleme lösen können.
Ziel der Erfindung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaffung von neuen 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivaten und Salzen derselben mit ausgezeichneten Eigenschaften, z. B. einer starken antibakteriellen Aktivität gegenüber gram-positiven und gram-negativen Bakterien, insbesondere gegenüber Antibiotika-resistenten Bakterien. Die neuen Mittel sollten ferner bei oraler oder parenteraler Verabreichung hohe Konzentrationen im Blut erreichen und mit hoher Sicherheit anwendbar sein.
Es ist ferner Aufgabe dar Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivaten und
Salzen derselben zu schaffen.
Schließlich ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein antibakterielles Mittel zu schaffen, welches brauchbar ist zur Behandlung von Bakterieninfektionen oder dgl. und welches ein neues 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivat oder ein Salz
desselben umfaßt.
Darlegung des Wesens der Erfindung Erfindungsgemäß werden neue 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivate derfolgenden allgemeinen Formel geschaffen:
•COOR1 (I)
wobei R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe steht, R2 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppebedeutet und R3 ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte, cyclische Aminogruppe bedeutet, sowie die Salze
derselben.
Erfindungsgemäß wird ferner ein Verfahren zur Herstellung eines 1 ^-Dihydro^-oxonaphthyridin-Derivats der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes desselben geschaffen sowie ferner ein antibakterielles Mittel, welches das 1,4-Dihydro-4-
oxonaphthyridin-Derivat der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz desselben umfaßt.
Nachfolgend wird die Erfindung im einzelnen erläutert. Bei der durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindung oder einem Salz derselben umfaßt die für R1 stehende Carboxyl-Schutzgruppe beispielsweise esterbildende Gruppen, welche entfernt werden können durch katalytische Reduktion,
durch chemische Reduktion oder durch andere Behandlungen unter milden Bedingungen; esterbildende Gruppen, die imlebenden Körper leicht entfernt werden können; organische, silylhaltige Gruppen, organische, phosphorhaltige Gruppen undorganische, zinnhaltige Gruppen, die durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol leicht entfernt werden können; sowie
verschiedene andere, bekannte, esterbildende Gruppen.
Unter diesen Carboxyl-Schutzgruppen umfassen die bevorzugten Schutzgruppen beispielsweise Carboxyl-Schutzgruppen, wie
sie in der JA-OS 80665/84 beschrieben sind.
Als Arylgruppe für R2 kommen beispielsweise Phenyl, Naphthyl und dgl. in Frage. Die Arylgruppe kann substituiert sein durch
einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod und dgl.; Alkylgruppen, z. B.
geradkettige oder verzweigtkettige C^o-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl,tert.-Butyl Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und dgl.; Hydroxylgruppen^Alkoxygruppen, z. B. geradkettige oder verzweigte Ci-io-
Alkoxygruppen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isöpropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy und dgl.; Cyanogmppe; Aminogruppe; Acylaminogruppen, z. B. C^-Acylaminogruppen, wie Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino und dgl.; sowie Trihalogen-alkylgruppen, z. B. Trihalogen-C,^-
alkylgruppen,wieTrifluormethyl,Trichlormethyl und dgl.
Als Halogenatom für R3 kommen beispielsweise Fluor, Chlor und Brom in Betracht. Die cyclische Aminogruppe für R3 hat
mindestens ein Stickstoffatom und kann zusätzlich ein oder mehrere Sauerstoffatome als Heteroatome aufweisen, welche den
Ring bilden. Umfaßt sind beispielsweise 5-oder 6gliedrige, cyclische Aminogruppen, wie 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, 1- Piperazinyl, Morpholino und dgl. Die vorstehend genannten cyclischen Aminogruppen können substituiert sein durch einen
oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Alkylgruppen, z. B. geradkettigen oder verzweigtkettigen C^-Alkylgruppen, wie
-5- 233 795
Methyl, Ethyl, n-Propyl, lsopropyl, η-Butyl, lsobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl; Aminogruppe; Aminoalkylgruppen, z. B. Amino-C,_^-alkylgruppen, wie Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl und dgl.; Hydroxyalkylgruppen, ζ. Β. Hydroxy-Ci^- alkylgruppen, wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl und dgl.; Hydroxylgruppe; Alkenylgruppen, ζ. Β. C2^- Alkenylgruppen, wie Vinyl, Allyl und dgl.; Acylgruppen, ζ. B. C^-Acylgruppen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und dgl.; Alkylaminogruppen, ζ. B. C,^i-Alkylaminogruppen, wie Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, lsopropylamino und dgl.; Dialkylaminogruppen,z. B. Di-Ci_4-alkylaminogruppen, wie Dimethylamine, Diethylamino, Di-n-propylamino, Methylethylamino und dgl.; Cyanogruppe; Oxogruppe; Aralkylaminogruppen, z. B. Ar-C1^-alkylaminogruppen, wie Benzylamino, Phenethylamino und dgl.; Acylaminogruppen, ζ. B. Ci^j-Acylaminogruppen, wie Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino und dgl.; Alkoxycarbonylgruppen, ζ. B. C^-Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und dgl.; und N-Acyl-N-alkylaminogruppen, ζ. B. N-Acyl-N-alkylaminogruppen, bei denen das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Alkylaminogruppe substituiert ist durch eine C-i^j-Acylgruppe, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl oder dgl.
Unter den Verbindungen gemäß der aiigemeinen Formel (I) sind solche bevorzugt, bei denen R2 für eine Fluor-substituierte Phenylgruppe steht und R3 für eine substituierte oder unsubstituierte 1-Pyrrolidinyl- oder 1-Piperaziny!gruppe steht. Diejenigen Verbindungen, bei denen R" für eine 2,4-Difiuorphenylgruppe steht und R" eine 3-Amino-1-pyrroiidinylgruppe bedeutet, sind besonders bevorzugt.
Die Salze der Verbindungen der aligemeinen Formel (i) umfassen herkömmliche Salze der basischen Gruppen, wie eine Aminogruppe oder dgl., sowie Salze der sauren Gruppen, wie eine Carboxylgruppe und dgl. Die Salze der basischen Gruppen umfassen z. B. Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dgl.; Salze mit Sulfonsäuren, wie Msthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und dgl. Die Salze der sauren Gruppen umfassen z. B. Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dgl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dgl.; Ammoniumsalze; sowie Salze mit stickstoffhaltigen, organischen Basen, wie Procain, Dibsnzylamin, N-Benzyl-0-phenethylamin, 1-Eph.enamin, Ν,Ν-Dibenzylethyiendiamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin und dgl.
Falls die durch die allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung oder ein Salz derselben Isomere aufweist (z. B. optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere und dgl.), so sind diese Isomere von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfaßt. Ferner umfaßt die Erfindung alle Kristallformen und Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen. Nachfolgend wird die antibakterielle Aktivität und akute Toxizität unter Bezugnahme auf typische erfindungsgemäße Verbindungen erläutert
1. Antibakterielle Aktivität
Testverfahren
Gemäß dem Standardverfahren der Japan Society of Chemotherapy [Chemotherapy, 29 (1), 76-79 (1981)] wird eine Bakterienlösung, erhalten durch Kultivieren in Herz-Infusionsbrühe (hergestellt von Eiken Kagaku) 20h bei 370C, einem Herz-Infusionsagar eingeimpft, welches eine Droge enthält. Das Ganze wird 20h bei 37°C kultiviert. Anschließend wird der Wuchszustand der Bakterien untersucht. Auf diese Weise wird die minimale Konzentration festgestellt, bei der das Wachstum der Bakterien inhibiert wird. Dieser Wert wird als MIC(/xg/ml) angegeben. Die Menge der eingeimpften Bakterien beträgt 104 Zellen/Platte (106 Zellen/ml). In Tabelle 1 sind die MIC-Werte für die jeweils identifizierten Testverbindungen angegeben. Die in Tabelle 1 verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung: *1: Penicillase-produzierende Bakterien *2: Cephalosporinase-produzierende Bakterien *3: Inokulationsmenge: 108Zellen/ml Me: Methylgruppe Et: Ethylgruppe
n-Pr: n-Propylgruppe i-Pr: Isopropylgruppe.
Tabelle 1
I2 R2 F H0 \Pj— HO-Zo) HO-Zo) 4
R3 MeN^Ji- O- O- 0.1
^~~~~^^~^_^ Verbindung ^^-^<_ Nr. Bakterien ^"^--^^^ 1 2 3 0.1
St. aureus FDA209P 0.1 20.05 20.05 0.1
St. epidermidis IID866 0.1 ^0.05 20.05 20.05
St. aureus F-137*1 0.1 $0.05 20.05 20.05
E. coli NIHJ 20.05 0.39 0.1 20.05
E. coli TK-111 20.05 0.2 20.05 1.56
E. coli GN5482*2 20.05 0.1 20.05 0.1
Ps. aeruginosa S-68 0.39 6.25 1.56 3.13
Aci. anitratus A-6 0.2 0.2 20.05 0.78
Ps. aeruginosa IFO3445 3.13 12.5 3.13
Ps. aeruginosa GN918*2 0.39 3.13 0.70
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2. Akute Toxizität
Die LD50-WeIIe werden ermittelt, indem man die oben erwähnten Testverbindungen Nr. 5, 6 und 12 intravenös an Mäuse verabreicht (ICR-Stamm, männlich, Körpergewicht: 18 bis 24g). Die LD50-Werte betragen 20mg/kg oder mehr.
Nachfolgend wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise auf dem folgenden Herstellungsweg erhalten werden:
COOR
.3b
COOR
la
[IV] oder ein Salz davon
/^N^vci^ NH-R
R-" R"
[III] oder ein Salz davon [V] oder ein Salz davon
COOR
COOR
R3b R' R R'
[la] oder ein Salz davon Hb] oder ein Salz davon
Dabei bedeutet R1a die gleiche Carboxyl-Schutzgruppe wie bei R1; R3a bedeutet das gleiche Halogenatom wie bei R3; R3b bedeutet die gleiche substituierte oder unsubstituierte, cyclische Aminogruppe wie bei R3; und R1 und R2 haben die oben angegebene Bedeutung.
Die Salze der Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln (I a), (I b), (III), (IV) und (V) umfassen die gleichen Salze, wie sie oben im Zusammenhang mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erläutert wurden.
(i) Die Verbindung derallgemeinen Formel (III) oderein Salz derselben bzw. die Verbindung derallgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben wird erhalten, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (II) bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ein Salz derselben mit einem Acetal umsetzt, wie N,N-Diethylformamidodimethylacetal, Ν,Ν-Dimethylformamidodiethylacetal oder dergl., und anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel R2-NH2 (wobei R2 die obige Bedeutung hat).
Das bei den obigen Reaktionen eingesetzte Lösungsmittel kann ein beliebiges, bei den Reaktionen inertes Lösungsmittel sein. Geeignete Lösungsmittel umfassen, ohne für den Erfolg der Umsetzung kritisch zu sein, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykol-dimethylether und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergl.; Amine, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und dergl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergl., usw. Diese Lösungsmittel können jeweils einzeln oder als Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden. Die Menge des eingesetzten Acetals beträgt vorzugsweise 1 Mol oder mehr, insbesondere etwa 1,0 bis 1,3 Mol, pro Mol der Verbindung derallgemeinen Formel (II) oder der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder eines Salzes derselben. Die Umsetzungen werden im allgemeinen durchgeführt bei 0 bis 1000C, vorzugsweise 50 bis 8O0C, und zwar im allgemeinen während 20 min bis 50 h, vorzugsweise 1 bis 3 h. Das Amin wird in einer Menge von 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung derallgemeinen Formel (II) oder der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder eines Salzes derselben eingesetzt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 0 bis 1000C, vorzugsweise bei 10 bis 600C, durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 20min bis 30h, vorzgusweise 1 bis 5h. Als alternatives Verfahren kann man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ein Salz derselben mit Ethyl-o-formiat oder Methyl-o-formiat in Gegenwart von Essigsäureanhydrid umsetzen und anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel R2-NH2 oder einem Salz desselben umsetzen, um die Verbindung der allgemeinen Formel (IM) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben zu erhalten.
(ii) Die Verbindung der allgemeinen Formel (la) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder ein Salz derselben wird erhalten, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben einer Ringschlußreaktion unterwirft (vorzugsweise unter Erhitzen), und zwar in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base.
Das bei dieser Umsetzung eingesetzte Lösungsmittel kann ein beliebiges, bei der Reaktion inertes Lösungsmittel sein. Geeignete Lösungsmittel umfassen, ohne für den Erfolg der Umsetzung kritisch zu sein, beispielsweise Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl.; Ether, wie Dioxan, Anisol, Diethylenglykoldimethylether und dergl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergl.; usw. Diese Lösungsmittel können jeweils allein oder im Gemisch von zwei oder mehreren eingesetzt werden. Die Base umfaßt beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.-butoxid, Natriumhydrid und dergl. Die Menge der einzusetzenden Base beträgt vorzugsweise 0,5 bis 5 Mol/Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) oder (V) oder einem Salz derselben. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei 20 bis 1600C, vorzugsweise bei 100 bis 15O0C, durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 5min bis 30h, vorzugsweise 5min bis 1 h. (iii) Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ein Salz derselben, die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (I b) oder ein Salz derselben wird erhalten, indem man die Verbindung der aI !gemeinen Formel (II), die Verbindung der allgemeinen Formel (ί!Γ; oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (la) oder ein Salz derselben mit einem cyclischen Amin der allgemeinen Formel R3b-H oder einem Salz desselben umsetzt, wobei R3b die oben angegebene Bedeutung hat.
Bei dieser Reaktion kann ein beliebiges, für die Reaktion inertes Lösungsmittel eingesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen, ohne kritisch zu sein, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzo, Toluol, Xylol und dergl.; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykol-diethylether und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergl. Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,ιΜ-Dimethylacetamid und dergl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergl.; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril und dergl., usw. Diese Lösungsmittel können jeweils allein oder a!s Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden. Das cyclische Amin oder ein Salz desselben wird vorzugsweise im Überschuß eingesetzt, insbesondere bevorzugt in einer Menge von 2 bis 5 Mol/Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II), der Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder eines Salzes derselben bzw. der Verbindung der allgemeinen Formel (la) oder eines Salzes derselben. Falls die Menge des eingesetzten, cyclischen Amins etwa 1 bis 1,3 Mol beträgt, reicht es aus, daß ein säurebindendes Mittel in einer Menge von 1 Mol/Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II), der Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder eines Salzes derselben oder der Verbindung der allgemeinen Formel (la) oder eines Salzes derselben eingesetzt wird. Geeignete, säurebindende Mittel umfassen organische oder anorganische Basen, wie Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU), Kalium-tert.-butoxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid und dergl.
Als Salze der Verbindung R3b-H kommen die gleichen Salze in Frage wie die Salze der basischen Gruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (I).
Die Umsetzung wird im allgemeinen durchgeführt bei 0 bis 1500C, vorzugsweise bei 50 bis 100°C. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 5min bis 30h, vorzugsweise 30min bei 3 h.
Die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (la), (Ib), (III) oder (V), bei der R1 für eine Carboxyl-Schutzgruppe steht, oder ein Salz derselben kann, sofern gewünscht, in die entsprechende freie Carbonsäure umgewandelt werden, indem man die Verbindung hydrolysiert, und zwar in Gegenwart einer herkömmlicherweise für Hydrolysezwecke eingesetztes Säure oder Base. Die Hydrolyse wird im allgemeinen beiO bis 100°C, vorzugsweise bei 20 bis 1000C, während 5min bis 50 h, vorzugsweise 5 min bis 4h, durchgeführt. Ferner kann die Verbindung der allgemeinen Formel (la), (Ib), (III) oder (V) oder ein Salz derselben, sofern gewünscht, in ein Salz oder einen Ester der korrespondierenden Verbindung umgewandelt werden, indem man die Verbindung einer an sich bekannten Salzbildungsreaktion oder Veresterungsreaktion unterwirft. Falls die durch die allgemeine Formel (I a), (III), (IV) oder (V) dargestellte Verbindung oder ein Salz derselben eine aktive Gruppe (z. B. eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, oder dergl.) in anderen Positionen als den Reaktionsstellen aufweist, ist es möglich, die aktive Gruppe vor der Reaktion auf herkömmliche Weise zu schützen und die Schutzgruppe nach Beendigung der Reaktion zu entfernen. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung kann auf herkömmliche Weise isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Säulenchromatographie, Umkristallisation, Extraktion und dergl.
Der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz derselben, bei der R3 für ein Halogenatom steht (entsprechend der Verbindung der allgemeinen Formel [Ia]), stellt auch ein brauchbares Zwischenprodukt dar, um Verbindungen zu erhalten, bei denen R3 für eine substituierte oder unsubstituierte, cyclische Aminogruppe steht (entsprechend der Verbindung der allgemeinen Formel [Ib]).
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung als Droge oder Medikament wird die Verbindung zweckmäßigerweise mit Trägermaterialien kombiniert, wie sie bei herkömmlichen pharmazeutischen Präparationen verwendet werden. Das Mittel wird auf herkömmliche Weise zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen, Granulat, Suppositorien, Salben, Injektionen und dergl. verarbeitet. Die Verabreichungswege, Dosismengen und die Anzahl der Verabreichungen kann in zweckentsprechenderweise variiert werden, je nach den Symptomen der Patienten. Im allgemeinen wird das Mittel oral oder parenteral verabreicht (z. B. als Injektion, Tropf, durch rektale Verabreichung). Die Verabreichung an einen Erwachsenen erfolgt in einer Menge von 0,1 bis 100mg/kg/Tag in einer oder mehreren Portionen.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Bezugsbeispielen, Beispielen und Präparationsbeispielen erläutert. Die in den Bezugsbeispielen und Beispielen verwendeten Symbole haben die folgenden Bedeutungen:
Me: Methylgruppe; Et: Ethylgruppe; n-Pr: n-Propylgruppe; i-Pr; lsopropylgruppe; Ac: Acetylgruppe; ,gf^**-^ ^AIIylgruppe;
^^-v^—' : Ethylengruppe.
Bezugsbeispiel 1
In 210ml Chloroform löst man 21 g 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure. 23,8g Thionylchlorid und 0,1 g Ν,Ν-Dimethylformamid werden zu der resultierenden Lösung gegeben. Die resultierende Mischung wird 2 h bei 70°C umgesetzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 21 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. In 110ml Tetrahydrofuran löst man 25,1 g Diethylethoxy-magnesiummalonat und kühlt die Lösung auf-40 bis -30°C ab. In diese Lösung tropft man bei der gleichen Temperatur während 30 min eine zuvor hergestellte Tetrahydrofuranlösung von 2,6-Dichlor-5-fluornicotinoylchlorid. Diese gemischte Lösung wird 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Anschließend wird die Temperatur der Lösung allmählich auf Zimmertemperatur gesteigert. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 200ml Chloroform und 100ml Wasser. Der pH wird mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 50ml Wasser, 50ml 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 50ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen, öligen Produkt gibt man 50 ml Wasser und 0,15 g p-Toluolsulfonsäure. Anschließend wird das resultierende Gemisch 2h unter heftigem Rühren bei 1000C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100ml Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit 50 ml gesättigter, wäßriger Natriumchlorid lösung gewaschen und über wasserfrei em Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Toluol). Man erhält 23,5g Ethyl-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-acetat, Fp. 64 bis 65°C
IR (KBr) cm"1: yc=o 1 650, 1 630, 1 620
NMR (CDCI3) 5:1,25 (1,29H, t, J = 7Hz), 1,33 (1,71 H, t, J = 7Hz), 4,07 (1,14H, s), 4,28 (2H, q, J = 7Hz), 5,82 (0,43H, s), 7,80 (1 H, d, J = 7Hz), 12,52 (0,43H, s).
Bezugsbeispiai2
In 40m! Benzol lös* man 8,3g Ht!iy!-(2,5-dichlor-5-fluornicotinoyl)-aceiat, setzt 4,5g Ν,Ν-DiiTiethylformarriidcdimethylscetal zu und setzt das resultierende Gemisch dann 1,5 h bei 700C um. Daraufhin gibt man 4,1 g 2,4 Difluoranilin zu dem Reaktionsgemisch und setzt das resultierende Gemisch 4h bei Zimmertemperatur um. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt. Man erhält 9,0g Ethyl-2-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-3-(2,4-difluorphenylamino)-acrylat, Fp. 138bis139°C
IR(KBr)Cm"1: vc=o 1 690
NMR (CDCI3) 5:1,08 (3H,t, J = 7Hz), 4,10 (2H, q, J = 7Hz), 6,77-7,40 (4H, m), 8,50 (1 H, d, J = 13Hz), 12,70 (1 H, J = 13Hz). Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 2 angegebenen Verbindungen erhalten.
Tabelle
COOEt
Verbindung Physikalische Eigenschaften
R" Fp. (0C)
IR(KBr) cm"1:
C=O
87-89 1690
O ν
110-114 1710, 1630
92-93 1710, 1680
135-137 1720(Sch),1690
78-80 1690
öl i g 1705, 1680(Sch)
F ι F [O
154-155 1720(Sch),1685
100-101 1700(Sch),1685
Cl
123-125 1710, 1680
Tabelle 2 (Forts.)
Br
145-1461705, 1680
147-1491685
OMe
ölig 1695
OMe
119-1211700
ölig 1700
NHAc
183-1861685, 1670
136-1381705, 1680
Me
114-1161680
O V
OMe
137.5-139 1725 ( Sch) ,L680
92-951705
[O νMe
OMe
125-1261700 ßch), 1660
O VOMe
Me
91-921705, 1690
Bemerkung: Statt des KBr-Preßlings wird die reine Substanz untersucht.
Bezugsbeispiel 3
(1) In 55ml Chloroform löst man 5,5g Ethyl-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-acetat, 2,37g N-Methylpiperazin und 2,37g Triethylamin und setzt die resultierende Lösung 2 h bei 60 bis 650C um. Die Reaktionsmischung wird mit 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform)
gereinigt. Man erhält 5,4g öliges Ethyl-[2-Chlor-5-fluor-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-nicotinoyl]-acetat.
IR (rein) cm"1: i>c=o 1750,1695
NMR(CDCI3)5:1,25(3H,t,J = 7Hz),2,32(3H,s),2,12-2,70(4H,m),3,55-3,96(4H,m),4,03(2H,s),4,20(2H,q,J = 7Hz),7,78(1H,
d,H = 13Hz)
Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 3
COOEt
Verbindung Physikalische Eigenschaften IR (KBr) cm"1: VC=O
R3 Fp. ~(°C) 1730
/ \ AcN N- \ t 67-71
(2) In 22,5ml Benzol löst man 4,5g Ethyl-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-nicotinoyl]-acetat. Zu der resultierenden Lösung gibt man 1,87g Ν,Ν-Dimethylformamido-dimethylacetal und setzt anschließend das resultierende Gemisch 2h bei 7O0C um. Das Reaktionsgemisch wird mit 1,8g 4-Methoxy-2-methylanilin versetzt und das resultierende Gemisch 4h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethanol = 100/1 [ausgedrückt durch das Volumen]) gereinigt. Die erhaltene, kristalline Substanz wird mit 10 ml Diethylether gewaschen; man erhält 5,0g Ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-nicotinoyl]-3-(4-methoxy-2-methylphenylamino)-acrylat, Fp. 141
IR(KBr)Cm-1IVc=O 1 710 (Sch), 1 695
NMR (CDCI3) 5:1,08 (3H, t, J = 7Hz), 2,32 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,23-2,68 (4H, m), 3,47-3,83 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,07 (2H, q,
J =7Hz), 6,65-7,25 (3H, m), 7,20 (1 H, d, J = 13Hz), 8,48 (1 H, d, J = 13Hz), 12,82 (1 H, d, J = 13Hz). In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 4
,3-^N
Verbindung
Physikalische Eigenschaften
Fp. (0C) cm
MeN N-
öliff *2
1720 (Sch), 1715
ölig1735, 1700
OMe
ölig*2
1695
NHAc
161-164*1
1685, 1670
OMe
ölig*2
1720 (Sch), 1715
-16- 233
Tabelle 4 (Forts.)
MeN N- 132-136 *1 1705 (Sch), *2 1720 (Sch),
\ / 1685 1700
Y^Me
OMe
I^ Me /—\ AcN N- ölig
(ρΤ \ /
OMe
*2: rein
Beispiel 1
In 90ml N,N-Dimethylformamid löst man 9,0 Ethyl-2-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-3-(2,4-difluorphenyl-amino)-acrylat, gibt 3,6g Natriumhydrogencarbonat zu der resultierenden Lösung und setzt anschließend das resultierende Gemisch 20min bei 12O0C um. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt und der erhaltene Rückstand in 50ml Chloroform aufgelöst. Die resultierende Lösung wird nacheinander mit 30ml Wasser und 30ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die erhaltene, kristalline Substanz mit 30 ml Diethylether gewaschen. Man erhält 7,0g Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 220bis222°C. IR(KBr)Cm"1: yc=0 1 730, 1690.
NMR (CDCI3) 5:1,36 (3H,t, J = 7Hz), 4,30 (2H, q, J = 7Hz), 6,80-7,60 (3H, m), 8,27 (1 H, d, J = 7Hz), 8,42 (1 H, s). In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 5 gezeigten Verbindungen erhalten.
Physikalische Eigsnschaft-sn
Fp
(0C)
IR(KBr) cm"1: VC=O
222-224 1730, 1635
231-2321730, 1705
239-2411685
205-2081735, 1685
Tabelle 5 (Forts.)
244-246
1720, 1680
207-209.5
1730, 1690
210-214
1735 { .Sch), 1705
207-208
1730, 1680
Cl
181-186
1730, 1685
Br
204-205
1730, 1685
Me
216-218
1735, 1695
OMe
196-198
"1733, 1685
Tabelle 5 (Forts.)
OMe
156-160
1730, 1690
CN
231-236
1730, 1685
NHAc
270-273
1730, 1690
CF.
199-201
1730, 1680
Me
199-202
1735, 1685
208-211
1730, 1695
OMe
142-144
1740, 1695
Tabelle 5 (Forts.)
IxOMe Ψ Me 163-165 1730, 1695
(of OMe 160-162 1735, 1690
Beispie! 2
(1) In 35m! Chloroform löst man 3,5g Ethyi-7-chicr-6-f!uor-1-{2,4-difiuorphenyi)-1,4-dihydro-4-oxo-1,3-n3phthyridin-3-
carboxylat, gibt 1,5g N-Acetylpiperazin und 1,6g Triethylamin zu der resultierenden Lösung und setzt dann das resultierende
Gemisch 1 h bei 60°C um. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethanol = 30/1 [VoI]) gereinigt. Man erhält 3,5g Ethyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oyo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat,
Fp. 207 bis 2090C.
IR(KBr)Cm-1: yc=o 1730,1695 NMR(CDCI3)5:1,38(3H,t,J =7 Hz), 2,05 (3 H, s), 3,53 (8 H, bs), 4,30 (2 H, q, J = 7 Hz), 6,80-7,75 (3 H, m), 8,00(1 H, d, J = 13Hz),8,30
(1H,s). In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle
COOEt
Verbindung
Physikalische Eigenschaften
Fp
(0C)
IR(KBr)
Ac
rv 216-218
1730, 1690 (Sfch)
Ac
155-156
1730, 1690
MeN N-S /
217-213
1730, 1695
Me HN N-144-146
1730, 1690
Me HN
143
1730
Me HN
198-202
1725, 1690
Tabelle 6 (Forts.)
O^-N N-
220-222
1730, 1695
Acr/ N-
253-255
1730, 1690
r~\
203-205
1730, 1700
AcN N-
211-213
1735
206
1725,1690
MeN N-
193-194
1730, 1700
AcN \-
244-246
1725, 1690
Ac
Ir
MeNK N-
186-187
1725, 1690 (Sch)
Tabelle 6(Forts.)
HN N-
155-157
1720, 1685
MeNx η
153-154
1730, 1700
Me
153-155
1730, 1695
N-
166-168
1730 (Sch), 1690
Oi N-
202-204
1730, 1690
230-231
1725 (Sch),i 1695
193-194
1720 (Sch),
1680,
1675
f Cl
MeN
N-
207
1725, 1695
-24- 233 795
Tabelle 6 (Forts.)
Cl
Ac
254
1730, 1690
Γ~\
zu k-
208
1730, 1590
AcN N-
246-247
1730, 1690
Me
MeN \-
167-169
1730, 1695
ZU N-
206-207.5
1730, 1690
OMe
163-165
1735, 1700
174-176
1730, 1690
180-181
1735, 1695
Tabelle 6 (Forts.)
OMe n-PrN' ρ- 171-172.5 1730, 1685
η 203.5-210 1730, 1690
η ΗΟ^Χ/Ν Ν— N / 200-202 1730, 1590
η ^--N N- 162-163 1725, 1690
η ACN^Ji- 197-199 1735, 1690
JL^ OMe (ο; MeN yN- 136-138 1725, 1685
(s) CN AcN N- 270-272 1730, 1690
NHAc η 245-249 1730, 1695
Tabelle 6 (Forts.)
O CF.
Ac
N JH-
249-252
1730, 1695
2S3-2S4
1730
/-λ
MeN N-
166-169
1730, 1635
AcN
222.5-223.5
1730, 1690
MeN N-
165-168
1730, 1685
Aclf N-
215-219
1730, 1695
OMe
Meli il-
170-171
1725, 1690
iMe
AcN N-
169-172
1725, 1690
-27- 233 795
(2) In 25ml 6N Chlorwasserstoffsäure löst man 2,5g Ethyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und erhitzt die resultierende Lösung 2 h unter Rückfluß. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und sein pH-Wert mit 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 12 und dann mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 30ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,8g 6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. NMR (TFA-d,) δ: 3,30-4,50 (8H, m), 7,00-7,85 (3H, m), 8,33 (1 H, d, J = 13Hz), 9,21 (1 H, s). Die in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen werden in ähnlicher Weise erhalten.
Tabelle 7
COOH
Verbindung
Physikalische Eigenschaften
Fp.
HH N-
252.5-254.5
IR(KBr) era"1: vc=0
1730
MeHN
>280
1720 (Sch)
279-280
1725 (Sch)
234-236
1720
222-224
1725
>280
1720
Tabelle 7 (Forts.)
O T
Br
O Me
CN
NH.
MeNH
254-258
205-207
225-227
>280
273-277
245-246
>280
>280
1725 1730
1725
17251720
1725
1725
1730, 1710
Tabelle 7 (Forts.)
NHAc Meii k- 232-236 1725, 1710, 1690
CF3 /~\ >2S0 1725
φ* F Il 230-232 1730
Bemerkung:
* Anstelle des KBr-Verfahrens wurde das Nujol-Ver-
fahren verwendet.
Beispiel 3
(1) In 5ml Chloroform löst man 0,50g Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, versetzt die resultierende Lösung mit 0,20g 3-Acetylaminopyrrolidin und 0,15g Triethylamin und setzt anschließend die resultierende Mischung 1 h bei 600C um. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethanol = 30/1 [Vol.]). Man erhält 0,5g Ethyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 233 bis 2350C
IR(KBr)cm"1: vc=o 1 725, 1 700 NMR (CDCI3) 5:1,32 (3H,t, J = 7Hz), 1,77-2,27 (m) 2,08 (s) (5H),3,12-3,74(4H,m),4,02^1,74(m)4,29 (q, J =7Hz), (3H),6,75-7,60
(4H, m), 7,93 (1 H, d, J = 8Hz), 8,24 (1 H, s)
Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 8 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 8
OOEt
Verbindung i η R3 "Λ Me2N ^- Ph3r3ikalisch3 Eiganschaftan IR(ICBr) cm : νQ=Q
2 η HO AcHN Fp. : (0C) 1730, 1700
n Ac 231-233 1730, 1690
156 1725, 1690
203-205 1725, 1695
201-202
-31- 233 795
Tabelle 8 (Forts.)
F Me2Nx N- 165 1730, 1690
η i MeN 195-197 1730, 1695
s^F AcHN^ Z1I i — ώ *i ι 1725, 1700
OMe 153-155 1735
η 185-187 1730, 1690
(2) In 2,5ml 6N Chlorwasserstoffsäure löst man 0,25g Ethyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro^-oxo-i^-naphthyridin-S-carboxylat und erhitzt die resultierende Lösung 2h unter Rückfluß. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und sein pH mit 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 12 und dann mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 2ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,18g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.
NMR (TFA-d,) 5:2,25-2,85 (2H, m), 3,37^1,69 (5H, m), 6,93-7,81 (3H, m), 8,22 (1 H, d, J = 11 Hz), 9,16 (1 H, s). Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen erhalten.
-32- 233 795
Tabelle 9ο
F I COOH
Verbindung R2 R3 \ N- M Physikalische Eigenschaften IR (K3r) cm"1: VC=O
Γ F H2N Ί ^ - Fd. (0C) 1720
Il MeHN 260-263 1720 (Sch)
F 259-261 1720 (Sch)
] 275-278 1720
278-280
Beispiel 4
(1) In 20ml Chloroform löst man 2,0g Ethyl^e-dichlor-ö-fluornicotinoylacetat, 0,96g 3-Acetylamino-pyrrolidin und 0,8g Triethylamin und setzt die resultierende Lösung 2 h bei 60 bis 650C um. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat = 1/1 [Vol.]). Man erhält 1,8g öliges Ethyl-[2-chlor-5-fluor-6-(3-acetylamino)-1-pyrrolidinyl)-nicotinoyl]-acetat.
IR (rein) cm"1: yc=0 1 740, 1 650
NMR (CDCI3) δ: 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,97 (3H, s), 1,90-2,62 (2H, m), 4,02 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 3,50-4,70 (5H, m), 7,06 (1H, d,J = 6Hz),7,57(1H,d,J = 13Hz).
(2) In 10ml Benzol löst man 0,7g Ethyl-2-chlor-5-fluor-6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-nicotinoylacetat, versetzt die resultierende Lösung mit 0,235g Ν,Ν-Dimethylformamido-dimethylacetat und setzt dann die resultierende Mischung 2h bei 7O0C um. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 0,243g 2,4-Difluoranilin und setzt die resultierende Mischung 8h bei Zimmertemperatur um. Das Lösungsmittel wird anschließend durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat = 1/1
-33- 233
[Vol.]). Das erhaltene, ölige Produkt wird mit Diisopropylether verrieben, und man erhältO,25g Ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(3-
acetylamino-1-pyrrolidinyl)-nicotinoyl]-3-(2,4-difluorphenylamino)-acrylat, Fp.82 bis 850C. IR(KBr)Cm"1: i>c=o 1 695 (Sch), 1 660
NMR (CDCI3) δ: 1,25(3H,t,J = 7Hz),2,07 (3H,s), 1,90-2,30 (2H, m),4,19(2H,q, J = 7 Hz), 3,60-4,70 (5H, m), 6,49(1 H, d, J = 6Hz),
6,80-7,50 (4H, m), 8,53(1 H, d, J = 13Hz), 12,46(1H,d,J = 13Hz).
(3) In 3ml N,N-Dimethylformamid löst man 0,2g Ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-nicotinoyl]-3-(2,4-difluorphenylamino)-acrylat, versetzt die resultierende Lösung mit 0,04g Natriumhydrogencarbonat und setzt schließlich das resultierende Gemisch 1 h bei 12O0C um. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand in 10ml Chloroform gelöst. Die resultierende Lösung wird nacheinander mit 10ml Wasser und 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die dabei erhaltene, kristalline Substanzmit5ml Diethylether gewaschen. Man erhältO,13g Ethyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphi;-,yrid;n-3-carboxy!at,.Fp.233 bis 235 "C.
In ähnlicher Weiss wird Ethyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieses Produktes sind mit denjenigen des in Beispiel 3(1) erhaltenen Produkts identisch.
Beispiel 5
(1) In 15ml 6N Chlorwasserstoffsäure suspendiert man 0,50g Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und erhitzt die Suspension 3h unter Rückfluß. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 50ml Wasser verdünnt und mit drei 50ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinipfen Extrakte werden mit 100ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewascnen una über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Dosti!' c LiOTi υπίΰί" von" i i^dcr*2rTi Drijc!' or. ΐί 2γγίϊ und diG dnb"i ηί"Γ*ο 't^ro kri^'ci ν τ ° Su b ^* ^ π ζ ρί it 15 r^i Di ^ ic '!other q εν/3 sch cn Man erhält 0,40q T-Chlor-S-fluor-i-i^^-difluorphenyD-i^-dihydro^-oxo-^S-naphthyridin-S-carbonsäure, Fp.244 bis 248°C. IR(KBr)Cm"1: f'c=o 1 720 NMR Id6-DMSO) δ: 7,26-8,56 (3H, m), 8,86 (1 H„ d, J = 7Hz), 9,18 (1H, s).
(2) In 3ml Dimethylsulfoxid suspendiert man 0,30g 7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, versetzt die resultierende Suspension mit 0,25g N-Methylpiperazin und setzt dann die resultierende Suspension 30min bei 60°C um. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der dabei erhaltene Rückstand mit 30 ml Wasser versetzt. Der pH der resultierenden Mischung wird mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 12 eingestellt und anschließend mit Essigsäure auf 7. Die abgeschiedene, kristalline Substanz wird durch Filtration gesammelt und mit 5ml Wasser gewaschen. Man erhält 0,24g 6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 208 bis 2090C.
NMR (TFA-Cl1) δ: 3,30 (3H, s), 3,45-5,25 (8H, m), 7,12-8,10 (3H, m), 8,49 (IH, d, J = 13 Hz), 9,38 (1H, s).
Beispiel 6
In 50ml Ν,Ν-Dimethylformamid löst man 5,0g Ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-nicotinoyl]-3-(4-methoxy-2-methylphenylamino)-acrylat, versetzt die resultierende Lösung mit 1,03 g Natriumhydrogencarbonat und setzt die resultierende Mischung 3 h bei 1200C um. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der dabei erhaltene Rückstand in 50ml Chloroform aufgelöst. Die resultierende Lösung wird nacheinander mit 30ml Wasser und 30ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die erhaltene, kristalline Substanz mit 30 ml Diethylether gewaschen. Man erhält 2,38g Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-1-(4-methoxy-2-methylphenyl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 144 bis 145°C.
NMR (CDCI3) δ: 1,33 (3H, t, J = 7Hz), 1,95 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,05-2,62 (4H, m), 3,32-3,63 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,32 (2H, q,
J = 7Hz), 6,60-7,15 (3H, m), 8,02 (1H, d, J = 13Hz), 8,23 (1H, s). Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 10 aufgeführten Verbindungen erhalten.
COOEt
Verbindung Physikalische Eigenschaften
TR (X3r) cm"1: vC=0
/—\
MeN N- \ /
199-202
1725,
1685
168-171
1735, 1720
OMe
174-175
1730,
1695
NHAc
amorph
1725, 1690
OMe
186-189
1725, 1690
Me
OMe
166-168
1730, 1695
Me
OMe
/—\
AcN N-
N /
169-172
1725, 1690
Beispiel 7
In 5ml 47%iger Bromwasserstoffsäure löst man 2,0g Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-1-(4-methoxy-2-methylphenyl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und setzt die resultierende Lösung 2h bei 120 bis 1250C um. Der pH des Reaktionsgemisches wird mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 13 und dann mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 10 ml Wasser gewaschen. Man erhält 1,8g 6-Fluor-1,4-dihydro-1-(4-hydroxy-2-methylphenyI)-7-(4-methyl-1-piperazinyl 1-4-OXO-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. >280°C. IR(KBr)Cm"1: vc=o 1 725, 1 700 (Sch)
NMR (TFA-d,) δ: 2,08 (3H, s), 3,12 (3H, s), 2,88-5,12 (8H, m), 6,93-7,62 (3H, m), 9,25 (1H, s), 9,43 (1H, d, J = 13Hz). Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 11 aufgeführten Verbindungen erhalten.
COOH
Physikalische
Fp. (0C)
cm
"1
C=0
C-
143-146
1725, 1710
>280
1710
MeN N-
>280
1710
EtN N-
>280
1730
n-PrN N-
>280
1725
i-PrN N-
>280
1715
HO--N
200-205
1720, 1705
>280
1725
-36- 233 795
Tabelle 11 (Forts.)
OH
MeN N-
245-250 (Zers.)
1725, 1700 (Sch)
OH
>230
1725, 1690
OH
HN N-
220-224
1725, 1710
MaN N-
>280
1730, 1710 (Sch)
OH
>280
1730
HN N-
>255
1725
O OH
MeN N-
251-252
1720
OH
O Me
>280
•1725 (Sch), 1700
Me
OH
228-230
1730, 1700 (Sch)
Tabelle 11 (Forts.)
275
1720
Beispiel 8
In 10ml 47%iger Bromwasserstoffsäure löst man 0,40g Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-1-(4-methoxyphenyl)-7-(1-pyrroiidinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und setzt die resultierende Lösung 2 h bei 120 bis 1250C um. Der pH des Reaktionsgemisches wird mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 13 und mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Fi'tration gesammelt und mit 4 m !Wasser rowaschen. Man erhält 0,30 g S-F!:jor-1,4-d:hydro-1-(4-hydroxyphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 263 bis 265''C.
IR(KBr)Cm"1: j;c=0 1 725, 1 705
NMR (TFA-di) S: 1,54-2,40 (4H, m), 3,14-4,14 (4H, m), 6,35-7,69 (4H, m), 8,09 (1H, d, J = 12Hz), 9,14 (1H, s).
In ähnlicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:
6 Fluor-i^-dihydro-i-i'i-hydroxyphnnyP^-iS-hydroxy-i-pyrrolidinyO-^-oxo-I.S-rarihthyridin-S-carbonsäure, Fp. 180 bis
183-C.
ΪΓΪ (KBr) cm"1: i>c=o1 725, 1 705
Beispiel 9
Zu 0,1 g Ethyl-7-(4-acety!-1-piperazinyl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat gibt man 2 ml 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung und 2ml Ethanol. Die resultierende Lösung wird 10min bei 40 bis 5O0C umgesetzt
Anschließend wird Essigsäure zu der Reaktionsmischung gegeben, um ihren pH auf 6,5 einzustellen. Dann wird das Gemisch mit zwei 5ml Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit 5ml Wasser und 5ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die dabei erhaltene, kristalline Substanz mit 2 ml Diethylether gewaschen. Man erhält 0,08g 7-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. >280°C
IR(KBr)Cm"1: vc=0 1 730
NMR (d6-DMSO) δ: 2,05 (3H, s), 3,57 (8H, bs), 7,13-7,80 (4H, m), 8,13 (1H, d, J = 13Hz), 8,70 (1H, s)
Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 12 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle 12
COOH
Verbindung R2 R3 Physikalische Eigenschaften IR (KBr) cm : C=O
(O) MeN N- Fp. (0C) 1720
277-280
Tabelle 12 (Forts.)
282-290
1725, 1700 (Sch)
Me
HN N-
268-270
1725
Me.
HN N-Me'
283-285
1720
HN N-
267-270
1730
HO A^ N N- \ /
138-139
1690
O N-
>280
1730, 1700 (Sch)
MeN N-
>280
1720
O "Y
208-209
1730
Me, HN N-
>280
1720
MeN N-
210-211
1735
-39- 233 795
Tabelle 12 (Forts.)
Me
MeN N-
225-226
1720
219-220
1730
MeN
283-284
1730, 1700(Sch)
277-230
1730, 17Q0 (Sch)
271-274
1725
250-252
1725
Beispiel 10
Zu 0,10g Ethyl-e-fluor-i-iA-fluorphenyD-IAdihydro-T-O-hydroxy-i-pyrrolidinyD-^oxo-i^-naphthyridin-S-carboxylat gibt man 2ml 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung und 2ml Ethanol. Das resultierende Gemisch wird 10min bei 40 bis 500C umgesetzt
Anschließend wird Essigsäure zu der Reaktionsmischung gegeben, um ihren pH auf 6,5 einzustellen. Dann wird das Gemisch mit zwei 5ml Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit 5 ml Wasser und 5ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die dabei erhaltene, kristalline Substanz mit 2 ml Diethylether gewaschen. Man erhält 0,08g G-Fluor-i-f^fluorphenyll-i^-dihydro^-O-hydroxy-i-pyrrolidinyll-A-oxo-i^-naphthyridin-S-carbonsäure, Fp. >280°C
IR(KBr)Cm"1: yc=o 1 730
NMR Id6-DMSO) δ: 1,92-2,52 (2H, m), 3,22-5,00 (5H, m), 6,97-7,60 (4H, m), 8,01 (1H, d, J = 11 Hz), 9,00 (1H, s)
In ähnlicherWeise werden die in Tabelle 13 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Verbindung R2 R3 Me0N Physikalische Eigenschaften IR (KBr) cm"1: VC=O
F η Fo. (0C) 1725
F 264-255 1725
227
Beispie! 11
In 2,5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure löst man 0,25g 6-Fluor-1,4-dihydro-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-i^-naphthyridin-S-carbonsäure, versetzt die resultierende Lösung dann mit 20 ml Ethanol und rührt schließlich die resultierende Mischung 15 min bei Zimmertemperatur. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 5 ml
Ethanol gewaschen. Man erhält 0,2 g des Chlorwasserstoffsäuresalzes von 6-Fluor-1,4-dihydro-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-
oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. >280°C. IR (KBr) cm"1: vc=o 1 725 (Sch), 1 705. In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 14 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Tabelle
Chlorwasserstoff fsäuresalz von
CCX)H
Verbindung R2 R3 Physikalische Eigenschaften IR (KBr) cm"1: VC=O
Φ) F MeN N- \ / Fp. (0C) 1730
283
Tabelle 14 (Forts.)
HN N-
275-278
249-252 (Zers.)
1720
1730
>280
230-232
279-283
1710 1730
1720 (Sch) 1705
MeN N-
266-269
282
1720 (Sch) 1700
1730
Beispiel 12
In 20ml konz. Chlorwasserstoffsäure löst man 2,0g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die resultierende Lösung wird dann bei Zimmertemperatur mit 200 ml Ethanol versetzt und die resultierende Lösung 15 min gerührt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 40 ml Ethanol gewaschen. Man erhält 1,4g Chlorwasserstoffsäuresalz von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro^-oxo-i^-naphthyridin-S-carbonsäure, Fp. 247 bis 2500C (Zers.)
IR (KBr) cm"1 : vc=o 1 730. ;
Beispiel 13
(1) In 2,5ml Chloroform löst man 0,5g Ethyl-2-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-3-(2,4-difluorphenylamino)-acrylat, 0,143g N-Methylpiperazin und 0,145g Triethylamin. Die entstehende Lösung wird 3,5 h am Rückfluß erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung nacheinander mit 3ml Wasser und 3ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethanol = 50/1 [Vol.]). Man erhält 0,294g öliges Ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-nicotinoyl]-3-(2,4-difluorphenylamino)-acrylat.
IR (rein) cm"1 : vc=o 1 735, 1 700
NMR (CDCI3) δ: 1,13 (3H, t, J = 7Hz), 2,36 (3H, s),
2,55 (4H, t, J = 5 Hz), 3,70 (4H, t, J = 5Hz),
4,15(2H,q,J = 7Hz), 6,77-7,90 (4H, m), 8,51 (1H,d,J = 13Hz), 12,50 (1H, d, J = 13Hz).
(2) Durch Behandlung von 0,2g Ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-nicotinoyl]-3-(2,4-difluorphenylamino)-acrylat gemäß den Beispielen 6 und 9 erhält man 0,12g 6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 208 bis 2090C.
Beispiel 14
Zu 0,3 g Ethyl-7-(4-ethoxycarbonyl-2-methyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat gibt man 5ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung und 5ml Ethanol. Die resultierende Mischung wird 2 h bei 900C umgesetzt. Dann wird Essigsäure zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, um den pH auf 6,5 einzustellen. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,2g 6-Fluor-1-(2,4-
difluorphenyl)-1,4-dihydro-7-(2-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 230 bis 2390C.
IR (KBr) cm"1 : vc=o 1 730 NMR (TFA-(J1) δ : 1,50 (3H, s), 3,20-5,15 (7H, m), 7,00-7,90 (3H, m), 8,35 (1H, d, J = 13Hz), 9,20 (1H, s).
Beispiel 15
In 20ml Ethanol suspendiert man 1,0g Dichlorwasserstoffsäuresalz von 3-Aminopyrrolidin und versetzt die resultierende Suspension mit 2,06g Triethylamin, um eine Lösung zu bilden. Dann werden 2,0gEthyl-7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthy rid in-3-carboxy I at während 15min bei 30 CC zu der Lösung zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 3 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung gibt man 30 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 4ml Wasser gewaschen. Die dabei erhaltene, kristalline Substanz wird in 30 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure suspendiert und die resultierende Suspension 2 h am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. Die auf diese Weise abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit zwei 2ml Portionen Wasser gewaschen. Man erhält 1,97g des Chlorwasserstoffsäuresalzes von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. IR(KBr)cm"1 : *>c=0 1730.
Beispiel IS
in 75 ml Ethanol und 75 ml Wasser suspendiert man 10,0g7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difiuorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyrif!in-3-c3rbonsäure. Die resultierende Suspension wird bei 4O'C mit 5,2q p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt und das resultierende Gemisch 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 15°C abgekühlt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit einem gemischten Lösungsmittel aus 5ml Ethanol und 5ml Wasser gewaschen. Man erhält 12,8g des p-Toluolsulfonsäure-monohydratsalzes von 7-(3-Amino-1-pyrroiidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 258 bis 26O0C. IR (KBr) cm-, : vc=o 1 735 NMR (DMSOd6) δ : 1,82-2,42 (m), (5H), 3,12^1,30 (5H, m), 2,27 (s)
6,92-8,17 (8H, m), 8,79 (1H, s).
In ähnlicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:
Oxalsäuresalz von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 250 bis 2530C
IR(KBr)CrTT1 : vc=0 1 730.
Beispiel 17
Zu einer Lösung von 1,6g Methansulfonsäure und 25ml Essigsäure gibt man 5,00g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureund rührt anschließend die resultierende Suspension bei Zimmertemperatur, um eine Lösung zu bilden. Die Lösung wird 30 min bei 40 bis 450C mit 100ml Ethanol versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und 30 min gerührt. Die dabei anfallenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit drei 20 ml-Portionen Ethanol gewaschen. Man erhält 3,12 g Methansulfonsäuresalzvon7-(3-Amino-
1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. >300°C.
IR(KBr)Cm"1 : vc=o 1 735.
In ähnlicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:
Schwefelsäuresalz von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-
carbonsäure, Fp. 220 bis 2300C.
IR (KBr) cm"1 : yc=o 1 735.
Präparationsbeispiel 1
Mit50g6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurewerden49g kristalline Cellulose, 50g Maisstärke und 1 g Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird durch Pressen zu 1 000Tabletten.desflachen Typs verarbeitet.
Präparationsbe'ispiel 2
Mit 100g 6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure werden 50g Maisstärke vermischt. Die resultierende Mischung wird verwendet, um 1000 Kapseln zu füllen. Auf diese Weise erhält man das Mittel in Kapselform.
Präparationsbeispiel 3
Mit 50g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure werden 49g kristalline Cellulose, 50g Maisstärke und 1 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird durch Pressen zu 1000 Tabletten des flachen Typs verarbeitet.
Präparationsbeispiel 4
Mit 100g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure werden 50g Maisstärke vermischt. Die resultierende Mischung wird verwendet, um 1 000 Kapseln zu füllen, wobei das Mittel in Kapselform erhalten wird.

Claims (61)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivats gemäß der folgenden Formel oder eines Satzes desselben
    wobei R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe steht, R2 eine substituierte oder unsubstituierte Ary!gruppe bedeutet und R3 für ein Halcgsnatom oder eine substituierte oder unsubstituierte, cyclische Aminogruppe steht,
    gekennzeichnet durch
    (A) Die Ringschlußreaktion einer Verbindung derfolgenden Formel oder ein Salz derselben
    wobei R1a für eine Carboxyl-Schutzgruppe steht und R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben oder (B) Umsetzung einer Verbindung derfolgenden, allgemeinen Formel oder ein Salz derselben
    wobei R3a für ein Halogenatom steht und R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel oder einem Salz derselben umsetzt
    R3b-H
    wobei R3b eine substituierte oder unsubstituierte, cyclische Aminogruppe bedeutet, worauf man gegebenenfalls nach den Stufen (A) oder (B) die Schutzgruppe entfernt oder die Carboxylgruppe schützt oder das Produkt in ein Salz umwandelt.
    2. Verfahren gemäß Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung derfolgenden Formel oder ein Salz derselben
    wobei R1a, R2 und R3 die Bedeutung gemäß Punkt 1 haben, einer Ringschlußreaktion unterwirft und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe entfernt oder die Carboxylgruppe schützt oder das Produkt in ein Salz umwandelt.
  2. 3. Verfahren gemäß Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2für eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe steht.
  3. 4. Verfahren gemäß Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß R3 für eine substituierte oder unsubstituierte cyclische Aminogruppe steht, ausgewählt aus 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl-und Morpholino-Gruppen.
  4. 5. Verfahren gemäß Punkt 4, dadurch gekennzeichnet, daß R2für eine Phenylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Acylaminogruppe und einer Trihalogenalkylgruppe.
  5. 6. Verfahren gemäß Punkt 5, dadurch gekennzeichnet, daß R3 für eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl-oder Morpholino-Gruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Amino-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyl-, Alkenyl-, Acyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cyano-, Oxo-, Aralkylamino-, Acylamino-, Alkoxycarbonyl- und N-Acyl-N-alkylamino-Gruppen.
  6. 7. Verfahren gemäß Punkt 6, dadurch gekennzeichnet, daß R3 für eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl-oder Morpholino-Gruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Amino-,
    Hydroxyalkyl-, Hydroxyl-, Alkenyl-, Acyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Alkoxycarbonyl- und N-Acyl-N-alkylamino-Gruppen.
  7. 8. Verfahren gemäß Punkt 7, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine Phenylgruppe steht, die durch mindestens ein Halogenatom substituiert ist.
  8. 9. Verfahren gemäß Punkt 8, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine 4-Fluorphenylgruppe steht.
  9. 10. Verfahren gemäß Punkt 8, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine 2,4-Difluorphenylgruppe steht.
  10. 11. Verfahren gemäß Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß R3 für eine 1-Pyrrolidinylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt unter Amino-, Hydroxyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino- und N-Acyl-N-alkylaminogruppen.
  11. 12. Verfahren gemäß Punkt 11, dadurch gekennzeichnet, daß R2 eine Phenylgruppe bedeutet, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Acylaminogruppe und einer
    Triha log enalky !gruppe.
  12. 13. Verfahren gemäß Punkt 12, dadurch gekennzeichnet, daß R3für eine 1-Pyrrolidiny!gruppe steht, die durch eine Amino- oder Acylaminogruppe substituiert ist.
  13. 14. Verfahren gemäß Punkt 13, dadurch gekennzeichnet, daß R2 eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens ein Halogenatom substituiert ist.
  14. 15. Verfahren gemäß Punkt 14, dadurch gekennzeichnet, daß R2eine4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
  15. 16. Verfahren gemäß Punkt 14, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine 2,4-Difluorphenylgruppe steht.
  16. 17. Verfahren gemäß Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß R3 für eine 3-Amino-i-Pyrrolidinylgruppe steht.
  17. 18. Verfahren gemäß Punkt 17, dadurch cekennzsichnet, daß R2 eine Phenylgruppe bedeutet, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, einer Hyroxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Cyanogruppe, einerAminogruppe, einer Acylaminogruppe und einer Trihalogenalkylgruppe.
  18. 19. Verfahren gemäß Punkt 18, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine Phenylgruppe steht, die durch mindestens ein Halogenatom substituiert ist.
  19. 20. Verfahren gemäß Punkt 19, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine 4-Fluorphenylgruppe steht.
  20. 21. Verfahren gemäß Punkt 19, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine 2,4-Difluorphenylgruppe steht.
  21. 22. Verfahren gemäß Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß R3 für eine 1-Piperazinylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt unter Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkenyl-, Acyl- und Alkoxycarbonylgruppen.
  22. 23. Verfahren gemäß Punkt 22, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine Phenylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Acylaminogruppe und einer Trihalogenalkylgruppe.
  23. 24. Verfahren gemäß Punkt 23, dadurch gekennzeichnet, daß R3 für eine 1-Piperazinylgruppe steht.
  24. 25. Verfahren gemäß Punkt 24, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine Phenylgruppe steht, die durch mindestens ein Halogenatom substituiert ist.
  25. 26. Verfahren gemäß Punkt 25, dadurch gekennzeichnet, daß R2eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
  26. 27. Verfahren gemäß Punkt 25, dadurch gekennzeichnet, daß R2 eine 2,4-Difluorphenylgruppe bedeutet.
  27. 28. Verfahren gemäß Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Produkt 7-Chlor-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein Salz derselben erhält.
  28. 29. Verfahren gemäß Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Produkt 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1 -(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-M-dihydro^-oxo-i^-naphthyridin-S-carbonsäure oder ein Salz derselben erhält.
  29. 30. Verfahren gemäß Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Produkt 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein Salz derselben erhält. i
  30. 31. Verfahren gemäß Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Produkt 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-maphthyridin-3-carbonsäure oder ein Salz derselben erhält. :
  31. 32. Verfahren gemäß einem der Punkte 2 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß die Ringschlußreaktion bei einer Temperatur von 20 bis 1600C durchgeführt wird.
  32. 33. Verfahren gemäß Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz derselben
    wobei R', R2 und R3a die Bedeutung gemäß Punkt 1 haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel oder einem Salz derselben umsetzt :
    R3b-H
    wobei R3b die Bedeutung gemäß Punkt 1 hat, und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe entfernt oder die Carboxylgruppe schützt oder das Produkt in ein Salz umwandelt.
  33. 34. Verfahren gemäß Punkt 33, dadurch gekennzeichnet, daß R2 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet.
  34. 35. Verfahren gemäß Punkt 34, dadurch gekennzeichnet, daß R3b für eine substituierte oder unsubstituierte cyclische Aminogruppe steht, ausgewählt aus 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl- und Morpholino-Gruppen.
  35. 36. Verfahren gemäß Punkt 35, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine Phenylgruppe steht, die substituiert sein kann durch
    mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Acy laminogruppe und einer Trihalogenalky I gruppe.
  36. 37. Verfahren gemäß Punkt 36, dadurch gekennzeichnet, daß R3b für eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl- oder Morpholinogruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Amino-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyl-, Alkenyl-, Acyl-, Alkylamino-,Dialkylamino-, Cyano-, Oxo-, Aralkylamino-, Acylamino-, Alkoxycarbonyl- und N-Acyl-N-alkylaminogruppen.
  37. 38. Verfahren gemäß Punkt 37, dadurch gekennzeichnet, daß R3b für eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl-oder Morpholinogruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus Alkyl- Amino-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyl-, Alkenyl-, Acyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Alkoxycarbonyl- und N-Acyl-N-alkylaminogruppen.
  38. 39. Verfahren gemäß Punkt 33, dadurch gsfcennzsichnst, daß R2 für eine Phenylgruppe steht, die durch mindestens ein Halogenatom substituiert ist.
  39. 40. Verfahren gemäß Punkt 33, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine 4-Fiucrphsnylgruppa steht.
  40. 41. Verfahren gemäß Punkt 39, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine 2,4-Difluorphenylgruppe steht.
  41. 42. Verfahren gemäß Punkt 34, dadurch gskannzsichnot, daß R3d für eine 1-Pyrroüdinylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt unter Amino-, Hydroxyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino- und N-Acyl-N-alkylaminogruppen.
  42. 43. Verfahren gemäß Punkt 42, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine Phenylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Acy laminogruppe und einer Trihalogenalky! gruppe.
  43. 44. Verfahren gemäß Punkt 43, dadurch gekennzeichnet, daß R3b eine 1-Pyrrolidinylgruppe bedeutet, die substituiert ist durch eine Amino- oder Acylaminogruppe.
  44. 45. Verfahren gemäß Punkt 44, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine Phenylgruppe steht, die durch mindestens ein Halogenatom substituiert ist.
  45. 46. Verfahren gemäß Punkt 45, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine 4-Ruorphenylgruppe steht.
  46. 47. Verfahren gemäß Punkt 45, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine 2,4-Difluorphenylgruppe steht.
  47. 48. Verfahren gemäß Punkt 34, dadurch gekennzeichnet, daß R3bfür eine 3-Amino-1-pyrrolidinylgruppe steht.
  48. 49. Verfahren gemäß Punkt 48, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine Phenylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Acylaminogruppe und einer Trihalogenalkylgruppe.
  49. 50. Verfahren gemäß Punkt 49, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine Phenylgruppe steht, die durch mindestens ein Halogenatom substituiert ist.
  50. 51. Verfahren gemäß Punkt 50, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine 4-Fluorphenylgruppe steht.
  51. 52. Verfahren gemäß Punkt 50, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine 2,4-Difluorphenylgruppe steht.
  52. 53. Verfahren gemäß Punkt 34, dadurch gekennzeichnet, daß R3b für eine 1-Piperazinylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt unter Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkenyl-, Acyl- und Alkoxycarbonylgruppen.
  53. 54. Verfahren gemäß Punkt 53, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine Phenylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Acylaminogruppe und einer Trihalogenalkylgruppe.
  54. 55. Verfahren gemäß Punkt 54, dadurch gekennzeichnet, daß R3b für eine 1-Piperazinylgruppe steht.
  55. 56. Verfahren gemäß Punkt 55, dadurch gekennzeichnet, daß R2 eine Phenylgruppe bedeutet, die substituiert ist durch mindestens ein Halogenatom.
  56. 57. Verfahren gemäß Punkt 56, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine 4-Fluorphenylgruppe steht.
  57. 58. Verfahren gemäß Punkt 56, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für eine 2,4-Difluorphenylgruppe steht.
  58. 59. Verfahren gemäß Punkt 33, dadurch gekennzeichnet, daß man als Produkt 7-(3-Amino-1 -pyrrolidinyl)-1 -(2,4-difluorphenyl)-e-fluor-i^-dihydro^-oxo-i^-naphthyridin-S-carbonsäure oder ein Salz derselben erhält.
  59. 60. Verfahren gemäß Punkt 33, dadurch gekennzeichnet, daß man als Produkt 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein Salz derselben erhält.
  60. 61. Verfahren gemäß Punkt 33, dadurch gekennzeichnet, daß man als Produkt 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-(fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein Salz derselben erhält.
  61. 62. Verfahren gemäß einem der Punkte 33 bis 61, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 150CC durchgeführt wird.
DD85275518A 1984-04-26 1985-04-24 Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridin-derivate DD238795A5 (de)

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