DD240372A1 - Verfahren zur herstellung von aminosaeurederivaten hoher enantiomerenreinheit - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von weitgehend enantiomerenreinen 2-N-Acylaminosaeurederivaten, insbesondere der Ester, durch katalytisch asymmetrische Hydrierung prochiraler ungesaettigter Vorstufen in Gegenwart von chiralen heterogenen Metallkomplexkatalysatoren. Erfindungsgemaess werden homogen stereoselektiv gut wirksame kationische Rhodium(I)chelate mit chiralen Bis(phosphinigsaeureestern), Bis(phosphinigsaeureesteramiden), Bis(phosphinen) oder Mischformen vorgenannter Chelatbildner als Liganden auf schwach, vorzugsweise mit 1 bis 3% Divinylbenzen vernetzte Polystyrensulfonsaeure-Kationenaustauscher gebracht und so in einer filtrierbaren Form als heterogene Hydrierkatalysatoren zur asymmetrischen Hydrierung prochiraler 2-N-Acylaminoacrylsaeurederivate zum Einsatz gebracht. Dabei wird die Enantioselektivitaet nicht nur erhalten, sondern teilweise noch gegenueber der homogenen Anwendung gesteigert. Die Zielprodukte finden direkt oder nach Umwandlung in Peptide oder in andere Derivate als Pharmazeutika oder Herbizide vielfach Anwendung.
Description
in der
R1 Wasserstoff oder ein Alkylrest
R2 Wasserstoff, ein Alkyl-oder Arylrest und
R3 Wasserstoff, ein Alkyl-oder Arylrest ist,
gekennzeichnet dadurch, daß ein 2-N-Acylamirioacrylsäurederivat der allgemeinen Formel II,
COOR1
C =
,2
NHCOR'
in der R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, in Lösung und in Gegenwart von kationischen chiralen Rhodium(l)-komplexkatalysatoren, die.auf einem organischen Kationenaustauscher fixiert sind, im Druckbereich von 0,05 bis 10MPa, vorzugsweise bei Normaldruck, bei Temperaturen von 0 bis 60°C, vorzugsweise 25 bis 500C, katalytisch asymmetrisch hydriert wird.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als organischer Kationenaustauscher schwach, d.h. mit 0,5 bis 4% — vorzugsweise 2%— Qivinylbenzen vernetzte Polystyrensulfonsäureharze verwendet werden.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Kationenaustauscher in der sauren oder mit Alkaliionen beladenen Form zum Austausch mit den Hydrierkomplexen eingesetzt werden.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die in situ oder in Substanz hergestellten kationischen chiralen Rhodium(l)-komplexe in der nach homogen katalytischer Anwendung gewonnenen vorhydrierten Form auf den Kationenaustauscher aufgezogen und dann zur heterogenen Hydrierung eingesetzt werden.
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß zum Aufziehen auf Kationenaustauscher in der sauren Form auch neutrale R.hodiumacetylacetönat-komplexe verwendet werden können.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von Aminosäurederivaten,wie (S)-N-Acetylalaninmethylester oder (S)-N-Acetylphenylalaninmethylester bzw. der (R)-Enantiomeren. Die entstehenden,weitgehend enantiomere'nreinen N-Acylaminosäureester stellen wertvolle Zwischenprodukte dar. Sie können in bekannter Weise zu (S)- bzw. (R)-Aminosäuren umgesetzt werden, die z.T. direkt oder nach Umwandlung in Peptide oder andere Derivate als .-Pharmazeutika oder Herbizide vielfach Anwendung finden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen .
Es ist bekannt, daß (S)- bzw. (R)-N-Acylaminosäuren und ihre Ester aus prochiralen Vorstufen durch homogene katalytische asymmetrische Hydrierung mit löslichen Komplexkatalysatoren des einwertigen Rhodiums, die chiraie Liganden mit dreiwertigem Phosphor tragen, mit hohen Enantioselektivitäten erhalten werden können. Eingesetzt werden beispielsweise Chelatbildner wie Mono- oder Bis-Phosphine (DE-AS 21 61 200, DE-OS 21 23063, DE-AS 2210938, DE-OS 2456937, DE-OS 2908358 und DE-OS 3000445), Bis(aminophosphine) (DD-AP 132487, DE-AS 2759683) sowie Bis(phosphinigsäureester) (DD-WP 140036).
Als ungesättigte Substrate wurden für die Hydrierung Acrylsäurederivate der allgemeinen Formel II,
ff ^COOR1 ~~
C=C . II
Έ? HHCOR2
in der
R1 Wasserstoff oder ein Alkylrest,
R2 Wasserstoff, ein Alkyl-oder Arylrest und
R3 Wasserstoff, ein Alkyl-oder Arylrest ist,
angewendet.
Den genannten homogenen Komplexkatalysatoren haftet beim Einsatz in Hydrierreaktion in flüssiger Phase der Nachteil an, daß sie nach der Reaktion nicht einfach von den ebenfalls löslichen Hydrierproduken abgetrennt werden können. Dabei ist besonders
nachteilig, daß die Katalysatoren nach Aufarbeitung der Hydrieransätze und Reinigung der Hydrierprodukte für einen nochmaligen direkten Einsatz ungeeignet sind, daß die Aktivität und.Selektivität stark zurückgehen.
Zwar sind heterogen fixierte chirale Komplexkatalysatoren entwickelt worden, die für asymmetrische Hydrierungen mehrfach hintereinander einsetzbar waren, doch zeigen sie folgende Nachteile:
— Häufig bleibt die maximal erreichbare Enantioselektivität unter einer technisch akzeptablen Größe von 85% (DD-WP 133199, 133230 und 139251; React. Kihet.Catal. Lett. 7 1977,199). -
— Bei einigen von Stille (J. amer. ehem. Soc. 100 /1987/, 264, 268; J. Org. Chem. 46 /1981/, 2954, 2960) sowie Achiha (JP-05 79158492, 79158494 und 80129277) durch Copolymerisation von chiralen mit hydrophilen Vinylmonomeren synthetisierten polymeren chiralen und quellfähigen Rhodiumkatalysatoren ist zwar die Entantioselektivität mit maximalen Werten von 91 % schon befriedigend, doch ist die relativ aufwendige Synthese als Mangel anzusehen, was auch für die von Nagel (Angewand. Chemie 96/1984/, 425) angegebene Variante zutrifft.
— Fast allen genannten chiralen heterogenen Komplexkatalysatoren ist als Nachteil eine geringe Hydrieraktivität eigen, die häufig zur Anwendung langer Hydrierzeiten bzw. erhöhten Wasserstoffdrucks zwingt, um annehmbare Umsätze zu erreichen. Das gilt auch für auf Kieselgel (DD-WP 219956) bzw. Kohle (Inoue, Chem. Pharm. Bull. 31 /1983/, 3371) fixierte chirale Komplexe, die maximal bis zu 87% optischer Ausbeute an N-Acetylphenylalanin führen.
— Ein weiterer Mangel der genannten Systeme ist ein Nachlassen von Aktivität und/oder Stereoselektivität beim mehrfachen Einsatz der Hydrierkatalysatoren.
• Ziel der Erfindung
Es ist das Ziel der Erfindung, oben genannte Nachteile zu vermeiden und ein Verfahren zu entwickeln, bei dem N-Acyl-aaminosäureester aus prochiralen N-Acyl-dehydro-a-aminosäureestem mit einer akzeptablen Reaktionszeit und einer Enantioselektivität von über 90%, insbesondere bei Normaldruck durch Anwendung asymmetrisch wirksamer, heterogener und nach Filtration erneut und mehrfach einsetzbarer Hydrierkatalysatoren hergestellt werden können.
Das Ziel der Erfindung wird erreicht durch ein Verfahren zur Herstellung von Aminosäurederivaten hoher Enantiomerenreinheit der allgemeinen Formel I
H R3 - CH0 -G- GOOR1; I
ι 2 : .
in der
R1 Wasserstoff oder ein Alkylrest
R2 Wasserstoff, ein Alkyl-oder Arylrest und
R3 Wasserstoff, ein Alkyl- oder Arylrest ist, ·
indem erfindungsgemäß ein 2-N-Acylaminoacrylsäurederivat der allgemeinen Formel II,
H · . COOR1
G = C
R3 HHCOR2
in der R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, in Lösung und in Gegenwart von kationischen chiralen Rhodium(l)-komplexkatalysatoren, die auf einem organischen Kationenaustauscher fixiert sind, katalytisch hydriert wird.
Die Hydrierungen werden im Druckbereich von 0,05 bis 10MPa, vorzugsweise bei Normaldruck an Wasserstoff, und bei Temperaturen von 0 bis 600C, vorzugsweise 25 bis 500C, durchgeführt. Als kationische chirale Rhodium(l)-komplexe verwendet man Rhodium(l)-chelate, die in Substanz oder in situ aus chiralen Bis(phosphinigsäureestern), Bis-(phosphinigsäureesteramiden), Bis(phosphinen) oder Mischformen vorgenannter Chelatbildner mit dreiwertigen Phosphor als Ligandatom durch Umsatz mit Rhodium(l)-olefin-komplexen,z.B. RhodiumiO-bisfcyclooctadien-i^-tetrafluoroborat oder — wenn man in Gegenwart schwach koordinierender Säuren wie Tetrafluoroborsäure, Perchlorsäure oder Schwefelsäure arbeitet — durch Umsatz mit Rhodium(l)-cyclooctadien-1,5-acetylacetonat hergestellt werden.
Als vorteilhafte — weil preisgünstig und einfach darzustellende chirale Chelatligänden — erweisen sich die in dem DD-WP 140036 beschriebenen Bis(diarylphosphinigsäureester) von Alkyl-, Aralkyl-oder Aryl-0, 0-alkyliden-oder aralkyliden — glycopyranside, aus denen die kationischen Metall-olefin-bis(phosphinigsäüreester)-komplexe nach einem gesonderten Verfahren vorteilhaft hergestellt werden können.
Als besonders vorteilhaft chirale Kohlenhydratausgangskomponente für die Bis(phosphinigsäureester)-Liganden dient Phenyl^B-ÖiRJ-benzyliden-ß-D-glucopyranosid. -
Zur Gewinnung der heterogenen Katalysatoren ist es möglich, die chiralen kationischen Katalysatorkomponente direkt durch Ionenaustausch auf schwach vernetzte Kationenaustauscher aufzubringen. Dabei lassen sich vorteilhaft kommerziell Kationenaustauscher — vorzugsweise mit 1 bis 3% Divinylbenzen vernetzte Polystyrensulfonsäureharze vom Typ KPS einsetzen, wobei überraschende Effekte auftreten. Während kationische Rhodium(l)-diphosphin-chelate z. B. des diop [2,3-0-lsopropyliden-2,3-dihydroxy-1,4-bis(diphenylphosphino)butan] mit Ionenaustauschern in der H+-Form nur zu unselektiven fast inaktiven Hydrierkatalysatoren führen (Halbwertszeit über 50 Stunden im Vergleich zu weniger als zwei Minuten bei der Homogenanwendung) sind durch den erfindungsgemäßen Austausch mit Ionenaustauschern in der mit Alkali — insbesondere Lithium — beladenen Form aktive, enantioselektive Heterogenkatalysatoren mit Halbwertszeiten von wenigen Minuten zu gewinnen. Andererseits sind erfindungsgemäß die Ionenaustauscher in der H+-Form überraschenderweise besonders vorteilhaft beim Aufbringen der kationischen Rhodium(l)-chelate mit Bis(phosphinigsäureestem), Bis(phosphinigsäureesteramiden) und deren Mischformen, ungeachtet der Solvolyselabilität dieser Ligandentypen in freier Form. So lassen sich N-Acyl-amino-säureester mit den vorbeschriebenen Herogenkatalysatoren innerhalb von Minuten oder wenigen Stunden mit Enantioselektivitäten von über 90% vorteilhaft herstellen. Bei Verwendung von Rhodium(l)-diolefin- bzw. bisfolefinj-acetylacetonaten kann beim Umsatz mit dem chiralen Chelatbildner in Gegenwart eines Kationenaustauschers in der H+-Form auf den Zusatz von Säuren verzichtet werden. Bei einer vorteilhaften Variante zur Synthese von N-Acyl-aminosäurestern mit maximaler Enantioselektivität wird der Kationenaustauscher zu einer Lösung gegeben, in der die aus Präkatalysator und Hydrierprodukt nach vollzogener . Homogenhydrierungsentstandene katalytisch aktive Katalysatorspecies sowie das stabilisierend wirkende Hydrierprodukt enthalten sind. Nach vollzogenem Ionenaustausch und Abtrennung des so gewonnenen Hydrierkatalysators unter anaeroben Bedingungen ist er für eine erneute — nun heterogene — Hydrierung einsetzbar. Die Enantioselektivität übertrifft dann häufig den homogen erreichbaren Enantiomerenüberschuß.
Als Lösungsmittel werden Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanoi sowie deren Gemische untereinander und mit geringen Anteilen an Wasser eingesetzt
Das erfindungsgemäße Verfahren hat folgende Vorteile:
Die Anwendung von heterogenen Katalysatoren auf der Basis der lonenaustauscherführt zu einer besonders hohen Enentioselektivität der gewonnenen N-Acylaminosäureester, die bisher mit den wesentlich aufwendiger zu synthetisierenden Heterogenkatalysatoren mit verankertem Liganden nur in einem Fälle erreicht worden ist. Die Möglichkeit zum mehrfachen Einsatz nach einfachen Filtration ohne Verlust der Enantioselektivität erlaubt eine Wiederanwendung des kostbaren Edelmetalls ohne aufwendige Aufarbeitung. Die erzielten Hydriergeschwindigkeiten übertreffen die für heterogene asymmetrische Hydrierung von N-Acylaminosäureestern publizierten Werte.
Eine anaerob hergestellte Lösung von 1 mmol 2-N-Acetylamino-acrylsäuremethylester Und 0,01 mmol Katalysatorchelät [Rhodium(l)-cis,cis-cyclooctadien-(1,5)-phenyl-4,6-0-benzyliden-2,3-0-bio(diphenylphösphin)-ß-D-glucopyranosid]-tetrafluoroborat in 15 ml Methanol wird unter Wasserstoff bei Normaldruck und starkem Rühren bei 25°C innerhalb von 20 min durchhydriert und dann aus einem vorbereiteten Seitenarm 60 mg eines mittels 2% Divinylbenzen als Perl polymerisat vernetzten Polystyren-sulfonsäureharzes in der H.+-Form zugegeben (KPS, VEB Farbenfabrik Wolfen). Innerhalb von einer Stunde läßt man den Komplex unter Rühren aufziehen. Unter einem Inertgas dekantiert man die Lösung vom Katalysator und wäscht dreimal mit je 5 ml Methanol nach.
Zum Katalysator gibt man 13,5ml Methanol und in den Seitenarm 1 mmol 2-N-Acetylamino-acrylsäuremethylester in 15,ml Methanol und bringt erneut unter Wasserstoff. Die heterogene Hydrierung wird durch Einkippender Substratlösung gestartet und ist in einer Stunde beendet, wonach die Hydrierlösung dekantiert und das Hydriergefäß für eine erheute heterogene Hydrierung wie oben beschrieben vorbereitet wird.
Eine elfmalige Wiederholung der heterogen geführten Hydrierung führte zu folgendem Ergebnis, wobei die Enantioselektivität gaschromatographisch mit einer Genauigkeit von ± 0,5% bestimmt wurde:
Einsatz Halbwertszeit % (S)-N-Acetylalanin-
in min methylester . ' .
| homogen | 1 | 90,9 |
| heterogen 1 | 15 | 94,0 |
| 2 | 17 | 94,3 |
| 3 | 16 | 94,1 |
| 4 | 17 | 94,3 |
| 5 | 17 | 94,2 |
| 6 | 16 | 94,7 |
| 7 | 12 | 94,8 |
| 8 | 11 | 94,6 |
| 9 | 14 | 94,0 |
| 10' | 15 | 94,0 |
| 11 | 22 | 94,1 |
| 12 | 36 | 92,5 |
Ansatzreihe mit je 1 mmol (Zl^-N-Acetylaminozimtsäuremethylester analog Beispiel·! mit nachfolgendem Ergebnis^
| Einsatz | 1 | Halbwertszeit | %(S)-N-Acetyl |
| 2 | in min | phenylalanin | |
| 3 | methylester | ||
| homogen | CJl | 90,3 | |
| heterogen | 116 | 93,9 | |
| 135 | 94,2 | ||
| 338 | 96,9 | ||
Ansatzreihe mit je 1 mmol (Z)-2-N-Benzoylamino-3,4-dimethoxyzimtsäuremethylester analog Beispiel 1 mit nachfolgendem Ergebnis, wobei die Enantioselektivitäten durch Bestimmung der optischen Drehung der Trockensubstanz aus den eingeengten Hydrierlösungen ermittelt wurde.
Einsatz
Halbwertszeit % optische Ausbeute in min N-Benzoyl-£-(3,4-di-
methoxyphenyl)-(S)-alaninmethylester
| homogen | 1 | 10 | 82 |
| heterogen | 2 | 130 | 85 |
| 3 | 159 | 85 | |
| 4 | 250 | 84 | |
| CJl | 440 | 84 | |
| 400 | 84 | ||
Ansatzreihe analog Beispiel 2 aber zur Darstellung der (R)-Enantiomeren unter Verwendung von aus 0,01 mmol Rhodium(l)-bis [cis,cis-cyclooctadien-(1,5)]-tetrafluoroborat und 0,01 mmol (R,R)-diop = (R,R)-2,3,0-lsopropyliden-2,3-dihydroxy-1,4-bis(diphenylphosphino)butan bereitetem Katalysator und Anwendung des Kationenaustauschers in der mit Lithiumionen beiadenen Form.
Einsatz
Halbwertszeit % (R)-N-Acetyi in min phenylalanin
•methylester
| homogen | 1 | 1 | 68,6 |
| heterogen | 2 | 5 | 64,0 |
| 3 | 7 | 63,1 | |
| 4 | 10 | 61,0 | |
| 5 | 24 | 59,3 | |
| 24 | 59,5 | ||
Eine anaerob hergestellte Lösung von 0,01 mmol Rhodium-cis,cis-cyclooctadien-(1,5)-acetylacetonat und 0,01 mmol Phenyl-4,6-0-benzyliden-2,3,0-bis(diphenylphosphino)-ß-D-gluco-pyranosid sowie 1 mmol (Z)-2-N-Acetylaminozimtsäuremethylesterwird in Gegenwartvon 60 mg eines mittels 2% Divinylbenzen als Perlpolymerisat vernetzten Polystyrensulfonsäureharzes in der H+-Form 1 Stunde lang gerührt und dann — nach Sekurieren mit Wasserstoff— die Hydrierung des Substrates durch Rühren gestartet. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird anaerob filtriert und der Katalysator erneut zur Hydrierung verwendet.
| Einsatz | 1 2 3 | Halbwertszeit in min | % (S)-N-Acetyl phenylalanin methylester |
| heterogen | 81 114 163 | 91,1 94,2 94,5 | |
Claims (1)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von Aminosäurederivatan hoher Enantiometereinheit der allgemeinen Formel I,H 'RJ - CH« - C - COOR II 7-nhcor-
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD27989185A DD240372A1 (de) | 1985-08-22 | 1985-08-22 | Verfahren zur herstellung von aminosaeurederivaten hoher enantiomerenreinheit |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD27989185A DD240372A1 (de) | 1985-08-22 | 1985-08-22 | Verfahren zur herstellung von aminosaeurederivaten hoher enantiomerenreinheit |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD240372A1 true DD240372A1 (de) | 1986-10-29 |
Family
ID=5570683
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD27989185A DD240372A1 (de) | 1985-08-22 | 1985-08-22 | Verfahren zur herstellung von aminosaeurederivaten hoher enantiomerenreinheit |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD240372A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5703263A (en) * | 1992-06-15 | 1997-12-30 | Monsanto Company | Process for making chiral alpha-amino phosphonates and selected novel chiral alpha-amino phosphonates |
-
1985
- 1985-08-22 DD DD27989185A patent/DD240372A1/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5703263A (en) * | 1992-06-15 | 1997-12-30 | Monsanto Company | Process for making chiral alpha-amino phosphonates and selected novel chiral alpha-amino phosphonates |
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