DD242405A5

DD242405A5 - Verfahren zur herstellung einer neuen kristallinen form eines benzothlazindioxid-salzes

Info

Publication number: DD242405A5
Application number: DD85282869A
Authority: DD
Inventors: Robert L Robertson
Original assignee: ��@��Kk��
Priority date: 1984-11-16
Filing date: 1985-11-14
Publication date: 1987-01-28
Also published as: ZA858773B; DK527585A; YU178585A; YU44019B; PL256259A1; AU4995085A; FI82045B; IL77051A; JPS61122284A; ES8701712A1; EP0182572B1; CA1209572A; FI854512L; KR870000291B1; DK171726B1; US4582831A; PL149466B1; ATE50257T1; IL77051A0; CN85108245A

Abstract

Eine neue kristalline Form des Monoethanolamin-Salzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid wurde hergestellt. Diese neue kristalline Form wird als polymorphe Form I bezeichnet und ist in Heilverfahren als nichtsteroidales gegen Arthritis wirksames Mittel von Wert. Verfahren zur Herstellung dieser polymorphen Form aus leicht verfuegbaren Substanzen werden bereitgestellt.

Description

Hierzu 4 Seiten Tabellen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung befaßt sich mit einer neuen und verwendbaren Form eines N-substituierten 2-Methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-S-carboxamid-U-dioxid-Amin-Salzes. Genauer gesagt befaßt sie sich mit einer neuartigen kristallinen Form des Monoethanolamin-Salzesvon N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, welches in Heilverfahren im Hinblick auf seine einzigartige Kombination von physikalischen, chemischen und biologischen Eigenschaften von besonderem Wert ist.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In der Vergangenheit wurden verschiedene Versuche unternommen, um neue und bessere entzündungshemmend wirkende Mittel zu erhalten. Meistenteils umfaßten diese Bemühungen die Synthese und Testung verschiedener Steroid-Verbindungen wie z. B. der Corticosteroide oder nicht-steroidaler Substanzen mit saurer Natur wie z. B. Phenylbutazon, Indomethacin und ähnliche, einschließlich des neuen als Piroxicam bekannten Mittels. Die letztgenannte Substanz ist ein Mitglied einer Klasse entzündungshemmender 4-Hydroxy-2H-1,2-benzohiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, beschrieben und beansprucht in US-Patent Nr.3591584 und ist in genauer Definition N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid. Im US-Patent 4434164 ist das Monoethanolamin-Salz von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (Piroxicam-Olamin) als solches beschrieben und beansprucht, welches in pharmazeutischen Dosierungsformen als nicht-steroidales therapeutisches Mittel zur Behandlung von schmerzhaften Entzündungszuständen, wie sie z.B. durch rheumatoide Arthritis verursacht werden, von besonderem Wert ist, da es ein kristalliner, nicht-hygroskopischer, schnell sich auflösender Feststoff mit hoher Wasserlöslichkeit ist. Bei der fortdauernden Suche nach noch weiter verbesserten entzündungshemmend wirkenden Mitteln ist jedoch ein eindeutiges Bedürfnis für Mittel gegen Arthritis gegeben, welche einen noch höheren Gad an chemischer Stabilität besitzen. Es muß z. B. festgehalten werden, daß das Monoethanolamin-Salz-Produkt des vorgenannten US-Patents Nr.4434164 ein Abbauprodukt bildete, das sich bei Lagerung bei 30°C auf 0,3 bis 0,6% pro Jahr belief. Dieses Abbauprodukt wird im folgenden als „die Übergangs-Verunreinigung" bezeichnet, da es sich beim Auflösen in Wasser oder Methanol zersetzt.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Gemäß der vorliegenden Erfindung hat man nun gefunden, daß eine neue kristalline polymorphe Form des Monoethanolamin-Salzes von N-te-PyridyD^-methyl^-hydroxy^H-i^-benzothiazin-S-carboxamid-U-dioxid, hier im folgenden als polymorphe Form I bezeichnet, als nicht-steroidales therapeutisches Mittel zur Linderung schmerzhafter Entzündungszustände, wie sie beispielsweise durch rheumatoide Arthritis verursacht werden, außerordentlich vorteilhaft ist, aus Gründen, welche hier im folgenden schnell deutlich werden. Diese neue kristalline polymorphe Form schmilzt unter Zersetzung bei etwa 178°Cbis 181⁰C und zeigt ein charakteristisches Röntgen-Pulverdiagramm-Beugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei 10.6°, 12.1°, 13.0°, 17.4°, 17.6°, 18.1°, 19.3°, 20.4°, 21.1°, 21.9°, 26.4°, 28.7°, 29.0°, 30.4°, 31.9°, und 32.5°, ausgedrückt in Winkelgraden 20, und ist weiterhin durch das Infrarot-Absorbtions-Spektrum in Kaliumbromid charakterisiert, das die folgenden charakteristischen Absorptions-Banden, ausgedrückt in reziproken Zentimetern, besitzt: 1 620,1 595,1 570,1530,1 510,1435,1400,1315,1300, 1 287,1 250,1 235,1180,1165,1150,1112,1 090,1 060,1010, 990, 975,930, 870,800,770, 775,735, 660, 650, 620, 565, 540, 510, 455,400 und 365. Die erfindungsgemäße neue Form (d. h. polymorphe Form I) besitzt einen entschiedenen Vorteil vor der anderen Form des Medikaments, die schon früher im US-Patent Nr. 4434164 (polymorphe Form II) offenbart wurde, da sie wesentlich stabiler ist. Sie besitzt demzufolge wichtige Vorteile bei der Handhabung, Lagerung und in Formulierungen etc. zusätzlich zu all den anderen Vorteilen, die die ältere Form des Medikaments aufweist. Dementsprechend ist die polymorphe Form IdesMonoethanolamin-Salzesvon N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid ganz besonders wertvoll als nicht-steroidales therapeutisches Mittel zur Behandlung von schmerzhaften Entzündungszuständen, wie sie beispielsweise durch rheumatoide Arthritis verursacht werden, und wird ganz besonders für den Gebrauch in vielen verschiedenen pharmazeutischen Dosierungsformen, einschließlich solcher, die für die orale, örtliche, rektale und parenterale Verabreichung bestimmt sind, angewendet.

Fig. I: ist das Infrarot-Absorptions-Spektrum der polymorphen Form I des Monoethanolamin-Salzes von N-(2-Pyridyl)-2-

methyM-hydroxy^H-i^-benzothiazin-S-carboxamid-iii-dioxid in Kaliumbromid. Fig. Il is,t das Infrarot-Absorptionsspektrum der polymorphen Form Il des Monoethanolamin-Salzes von N-(2-Pyridyl)-2-

methyl^-hydroxy^H-i^-benzothiazin-S-carboxamid-IJ-dioxid in Kaliumbromid. Fig. IM ist das charakteristische Röntgen-Pulverdiffraktogramm der polymorphen Form I des Monoethanolamin-Salzes von

N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid. Fig. IV ist das charakteristische Röntgen-Pulverdiffraktogramm der polymorphen Form Il des Monoethanolamin-Salzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid.

Gemäß dem Verfahren, das zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen kristallinen polymorphen Form (d.h. polymorphe Form I) verwendet wird, wird das Monoethanolamin-Salz von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, erhalten in der polymorphen Form Il gemäß dem von J. G. Lombardino im US-Patent Nr.4434164 beschriebenen Verfahren, mit einem geeigneten organischen Solvens über einen ausreichenden Zeitraum in Kontakt gebracht, bis die Bildung der genannten gewünschten polymorphen Form I im wesentlichen vollständig ist. Nach Abschluß dieses Schritts läßt sich die gewünschte polymorphe Form I des Monoethanolamin-Saizes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid leicht aus der entstandenen Suspension als kristalliner Niederschlag gewinnen. Auf diesem Weg wird die polymorphe Form Il vollständig in die polymorphe Form I umgewandelt.

Einer genaueren Darlegung des erfindungsgemäßen Verfahrens zufolge wird der Umwandlungsschritt in Gegenwart eines polaren, protischen Solvens oder in einem polaren oder unpolaren, aprotischen Solvens in einem Temperaturbereich von etwa 20°C bis etwa zur Siedetemperatur des Solvens und vorzugsweise von etwa 25°C bis etwa 8O⁰C innerhalb des Zeitraumes von etwa 3 bis etwa 75 h durchgeführt. Bevorzugte polare, protische Solventien zur Verwendung in diesem Zusammenhang umfassen Wasser und niedere Alkanole wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol und Isoamylalkohol, während bevorzugte polare und unpolare aprotische Solventien Acetonitril, Aceton, Methylethylketon, Benzol, Toluol und halogenierte Kohlenwasserstoff-Solventienwiez. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethanunds-Tetrachlorethan etc. umfassen. Der Fortschritt der Bildung der polymorphen Form I kann durch Isolieren einer Produktprobe während des Umwandlungsverlaufs und Aufnehmen eines Infrarot-Spektrums der Probe in Kaliumbromid sorgfältig überwacht werden. Wie weiter oben angegeben, haben die polymorphe Form I und die polymorphe Form Il jeweils ein charakteristisches Infrarot-Absorptionsspektrum.

Eine alternative und besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens umfaßt die direkte Herstellung der polymorphen Form I aus N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und Ethanolamin in einem geeigneten Solvens der vorausgehend erwähnten Art durch Animpfen und anschließendes langsames Kühlen auf 5⁰C. Die Beispiele 2 und 3 verdeutlichen dieses Verfahren. Diefür dieses Verfahren benötigte Ausgangssubstanz, d.h. N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (Piroxicam) ist sowohl im US-Patent Nr. 3 591584 von J. G. Lombardino wie auch in der Veröffentlichung von J. G. Lombardino et al., erschienen im Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 16, S.493 (1973), einschließlich seiner gesamten Synthese aus leicht verfügbaren organischen Substanzen, beschrieben. Das Ethanolamin-Reagens ist selbstverständlich eine im Handel erhältliche Substanz. Die polymorphe Form I des Monoethanolamin-Salzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid läßt sich leicht von der polymorphen Form Il mit Hilfe der Infrarot-Absorptionsspektroskopie unterscheiden. Insbesondere liefern die Infrarot-Spektren der polymorphen Form I und der polymorphen Form II, wenn man sie nach Standardmethoden entweder mittels eines Kaliumbromid-(KBr)-Preßlings oder einer Nujol-Verreibung aufnimmt, eine schnelle und bequeme Methode zur Charakterisierung der genannten Formen des Monoethanolamin-Salzes. Das charakteristische Infrarot-Absorptionsspektrum der polymorphen Form I des Monoethanolamin-Salzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid ist z.B. in Fig. I dargestellt, während das Infrarot-Spektrum der Fig. Il von einer Probe der polymorphen Form Il erhalten wurde. Die Spektren sind repräsentativ für solche, die man durch Aufnahme mittels eines Perkin-Elmer Modell 21 Infrarot-Spektrophotometers erhält, wenn man Kaliumbromid-Preßlinge verwendet, die durch inniges Verreiben (d.h. in einem Mörser mit Pistill) von 1,0mg der entsprechenden Probe zusammen mit 300mg Kaliumbromid

hornacfslltumr^on nls yt^kim. ..«.J λ...Ι.|:.Ι> 1: :_ η l.:_l-l η—O 1 u. j-ii ii. .λλλλλρ · . . .

Preßwerkzeug unter Vakuum 1 Min. lang 15000p.s.i. ausgesetzt. Die charakteristischen Infrarot-Absorptionsbanden, die zur Unterscheidung der polymorphen Form I von der polymorphen Form Il verwendet werden können, sind unten in Tabelle I wie folgt aufgeführt:

Tabelle I

Charakteristische Banden

Art des Produkts

PolymorpheForml

Polymorphe Form Il

cm

1250

1235

1250

1235

8,00

8,10

10,75

12,00

13,25

13,61

8,00

8,10

10,75

12,90

13,07

13,42

Bemerkung

1 250 cm" stärkere Bande

Singulett

770 cm"¹ intensivste Bande

1 235 cm ¹ stärkere Bande Dublett

765 crrT¹ intensivste Bande

Die polymorphe Form I des Monoethanolamin-Salzesvon N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid läßt sich außerdem leicht von der polymorphen Form Il mit Hilfe von Röntgenbeugungs-Studien unterscheiden. Die Röntgen-Pulverdiagramm-Beugungsmuster werden mittels eines Siemens-Diffraktometers, ausgerüstet mit Nickel-gefilterter Kupferstrahlung und einem Scintillationszähler als Detektor, erhalten. Bei dieser besonderen Analysenmethode wird die Strahlungsintensität als Funktion des Winkels 2Θ bei einer Vorlaufgeschwindigkeit von Γ/Min. aufgenommen. Das charakteristische Röntgen-Pulverdiffraktogramm der polymorphen Form I ist in Fig. Ill dargestellt, während das entsprechende Diffraktogramm für die polymorphe Form Il in Fig. IV zu sehen ist. Die Peaks (ausgedrückt in ^Winkelgrade 2Θ"), die zur Unterscheidung der einen polymorphen Form von der anderen verwendet werden können, sind unten in Tabelle Il wie folgt zusammengefaßt:

Tabelle Il Art des Produkts

Polymorphe Form I Polymorphe Form Il

Charakteristische Peaks, Winkelgrade 2Θ 17,4°, 17,6°, 18,1°, 29,0°, 30,4° 16,0°, 19,7°, 27,6°, 41,5°

Eine weitere Methode zur Unterscheidung der polymorphen Form I und der polymorphen Form Il des Monoethanolamin-Salzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1..2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid bezieht die Verwendung von Differential-Calorimetrie (DSC) oder Differential-Thermoanalyse (DTA) ein. Proben (12mg) werden in einem Mettler DTA 2000 Thermoanalysator innerhalb eines Bereichs von 50 bis 100 μν und einer Heizgeschwindigkeit von 20°C pro Min. analysiert, wobei die Proben bei etwa 25^CC eingegeben werden. Die bezüglich der DSC erhaltenen Ergebnisse sind unten in Tabelle III wie folgt zusammengefaßt:

Tabelle III Art des Produkts

PolymorpheForml Polymorphe Form Il

Übersicht der DSC-Daten der Proben

Endotherm bei 19O⁰C Endotherm bei 177 °C.

Schließlich wurden Stabilitäts-Studien an umfangreichen Proben der polymorphen Form I und der polymorphen Form Il des Monoethanolamin-Salzesvon N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid durchgeführt. In diesen Studien werden Proben in durchsichtigen Glasgefäßen bei 25⁰C gelagert, wobei man sie dem Sonnenlicht aussetzt, und bei 50⁰C, wenn man sie in einen Ofen stellt. Nach einer solchen 6 Wochen langen Lagerung und nochmals nach 12 Wochen werden die Proben auf eventuell auftretende sichtbare oder chemische Änderungen untersucht. Auf dieser Basis wurde gefunden, daß alle Proben gute chemische Stabilität besitzen, aber die Stabilität, die die polymorphe Form I aufweist, ist der der polymorphen Form Il weit überlegen. Beispielsweise zeigte die polymorphe Form I keine „Übergangs-Verunreinigung" nach 6 Wochen bei 50⁰C, im Gegensatz zur polymorphen Form II, die schon nach einigen Tagen bei Raumtemperatur einige Evidenz für dieses Abbauprodukt lieferte, wie mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie-fHPLO-Analyse bestimmt wurde.

Aus den obigen Charakterisierungs-Studien an den zwei polymorphen Formen des Monoethanolamin-Salzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid wird deutlich, daß die polymorphe Form I einen entschiedenen Vorteil vor der polymorphen Form Il besitzt, indem sie gegenüber Lagerungsbedingungen einschließlich Sonnenlicht, denen sie normalerweise ausgesetzt ist, extrem stabil ist. Auch läßt sie sich leicht reproduzierbar durch die hier beschriebenen Verfahren herstellen.

Wie weiter oben festgestellt, läßt sich die neue polymorphe Form I des Monoethanolamin-Salzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy^H-i^-benzothiazin-S-carboxamid-i.i-dioxid der vorliegenden Erfindung leicht für therapeutische Zwecke als Mittel gegen Arthritis verwenden. Beispielsweise besitzt die polymorphe Form I des vorgenannten Salzes entzündungshemmende Aktivität im Standardtest mit Carrageenininduziertem Rattenpfoten-Ödem (beschrieben von C.A.Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 111, S. 544 [1962]), wobei man fand, daß sie, wenn sie auf oralem Weg verabreicht wird, eine wesentliche Inhibierung der Schwellung mit der Dosishöhe von 33mg/kg verursacht. Die hier beschriebene erfindungsgemäße polymorphe Form I des Monoethanolamin-Salzes besitzt all die Vorteile der polymorphen Form II, die dem Stand der Technik entspricht, zusätzlich zu einer wesentlich höheren Stabilität, wie weiter oben diskutiert. Obwohl z.B. N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (Piroxicam) per se nur schwach wasserlöslich ist, ist die polymorphe Form I des Monoethanolamin-Salzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxidindem genannten Solvens sehr leicht löslich (d.h. blitzschnell löslich) und wird deshalb.nach oraler Verabreichung schneller in den Blutstrom aufgenommen als das entsprechende weniger gut lösliche Calcium-Salz oder auch das wasserfreie Natrium-Salz des eben genannten Medikaments (die beide nach dem im US-Patent Nr.3591584 veröffentlichten Verfahren hergestellt werden). Außerdem liefert diese besondere polymorphe Form des Monoethanolamin-Salzes eine wasserklare bequem formulierbare stabile wäßrige Lösung sogar bei sehr hohen Konzentrations-Niveaus (> 100 mg/ml). Dies steht in deutlichem Gegensatz zu dem Tromethamin-Salzvon N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxidunddem entsprechenden Triethanolamin-Salz, die beide nur schwach wasserlöslich sind, und dem einfachen Ammonium-Salz, von dem gefunden wurde, daß es hochgradig instabil ist, wenn es Trocknungsbedingungen unter Vakuum ausgesetzt ist. Darüber hinaus ist das erfindungsgemäße neue polymorphe Salz ein kristalliner, nicht hygroskopischer Feststoff, der leicht in hochreiner Form isoliert wird. Diese besonderen Eigenschaften zuzüglich des Stabilitätsfaktors verbessern außerdem die Bequemlichkeit der Verarbeitung des genannten Salzes in großen Mengen zu den fertigen pharmazeutischen Dosierungsformen, welche insbesondere zur Verwendung bei der oralen, örtlichen, parenteralen oder rektalen Verabreichung etc. verwendet werden. Das hier beschriebene Salz mit der polymorphen Form I kann auf einem der vorangehend aufgezeigten Wege als Mittel gegen Arthritis verabreicht werden. Im allgemeinen wird man das erfindungsgemäße polymorphe Salz in Dosen innerhalb eines Bereiches von etwa 5,0 mg bis zu etwa 1000 mg pro Tag verabreichen, obwohl notwendigerweise Abweichungen in Abhängigkeit vom Gewicht und der Verfassung des zu behandelnden Patienten und dem besonderen für die Verabreichung gewählten Weg vorkommen werden. Eine Dosierungshöhe im Bereich von etwa 0,08mg bis etwa 16mg pro kg Körpergewicht pro Tag wird gewöhnlich bevorzugt, obwohl Abweichungen in Abhängigkeit von der individuellen Reaktion auf das genannte Medikament wie auch von der Art der gewählten pharmazeutischen Formulierung und den zeitlichen Abständen, in denen eine solche Verabreichung durchgeführt wird, auftreten können. In einigen Fällen können Dosierungshöhen unterhalb der unteren Grenze des vorgenannten Bereichs angemessen sein, während in anderen Fällen höhere Mengen Verwendet werden können, aufgeteilt in einige kleinere Dosen zur Verabreichung über den Tag hinweg.

Das erfindungsgemäße Salz mit der polymorphen Form I kann allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern auf den verschiedenen vorangehend aufgeführten Wegen in einer großen Variationsbreite verschiedener Dosierungsformen verabreicht werden, d. h.,es kann mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, weichen und harten Lutschtabletten, Pastillen, Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Pasten, Lotionen, Unguentum, wäßrigen Lösungen und Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Syrups und ähnlichem kombiniert werden. Solche Träger umfassen feste Verdünnungs- oder Füllmittel, sterile wäßrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Solventien etc. Außerdem können orale pharmazeutische Zusammensetzungen in geeigneterWeise gesüßt und/oder aromatisiert werden. Im allgemeinen ist das erfindungsgemäße Salz mit der polymorphen Form I in solche Dosierungsformen in Konzentrationshöhen von etwa 0,5 bis etwa 90Gew.-% vorhanden. Für die orale Verabreichung können Tabletten mit verschiedenen Arzneimittelträgern wie z. B. mikrokristalliner Cellulose, Natriumeitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin zusammen mit verschiedenen Disintegrantien wie z. B. Stärke und vorzugsweise Maisstärke, Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silikate, zusammen mit Granulierungs-Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und Gummi arabicum verwendet werden. Zusätzlich sind Gleitmittel wie z. B. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk häufig zum Zweck der Tablettierung sehr nützlich. Feste Zusammensetzungen von ähnlicher Art können auch als Füllungen in harten Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Substanzen umfassen auch Lactose oder Milchzucker wie auch Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wäßrige Lösungen und Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht werden, kann der aktive Inhaltsstoff mit verschiedenen süßenden oder aromatisierenden Mitteln, färbenden Substanzen oder Farbstoffen, und auf Wunsch auch mit emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln kombiniert werden, zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen hiervon.

Für die parenterale Verabreichung können Lösungen des Monoethanolamin-Salzes mit der polymorphen Form I in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder wäßrigem Ethanol verwendet werden, wie auch sterile wäßrige Lösungen in destilliertem Wasser. Die wäßrigen Lösungen sollten in geeigneter Weise gepuffert sein (pH > 8) und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wäßrigen Lösungen sind geeignet, intravenöse Injektionen damit vorzunehmen. Die öligen Lösungen sind für die Vornahme von intra-artikulären, intra-muskulären und subcutanen Injektionen geeignet. Außerdem ist es auch möglich, das vorgenannte Amin-Additions-Salz der polymorphen Form I örtlich bei der Behandlung von Entzündungszuständen der Haut oder des Auges mit Hilfe von Cremes, Gelees, Pasten, Salben, Lösungen und ähnlichem in Einklang mit der üblichen pharmazeutischen Praxis zu verabreichen.

Die entzündungshemmende Aktivität des erfindungsgemäßen Salzes in der polymorphen Form I wird durch den vorangehend erwähnten Standardtest mit Carrageenin-induziertem Rattenpfoten-Ödem demonstriert. In diesem Test wird die entzündungshemmende Aktivität als der Prozentsatz an Inhibierung einer Ödembildung in der Hinterpfote von männlichen Albinoratten (Gewicht 150 bis 190g) in Reaktion auf eine subplantare Injektion von Carrageenin bestimmt. Das Carrageenin wird als 1%ige wäßrige Suspension (0,05 ml) 1 h nach der oralen Verabreichung des Medikaments, welches normalerweise in Form einer wäßrigen Lösung gegeben wird, injiziert. Die Ödembildung wird anschließend durch Messen des Volumens der mit der Injektion behandelten Pfote zu Beginn sowie 3 h nach derCarrageenin-lnjektion bestimmt. Die Volumenzunahme 3 h nach der Carrageenin-Injektion stellt die individuelle Reaktion dar. Eine Verbindung wird unter diesen Bedingungen als aktiv betrachtet, wenn der Unterschied in der Reaktion zwischen mit dem Medikament behandelten Tieren (6 Ratten pro Gruppe) und einer Kontrollgruppe, die den Arzneiträger allein erhielt, im Vergleich mit den Ergebnissen, die man durch Standard-Verbindungen wie Acetylsalicylsäure mit 100 mg/kg oder Phenylbutazon mit 33 mg/kg jeweils auf oralem Weg der Verabreichung erhält, signifikant ist.

Ausführungsbeispiele Herstellung A

Unter fettfreien Bedingungen wurden 550g (1,66mol) N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (hergestellt nach dem von J.G.Lombardinoim US-Patent Nr.3591584 beschriebenen Verfahren) in 6,61 Methylenchlorid bei 25 bis 30°C aufgelöst. Die entstandene Lösung wurde anschließend durch ein Faltenfilter in einen fettfreien 12-l-Dreihals-Rundkolben mit Rührerund Stickstoff-Atmosphäre filtriert. Nun wurde zu rühren begonnen und 1,0g des Monoethanolamin-Salzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (hergestellt nach dem von J.G. Lombardino im US-Patent Nr.4434164 beschriebenen Verfahren) wurden als Impfkeime zur Lösung gegeben. Daraufhin folgte hierzu die Zugabe einer Lösung, bestehend aus 106,7g (1,75mol) Ethanolamin, gelöst in 1,11 Methylenchlorid, die innerhalb eines Zeitraumes von 1 h zugegeben wurde. Nach Abschluß dieses Schritts ließ man die entstandene Suspension für einen Zeitraum von 3 h bei Raumtemperatur granulieren und filtrierte anschließend. Die auf diese Weise gesammelten filtrierten Kristalle wurden anschließend auf dem Trichter (d. h. als Filterkuchen) mit drei 1000 ml-Portionen Methylenchlorid bei 23"C gewaschen und danach in einem Vakuum-Ofen bei 35°C für einen Zeitraum von annähernd 16h getrocknet. Auf diese Weise erhielt man letztendlich 643,1 g des reinen kristallinen Monoethanolamin-Salzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, Smp. 170⁰C bis 173^CC. Die Netto-Ausbeute (642,1 g) betrug 98,6% des theoretischen Wertes. Nach Vermählen wog das Produkt 621 g und wurde weiter in einem Vakuum-Ofen bei 35°C bis 38⁰C für einen Zeitraum von 20h getrocknet. Der schließlich erreichte Schmelzpunkt (Smp.) betrug 172⁰C bis 173°C. Dieses Produkt wurde mit „polymorphe Form II" bezeichnet.

Beispiel 1

Eine Probe von 20,0g des Monoethanolamin-Salzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid aus der Herstellung A (polymorphe Form II) wurde in 400ml wasserfreiem siedendem Ethanol aufgelöst. Die entstandene klare Lösung wurde anschließend durch ein Faltenfilter in einen fettfreien 500ml-Erlenmeyerkolben filtriert. Die filtrierte Lösung wurde anschließend mittels eines magnetischen Rührers bei der Umgebungstemperaturfür einen Zeitraum von 3,3h (Temperatur 25⁰C) gerührt.

Nun wurde die gebildete kristalline Substanz mittels Saugfiltration gesammelt, mit wasserfreiem Ethanol gewaschen und im Vakuum bei 35⁰C über Nacht (~ 16 h) getrocknet, wobei man 16,9g (85%) des reinen kristallinen Monoethanolamin-Salzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, bezeichnet als polymorphe Form !,erhielt, Smp. 179°C bis 180,5⁰C. Gemischte Schmelzpunkt-Untersuchungen, gemischte Differential-Thermoanalyse (DTA), Infrarot-Absorptions-Spektren (IR) in Kaliumbromid (KBr) und Röntgen-Pulverdiagramm-Beugungsanalyse, dies alles bestätigte die Existenz der neuen polymorphen Form.

Analyse: BBr-WrC₁₇H₂₀N₄O₅S: C,52,03; H,5,14; N,14,28

Gefunden: C, 52,20; H, 5,39; N, 14,31.

Beispiel 2

In einen 2-l-Vierhals-Rundkolben, ausgerüstet mit Rührer, Dampfbad und einer Stickstoffatmosphäre, wurden 48,5g (0,146mol) N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (hergestellt wie im US-Patent Nr.3591584 beschrieben) und 1,31 wasserfreies Ethanol gegeben. Man begann zu rühren und die entstandene Suspension wurde langsam auf 30°C bis 35°C erwärmt.

Nun wurde eine Lösung aus 9,4g (0,154mol) in 100ml wasserfreiem Ethanol gelöstem Ethanolamin innerhalb von etwa 10 Sek. zu der Mischung zugegeben. Nach Beendigung dieses Schritts wurde die entstandene Reaktionsmischung weiter bei 35⁰C etwa 30 Sek. gerührt, wobei eine klare Lösung entstand, und an diesem Punkt mit Kristallen der polymorphen Form I, erhalten aus Beispiel 1, geimpft. Dies führte zu beginnender Kristallisation des gewünschten Produkts. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde anschließend gerührt und langsam in einem Eiswasser-Bad auf 5°C gekühlt (dafür benötigt: etwa 15 Min.) und schließlich vor der Filtration weiter als Suspension bei 5°C für einen Zeitraum von 1 h gerührt. Die erhaltene kristalline Substanz wurde anschließend (als Filterkuchen) mit zwei 50ml-Portionen kaltem wasserfreiem Ethanol gewaschen und im Vakuum bei 35 ⁰C über das Wochenende (72h) getrocknet, wobei man48,3g (84%) des reinen kristallinen Monoethanolamin-Salzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl^-hydroxy^H-i^-benzothiazin-S-carboxamid-U-dioxid in der polymorphen Form I, Smp. 179°C bis 180⁰C erhielt. Das reine Produkt war in jeder Hinsicht identisch mit dem Produkt aus Beispiel 1.

Beispiel 3

In einem 3-l-Vierhals-Rundkolben, ausgerüstet mit Rührer, Dampfbad und Stickstoff-Atmosphäre, wurden 100g (0,302mol) N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (wie in US-Patent Nr.3591584 beschrieben hergestellt) und 1,71 Isopropylalkohol (Isopropanol) gegeben. Man begann zu rühren und die entstandene Suspension wurde langsam auf 30 bis 35⁰C erwärmt. An diesem Punkt wurde eine Lösung aus 19,5g (0,319moi) in 100ml Isopropylalkohol gelöstem Ethanolamin auf einmal zu der Mischung gegeben. Nach Beendigung dieses Schritts wurde die entstandene Reaktionsmischung weiter bei 45⁰C etwa 60 Sek. gerührt, wobei eine klare Lösung entstand, und nun (nach Beendigung des Heizens) mit aus Beispiel

1 erhaltenen Kristallen der polymorphen Form I geimpft. Dies führte zu beginnender Kristallisation des gewünschten Produkts. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde anschließend bei Umgebungtemperatur für einen Zeitraum von annähernd 15 Min. unter Entstehung einer guten Aufschlämmung gerührt und schließlich vor der Filtration in einem Eisbad für einen Zeitraum von

2 h auf 5°C gekühlt. Die erhaltene kristalline Substanz wurde anschließend mit drei 50ml-Portionen Isopropylalkohol (als Filterkuchen) gewaschen und im Vakuum über Nacht (~ 16 h) bei 45⁰C getrocknet, wobei man 117g (99%) des reinen kristallinen Monoethanolamin-Salzesvon N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxidin der polymorphen Form I, Smp. 179⁰C bis 181⁰C, erhielt. Das reine Produkt war in jeder Hinsicht identisch mit dem Produkt aus Beispiel 1.

Eine Probe von 10g der polymorphen Form I (Smp. 179⁰C bis 181⁰C) wurde in 700 ml siedendem Isopropylalkohol (kleinste Menge) aufgelöst. Die entstandene alkoholische Lösung wurde anschließend durch ein Faltenfilter filtriert und bei Umgebungstemperatur für einen Zeitraum von 3 h (Temperatur 25°C) gerührt. Nun wurde die gebildete kristalline Substanz durch Saugfiltration gesammelt, mit Isopropylalkohol gewaschen und im Vakuum bei 45°C über Nacht (~ 16 h) getrocknet, wobei man 8,2g der reinen polymorphen Form I, Smp. 178⁰C bis 180°C, erhielt.

Eine Probe von 10g der polymorphen Form I (Smp. 179°C bis 181 °C) wurde in 200 ml wasserfreiem siedendem Ethanol (kleinste Menge) gelöst. Die entstandene alkoholische Lösung wurde anschließend durch ein Faltenfilter filtriert und bei Umgebungstemperatur für einen Zeitraum von 2 h (Temperatur 30°C) gerührt. Nun wurde die gebildete kristalline Substanz mittels Saugfiltration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und im Vakuum bei 45⁰C über Nacht (~ 16h) getrocknet, wobei man wiederum 7,5g der reinen polymorphen Form I, Smp. 178°C bis 180⁰C, erhielt.

Beispiel 4

In einen 125ml fassenden Rundkolben mit einem Hals, ausgerüstet mit magnetischem Rührer und Glasstopfen, wurden 10g des Monoethanolamin-Salzesvon N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxidausder Herstellung A (polymorphe Form II), 1,0g desselben Salzes, hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben (polymorphe Form I), und 100ml wasserfreies Ethanol gegeben. Die entstandene Suspension wurde anschließend bei Umgebungstemperatur für einen Zeitraum von etwa 74h gerührt.

Dann wurde die Suspension filtriert und das gewünschte Produkt nachfolgend mittels Saugfiltration gesammelt und danach im Vakuum bei 45⁰C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Auf diesem Weg erhielt man schließlich 9,9 g (90%) des reinen kristallinen Monoethanolamin-Salzesvon N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxidvollständig in der polymorphen Form I, Smp. 178°C bis 180⁰C.

Beispiel 5

Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde mit Ausnahme der Tatsache, daß Isopropylalkohol (100 ml) an Stelle von Ethanol das verwendete Solvens war, und daß für einen Zeitraum von etwa 73,5 h gerührt wurde, wiederholt. Auf diesem Weg erhielt man schließlich 10,7g (97%) des reinen kristallinen Monoethanolamin-Salzesvon N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vollständig in der polymorphen Form I, Smp. 178°Cbis 180⁰C.

Beispiel 6

Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde mit Ausnahme der Tatsache, daß Acetonitril (100 ml) an Stelle von Ethanol das verwendete Solvens war, und daß für einen Zeitraum von etwa 73,5 h gerührt wurde, wiederholt. Auf diesem Weg erhielt man schließlich 10,5g (95%) des reinen kristallinen Monoethanolamin-Salzesvon N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vollständig in der polymorphen Form I, Smp. 178°C bis 180⁰C.

Beispiel 7

Das in einem Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde mit Ausnahme der Tatsache, daß Aceton (100 ml) an Stelle von Ethanol das verwendete Solvens war, wiederholt. Auf diesem Weg erhielt man schließlich 7,1 g (64%) des reinen kristallinen Monoethanolamin-Salzesvon N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vollständig in der polymorphen Form I, Smp. 178°C bis 180⁰C.

Beispiel 8

Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde mit Ausnahme derTatsache, daß Methylenchlorid (100 ml) an Stelle von Ethanol das verwendete Solvens war, und daß für einen Zeitraum von etwa 73,3 h gerührt wurde, wiederholt. Auf diesem Weg erhielt man schließlich 10,1 g (92%) des reinen kristallinen Monoethanolamin-Salzesvon N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vollständig in der polymorphen Form I, Smp. 178°C bis 180⁰C.

-7- Z4Z4U3

Beispiel 9

In einen 125ml fassenden Rundkolben mit einem Hals, ausgerüstet mit magnetischem Rührer und Glasstopfen, wurden 10g des Monoethanolamin-Salzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid aus Herstellung A (polymorphe Form II) und 100 ml Methanol gegeben. Die entstandene Mischung wurde anschließend bei Umgebungstemperatur für etwa 70,7 h gerührt (vollständige Lösung wurde nach 5 Min. erreicht). Anschließend wurde die kristalline Substanz, die sich schon gebildet hatte, mittels Saugfiltration gesammelt und danach im Vakuum bei 45⁰C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Auf diesem Weg erhielt man schließlich 3,9g (39%) des reinen kristallinen Monoethanolamin-Salzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid vollständig in derpolymorphen Form I, Smp. 178°C bis 180°C. (Der Schmelzpunkt der Ausgangssubstanz in der polymorphen Form Il betrug 170⁰C bis 172°C, wenn er direkt daneben, oberhalb von 165⁰C mit einer Heizrate von 1⁰C pro Minute, bestimmt wurde.) Die Differential-Thermoanalyse (DTA) und die Infrarot-Absorptionsspektren (IR) in Kaliumbromid (KBr) waren die Bestätigung, daß das Produkt in jeder Hinsicht mit dem Produkt aus Beispiel 1 (d.h. polymorphe Form I) identisch war.

Beispiel 10

Eine Tabletten-Formulierung wird durch Vermischen der folgenden Substanzen in den unten im einzelnen angegebenen Gewichtsverhältnissen hergestellt:

Die polymorphe Form I des Monothanolamin-Salzes von

N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 23,69

Dicalciumphosphat, wasserfrei 113,37

Polyvinylpyrrolidon 50,00 /

Modifizierte vorgelatinierte y

Stärke, N. F. 10,00

Magnesiumstearat 2,65

Natriumlaurylsulfat 0,294

Nachdem die getrocknete Zusammensetzung innig vermengt worden ist, werden Tabletten aus der entstandenen Mischung gestanzt, wobei jede Tablette eine solche Größe hat, daß sie 20 mg des aktiven Inhaltsstoffs enthält. Andere Tabletten mit einem Gehalt von 5,10 bzw. 50mg des aktivem Inhaltsstoffs werden ebenfalls auf ähnliche Art hergestellt, wobei lediglich jeweils die entsprechende Menge der Tablettenmischung verwendet wird.

Beispiel 11

Eine trockene feste pharmazeutische Zusammensetzung wird durch Vereinigen der folgenden Substanzen in den unten angegebenen Gewichtsverhältnissen hergestellt:

Die polymorphe Form I des Monoethanolamin-Salzes von

N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 59,21

Dicalciumphosphat, wasserfrei 230,10

Maisstärke, U. S. P. 32,50

Natriumlaurylsulfat 0,32

Magnesiumstearat 2,87

Die so hergestellte getrocknete feste Mischung wird anschließend innig verrührt, um ein gepulvertes Produkt zu erhalten, welches in jeder Hinsicht vollständig homogen ist. Harte Gelatinekapseln (Nr. 2) mit der pharmazeutische Zusammensetzung werden anschließend hergestellt, indem man jeweils eine ausreichende Substanzmenge verwendet, um jede Kapsel mit 50mg des aktiven Inhaltsstoffs zu versehen.

Beispiel 12

Eine wäßrige Propylenglycol-Lösung, die die polymorphe Form I des Monoethanolamin-Salzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy^H-i^-benzothiazin-S-carboxamid-IJ-dioxid enthält, wird durch Auflösen der letztgenannten Substanz in Propylenglycol-Wasser (1:4, w/w) hergestellt, das 1 Gew.-% Trinatriumphosphat enthält und auf einen apparenten pH von 8,0 eingestellt ist. Die eingesetzte Verbindungsmenge ist so gewählt, daß die entstandene Lösung 5 mg des aktiven Inhaltsstoffs pro ml Lösung enthält. Die Lösung wird anschließend mittels Filtration durch eine Cellulose-Membran mit 0,2/xm Porengröße sterilisiert. Die so erhaltene sterile wäßrige Propylenglycol-Lösung ist dann für die intramuskuläre Verabreichung an Tiere geeignet.

Beispiel 13

Eine wäßrige injizierbare Lösung wird hergestellt, indem man zuerst einen Gewichtsteil der polymorphen Form I des Monoethanolamin-Salzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid mit 2,5 Gewichtsteilen Dinatriumphosphat mit Hilfe von Mörser und Pistill innig vermischt. Die so erhaltene trockene Grundmischung wird anschließend mit Ethylenoxid sterilisiert und danach aseptisch in Ampullen gefüllt und verschlossen. Für die intravenöse Verabreichung wird vor der Verwendung eine ausreichende Menge destilliertes Wasser zu jeder der gefüllten Ampullen gegeben, um schließlich eine Lösung mit einem Gehalt von 10mg des aktiven Inhaltsstoffs pro ml der injizierbaren Lösung zu bereiten.

Beispiel 14

Eine Tabletten-Formulierung wird durch Zusammenmischen der folgenden Substanzen in den unten genau angegebenen Gewichtsverhältnissen hergestellt:

Die polymorphe Form I des Mpnoethanolamin-Salzes von

N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 23,92

Mikrokristalline Cellulose 311,03 Modifizierte vorgelatinierte

Stärke, N. F. 84,00

Magnesiumstearat 0,945

Natriumlaurylsulfat 0,105

Nachdem die getrocknete Zusammensetzung innig vermengt worden ist, werden aus der entstandenen Mischung Tabletten gestanzt, wobei jede Tablette eine solche Größe hat, daß sie 20 mg des aktiven Inhaltsstoffs enthält. Andere Tabletten mit einem Gehalt von 5,10 bzw. 50 mg des aktiven Inhaltsstoffs werden ebenfalls in ähnlicher Weise hergestellt, wobei jeweils lediglich die entsprechende Menge der Tablettenmischung verwendet wird.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung der polymorphen Form I des Monoethanolamin-Salzesvon N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H- i i^-benzothiazin-S-carboxamid-i.i-dioxid durch Umsetzen von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3- j carboxamid-'U-dioxid mit Monoethanolamin, wobei man ein Produkt herstellt, das unter Zersetzung bei etwa 178^CC bis

181⁰C schmilzt, das ein charakteristisches Röntgen-Pulverdiagramm-Beugungsmuster mit charakteristischen Peaks bei !

10.6°, 12.1°, 13.0°, 17.4°, 17.6°, 18.1°, 19.3°, 20.4°, 21.1°, 21.9°, 26.4°, 28.7°, 29.0°, 30.4°, 31.9°, und 32.5°, in Winkelgraden |

20 ausgedrückt, aufweist, und das überdies charakterisiert ist durch das Infrarot-Absorptionsspektrum in Kaliumbromid mit ;

den folgenden charakteristischen Absorptionsbanden, ausgedrückt in reziproken Zentimetern bei: 1620,1595,1570,1530, j

1510,1435,1400,1315,1300,1 287,1250,1235,1180,1165,1150,1112,1090,1 060,1010,990,975,930,870,800,770,755, |

735,660,650,620,565,540,510,455,400 und 365 das genannte Verfahren gekennzeichnet ist durch Ausfällen der genannten j

polymorphen Form I aus einer Lösung des ursprünglichen Reaktionsprodukts mit der polymorphen Form Il in einem polaren i

protischen Solvens oder einem polaren oder nicht polaren aprotischen Solvens nach vorangehendem Rühren der genannten Lösung bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20⁰C bis etwa zur Siedetemperatur des Solvens, bis die Bildung der genannten polymorphen Form I im wesentlichen vollständig ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Solvens ein polares protisches Solvens ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Solvens ein niederes Alkanol ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Solvens Methanol ist.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Solvens Ethanol ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Solvens ein aprotisches Solvens ist.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Solvens Acetonitril ist.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Solvens Aceton ist.

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Solvens Methylenchlorid ist.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung, die die polymorphe Form Il enthält, für einen Zeitraum von mindestens 3 h gerührt wird, wobei man die polymorphe Form I erhält.