DD202568A5

DD202568A5 - Verfahren zur herstellung wasserloeslicher benzothiazindioxid-salze

Info

Publication number: DD202568A5
Application number: DD82240296A
Authority: DD
Inventors: Joseph G Lombardino
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1981-06-01
Filing date: 1982-05-28
Publication date: 1983-09-21
Also published as: AU529387B2; GR76822B; US4434163A; DK241782A; NO821768L; IE821287L; PH17684A; YU113882A; FI74706C; MY8700501A; DE3262028D1; FI74706B; OA07113A; NZ200800A; SG23287G; RO84699A; EP0066458B1; IE53240B1; GB2101126A; DK149025C

Abstract

Die wasserlöslichen Lysin- und Arginin-Salze von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid wurden hergestellt. Diese neuen Salze sind als nicht-steroidale antiarthritische Mittel therapeutisch brauchbar, insbesondere parenteral verabreicht. Verfahren zur Herstellung dieser Salze aus dem entsprechenden sauren Ausgangsmaterial und der geeigneten Aminbase werden zur Verfügung gestellt.

Description

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Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Benzothiazin-

dioxid-Salze

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer und brauchbarer Benzothiazindioxid-Salze, insbesondere bestimmter neuer wasserlöslicher Salze von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, die im Hinblick auf ihre einzigartigen chemotherapeutischen Eigenschaften von besonderem Wert sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In der Vergangenheit sind verschiedene Versuche unternommen worden, neue und bessere entzündungshemmende Mittel zu erhalten. Zu diesen Bemühungen gehörten größtenteils die Synthese und das Testen verschiedener Steroidverbindungen, wie

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der Corticosteroide oder nicht-steroidaler Substanzen saurer Natur, wie Phenylbutazon, Indomethacin und dergleichen, sowie eines neuen Mittels, als Piroxicam bekannt, Letztere Substanz ist ein Vertreter einer Klasse von in der US-PS 3 591 584 beschriebenen entzündungshemmenden A-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxiden. Bei der weitergehenden Suche nach verbesserten entzündungshemmenden Mitteln jedoch besteht ein eindeutiger Bedarf an antiarthritischen Mitteln, die parenteraler Verabreichung angepaßt sind.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Deckung dieses Bedarfs durch Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung solcher Mittel.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, daß bestimmte neue,wasserlösliche Baserisalze von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid als nicht-steroidale therapeutische Mittel zur Linderung schmerzhafter Entzündungszustände, wie sie z.B. durch rheumatoide Arthritis verursacht werden, brauchbar sind. Die erfindungsgemäßen neuen Salze sind unter den Lysin- und Arginin-Salzen von N-{2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, einer sauren Verbindung der Formel

worin R 2-Pyridyl ist, ausgewählt. Diese Salze sind zur Linderung der vorerwähnten arthritischen Wirkungen, insbeson-

dere bei parenteralem Verabreichungswege, brauchbar.

Gemäß den zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Salze angewandten Verfahren wird N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid mit wenigstens einer äquivalenten Menge in Mol einer organischen Aminbase, ausgewählt unter Lysin und Arginin, zusammengebracht. Diese Reaktion erfolgt normalerweise in einem polaren, protischen Lösungsmittel, wie Wasser oder einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol usw. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur durchgeführt, die im Bereich von etwa 20 bis zu etwa 100⁰C für etwa 0,5 bis etwa 30 min liegt, wenngleich es in der Praxis gewöhnlich am bequemsten ist, die Reaktion bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchzuführen. Nach dem Ende der Reaktion wird das gewünschte Salz als Produkt leicht in herkömmlicher Weise isoliert, z.B. zuerst durch Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch und anschließendes Verreiben des anfallenden festen Rückstands oder rohen Konzentrats mit einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie Äthylacetat/Chloroform usw. Andererseits kann die Notwendigkeit der Isolierung auch dadurch vermieden werden, daß wässrige Lösungen des Salzes, wie in situ gebildet, durch geeignete Konzentrationseinstellung der Lösung verwendet werden.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Salze erforderlichen Ausgangsmaterialien sind alle bekannte Verbindungen. Beispielsweise ist N-(2-Pyridyl-2-methyi-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (Piroxicam) in der US-PS 3 591 584 sowie in der Veröffentlichung von J. G. Lombardino et al. im Journal of Medicinal Chemistry, Band 16, S. 493 (1973) mit der Gesamtsynthese aus leicht zugänglichen organischen Materialien beschrieben. Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Amin-Additionssalze eingesetzten Aminbasen sind alle im Handel erhältliche Materialien.

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Die erfindungsgemäßen N-(2-Pyridyl)^- 1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-Salze sind der therapeutischen Verwendung als antiarthritische Mittel leicht anzupassen. Beispielsweise zeigen die Lysin- und Argininsalze von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid entzündungsheminende Aktivität bei dem Carrageenin-induzierten Rattenpfoten-Ödem-Standardtest (beschrieben von CA. Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med./ Band 111, S. 544 (1962)). Die hier beschriebenen Benzothiazindioxid-Salze zeigen zusätzliche Vorteile. Beispielsweise sind, obgleich N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2-H-1 ,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (Piroxicam) als solches sehr mäßig in Wasser löslich ist, die Lysin- und Argininsalze von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1 ,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid in dem Lösungsmittel schnell (d.h. sofort) löslich und werden daher rascher in den Blutstrom nach oraler Verabreichung absorbiert als das entsprechende, weniger lösliche Calciumsalz oder sogar das wasserfreie Natriumsalz des speziellen Wirkstoffs (die beide nach der bereits-in der US-PS 3 591 584 ausgeführten Arbeitsweise hergestellt werden). Außerdem liefern diese besonderen Salze wasserklare, stabile wässrige Lösungen selbst bei.sehr hohen Konzentrationswerten (>5O mg/ml). Dies ist wirklich eine überraschende Tatsache, wenn man berücksichtigt, daß das Tromethaminsalz von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und das entsprechende Triäthanolaminsalz beide mäßig wasserlöslich sind und daß das einfache Ammoniumsalz sich als höchst instabil erweist, wenn es Trocknungsbedingungen unter Vakuum unterworfen wird.

Die hier beschriebenen Salze können als antiarthritische Mittel entweder oral, parenteral oder topisch verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Salze in Dosen im Bereich von etwa 5,0 mg bis zu etwa 1000 mg/Tag verabreicht, wenngleich notwendigerweise Abwandlungen je nach dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden und dem besonderen, gewählten

Verabreichungswege auftreten. Eine Dosis im Bereich von etwa 0,08 bis etwa 16 mg/kg Körpergewicht pro Tag wird gewöhnlich bevorzugt, wenngleich Schwankungen in Abhängigkeit von der individuellen Reaktion auf das Arzneimittel sowie der Art der pharmazeutischen Zusammenstellung und der Zeitabstände, in denen eine solche Verabreichung erfolgt, auftreten. In Manchen Fällen können Dosen unterhalb der Untergrenze des vorgenannten Bereichs angebracht sein, während in anderen Fällen höhere Werte angewandt werden können, unterteilt in mehrere kleinere Dosen zur Verabreichung über den Tag hinweg.

Die erfindungsgemäßen Salze können alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern nach den verschiedenen, zuvor angegebenen Wegen in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht werden, d.h., sie können mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, weichen und harten Rauten- oder Rundpastillen, harten Bonbons, Pulvern, Sprühmitteln·, Cremes, Pomaden, Suppositorien, Gelees, Pasten, Lotionen, Salben, wässrigen Lösungen und Suspensionen, Injektionslösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige "Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel usw. Weiter können orale pharmazeutische Zubereitungen in geeigneter Weise gesüßt und/oder aromatisiert werden. Im allgemeinen sind die erfindungsgemäßen Salze in solchen Dosierungsformen in Konzentrationen im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% zugegen.

Für orale Verabreichung können Tabletten mit verschiedenen Exzipientien, wie mikrokristalliner Zellulose, Natriumzitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke, vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten₇ zusammen mit Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine

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und Gummi arabicum, angewandt werden. Außerdem sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig sehr nützlich für Tablettierungszwecke. Feste Zusammenstellungen ähnlicher Art können auch als Füllmaterialien in harten. Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien umfassen auch Lactose oder Milchzucker,sowie hochmolekulare Polyäthylenglykole. Wenn wässrige Lösungen und Suspensionen und/oder Elixiere für orale Verabreichung gewünscht sind, kann der aktive Bestandteil mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, färbendem Material oder Farbstoffen und, wenn gewünscht, emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glyzerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen hiervon kombiniert werden.

Für parenterale Verabreichung können Lösungen dieser Aminsalze in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässrigem Propylenglykol oder wässrigem Äthanol verwendet werden, sowie sterile wässrige Lösungen in destilliertem Wasser. Die wässrigen Lösungen sollten geeignet gepuffert sein (pH 8) und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht sein. Diese wässrigen Lösungen eignen sich für intravenöse Injektion. Die öligen Lösungen eignen sich für intra-artikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke. Außerdem können die genannten Amin-Additionssalze auch topisch verabreicht werden, wenn Entzündungszustände der Haut oder des Auges mit Cremes, Gelees, Pasten, Salben, Lösungen und dergleichen entsprechend pharmazeutischer Standardpraxis behandelt werden.

Die entzündungshemmende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird bei dem zuvor erwähnten Carrageenin-induzierten Rattenpfoten-Ödem-Standardtest demonstriert. Bei diesem Test wird die entzündungshemmende Aktivität als Prozent Hemmung der Ödembildung in der Hinterpfote männlicher Albinoratten (mit einem Gewicht von 150 bis 190 g) als Reaktion auf subplantare Injektion von Carrageenan bestimmt. Das Carragee-

nin wird als 1%ige wässrige Suspension (0,05 ml) 1 h nach oraler Verabreichung des Wirkstoffs injiziert, der normalerweise in Form einer wässrigen Lösung gegeben wird. Die Ödembildung wird dann ermittelt, indem das Volumen der Pfote mit Injektion zu Beginn sowie drei Stunden nach der Carrageenin-Injektion gemessen wird. Die Volumenzunahme drei Stunden nach der Carrageenin-Injektion stellt die individuelle Reaktion dar. Verbindungen werden als aktiv angesehen, wenn der Unterschied der Reaktion zwischen den mit dem Wirkstoff behandelten Tieren (6 Ratten pro Gruppe) und einer Kontrollgruppe, die nur Träger erhält, beim Vergleich mit den Ergebnissen signifikant ist, die Standard-Verbindungen, wie Acetylsalicylsäure zu 100 mg/kg oder Phenylbutazon zu 33 mg/kg, beide oral verabreicht, liefern.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

In einen mit Magnetrührer und Rückflußkühler ausgestatteten 1000 ml-Erlenmeyer-Kolben wurden 3,5 g (0,01056 28 Mol) N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, 1,54 g (0,0105628 Mol) L-Lysin (der Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin) und 700 ml Äthanol gebracht, was zu einer gelben Suspension führte. Diese Suspension wurde dann auf Rückfluß erwärmt und mit 10 ml Wasser behandelt, die langsam beim Rückflußpunkt zugesetzt wurden. Die anfallende gelbe Lösung wurde dann auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und unter vermindertem Druck nahezu zur Trockne eingeengt, um einen gelben Schaum zu ergeben. Dieses Material wurde anschließend mit 400 ml Diäthyläther unter Aufschlämmen über Nacht für etwa 16h behandelt und dann in üblicher Weise filtriert, um einen feinen,gelben Feststoff zu ergeben. So wurden schließlich 4,5 g (89%) des reinen, amorphen L-Lysinsalzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin~3-carboxamid-1,1-dioxid (als

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Hemihydrat mit 0,25 Mol Diäthyläther) erhalten. Das Reinprodukt wurde massenspektroskopisch und durch IR-Spektren sowie durch Elementaranalyse charakterisiert.

Analyse berechnet für ^ci5^Hi3^N3^O4^S'^C6^Hi4^N2^O2^>O'^5H2^O'^O/25

C₂H₅OC₂H₅:

C 52,31 H 6,08 N 13,86 gefunden : C 52,52 H 6,14 N 13,77

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 5,0 g (0,0151 Mol) N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid in 400 ml Wasser wurden 2,77 g (0,0159 Mol) L-(+)-Arginin (der Fisher Scientific Company, New York, N.Y.) gegeben und das anfallende Gemisch auf einem Dampfbad unter Rühren 5 min erwärmt. Die so erhaltene wässrige Lösung wurde dann filtriert, um etwas unlösliches Material zu entfernen, worauf das Filtrat im Vakuum zu einem gelben Öl als zurückbleibender Flüssigkeit eingengt wurde. Verreiben dieses Materials mit. einem Chloroform (80 ml)/Äthylacetat (150 ml)-Lösungsmittelsystem und anschließendes Rühren bei Raumtemperatur (ca. 25°C) über Nacht (ca. 16h) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre lieferte dann einen gelben, festen Niederschlag, der durch Abnutschen gewonnen wurde. Nach dem Trocknen des gewonnenen festen Materials im Vakuum bei 57 ⁰C (1,0 mm Hg) bis zur Gewichtskonstanz wurden letztlich 5,36 g (70 %) Ausbeute des reinen, amorphen L-Argininsalzes von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (als Hydrat), Schmp. 142-145 ⁰C (Zers.) erhalten. Das Reinprodukt wurde weiter durch Elementaranalyse charakterisiert.

Analyse berechnet für C₁₅H₁₃N₃O₄S-CgH₁₄N₄O₃-H₂O:

C 48,17 H 5,58 N 18,73 gefunden: C 47,84 H 5,72 N 18,69

Beispiel 3

Eine wässrige Injektionslösung wird hergestellt, indem zuerst ein Gewichtsteil des L-Lysinsalzes von N-(2-Pyridyl)-2-methy1-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxid mit 2,5 Gewichtsteilen Dinatriumphosphat mit Hilfe von Mörser und Pistill innig zusammengemischt wurden. Das so erhaltene vermahlene Trockengemisch wird dann mit Äthylenoxid sterilisiert und danach aseptisch in Ampullen gebracht und hermetisch verschlossen. Für intravenöse Verabreichung wird genügend destilliertes Wasser jeder der gefüllten Ampullen vor der Verwendung zugesetzt, um schließlich eine Lösung zu schaffen, die 10 mg des aktiven Bestandteils pro ml Injektionslösung enthält. "

Claims

P.C. (Ph) 6410B

-W-

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Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Lysin- oder Argininsalzes von N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, gekennzeichnet durch Umsetzen von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid mit Lysin bzw. Arginin.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß wenigstens eine äquivalente Molmenge an Lysin oder Arginin relativ zum N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in einem polaren protischen Lösungsmittel erfolgt.
4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel Wasser verwendet wird.
5. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel ein niederes Alkanol verwendet wird.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 bis zu etwa 100 °C erfolgt.
7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Lysinsalz von N- (2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid hergestellt wird.
8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Argininsalz von N-(2-Pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid hergestellt wird.