DD243208A5 - Verfahren zur herstellung von stabilisierten injektionszusammensetzungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren fuer die Herstellung von farb- und p H-Wert-stabilisierten, waessrigen, parenteralen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die aus einem antibakteriellen Aminoglykosid bestehen, welches aus einem Pyranosering besteht, der zwischen den Positionen 4 und 5 ungesaettigt ist und an der Position 5 mit einer Aminoalkylgruppe substituiert ist, vorzugsweise Sisomicin, Netylmicin oder 5-Episisomicin oder deren parenteral akzeptierbaren Salze. Nach dem Verfahren der Erfindung wird der aktive Bestandteil in Wasser aufgeloest, der p H-Wert der Loesung wird auf 7,3 bis 7,4 abgestimmt, der Loesung wird ein Antioxydationsmittel zugesetzt, durch die Loesung wird nach der sterilen Filtration Stickstoffgas hindurchgeblasen, und die so gewonnene Loesung wird in Ampullen abgefuellt.
Description
Hierzu 3 Seiten Zeichnungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von stabilisierten Injektionszusammensetzungen, die ein antibakterielles Aminoglykosid enthalten, das aus einem Pyranosering besteht, der zwischen den Positionen 4'und 5'ungesättigt ist und mit einer Aminoalkylgruppe in der Position 5'substituiert ist, und zwar vorzugsweise mit Sisomicin, Netylmicin oder 5-Episisomicin und deren parenteral akzeptierbaren Salzen.
Es ist bekannt, daß es bestimmte Probleme im Zusammenhang mit der Stabilisierung der Farbe und des pH-Wertes von Lösungen von Antibiotika, die zu der oben genannten Gruppe gehören, gibt. Um diese Probleme zu überwinden, wurde vorgeschlagen (HU-PA SchE-699), den Ausgangs-pH-Wert der Zusammensetzung auf 5,0 bis 6,5 einzustellen und vorzugsweise, aber nicht unbedingt, ein Antioxydationsmittel zuzusetzen. Nach dieser Patentbeschreibung kann eine stabile Zusammensetzung vorzugsweise bei einem pH-Wert von 6,2 bis 6,5 hergestellt werden. Die Stabilität dieser Lösungen entspricht jedoch in einer Reihe von Fällen immer no,ch nicht den Anforderungen der Praxis.
Mit der Erfindung soll diesem Mangel des Standes der Technik abgeholfen werden.
Bei der Untersuchung der elektrochemischen Oxydation von Sisomicinsulfat bei verschiedenen pH-Werten wurde festgestellt, daß das Spitzenpotential der elektrochemischen Oxydaten mit zunehmendem pH-Wert auf eine bestimmte Grenze zurückgeht.
Die Fig. 1,2 und 3 zeigen die voltametrischen Kurven, die durch elektrochemische Oxydation von Präparaten erzielt wurden, welche die gleiche Zusammensetzung wie im Beispiel 1 haben und Sisomicinsulfat als aktiven Bestandteil aufweisen.
Die Kurven zeigen, daß ein niedrigeres Spitzenpotential zusammengehört mit höheren pH-Werten. Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß die Sisomicinzusammensetzungen, die auf einen höheren pH-Wert abgestimmt wurden (pH-Wert 7,3) stabiler als die Zusammensetzungen mit einem niedrigeren pH-Wert sind, obwohl die Spitzenpotentiale mit zunehmendem pH-Wert abnehmen. Das gilt auch für die Zusammensetzungen, welche die oben genannten Antibiotika enthalten.
Demzufolge können nach der Erfindung stabile pharmazeutische Präparate aus den oben genannten Antibiotika in einem wesentlich höheren pH-Wert-Bereich hergestellt werden, als das früher beschrieben wurde.
Der pH-Wert von normalem Blut oder Plasma, d. h. von physiologischem Blut und Geweben, liegt im Bereich von 7,3 bis 7,4, und dieser pH-Wert wird auch nach der Erfindung angewendet. Folglich können die Antibiotika dem Organismus bei einem optimalen pH-Wert verabreicht werden, d.h. beim pH-Wert des physiologischen Blutes. Der behandelte Organismus bleibt daher von schädlichen Nebenwirkungen unbeeinflußt, was vom Standpunkt der medizinischen Behandlung optimal ist.
Nach der Erfindung können daher stabile pharmazeutische Präparate hergestellt werden, welche als aktiven Bestandteil entweder Sisomicin (HU-PS 079145), Nethylmicin (HU-PS 170513) oder ähnliche oder verwandte Derivate enthalten.
Die pH-Wert- und farbstabilisierten, wäßrigen, parenteralen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die nach der Erfindung hergestellt werden, bestehen auseinem anti bakteriellen Aminoglykosid. Sie sind besonders für Injektionen geeignet.
Das Verfahren nach der Erfindung zur Herstellung der oben genannten pH-Wert- und farbstabilisierten, wäßrigen, parenteralen pharmazeutischen Zusammensetzungen ist erfindungsgemäß gekennzeichnet durch
— Auflösung eines antibakteriellen Aminoglykosids, das aus einem Pyranosering, welcher zwischen den Positionen 4' und 5' ungesättigt und an der Position 5' mit einer Aminoalkylgruppe substituiert ist, oder dessen pharmakologisch akzeptablen Salz besteht, in Wasser,
— Abstimmung des pH-Wertes der Lösung auf 7,3 bis 7,4,
— Zusatz eines Antioxydationsmittels zur Lösung,
— Aufsteigenlassen von Stickstoffblasen durch die Lösung nach der sterilen Filtration und
— Abfüllen der so gewonnenen Lösung unter Stickstoff in Ampullen.
Vorzugsweise werden Sisomicin, Netylmicin oder 5-Episisomicin oder deren parenteral akzeptablen Salze als antibakterielle Aminoglykoside verwendet.
Phosphit- oder Sulfitsalze können vorzugsweise als Antioxydationsmittel eingesetzt werden, aber es kann auch jedes andere System angewendet werden, das neutral oder nicht schädlich gegenüber dem Organismus reagiert.
Der pH-Wert kann durch den Zusatz von Natriumhydroxid und/oder Puffersystemen abgestimmt werden. Vorzugsweise können 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiolpuffer und/oder Natriumhydroxid und Kaliumhydrogenphosphatpuffer eingesetzt werden.
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Es wurde ein Vergleichsexperiment durchgeführt, bei welchem
— eine Sisomicinsulfatlösung, die ohne pH-Wert-Abstimmung hergestellt wurde (Lösung 1 a),
— eine Lösung, wie sie in der ungarischen Patentanmeldung SchE-699 für einen pH-Wert von 6,2 beschrieben wird, der für diese Anmeldung als bester pH-Wert ausgewiesen wird (Lösung 1 b), und
— die nach der Erfindung hergestellte Lösung (Lösung 1 c) vom Standpunkt der Stabilität verglichen wurden.
Die Zusammensetzungen hatten folgende Zubereitungen und Rezepturen:
Lösung 1a: (mg)
Sisomicin (in Form von Sisomicinsulfat) 50,0
Natriummetabisulfit 3,0
Methylparaben 0,8
Propylparaben 0,1
Dinatriumethylendiamintetraazetat 0,1
Natriumchlorid 3,6
Destilliertes Wasser ad 1,0 ml
Lösung 1b: (mg)
Sisomicin (in Form von Sisomicinsulfat) 50,0 Natriumsulfit 0,8
Natriummetabisulfit 2,4
Propylparaben 0,1
Methylparaben 0,8
Dinatriummethylendiamihtetraazetat 0,1
Natriumchlorid 3,9
Destilliertes Wasser ad 1,0 ml
Der pH-Wert der Lösung betrug etwa 5,2. Der Lösung wurde 0,1 N Natriumhydroxid zugesetzt, um den pH-Wert auf 6,2 abzustimmen.
Lösung 1c: (mg)
Sisomicin (in Form von Sisomicinsulfat) 50,0 Natriumsulfat 0,8
Natriummetabisulfit 2,4
Propylparaben 0,1
Methylparaben 0,8
Dinatriumethylendiamintetraazetat 0,1
Natriumchlorid 3,9
Destilliertes Wasser ad 1,0 ml
Der pH-Wert der Lösung betrug etwa 5,2. Der Lösung wurde 1 N Natriumhydroxid zugesetzt, um den pH-Wert auf 7,35 abzustimmen. Die oben genannten Lösungen wurden unter einer Stickstoffatmosphäre hergestellt und abgefüllt. Die Lösungen wurden folgendermaßen untersucht:
Die Proben wurden bei 400C, 500C und 600C 30 Tage in einer thermostatisch geregelten Heißluftkammer behandelt; anschließend wurden pH-Wert, Farbe und Gehaltan aktivem Bestandteil kontrolliert. Die Farbe wurde mit dem Farbmaß nach Ph.
Hg. Vl. verglichen, der Gehalt an aktivem Bestandteil wurde mikrobiologisch durch Messung der biologischen Aktivität bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Lösung 1 a Lösung 1 b Lösung 1c
4O0C 5O0C 6O0C 4O0C 50°C 6O0C 40°C 5O0C 6O0C
| pH | 2,25 | 2,38 | 2,38 | 3,39 | 3,39 | 2,42 | 7,30 | 7,30 | 7,30 |
| Farbe | S5 | sM | S4 | Se-7. | S^7 | S0-Si | S2 | S2 | |
| Akt. B. | |||||||||
| % | 93,9 | 90,6 | 79,0 | 99,0 | 99,5 | 99,0 | 99,7 | 99,7 | 99,6 |
Man konnte feststellen, daß die Lösung 1 a bei Wärmebehandlung nicht beständig war. Der aktive Bestandteil der Lösung 1 bwar nach der Wärmebehandlung zufriedenstellend, die Farbe hatte jedoch bereits bei einer Wärmebehandlung bei 400C stark nachgedunkelt, und der pH-Wert hatte sich erheblich verringert. Bei der Lösung 1 c, die nach der Erfindung hergestellt worden war, waren sowohl Farbe als auch Gehalt an aktivem Bestandteil selbst nach der Wärmebehandlung bei 600C angemessen, und der pH-Wert blieb unverändert.
Es wurde eine Zusammensetzung mit folgender Rezeptur hergestellt:
(mg)
Sisomicinbasis (in Form eines Sulfats) 10,0
Propyl-p-oxybenzoat(Ph.Hg.VI.) 0,2
Methyl-p-oxybenzoat(Ph.Hg.VI.) 1,3
Dinatriumethylendiamintetraazetat (BP.73) 0,1
Natriumsulfit (BP.80) 1,5
Natriumpyrosulfit(Ph.Hg.VI.) 2,5
Natriumchlorid (Ph. HG. Vl.) 4,9 Für Injektionen geeignetes destilliertes Wasser
(Ph. Hg. Vl.) ad 1,0ml
Der pH-Wert der Lösung betrug 5,95. Durch den Zusatz von 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiolpuffer wurde der pH-Wert der Lösung auf 7,4 abgestimmt. Die Lösung wurde durch Hindurchblasen von Stickstoffgas und durch Filtern der so gewonnenen Lösung unter sterilen Bedingungen durch einen Bakterienfilter hergestellt und unter einer Stickstoffatmosphäre in Ampullen abgefüllt.
Farbe, pH-Wert und Stabilität des aktiven Bestandteils der Lösung entsprachen denen der Lösung 1 c aus Beispiel
Es wurde eine Zusammensetzung mit folgender Rezeptur hergestellt:
(mg)
Netylmiczinbasis (in Form eines Sulfats) 50,0
Propyl-p-oxybenzoat(Ph.Hg.VL) 0,1
Methyl-p-oxybenzoat (Ph. Hg. Vl.) 0,8
Dinatriumethylendiamintetraazetat (BP.73) 0,1
Natriumpyrosulfit(Ph. Hg. Vl.) 3,0
Natriumsulfit (BP. 80) 4,0
Natriumchlorid (Ph. Hg. Vl.) 2,0
Für Injektionen geeignetes destilliertes Wasser ad 1,0 ml
Der ursprüngliche pH-Wert der Lösung betrug 6,2. Er wurde durch den Zusatz von Natriumhydroxid und Kaliumhydrogensulfatpuffer auf 7,3 abgestimmt. Die Zusammensetzungen wurden nach Beispiel 2 hergestellt und in Ampullen gefüllt.
Farbe, pH-Wert und Stabilität des aktiven Bestandteils der Lösung wurden 30 Tage bei 4O0C, 5O0C und 600C untersucht und wurden als zufriedenstellend festgestellt.
Claims (4)
- Patentanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von pH-Wert- und farbstabilisierten, wäßrigen, parenteralen pharmazeutischen Zusammensetzungen, gekennzeichnet dadurch, daß es folgende Schritte umfaßt:— die Auflösung eines antibakteriellen Aminoglykosids, das aus einem Pyranosering, der zwischen den Positionen 4' und 5' ungesättigt und an der Position 5' mit einer Aminoalkylgruppe substituiert ist, oder dessen pharmakologisch akzeptablen Salz besteht, in Wasser,— die Abstimmung des pH-Wertes der Lösung auf 7,3 bis 7,4,— den Zusatz eines Antioxydationsmittels zur Lösung.— das Hindurchblasen von Stickstoff durch die Lösung nach dem sterilen Filtern und— das Abfüllen der so gewonnenen Lösung unter Stickstoff in Ampullen.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Sisomicin, Nethylmicin oder 5-Episisomicin oder deren parenteral akzeptablen Salze als antibakterielles Aminoglykosid einsetzt.
- 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man Natriumphosphit oder Natriumsulfit als Antioxydationsmittel einsetzt.
- 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man den pH-Wert der Lösung mit einem Puffersystem, das aus 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol besteht, einstellt.
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