JPH0794452B2 - 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗菌剤として有用な新規ピドンカルボン酸誘導
体、そのエステルおよびその塩に関する。

従来の技術 ナリジクス酸が抗菌剤として有用であることが明らかに
されて以来、種々のピリドンカルボン酸系化合物が合成
され、その抗菌剤としての有用性が検討されてきた。例
えば、特開昭62-187459号公報には本発明化合物と構造
類似のピリドンカルボン酸誘導体が開示されているが、
ここに開示されているピリドンカルボン酸は水溶液中に
おける光安定性が必ずしも十分でないことが指摘されて
いる。

発明の目的 本発明は、従来の化合物よりも抗菌力が更に増強される
とともに、水溶液中における光安定性に優れたピリドン
カルボン酸誘導体を提供するものである。

発明の構成 本発明化合物は、下記式（Ｉ） で表わされるピリドンカルボン酸誘導体、その低級アル
キルエステルおよびその塩である。

本明細書において、ハロゲン原子としては、例えばフッ
素、塩素または臭素が挙げられる。低級アルキル基とし
ては、例えばメチル，エチル，プロピル，ブチル，イソ
ブチル,t−ブチル，ペンチル，ネオペンチル等が挙げら
れる。

本発明化合物の塩としては、塩酸，リン酸などの無機酸
との塩；酢酸，乳酸，シュウ酸，コハク酸，メタンスル
ホン酸，マレイン酸，マロン酸，グルコン酸などの有機
酸との塩；アスパラギン酸，グルタミン酸などの酸性ア
ミノ酸との塩；あるいは式（Ｉ）の化合物のナトリウ
ム，カリウム，カルシウム，マグネシウム，亜鉛，銀な
どの金属塩；ジメチルアミン，トリエチルアミン，ジシ
クロヘキシルアミン，ベンジルアミンなどの有機塩基と
の塩；リジン，アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩が
挙げられる。

式（Ｉ）の化合物の低級アルキルエステルとしては、例
えばメチルエステル，エチルエステル，プロピルエステ
ル，ブチルエステル，ペンチルエステルなどが挙げられ
る。

本発明化合物はまた、水和物としても存在し得る。従っ
て、この様な形のものも当然本発明化合物に包含され
る。

さらにまた、本発明化合物は、複数の不斉炭素原子を有
するので立体異性体として存在し、これらの立体異性体
もまた本発明化合物に含まれる。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、下記一般式（II） （式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｙはアミノ基また
は保護されたアミノ基を意味し、Ｒは水素原子または低
級アルキル基を意味する。） で表わされる化合物に下記式 で表わされる化合物を反応させ、生成物を常法により単
離することによって製造することができる。

本反応は不活性溶媒中、10〜180℃好ましくは20〜130℃
において、原料化合物（II）と（III）とを10分〜24時
間、好ましくは30分〜３時間攪拌することにより実施で
きる。

溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド，エタノー
ル，メタノール，アセトニトリル，水，クロロホルム，
ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは
混合して使用してもよい。

本反応は酸受容体の存在下に原料化合物（III）を原料
化合物（II）に対して当量ないしやゝ過剰量使用して行
うのが一般的であるが、原料化合物（III）を過剰に用
いて酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。

酸受容体としては、例えばトリエチルアミン，ジメチル
アニリン,N,N−ジイソプロピルエチルアミン,1,8−ジア
ザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン（DBU），ピリジ
ンの如き有機塩基、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム
等の水酸化物、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム等の炭酸
塩、重炭酸ナトリウムや重炭酸カリウム等の重炭酸塩な
どが挙げられる。

本反応で使用される原料化合物（II）および／または
（III）は、必要に応じ、反応に関与しないアミノ基を
保護した形で用い、反応後常法によりその保護基を除去
してもよい。保護基としては、反応によって形成される
本発明化合物の構造を破壊することなく除去しうるもの
であれば如何なるものでもよく、ペプチド，アミノ糖，
核酸，あるいはβ−ラクタム系化合物の化学の分野で保
護基として通常用いられている保護基が使用される。好
ましい保護基としては、例えばアセチル，トリフルオロ
アセチル，エトキシカルボイルの如き易加水分解性基、
またはベンジル基の如き易加水素分解性基がその例とし
て挙げられる。

原料化合物（II）は参考例2,3および５に記載の方法あ
るいはこれに準じた方法により製造することができる。

かくして得られる本発明化合物が低級アルキルエステル
である場合、そのエステル部分を常法により加水分解す
ることによって、式（Ｉ）の化合物に変換することがで
きる。

このようにして製造される本発明化合物は、常法に従い
単離、精製される。単離、精製条件によって、塩の形や
遊離の形で得られるが、これらは、目的に応じて相互に
変換され、目的とする形の本発明化合物が製造される。

本発明化合物の立体異性体は通常の方法、例えば分別結
晶，クロマトグラフィ分離等により、互いに分離するこ
とができる。なお、特定の立体配置を有する原料化合物
を用い、上記方法によって対応する特定の立体配置を有
する本発明化合物を製造することもできる。

発明の効果 かくして得られる化合物（Ｉ）、その低級アルキルエス
テルおよびその塩はいずれも新規化合物であり、それら
は極めて優れた抗菌活性を示すので、抗菌剤として価値
あるものである。化合物（Ｉ）またはその塩は、ヒトお
よび動物用医薬は勿論のこと、魚病薬、農薬、食品の保
存剤等としても使用することが可能である。また、化合
物（Ｉ）のエステル体は化合物（Ｉ）の合成原料として
価値あるものである。

次に本発明化合物の抗菌活性ならびにその他の諸性質を
下記の化合物との対比において説明する。

本発明化合物： ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（シス−3,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（実施例
１の化合物）． 化合物A: １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピペラ
ジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸（シプロフロキサシン）． 化合物B: ５−アミノ−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
７−（１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸（特開昭62-187459号公
報）． 試験例１（試験管内抗菌活性） 最小発育阻止濃度（MIC:μg/ml）をChemotherapy,29
（１）,76（1981）に記載の方法に従い、ミューラー・
ヒントン培地を用いる寒天平板希釈法によって測定し
た。結果を第１表に示す。

試験例２（感染防御効果） マウス全身感染症に対する効果を欧州特許公開公報第31
2085号に記載の方法に準じて測定した。結果を第２表に
示す。

試験例３（抗マイコプラズマ活性） 欧州特許公開公報第312085号に記載の方法に準じて抗マ
イコプラズマ活性を測定した。結果を第３表に示す。

試験例４（抗クラミディア活性） 欧州特許公開公報第312085号に記載の方法に準じて抗ク
ラミディア活性を測定した。結果を第４表に示す。

試験例５（急性毒性） Std−ddY系雄性マウスに対する本発明化合物の経口毒性
を常法により調べ、LD₅₀値（mg/kg）をベーレンス・ケ
ルバー法によって算出した。結果、本発明化合物の経口
毒性（LD₅₀：＞2,000mg/kg）は極めて低いものであっ
た。

試験例６（尿中排泄） 本発明化合物の懸濁液をマウスに経口投与（5mg/kg）
し、投与後24時間にわたり尿を採取する。尿中の化合物
濃度をエシェリチア・コリkpを指示菌とするバイオアッ
セイにより定量し、回収率8.33％の結果を得た。

試験例７（水溶液中における光安定性） 各化合物を0.1N塩酸または0.1N水酸化ナトリウム水溶液
に溶かして0.05mg/mlの試験溶液を調製する。

各試料溶液を10mlの無色メスフラスコに入れ、蛍光灯
（6000ルクス）下20℃で100時間光を照射する。実験開
始時および100時間後の溶液中の化合物含量を高速液体
クロマトグラフィを用いて、標準溶液とのピーク高さの
比較により算出した。

結果を第５表に示す。表中の数字は初期値を100とした
時の残存率（％）を表わす。

本発明化合物は、in vitroテストにおいて優れた抗菌活
性と広い抗菌スペクトルを示す。

また、本発明化合物は、種々の細菌による動物での全身
感染症に対して優れた感染防御効果を示すと共に、動物
での一般毒性試験において良好な安全性を示す。

さらにまた、本発明化合物は、尿中排泄のみならず水溶
液中の光安定性において優れた性質を有している。

従って、本発明化合物は、経口用抗菌剤としてばかりで
なく注射用抗菌剤としても有用な化合物である。

本発明化合物をヒトに抗菌剤として使用する場合、そん
投与量は、年齢，体重，症状，投与経路などにより異な
るが、１日当たり5mg〜5gを１回ないし数回に分けて投
与することが推奨される。

本発明化合物は原末のままで投与されてもよいが、通
常、製剤用担体と共に調製された形で投与される。その
具体例としては、錠剤，液剤，プセセル剤，顆粒剤，細
粒剤，散剤，シロップ剤，注射剤，軟膏剤等が挙げられ
る。これらの製剤は常法に従って調製される。経口用製
剤担体としては、デンプン，マンニット，結晶セルロー
ス,CMC Na,水，エタノール等の製剤分野において常用さ
れ、かつ本発明化合物と反応しない物質が用いられる。
注射用担体としては、水，生理食塩水，グルコース溶
液，輸液剤等の注射剤の分野で常用される担体が挙げら
れる。

また、上記の液剤および軟膏剤は、耳鼻咽喉科や眼科に
おける治療においても使用されうる。

実施例 次に参考例および実施例を挙げて本発明化合物の製造法
を更に具体的に説明する。

参考例１ ３−シクロプロピルアミノ−２−（2,3,4,6−テトラフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチル： （１）公知化合物2,3,4,6−テトラフルオロ安息香酸38.
8gを塩化チオニルで処理して、油状の2,3,4,6−テトラ
フルオロ安息香酸クロリド36gを得る。b.p.87〜89℃（3
6mmHg）． （２）上記化合物36gを無水トルエン中、ナトリウムマ
ロン酸ジエチルと反応させて、2,3,4,6−テトラフルオ
ロベンゾイルマロン酸ジエチルを油状物として得る。こ
れに水と触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、2.5
時間加熱還流して、油状の2,3,4,6−テトラフルオロベ
ンゾイル酢酸エチル28.4gを得る。b.p.103〜104℃（3mm
Hg）． （３）上記化合物28.4gをオルトギ酸エチルと無水酢酸
で処理して、３−エトシキ−２−（2,3,4,6−テトラフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチルとし、次いでこの
化合物をシクロプロピルアミンで処理して、目的物を3
2.8gを得る。

m.p.107〜108℃． 参考例２ １−シクロプロピル−5,6,7−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル： ３−シクロプロピルアミノ−２−（2,3,4,6−テトラフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチル33g,フッ化カリウ
ム8.85gおよびジメチルホルムアミド100mlの混合物を15
0〜160℃で２時間攪拌後、室温まで放冷する。反応液に
水300mlを加え、結晶を濾取する。この結晶にクロロホ
ルムおよび水を加え、水層を飽和炭酸ナトリウム水でア
ルカリ性とする。クロロオルム層を分取し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去する。残渣をカラ
ムクロマトゴラフィに付して目的物（m.p.220〜221℃,
2.0g）を得た。なお、１−シクロプロピル−5,7,8−ト
リフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸エチル（m.p.211〜212℃,27g）も分離され
た。

参考例３ ５−ベンジルアミノ−１−シクロプロピル−6,7−ジフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチル： １−シクロプロピル−5,6,7−トリフルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル2.57
g,ベンジルアミン1.8mlおよびトリクレン180mlの混合物
を３時間40分加熱還流する。反応液に水および10％塩酸
を加えて水層を酸性とした後、トリクレン層を分け硫酸
ナトリムで乾燥する。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィで分離精製して、目的物
2.78gを得る。m.p.144〜145℃． 参考例４ ２−（Ｎ−アセチル−２−ベンジルアミノ−3,4,6−ト
リフルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノア
クリル酸エチル： （１）2,3,4,6−テトラフルオロ安息香酸19.4g,ジオキ
サン20mlおよびベンジルアミン35.3mlの混合物を３時間
加熱還流する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣に水を
加え塩酸でpH3として後、酢酸エチルで抽出しる。抽出
液を乾燥した後、活性炭処理し濃縮する。残渣にエーテ
ルおよびｎ−ヘキサンを加え結晶を濾取して、２−ベン
ジルアミノ−3,4,6−トリフルオロ安息香酸20.2gを得
る。

m.p.140〜141℃． （２）上記化合物21.7g,無水酢酸16.8mlおよびクロロホ
ルム200mlの混合物を９時間加熱還流する。反応液をpH9
〜10の水酸化ナトリウム水溶液で抽出する。抽出液を塩
酸でpH3〜４とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を乾燥後、減圧で濃縮し、残渣にイソプロピルエーテル
を加え結晶を濾取して、２−（Ｎ−アセチルベンジルア
ミノ）−3,4,6−トリフルオロ安息香酸17.6gを得る。

m.p.150〜153℃． （３）上記化合物1.6g,トリエチルアミン0.99mlおよび
トルエン10mlの混合物を氷冷し、これにクロル炭酸エチ
ル0.62mlのトルエン溶液3mlを10分で滴下する。１時間
攪拌した後、析出物を濾去する（反応液Ａ）。マロン酸
ジエチル1.67mlのトルエン溶液に92％ナトリウムエトキ
シド780mgを加えて室温で１時間攪拌する。生じたエタ
ノールを留去した後、室温でこれに前記飯能駅Ａを滴下
し２時間攪拌する。反応液をpH10〜11の水酸化ナトリウ
ム水溶液で抽出し、抽出液を塩酸でpH3〜４とした後、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥後減圧で濃縮乾固
し、残渣をシリカゲルコロマトグラフィ（抽出液：クロ
ロホルム）で精製して、２−（Ｎ−アセチルベンジルア
ミノ）−3,4,6−トリフルオロベンゾイルマロン酸ジエ
チル2.3gを得る。これに水10mlとｐ−トルエンスルホン
酸−水和物480mgを加え１時間加熱還流する。冷後、酢
酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後減圧で濃縮して、２
−（Ｎ−アセチルベンジルアミノ）−3,4,6−トリフル
オロベンゾイル酢酸エチル1.9gを得る。

（４）上記化合物1g,無水酢酸0.6mlおよびオルトギ酸エ
チル0.64mlの混合物を1.5時間加熱還流する。反応液を
減圧で濃縮乾固した後残渣をイソプロピルエーテルに溶
かし、氷冷下にシクロプロピルアミン0.2mlを加えて１
時間攪拌する。反応液にｎ−ヘキサン10mlを加え、析出
する結晶を濾取して、目的物933mgを得る。m.p.119〜12
1℃． 参考例５ ５−ベンジルアミノ−１−シクロプロピル−6,7−ジフ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸： （１）２−（Ｎ−アセチル−２−ベンジルアミノ−3,4,
6−トリフルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルア
ミノアクリル酸エチル26.3gをテトラヒドロフラン150ml
に溶かし、氷冷下にカリウムｔ−ブトキシド7.1gを少量
ずつ加えて30分攪拌する。室温で1.5時間攪拌した後氷
水を加え、塩酸でpH4〜５とし、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を乾燥後減圧で濃縮乾固し、残渣にエーテル
を加え、結晶を濾取して、５−（Ｎ−アセチルベンジル
アミノ）−１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチ
ル21.4gを得る。m.p.147〜150℃． （２）上記化合物を4.4gに濃硫酸−氷酢酸−水（1:8:
6）の混液20mlを加えて６時間加熱還流する。冷後反応
液に水を加え、結晶を濾取し、水およびエタノールで順
次洗浄する。クロロホルム−エタノールから再結晶し
て、目的物3.0gを淡黄色針状晶として得る。m.p.214〜2
16℃． 実施例１ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（シス−3,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸： （１）参考例５で得た５−ベンジルアミノ−１−シクロ
プロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸1.0g,シス−2,6−ジメチル
ピペラジン1.08gおよびピリジン10mlの混合物を４時間
加熱還流する。溶媒を減圧で留去し、残渣にエタノール
15mlを加え、80℃で加熱攪拌後氷冷する。析出する結晶
を濾取し、クロロホルム−エタノールから再結晶して、
５−ベンジルアミノ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−７−（シス−3,5−ジメチル−１−ピペラジニル）
−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸1.13gを得る。m.p.184〜186℃． （２）上記化合物1.0gを氷酢酸20mlに溶かし、これに５
％パラジウム−炭素0.1gを加えて室温で接触還元を行
う。理論量の水素を吸収させた後、触媒を濾去し、溶媒
を減圧で留去する。残渣を水15mlに溶かし、28％アンモ
ニア水でpH8〜９とし氷冷する。結晶を濾取し水洗し
て、目的物0.75gを得る。

m.p.253〜254℃． （３）上記化合物を1N水酸化ナトリウム水溶液に溶か
し、これに10％塩酸を加えて酸性とする。析出する結晶
を濾去し、水およびエタノールで洗浄して、目的物の塩
酸塩を得る。m.p.300℃以上． 実施例２ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（シス−3,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル： （１）参考例３で得た５−ベンジルアミノ−１−シクロ
プロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチルとシス−2,6−ジメ
チルピペラジンを実施例１（１）と同様に反応処理し
て、５−ベンジルアミノ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−７−（シス−3,5−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチルを得る。

（２）上記化合物1.48gをエタノール20mlに溶かし、こ
れに５％パラジウム−炭素0.1gを加えて50℃で接触還元
を行う。理論量の水素を吸収させた後、触媒を濾去し、
溶媒を減圧で留去する。残渣を酢酸エチルから再結晶し
て、目的物1.13gを得る。

m.p.194〜196℃．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松本 純一 奈良県生駒市鹿ノ台東２丁目15番地の３ (72)発明者 中村 信一 大阪府高槻市塚脇１丁目12番20号 (56)参考文献 特開 昭62−187459（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−243077（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−469（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−215572（ＪＰ，Ａ)

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式 で表わされるピリドンカルボン酸誘導体、その低級アル
   キルエステルおよびその塩。
2. 【請求項２】ピリドンカルボン酸誘導体が５−アミノ−
   １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（シス−3,5
   −ジメチル−１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４
   −オキソキノリン−３−カルボン酸である請求項（１）
   記載の化合物。