DD246294A1

DD246294A1 - Verfahren zur herstellung von 3,4-dihydro-4-oxo-(chinazolin oder benzotriazin)-3-yl-alkanoylaminosaeuren und deren estern

Info

Publication number: DD246294A1
Application number: DD28073185A
Authority: DD
Inventors: Manfred Suesse; Siegfried Johne; Juergen Schmidt
Original assignee: Adw Ddr
Priority date: 1985-09-18
Filing date: 1985-09-18
Publication date: 1987-06-03

Abstract

Ziel der Erfindung ist es, neue biologisch aktive 3,4-Dihydro-4-oxo-(chinazolin oder benzotriazin)-3-yl-alkanoylaminosaeuren und deren Ester der allgemeinen Formel III der Praxis als Wirkstoffe zur Verfuegung zu stellen. Erfindungsgemaess wird eine Saeure der allgemeinen Formel I in Loesung oder Suspension in einem organischen Loesungsmittel mit einem Chlorameisensaeureester in Gegenwart eines tertiaeren Amins und anschliessend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt. Unter den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel III befinden sich ACE-hemmende Substanzen.

Description

Hierzu 1 Seite Formeln

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-4-oxo-(chinazolin oder benzotriazin)-3-ylalkanoylaminosäuren und deren Estern. Es handelt sich dabei um Dipeptide der allgemeinen Formel III, in denen der terminale Stickstoff Bestandteil eines Chinazolin- oder eines 1,2,3-Benzotriazih-Ringes ist.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung ist für die Medizin und die pharmazeutische Industrie von Interesse.

Charakteristik der bekannten technischen Lösung

Als Antidepressiva wurden 1,2,3-Benzotriazin-4-one synthetisiert, die in 3-Stellung durch die Gruppen-CH₂NR¹R²,-CH₂OCOR³, -CH₂OR⁴ oder-COOR⁵ substituiert sind (Neth. Appl. 6702189).

Für die Bildung von aliphatischen Dipeptiden sind mehrere Methoden beschrieben (H.-D. JAKUBKE und H. JESCHKEIT:

„Aminosäuren, Peptide, Proteine", Akademie-Verlag, Berlin 1982).

Dipeptide der allgemeinen Formel III, die den terminalen Stickstoff in den Heterocyclen des Chinazolins oder des 1,2,3-Benzotriazins gebunden enthalten, sind bisher nicht bekannt.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, neue biologisch aktive Dipeptide, deren terminaler Stickstoff Bestandteil eines heterocyclischen Ringes ist, der Praxis als Wirkstoffe zur Verfügung zu stellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-4-oxo-(chinazolin oder benzotriazin)-3-yl-alkanoylaminosäuren und deren Estern der allgemeinen Formel Hl zu entwickeln.

Erfindungsgemäß wird eine Säure der allgemeinen Formel I in Lösung oder in Suspension in einem wasserfreien aprotischen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei Temperaturen von —20 bis 0°C, mit einem Chlorämeisensäureesterin Gegenwart eines tertiären Amins und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II, d. h. einer Aminosäure, deren Salz oder deren Ester, in dem gleichen oder einem anderen Lösungsmittel, vorzugsweise im Temperaturbereich zwischen —20 und +30⁰C, zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt. In den allgemeinen Formeln I, Il und III stehen A für N = N,

N=CH oder NCHO, R¹ für H, Alkyl, Alkoxy, Halogen, NO₂, CN, COAIkyl oder COOAIkyl, R² für H, Alkalimetall, Ammonium, quartäres Ammonium oder Alkyl (C₁-C₁₀, geradkettig oder verzweigt, gegebenenfalls substituiert), R³ für H oder Alkyl (C₁-Ci₀, geradkettig oder verzweigt, gegebenenfalls substituiert), X und Y (gleich oder verschieden) für Alkylen (Ci-C₁₀, geradkettig oder verzweigt), das gegebenenfalls durch Alkoxy, Halogen, OH, SH, Alkylthio, COOH, COOAIkyl, CONH₂, CONHAIkyl, CON(Alkyl)₂, einen Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert) oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert) substituiert ist, und Zfür H oder Y und Z gemeinsam für Teile eines heterocyclischen Fünf- und Sechsringes.

Die Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel Il kann in dem gleichen organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, das vorher für die Umsetzung mit dem Chlorameisensäureester verwendet wurde. Es kann dafür aber auch ein anderes Lösungsmittel eingesetzt werden, wobei auch ein wäßriges organisches Lösungsmittel oder Wasser in Frage kommt.

Als Salzeyon Aminosäuren werden vorteilhafterweise die Alkalimetallsalze;'Ammoniumsalze oder quartäre Ammoniumsalze verwendet. Von Vorteil ist es, die Alkalimetallsalze durch Lösen der Aminosäuren in wäßriger Alkalimetallhydroxidlösung herzustellen und diese Lösung kontinuierlich zur Reaktionsmischung zuzugeben.

Werden die Hydrochloride vom Aminosäureestern verwendet, so ist die Zugabe einer Hilfsbase notwendig, um die Aminosäureester freizusetzen.

Das erfindungsgemäße Verfahren geht von leicht handhabbaren Ausgangsstoffen aus, die handelsübliche Produkte sind bzw. nach bekannten Verfahren hergestellt werden können, und liefert erstmals die Verbindungen der allgemeinen Formel· III.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ht sind biologisch aktiv. Unter ihnen befinden sich solche, die eine ACE-hemmende Wirkung zeigen.

Die Erfindung wird nachstehend durch Ausführungsbeispiele erläutert.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Zu einer Lösung von 1,1,g (3-(3,4-Dihydro-4-oxo-chinazolin-3-yl)-propionsäure (I: A = N=CH, R¹ = H, X = CH₂CH₂) und 0,5g N-Methylmorpholin in 20ml abs. DMF bei -15°C werden unter starkem Rühren 0,54g Chlorameisensäureethylester zugetropft. Nach 10 Minuten wird eine Lösung von 0,63g L-Prolin [H: R² = H, Y-Z = CH-(CH₂)₃] in 11 mM η Natronlauge bei -10bis-15°C zugetropft. Nach Entfernen der Kühlung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden weitergerührt und das DMF im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird an 100g Kieselgel 40 (Merck, 0,063-0,2mm) chromatografiert (Chloroform/Methanol/25%iges Ammoniak = 70/30/1). Öl, Ausbeute: 1,5g (95%d.Th.) [3-(3,4-Dihydro-4-oxo-chinazolin-3-yl)-propanoyl]-L-prolin [111: A = N=CH₁R¹ = R³ = H, X = CH₂CH₂, Y-Z = CH-(CH₂J₃], /α/²,⁵ = -29,3° (c = 0,615) Ethanol.

Beispiel 2

Zu einem Gemisch von 1,3g 3-(3,4-Dihydro-4-oxo-chinazolin-3-yl)-propionsäure (I: A = N=CH, R¹ = H, X = CH₂CH₂), 0,6g N-.Methylmorpholin und 40 ml abs. THF werden bei — 15°C unter Rühren 0,64g Chlorameisensäureethylester zugetropft. Nach 10 Minuten wird eine Lösung aus 1,45g L-Prolinbenzylesterhydrochlorid [II: R² = CH₂C₆H₅, Y-Z = CH-(CH₂J₃], 0,61 g Triethylamin in 3OmITHF und 10ml Wasser bei -10^cC zugetropft. Nach Entfernen der Kühlung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden weitergerührt und zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 90g Kieselgel 40 (Merck, 0,063-0,2 mm) chromatografiert (Elution mit Chloroform, dem steigende Mengen an Methanol zugegeben werden). Öl, Ausbeute: 2,05g (86% d.Th.) [S-OA-Dihydro^-oxo-chinazolin-S-yD-propanoylJ-L-prolinbenzylester [III: A = N=CH, R¹ = H, R³ = CH₂C₆H₅, X = CH₂C₆H₅, X = CH₂CH₂, Y-Z = CH-(CH₂)₃], /a/j=,⁶ = -59,1° (c = 0,845) Ethanol.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 4g e-Chlor-S^-dihydro^-oxo-chinazolin-S-yl-essigsäure (I: A = N=CH, R¹ = 6-CI, X = CH₂) und 1,7g N-Methylmorpholin in 100ml abs. THF werden bei -10 bis -15⁰C unter Rühren 1,82g Chlorameisensäureethylester zugetropft. Nach 10-15 Minuten bei der gleichen Temperatur werden 1,5g/3-Alanin (II: R² = H, Y = CH₂CH₂), gelöst in 34 ml 1 η Natronlauge, zugetropft. Nach Entfernen der Kühlung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Essigsäure bis pH 5 versetzt. Es wird bis zur Trockne im Vakuum eingedampft, der Rückstand an 200g Kieselgel 40 chromatografiert (Elution mit Chloroform/ Methanol/25%igem Ammoniak = 70/30/1) und anschließend aus Ethylacetat/Ethanol umkristallisiert, Schmp.: 175-180⁰C, Ausbeute: 3,4g (65% d.Th.) (e-Chlor-SAdihydro^-oxo-chinazolin-S-yl-acetylhS-alanin (HI: A = N=C, R.¹ = R³ = H, X = CH₂,

Y = CH₂CH₂).

Beispiel 4

Entsprechend dem Beispiel 3 werden 1,1,g 3-(3,4-Dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl)-propionsäure (I: A = N=N, R¹=H, X = CH₂CH₂), 0,5g N-Methylmorpholin, 0,543g Chlorameisensäureethylester in 40ml abs. THF mit 0,375g Glycin (II: R² = H,

Y = CH₂) in 11 ml 1 η Natronlauge umgesetzt. Säulenchromatografie an 100g Kieselgel 40, umkristallisiert aus 25ml Methanol, Schmp.: 210-212⁰C, Ausbeute: 1,3g (94% d.Th.) 3-(3,4-Dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl)-propanoyl-glycin (HhA = N = N, R¹ = R³ = H, X = CH₂CH₂, Y = CH₂).

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 1,1 g3-(3,4-Dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl)-propansäure (I: A = N = N, R¹ = H, X = CH₂CH₂) und 0,5g N-Methylmorpholin in 40ml abs. THF werden bei —10°C unter Rühren 0,543g Chlorameisensäureethylester zugetropft. Nach 10 Minuten wird bei -10 bis -6°C eine Mischung von 0,63g Glycinmethylesterhydrochlorid (II: R² = CH₃, Y= CH₂) und 0,51g N-Methylmorpholin in 15ml THF/8ml Wasser zugetropft. Man läßt langsam auf Raumtemperatur erwärmen und dampft im Vakkum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus 15 ml Methanol umkristallisiert, Schmp.: 162°C, Ausbeute: 1,3g (90%d.Th.)3-(3,4-Dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl)-propanoyl-glycinmethylester(lll: A.= N = N, R¹ = H, R³ = CH₃, X = CH₂CH₂, Y = CH₂).

Beispiel 6

Entsprechend Beispiel 3 werden 0,8g e^Dichlor-I^S^-tetrahydro^^-dioxo-chinazolin-S-yl-essigsäure (1: R¹ = 6,8-Cl2, A = NHCO, X = CH₂), 0,28g N-Methylmorpholin, 0,3g Chlorameisensäureethylester in 20ml abs. THF mit 0,345g L-Prolin [II: R² = H₁Y-Z = CH-(CH₂)3] in 6ml 1 η Natronlauge umgesetzt. Säulenchromatografie an 75g Kieselgel 40, umkristallisiert aus Ethylacetat/Ethanol, Schmp.:245-248°C(Zers.J, Ausbeute: 0,7g (65%d.Th.) (e^-Dichlor-I^SAtetrahydro^Adioxochinazolin-^yJ^acetyiK-prolin [III: A = NHCO, R¹ = 6,8-Cl₂, R³ = H, X = CH₂, Y-Z = CH(CH₂J₃].

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 0,8g 6,8-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolin-3-yl-essigsäure (I: A = NHCO, R¹ = 6,8-Cl₂, X = CH₂) und 0,28g N-Methylmorpholin in 30ml abs. DMF werden bei — 15°C unter Rühren 0,3g Chlorameisensäureethylester zugegeben. Nach 3 Minuten wird bei -10⁰C ein Gemisch aus 0,73g L-Prolinbenzylesterhydrochlorid, 0,31 g Triethylamin, 30 ml THF und 10 ml Wasser zugetropft. Man läßt langsam erwärmen und nach weiteren 5 Stunden Rühren wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 70 g Kieselgel 40 chromatografie!^ (Chloroform/Methanol/25%iges Ammoniak = 70/30/0,5) und aus Ethylacetat/Ethanol umkristallisert,Schmp.: 183-185⁰C, Ausbeute: 0,7g (53%d.Th.) (^S-Dichlor-I^SAtetrahydro^A dioxo-chinazolin-3-yl-acetyD-L-prolinbenzylester (III: A = NHCO, R¹ = 6,8-CI₂, X = CH₂, Y-Z = CH-(CH₂J₃, R³ = CH₂C₆H₅).

Beispiel 8

Entsprechend Beispiel 1 werden 0,5g 3-Methyl-2-(3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl)-butansäure [I: A = N = N, R¹ = H, X = CH-CH(CH₃J₂], 0,23ml N-Methylmorpholin, 15ml abs. DMF, 0,2 ml Chlorameisensäureethylester und 0,28g L-Prolin [II: R² = H, Y-Z = CH-(CH₂J₃], gelöst in 5ml 1 η NaOH, umgesetzt. Nach der Säulenchromatografie wird aus Ethylacetat/Ethanol umkristallisiert, Schmp.: 115-120⁰C, Ausbeute: 0,5g (72%d.Th.) [2-(3,4-Dihydro-4-oxo-1,2;3-benzotriazin-3-yl)-3-methylbutanoyl]-L-prolin[I!l:A= N = N₁R¹ = R³ = H, X = CH-CH (CH₃)₂, Y-Z = CH-(CH₂J₃].

Beispiel 9 .

Entsprechend Beispiel 3werden0,8g4-(3,4-Dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl)-butansäure[l: A = N = N₁R¹ = H, X = (CH₂J₃], 0,38 ml N-Methylmorpholin, 30 ml abs. THF, 0,33 ml Chlorameisensäureethylester und 0,4g L-Prolin [II: R² = H, Y-Z = CH-(CH₂J₃], gelöst in 7ml 1 η NaOH, umgesetzt. Ausbeute: 1,0g (88% d.Th.) 4-(3,4-Dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl)-butanoyl-L-prolin [III: a = N = N, R¹ = R³ = H, X = (CH₂J₃, Y-Z = CH-(CH₂J₃].

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung von SADihydro^-oxo-fchinazolin oder benzotriazin)-3-yl-alkanoylaminosäuren und deren Estern der allgemeinen Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der allgemeinen Formel I in Lösung oder Suspension mit einem Chlorämeisensäureesterin Gegenwart eines tertiären Amines und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II, d.h. einer Aminosäure, deren Salz oder deren Ester zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, wobei in den allgemeinen Formeln I, 111 und lila für N=, N=CH oder NHCO, R¹ für H, Alkyl, Alkoxy, Halogen, NO₂, CN, COAlkyl oderCOOAIkyl, R² für H, Alkalimetall, Ammonium, quartäres Ammonium oder Alkyl (Ci-C₁₀, geradkettig oder verzweigt gegebenenfalls substituiert), R³ für H oder Alkyl (C1-C10, geradkettig oder verzweigt, gegebenenfalls substituiert), X und Y (gleich oder verschieden) für Alkylen (C₁-C₁₀, geradkettig oder verzweigt), das gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy, Halogen, OH, SH, Alkylthio, COOH, COOAIkyl, CONH₂, CONHAIkyl, CON(AIkyl)₂, einen Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert) oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert) und Z für H oder Y und Z gemeinsam für Teile eines heterocyclischen Fünf- oder Sechsringes stehen.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit dem Chlorämeisensäureesterin einem wasserfreien aprotischen organischen Lösungsmittel und die anschließende Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel Il in-einem gegebenenfalls wäßrigen organischen Lösungsmittel oder in Wasser durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet", daß die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem Chlorameisensäureester bei Temperaturen von -20 bis 0°C unddie Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel Il bei Temperaturen von —20 bis +3O⁰C durchgeführt wird. _
4. Verfahren nach PünktTbis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der aj!gemeinen_FormeMI_als Lösung einer

Aminosäure in wäßriger Alkalimetallhydroxidlösung eingesetzt wird.
5. Verfahren nach Punkt ΐ bis 3,^Jadurch gekennzeichnet, daß bei Verwendung von Hydrochloriden der Verbindung der allgemeinen Formel Il eine Hilfsbase zugegeben wird.