DD277681A1 - Verfahren zur herstellung von (5h-2,3-dihydro-5-oxo-thiazolo-[2,3-b]chinazolinyl)-alkanoylaminosaeuren und deren estern - Google Patents
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Abstract
Erfindungsgemaess wird eine Saeure der allgemeinen Formel I in Loesung oder Suspension in einem organischen Loesungsmittel mit einem Chlorameisensaeureester in Gegenwart eines tertiaeren Amins und anschliessend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt. Es handelt sich bei den Verbindungen der allgemeinen Formel III um neue, biologisch aktive Dipeptide, deren terminaler Stickstoff und benachbarte Kohlenstoffatome Bestandteile eines 5H-2,3-Dihydro-thiazolo&2,3-b!chinazolin-Ringsystems sind. Unter den neuen Verbindungen befinden sich ACE-hemmende Substanzen. Formel III
Description
Hierzu 1 Seite Formeln
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (5H-2,3-Dihydro-5-oxo-thiazolo[2,3-blchinazolinyl)-alkanoylaminosäuren und deren Estern der allgemeinen Formel III. Es handelt sich dabei um Dipeptide, deren terrninaler Stickstoff und benachbarte Kohlenstoff atome Bestandteile eines 5 H-2,3-Dihydro-thiazolo[2,3-b]chinazolin-Ringsystems und das terminale C-Atom Bestandteil einer Carboxyl- oder Estergruppe ist
Die Erfindung ist für die Medizin und die pharmazeutische Industrie von Interesse.
Es gibt eine große Anzahl von Chinazolinen, die als Wirkstoffe in Arzneimitteln eingesetzt werden (S.Johne, Pharmazie 36, 585 [19811; S.Johne, Fortschr. Arzneimittelforschung 26, 25911982]). Für die Synthese von aliphatischen Peptiden sind mehrere Methoden beschrieben (H.-D. Jakubke und H. Jeschkeit: „Aminosäuren, Peptide, Proteine", Akademie-Verlag, Berlin 1982).
Als Antihypertensiva wurden Carboxyalkyldipeptide vom Chinazolin-4-on beschrieben, die in 6-Stellung eine Sulfamidgruppe enthalten und doren Synthese mittels Carbodiimiden erfolgte (B.R.Neustadt, D.R.Andrews, P.E.McNamara, US-PS 4559340).
NG, NG -Dialkylguanidino-dipoptido, die Prolin und Prolinanaloga als Komponenten enthalten, wurden als Hemmer für das Angiotonsin-Convorting-Enzym beschriobon (J.J.Nestor, DD-PS 243932).
Dipeptide und Tripoplido, die einen Chinazolinring enthalten, wurden durch Peptidsynthese oder Ringschlußreaktion am Hotorocyclushorgostollt(M.Süßo, J.Schmidt, S.Johno, DD-PS 252825, 252826; M.Süße, A.Schaks, J.Schmidt, S.Johne, DD-PS 252827).
Dipoptido dor allgomoinon Formol III sind bisher nicht bekannt.
Ziel der Erfindung ist os, noue biologisch aktive Dipeptide, deren torminaler Stickstoff und benachbarte Kohlenstoffatome Bestandteile oines 5H-2,3-Dihydro-thiazolo[2,3-b|chinazolin-Ringsystoms sind, dor Praxis als Wirkstoffe zur Verfügung zu stellen.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von (5H-2,3-Dihydro-5-oxo-thiazolo[2,3-b]chinazolinyl)-alkanoylaminosäuren und deren Estern der allgemeinen Formel III zu entwickeln.
Erfindungsgemäß wird eine 5H-2,3-Dihydro-5-oxo-thiazolo[2,3-blchinazolincarbonsäure der allgemeinen Formel I in Lösung oder in Suspension in einem wasserfreien aprotischen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei Temperaturen von -20 bis 0°C, mit einem Chlorameisensäureester in Gegenwart eines tertiären Amins und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II, d. h. einer Aminosäure, deren Salz oder deren Ester, in dem gleichen oder einem anderen Lösungsmittel, vorzugsweise im Temperaturbereich zwischen -20 bis +30°C, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt.
In den ullgemeinen Formeln I bis III stehen R für Alkyl, Alkoxy, Halogen, NO2, CN, CF3, COAIkyl oder COOAIkyl; R1 für H oder Alkyl (geradkettig oder verzweigt), gebunden an der Position 2 oder 3; R2 für H, Alkalimetall, Ammonium, quartäres Ammonium oder Alkyl (C)-Cio, geradkettig oder verzweigt, gegebenenfalls substituiert); R3 für H oder Alkyl (C1-CiO, geradkettig oder verzweigt, gegebenenfalls substituiert); η für 0 bis 4, wobei in den Fällen η = 2,3 oder 4 die R gleich oder verschieden sind; X für eine Bindung (direktgebundene Carboxy-Gruppe) oder Alkylen, gebunden an der Position 2 oder 3 des Ringsystems; Y für Alkylen (geradkettig ICi-Ci0] oder verzweigt), das gegebenenfalls durch Alkoxy, Halogen, OH, SH, Alkylthio, COOH, COOAIkyl, CONH2, CONHAIkyl, CON(Alkyl)2, einen Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert) oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert) substituiert ist; A für H oder A-N-Y gemeinsam für einen heterocyclischen Fünf- oder Sechsring.
Die Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel Il kann in dem gleichen organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, das vorher für die Umsetzung mit dem Chlorameisensäureester verwendet wurde. Es kann dafür aber auch ein anderes Lösungsmittel eingesetzt werden, wobei auch ein wäßriges organisches Lösungsmittel oder Wasser in Frage kommt.
Als Salze der Aminosäuren der allgemeinen Formel Il werden vorteilhafterweise Alkalimetallsalze, Ammoniumsalze oder quartäre Ammoniumsalze verwendet. Von Vorteil ist es, die Alkalimetallsalze durch Lösen der Aminosäuren in wäßriger Alkalimetallhydroxidlösung herzustellen und diese Lösung kontinuierlich zur Reaktionsmischung zuzugeben.
Werden Ammoniumsalze einer Mineralsäure der Verbindungen der allgemeinen Formel II, beispielsweise die Hydrochloride von Aminosäureestern, verwendet, so ist die Zugabe einer Hilfsbase notwendig, um die Aminosäureester freizusetzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren geht von leicht handhabbaren Ausgangsstoffen aus, die handelsübliche Produktp sind bzw. nach bekannten Verfahren hergestellt werden können, und liefert erstmals die Verbindungen der allgemeinen Fon.iel III.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind biologisch aktiv. Unter ihnen befinden sich solche, die eine ACE-hemmende Wirkung zeigen.
Die Erfindung wird nachstehend durch Ausführungsbeispiele erläutert.
Ausführungsbeispiele
Zu einer Lösung von 248mg (3S)-5H-2,3-Dihydro-5-oxo-thiazolo[2,3-b]chinazolin-3-carbonsäure (I: η = 0, R' = H) und 101 mg N-Methylmorpholin in 20ml abs. DMF werden bei -120C unter Rühren 108mg Chlorameisensäureethylester getropft. Nach 1 Min. wird eine Lösung von 127mg S-Prolin (II: A-N-Y = Pyrrolidin, R2 = H) in 2,2ml 1n Matronlauge so zugetropft, daß die Temperatur zwischen -10 und -5°C gehalten wird. Nach langsamem Erwärmen auf Raumtemperatur wird das DMF im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an 60g Kieselgel 40 (Merck 0,063-0,2 mm) chromatografiert (Elution mit Chloroform/Methanol/ 25%igem Ammoniak = 70/30/1), Schmp.: 235-238°C, Ausbeute: 280mg (81,1 % d. Th.) an [(3S)-5H-2,3-Dihydro-5-oxothiazolo[2,3-b]chinazolin-3-carbonyll-S-prolin (III: η = 0, R' = H, R3 = H, A-N-Y = Pyrrolidin). [al2,5 = -230,5° (c = 0,478; Ethanol)
Ν—τ^Χ-COOH
H-N-Y-COOR2 A
N-^-X-CON-Y-COOR3 NAS>Li Ä
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von (5H-2,3-Dihydro-5-oxo-thiazolo-[2,3-b]chinazolinyl)-alkanoylaminosäuren und deren Estern der allgemeinen Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 5H-2,3-Dihydro-5-oxo-thiazolo[2,3-b]chinazolincarbonsäure der allgemeinen Formel I in Lösung oder Suspension in einem wasserfreien aprotischen organischen Lösungsmittel mit einem Chlorameisensäureester in Gegenwart eines tertiären Amins und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Il oder deren Ammoniumsalz einer Mineralsäure in dem gleichen oder einem anderen Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, wobei in den allgemeinen Formeln I bis III R für Alkyl, Alkoxy, Halogen, NO2, CN, CF3, COAlkyl oder COOAlkyl; R1 für H oder Alkyl (geradkettig oder verzweigt), gebunden an der Position 2 oder 3; R2 für H, Alkalimetall, Ammonium, quartäres Ammonium oder Alkyl (C1-CiO, geradkettig oder verzweigt, gegebenenfalls substituiert); R3 für H oder Alkyl (C1-C10, geradkettig oder verzweigt, gegebenenfalls substituiert); η für 0 bis 4, wobei in den Fällen η = 2,3 oder 4 die R gleich oder verschieden sind; X für eine Bindung (direktgebundene Carboxy-Gruppe) oder Alkylen, gebunden an der Position 2 oder 3 des Ringsystems; Y für Alkylen (geradkettig [C1-C10] oder verzweigt), das gegebenenfalls durch Alkoxy, Halogen, OH, SH, Alkylthio, COOH, COOAlkyl, CONH2, CONHAlkyl, CON(Alkyl)2, einen Heterocyclus (gegebenenfalls substituiert) oder Phenyl (gegebenenfalls substituiert) substituiert ist; A für H oder A-N-Y gemeinsam für einen heterocyclischen Fünf- oder Sechsring stehen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel Il in einem organischen Lösungsmittel und/oder in Wasser durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem Chlorameisensäureester bei Temperaturen von -20 bis 0cC und die Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel Il bei Temperaturen von -20 bis +300C durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel Il als Lösung der Aminosäure in wäßriger Alkalimetallhydroxidlösung einsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Verwendung des Ammoniumsalzes einer Mineralsäure der Aminosäureester der allgemeinen Formel Il eine Hilfsbase zugibt.
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| JP2010520851A (ja) * | 2006-09-25 | 2010-06-17 | フォルシュングフェアブント ベルリン エー．ファウ． | プロリンが豊富なペプチドの構造的模倣薬およびその医薬用途 |
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1988
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