DD284028B5 - Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten Download PDFInfo
- Publication number
- DD284028B5 DD284028B5 DD33068889A DD33068889A DD284028B5 DD 284028 B5 DD284028 B5 DD 284028B5 DD 33068889 A DD33068889 A DD 33068889A DD 33068889 A DD33068889 A DD 33068889A DD 284028 B5 DD284028 B5 DD 284028B5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- proline
- formula
- alanyl
- ethyl
- ethoxycarbonyl
- Prior art date
Links
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical class C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 229960002429 proline Drugs 0.000 abstract description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 abstract description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 abstract description 3
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- CEIWXEQZZZHLDM-AAEUAGOBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N[C@@H](C)C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 CEIWXEQZZZHLDM-AAEUAGOBSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- -1 (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl Chemical group 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 3
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 108010058865 angiotensinase Proteins 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 150000008534 L-alanines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical class [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
worin R Äthyl oder Wasserstoff bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Ν,Ο-Bistrimethylsilyl-L-prolin der Formel Il
(H3C)3Si N
C00Si(CH3)3 mit einem N-/1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/L-alanin-Derivat der allgemeinen Formel
COOC2H5
CH2CH2CH NH CH CO Het CH-
'3
worin Het einen lmidazol-1- oder 2-Thiobenzthiazol-Rest bedeutet, in unpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, vorzugsweise Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von -10 bis +20 °C kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Äthyl bedeutet, in die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, hydrolysiert.
Die vorliegende Erfindung gehört zum Gebiet der Peptidchemie und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten der Formel
COOR CH0GH0CH BH CH CO
CH3
COOH
worin R Äthyl oder Wasserstoff bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen. Die Verbindung der allgemeinen Formel I inhibiert die Umwandlung des Decapeptids Angiotensins I zum Angiotensin II,das eine Rolle als Blutdruckregulator spielt. Das Enzym Rennin, das von Nieren ausgeschieden wird, weist eine Wirkung auf eines der Plasmaproteine, Renninsubstrat Angiotensinogen auf. Das letztere wird von Leber ausgeschieden und aus diesem Substrat wird Decapeptid Angiotensin I abgespalten. Angiotensin I wird mittels des Enzyms Angiotensinase zum Angiotensin Il umgewandelt. Die Verbindung der allgemeinen Formel I inhibiert das Enzym Angiotensinase und ist zur Behandlung der kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere Hypertension, geeignet.
-2-284 Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Bei bekannten Verfahren werden L-Alanyl-L-prolin-Derivate der Formel I durch Kondensation von Äthyl-4-phenyl-2-oxobutanoat und L-Alanyl-L-prolin und Hydrierung (US-PS 4 374 829) oder durch Kondensation von N-Carboxyanhydrid-N-/1(S)-äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanin mit einem L-Prolinsalz (EP-A 215 335) hergestellt.
Mit der Erfindung wird ein neues, technologisch und wirtschaftlich verbessertes Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten, die pharmakologisch wertvolle Eigenschaften aufweisen, bereitgestellt.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues technologisch und wirtschaftlich verbessertes Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten der Formel I zur Verfügung zu stellen.
Die Erfindung betrifftdas Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten der allgemeinen Formel I
COOR
!" ш он со ж
CH3
COOH
worin R Äthyl oder Wasserstoff bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen wird dadurch ausgeführt, daß man Ν,Ο-Bistrimentylsilyl-L-prolin der Formel Il
(H3C)3S;
COOSi(CH3)3
mit einem N-/1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanin-Derivat der allgemeinen Formel IM
COOC2H5
worin Het einen lmidazol-1- oder 2-Thiobenzthiazol-Rest bedeutet, in unpolaren organischen Lösungsmitteln, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, vorzugsweise Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von -10 bis +20 0C kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R Äthyl bedeutet, in die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, hydrolysiert.
Das vorliegende Verfahren unterscheidet sich von bekannten Verfahren in der Verwendung von N,O-Bistrimethylsilyl-L-prolin der Formel II, das mit einem Amid oder einem Thioester der Formel III kondensiert wird. Das Verfahren hat folgende Vorteile:
Die Kondensationszeit ist kürzer, die Reaktion läuft quantitativ ab.
Die Ausgangsverbindungen Il und III sind handelsüblich bzw. können auf eine bekannte Weise hergestellt werden.
Das Verfahren wird näher anhand folgender Beispiele erläutert, aber keineswegs darauf beschränkt.
N-/1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-L-prolin-Maleinsalz
Eine auf-5 °C gekühlte Lösung von 2,8 g N-/1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanin in 40 ml Methylenchlorid wird mit 2,44 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol versetzt und 3 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis -5 0C gerührt. Währenddessen wird
Ν,Ο-Bistrimethylsilylyl-L-prolin derart vorbereitet, daß man eine Suspension von 1,72 g L-Prolin in 40 ml Methylenchlorid mit 4,2 ml Triethylamin und 3,8 ml Trimethylchlorsilan versetzt und eine halbe Stunde bei 40 °C und 2 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Aus derart hergestelltem und gekühltem N,O-Bistrimethylsilylyl-L-prolin wird das entstandene Triethylamin. HCI abfiltriert und zum N-/1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-imidazol gegossen. Man rührt weiter bei einer Temperatur von 0 bis -5 0C. Wenn mit HPLC festgestellt wird, daß die Ausgangsverbindung nicht mehr vorliegt, wird Methylenchlorid eingedämpft. Der Rückstand wird mit 40 ml Wasser und 15 ml Äthylacetat versetzt und pH wird auf 8,7 mit 2 N NaOH eingestellt. Die wäßrige Schicht wird noch einmal mit 10 ml Äthylacetat gewaschen, mit NaCI bis zur Sättigung und mit 15 ml Äthylacetat versetzt. pH wird mit HCI (1:1) auf 4,2 eingestellt, die Schichten werden abgetrennt und die wäßrige Schicht wird noch 7mal mit je 8 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten werden mit Na2SO4 getrocknet und N-/1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-aJanyl-L-prolin wird mit 1,2 g Maleinsäure ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuumtrockner bei 40 0C getrocknet. Es werden 4,1 g (83 %) des Titelprodukts mit Smp. 143 bis 147 0C erhalten.
Eine Lösung von 1,4 g N-/1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanin in 40 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,85 g 2-Mercaptobenzthiazol versetzt, bis zu 0 0C gekühlt, 1,2 g N^-Dicyclohexylcarbodiimid werden zugegeben und es wird 3 Stunden bei einer Temperatur von -5 bis 0 °C gerührt. Der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und der derart hergestellte Ester des 2-Mercaptobenzthiazols und des N-/KS)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanins wird zum gekühlten (auf 0 0C) Ν,Ο-Bistrimethylsilyl-L-prolin, das vorher durch Versetzung einer Suspension von 1,1g L-Prolin in 40 ml Tetrahydrofuran mit 2,8 ml Triethylamin und 2,6 ml Trimethylchlorsilan und Rühren über 3 Stunden bei Raumtemperatur hergestellt wurde, getropft. Das Rühren wird so lange fortgesetzt, bis nach HPLC die Ausgangsverbindung nicht mehr vorhanden ist. Tetrahydrofuran wird eingeengt, der Rückstand wird mit 20 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid versetzt, pH mit 2 N Natriumhydroxid auf 8,7 eingestellt und die Schichten werden abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumchlorid bis zur Sättigung versetzt, mit 15 ml Äthylacetat bedeckt und pH wird mit Salzsäure auf 4,2 eingestellt. Die Schichten werden abgetrennt und die wäßrige Schicht wird noch mit 4 χ 8 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten werden mit Natriumsulfat getrocknet und N-/1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-L-prolin wird mit 0,6 g Maleinsäure gefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum bei 40 0C getrocknet. Es werden 1,5 g (61 %) des Titelprodukts erhalten.
N-/1(S)-Carboxy-3-phenylpropyl/-L-alanyl-L-prolin
1 g N-/1(S)-Äthoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-L-alanyl-L-prolin, erhalten nach Beispiel 1, wird in 5 ml Äthanol und 5 ml Wasser,
enthaltend 320 mg Natriumhydroxid, gelöst und bis zur kompletten Hydrolyse gerührt. Nach der beendeten Hydrolyse wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt wird, gelöst, mit 10 ml Äthylacetat bedeckt und pH wird auf 4,2 mit einer Wasserstoffchlorid-Lösung eingestellt. Die wäßrige Schicht wird mit Äthylacetat (2 χ 10 ml) extrahiert, die vereinigten Äthylacetatschichten werden getrocknet und eingeengt.
Es werden 0,71 g (76 %) des Titelprodukts mit Smp. etwa 146 bis 152 0C erhalten.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten der allgemeinen FormelCOORCH2CH2CH NH CH CO N CH3COOH
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU135588A YU46919B (sh) | 1988-07-13 | 1988-07-13 | Postupak za dobijanje derivata l-alanil-l-prolina |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD284028B5 true DD284028B5 (de) | 1996-08-08 |
Family
ID=25553829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD33068889A DD284028B5 (de) | 1988-07-13 | 1989-07-11 | Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2714447B2 (de) |
| AT (1) | AT394726B (de) |
| DD (1) | DD284028B5 (de) |
| ES (1) | ES2015723A6 (de) |
| NO (1) | NO172894C (de) |
| PL (1) | PL154625B1 (de) |
| SI (1) | SI8811355A (de) |
| SU (1) | SU1757471A3 (de) |
| UA (1) | UA18634A1 (de) |
| YU (1) | YU46919B (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5847135A (en) * | 1994-06-17 | 1998-12-08 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| AU2003272077A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-14 | Lupin Limited | Alpha-amino acid benzothiazolylthio ester as intermediates for manufacture of ace inhibitors and process for preparation thereof |
| CN101484411A (zh) * | 2006-06-27 | 2009-07-15 | 桑多斯股份公司 | 盐的新制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4442089A (en) * | 1982-07-06 | 1984-04-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions |
| JPS6248696A (ja) * | 1985-08-27 | 1987-03-03 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンの製造法 |
-
1988
- 1988-07-13 SI SI8811355A patent/SI8811355A/sl unknown
- 1988-07-13 YU YU135588A patent/YU46919B/sh unknown
-
1989
- 1989-07-07 NO NO892813A patent/NO172894C/no unknown
- 1989-07-10 ES ES8902425A patent/ES2015723A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-11 AT AT168189A patent/AT394726B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 PL PL28052689A patent/PL154625B1/pl unknown
- 1989-07-11 DD DD33068889A patent/DD284028B5/de active IP Right Maintenance
- 1989-07-12 UA UA4614532A patent/UA18634A1/uk unknown
- 1989-07-12 SU SU894614532A patent/SU1757471A3/ru active
- 1989-07-13 JP JP1179211A patent/JP2714447B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL154625B1 (en) | 1991-08-30 |
| NO892813D0 (no) | 1989-07-07 |
| UA18634A1 (uk) | 1997-12-25 |
| SU1757471A3 (ru) | 1992-08-23 |
| JPH0272195A (ja) | 1990-03-12 |
| NO172894B (no) | 1993-06-14 |
| PL280526A1 (en) | 1990-02-05 |
| NO892813L (no) | 1990-01-15 |
| SI8811355A (en) | 1995-04-30 |
| AT394726B (de) | 1992-06-10 |
| NO172894C (no) | 1993-09-22 |
| JP2714447B2 (ja) | 1998-02-16 |
| ATA168189A (de) | 1991-11-15 |
| YU135588A (en) | 1990-02-28 |
| ES2015723A6 (es) | 1990-09-01 |
| YU46919B (sh) | 1994-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0236872B1 (de) | Hydroxylaminderivate, deren Herstellung und Verwendung für Heilmittel | |
| DE69520499T2 (de) | Histidine und homohistidine derivate zur verwendung als protein farnesyltransferase hemmstoffe | |
| DD202146A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten acylderivaten von octahydro-1h-indol-2-carbon-saeure-verbindungen | |
| EP0029488A1 (de) | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Bluthochdruck | |
| EP0133225A2 (de) | Neue Peptidderivate und Salze davon, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung | |
| EP0144290A2 (de) | Substituierte Aethylendiaminderivate | |
| EP0052870A1 (de) | Aminosäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0394194B1 (de) | Geschützte Aminosäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE69018755T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-(L-Pyroglutamyl)-L-thiazolidin-4-carbonsäure-Derivaten. | |
| DE69531296T2 (de) | Anti-tumor verbindungen, welche einen zyklopentaquinazolin zyklus enthalten | |
| EP0228625B1 (de) | Peptid-Derivate mit inhibitorischer Wirkung auf hydroxylierende Enzyme, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung | |
| DE2449167A1 (de) | Dipeptidderivate | |
| DE2819898C2 (de) | ||
| AT394726B (de) | Verfahren zur herstellung von l-alanyl-l-prolin-derivaten | |
| DE2245459A1 (de) | Verfahren zur herstellung eines tetrapeptid-derivates | |
| EP0403828A1 (de) | Renininhibitorische Peptide, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE69920423T2 (de) | Verfahren zur herstellung eines 4-thiazolylmethylderivates | |
| AT394854B (de) | Verfahren zur herstellung von n-l-alpha-aspartyl-l-phenylalanin(nieder)alkylestern | |
| DD284028A5 (de) | Verfahren zur Herstellung von L-Alanyl-L-prolin-Derivaten | |
| DE3886656T2 (de) | Lösungssynthese eines Oktapeptids. | |
| EP0203450B1 (de) | Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
| DE3701209A1 (de) | Prolin-derivate | |
| CH632737A5 (en) | Process for preparing dipeptide derivatives | |
| DE2416355A1 (de) | Direkte synthese von dopaminaminosaeureamiden | |
| DE3789729T2 (de) | Peptidderivate und Verfahren zu deren Herstellung. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EP | Request for examination under paragraph 12(1) filed | ||
| AUF | Maintained (sect. 12/3 extension act | ||
| B5 | Patent specification, 2nd publ. accord. to extension act | ||
| IF04 | In force in the year 2004 |
Expiry date: 20090712 |