DD252602A5 - Verfahren zur herstellung von 1-methylamino-chinolincarbonsaeuren - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Methylamino-chinolin-carbonsaeuren der Formel I und von deren pharmazeutisch anwendbaren Salzen, worin R fuer Piperazinil oder 4-Methyl-piperazinil steht. Beispielsweise wird Aethyl-(6-fluor-1-(N-formyl-N-methyl-amino)-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carboxylat) mit waessriger Wasserstoff-Fluorsaeure-Loesung umgesetzt, um (6-Fluor-7-chlor-1-(methylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsaeure-difluorbosaeure)-anhydrid zu erhalten. Die Verbindungen sind in der Arzneimittelindustrie anwendbar. Formel I
Description
Es ist bekannt, daß 6-Fluor-1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäuren der allgemeinen Formel I, worin R für Piperazinyl oder 4-Methyl-piperazinyl steht, eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität zeigen (Journal of Medicinal Chemistry 1984,27,1103; Antimicrobal Agents and Chemotherapy 1984,25,377; 1984,26,104; 275; 421; 781; 933; 1985,27,4 und 499; European Journal of Clinical Microbiology 1984,3,344; Clin. Therapy 1984,7 73).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Umsetzung von e-Fluor^-chlor-innethylamino^-oxo-i ,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure mit cyclischen Aminen in Piridin oder Methoxyethanol beim Siedepunkt unter Stickstoffatmosphäre hergestellt, die Reaktion dauert 15-22 Stunden (EP-PS 90424, JP-PS 8401468 und Journal of Medicinal Chemistry 1984,25,377). Durch die lange Reaktionszeit wird das Verfahren verteuert.
Mit der Erfindung soll die Herstellung der eingangs genannten Verbindungen wirtschaftlicher gestaltet werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes, kostengünstigeres Verfahren zur Herstellung von 1-Methylaminochinolin-carbonsäuren und deren Salze bereitzustellen.
Gemäß der Erfindung werden die 7-substituierten e-Fluor-i-methylamino^-oxo-IAdihydro-chinolin-S-carbonsäuren der allgemeinen Formel I, worin R wie oben definiert ist, in einfacher Weise und mit guter Ausbeute in einer kurzen Reaktionszeit hergestellt, indem man ein Borat-Derivat der allgemeinen Formel II, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Halogen oder eine gegebenenfalls durch Halogen substituierte aliphatischeAcyloxygruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder für eine aromatische Acyloxygruppe mit 7-11 kohlenstoffatomen steht, mit einem cyclischen Aminder allgemeinen Formel III, worin R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder mit einem Salz davon umsetzt und das entstandene Borat-Derivat der allgemeinen Formel IV, worin R, R1 und R2 wie oben definiert sind, hydrolisiert.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsvariante des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Borat-Derivate der allgemeinen Formel IV, worin R, R1 und R2 wie oben definiert sind, ohne Isolierung in die Chinolin-3-carbonsäuren der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die Borat-Derivate der allgemeinen Formel Il und IV sind neue Verbindungen.
Die Borat-Derivate der allgemeinen Formel Il werden gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels und eines säurebindenden Mittels mit den cyclischen Aminen der allgemeinen Formel III umgesetzt.
Als inertes, organisches Lösungsmittel können bevorzugt Säureamide, z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid; Ketone, wie Aceton, Methyl-äthyl-keton; Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyl-äther; Ester, wie Äthyl-acetat, Methyl-acetat, Äthylpropionat; Sulfoxide, wie Dimethyl-sulfoxid; Alkohole, wie Methanol, Äthanol, 1-Decanol und Butanol verwendet werden.
Als säurebindende Mittel können organische oder anorganische Basen eingesetzt werden. Als organische Basen werden Trialkylamine, z. B. Triäthylamin, Tributilamin, cyclische Amine, wie Pyridin, 1,5-Diazabicyclo(5,4,0)bicyclo(2,2,2)octan und als anorganische Basen vorzugsweise die Hydroxide und Carbonate von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen verwendet. So können z. B. als säurebindende Mittel Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxid und Calciumhydroxid eingesetzt werden. Gewünschtenfalls kann als säurebindendes Mittel ein Überschuß des Amins der allgemeinen Formel III dienen.
Die Bor-Derivate der allgemeinen Formel Il und die Amine der allgemeinen Formel III können auch in Abhängigkeit von dem verwendeten Lösungsmittel bei 0-200°C innerhalb von 0,5 bis 10 Stunden umgesetzt werden. Die verwendete Reaktionszeit hängt auch von der gewählten Reaktionstemperatur ab. Wenn man die Reaktionstemperatur erhöht, kann eine kürzere Reaktionszeit verwendet werden. Gewünschtenfalls können auch andere Bedingungen gewählt werden.
Die Borate der allgemeinen Formel IV, worin R, R1 und R2 wie oben definiert sind, können gewünschtenfalls nach Isolierung unter sauren oder basischen Bedingungen in die Chinolin-3-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I durch Hydrolyse übergeführt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel IV scheidet sich nach Abkühlen aus dem Reaktionsgemisch aus, und das Produkt kann gegebenenfalls durch Filtrieren oder Zentrifugieren isoliert werden.
Bei der unter basischen Bedingungen durchgeführten Hydrolyse können bevorzugt Hydroxide der Alkalimetalle oder Carbonatsalze der Alkalimetalle, sowie Hydroxide der Erdalkalimetalle in wäßriger Lösung eingesetzt werden. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Erhitzen mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat oder Calciumhydroxid durchgeführt. Gewünschtenfalls kann man die Hydrolyse unter Verwendung von organischen Basen, z. B. von Triäthylamin, durchführen.
Bei der unter sauren Bedingungen durchgeführten Hydrolyse kann bevorzugt die wäßrige Lösung von Mineralsäuren verwendet werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsvariante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Hydrolyse der Borate der allgemeinen Formel IV z.B. durch Erhitzen mit einer wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure und Phosphorsäure durchgeführt. Gewünschtenfalls kann man bei der Hydrolyse organische Säuren, z. B. Essigsäure oder Propionsäure verwenden.
Gewünschtenfalls kann die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel IV in einem wäßrigen Medium in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Als organische Lösungsmittel werden Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol; Ketone, z. B. Aceton; Äther, z. B. Dioxan; Säureamide, z. B. Formamid, Dimethylformamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid oder Piridin verwendet.
Die Isolierung der Chinolin-3-carbonsäure der allgemeinen Formel I erfolgt z. B. durch Einstellung des pH-Wertes der wäßrigen Lösung auf einen entsprechenden Wert und Zentrifugieren oder Filtrieren der ausgeschiedenen Kristalle oder durch Lyofilisierung des wäßrigen Reaktionsgemisches.
Gewünschtenfalls kann die Chinolin-3-carbonsäure der allgemeinen Formel I durch an sich bekannte Methoden in pharmakologisch anwendbare Salze übergeführt werden. Bevorzugt werden Säureadditionssalze hergestellt, sowie Chloride, Bromide, 4-Methylphenyl-sulfonate, Methansulfonate, Maleate, Fumarate oder Benzoate, und dazu verwendet man Halogenwasserstoffe, Sulfonsäuren, Schwefelsäure oder organische Säuren.
Gewünschtenfalls können auch Salze mit Alkali- und Erdalkalimetallen oder anderen Metallionen gebildet werden. So können
z. B. Salze von Natrium, Kalium, Magnesium, Silber oder Kupferionen hergestellt werden.
Gewünschtenfalls werden in an sich bekannter Weise die Hydrate, wie Hemihydrate oder Trihydrate der Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren pharmakologisch anwendbare Salze hergestellt.
Die Chinolin-Derivate der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsstoff verwendet werden, z. B. 6-FIuOr-T-ChIoM-methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure (EP-PS 90424) und verschiedene Bor-Derivate der allgemeinen Formel V, worin R1, R2 und R4 der Bedeutung von R1 und R2 entsprechen, werden durch Umsetzung von Fluorborsäure in wäßrigem oder organischem Medium hergestellt.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den folgenden Beispielen zu entnehmen, ohne die Erfindung auf
die Beispiele einzuschränken. ·,
7,26g [e-Fluor-T-chlor-i-imethylaminoM-oxo-i^-dihydro-chinolin-S-carbonsäure-difluorborsäurel-anhydrid werden mit 6,87g 4-Methyl-piperazin in 36 ml Dimethylsulfoxid bei 1100C gerührt und 3 Stunden lang umgesetzt. Mit der Zeit scheiden sich gelbe Kristalle aus dem Reaktionsgemisch ab. Das gebildete [6-Fluor-1-(methylamino)-7-(4-methyl-piperazin)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-difluorborsäure]-anhydrid wird aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sogleich (wie folgt)
hydrolisiert. .
Das Reaktionsgemisch wird auf 800C abgekühlt. Dann fügt man dem Reaktionsgemisch innerhalb von 5 Minuten 58ml einer' wäßrigen Lösung von 6Gew./Vol.-% Natriumhydroxid zu. Das Reaktionsgemisch wird bis zum Kochen erhitzt und 2 Stunden lang unter leichtem Kochen gerührt. Die anschließend auf Raumtemperatur gekühlte Lösung wird filtriert und der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von Essigsäure auf 7,2 eingestellt. Das erhaltene kristalline Gemisch läßt man über Nacht im Kühlschrank kristallisieren. Am nächsten Tag werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, zweimal nacheinander mit 10 ml Wasser und dann mit 5ml Methanol gewaschen. Man erhält so 5,8g (76,1 %) 6-Fluor--1-(methylamino)-7-(4-methylpiperazin)-4-oxo-1,4- ' dihydro-chinoiin-S-carbonsäure. Zersetzungsprodukt: 300-3010C (Dimethylformamid). .
Analyse C16H19FN4O3
berechnet: C = 57,47%, H = 5,72%, N = 16,75%;
gefunden: C = 57,71%, H = 5,70%, N = 16,68%.
6,37g [6-FIuOr^-ChIoM-(methylaminoM-oxo-IAdihydro-chinolin-S-carbonsäure-difluorborsäurel-anhydrid werden mit 5,18g Piperazin in 32 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren bei 1100C 3 Stunden lang umgesetzt. Danach gibt man zum Reaktionsgemisch 50 ml einer 6 Gew./Vol.-%igen Natriumhydroxid-Lösung, und das wäßrige Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang unter leichtem Kochen gerührt. Das filtrierte Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf 2h seines Volumens eingeengt, und der pH-Wert der Lösung wird durch die Zugabe von Essigsäure auf 6,5-7 eingestellt. Das Reaktionsgemisch läßt man im Kühlschrank über Nacht kristallisieren. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, zweimal nacheinander mit 10 ml Wasser, dann mit 5 ml Methanol gewaschen. Man erhält 5,3g (82%) e-Fluor-i-lmethylaminol^-piperazin^-oxo-M-dihydro-chinolin-S-carbonsäure.
Zersetzungspunkt: 289-2910C (Dimethylformamid).
Analyse: C15H17FN4O3
berechnet: C = 56,24%, H = 5,34%, N = 12,49%;
gefunden: C = 56,15%, H = 5,37%, N = 12,61 %.
1g e-Fluor-i-lmethylamino^-piperazin^-oxo-IAdihydro-chinolin-S-carbonsäure wird mit 1,5 ml Wasser und 0,6g p-Toluolsulfonsäure behandelt, und das Reaktionsgemisch wird zu 10ml Methyl-äthyl-keton gegeben. Das Reaktionsgemisch läßt man über Nacht im Kühlschrank kristallisieren. Am nächsten Tag werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Methyl-äthyl-keton gewaschen. Man erhält 1,3g (84,5%) p-Toluol-sulfonatsalz der6-Fluor-1-(methylamino)-7-piperazin-4-oxoi^-dihydro-chinolin-S-carbonsäure.
Analyse C15H17FN4O3
berechnet: C = 53,65%, H = 5,11 %, N = 11,37%;
gefunden: C = 53,89%, H = 4,96%, N = 11,25%.
5g Äthyl-ie-fluor-i-fN-formyl-N-methylaminoJ^-chloM-oxo-i^-dihydro-chinolin-S-carboxylat] werden in 25 ml einer wäßrigen Lösung von 50Gew./Vol.-% Wasserstoff-Fluorborsäure 4 Stunden lang bei 90-950C gerührt. Nach 1,5 Stunden scheiden sich
stufenweise die kristalle aus. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann über Nacht im Kühlschrank kristallisiert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden am nächsten Tag filtriert und mit wenigem Wasser gewaschen. Man erhält 4,55g (93,4%) [e-Fluor^-chlor-i-fmethylaminoJ^-oxo-i^-dihydro-chinolin-S-carbonsäure-difluorborsäurel-anhydrid.
Schmelzpunkt: 2770C.
AnBIySeC11H7BF3CIN2O3
berechnet: C = 41,48%, H = 2,21 %, N = 8,79%;
gefunden: C = 41,59%, H = 2,34%, N = 8,58%.
0,797g [e-Fluor^-chor-IAdihydro-i-fmethylaminoM-oxo-S-chinolin-carboxylat-O3,04 (-bis)-acetat-O]-borwerden mit 0,6g 1-Methyl-piperazin in 5ml Dimethylsulfoxid 2 Stunden lang bei 1100C umgesetzt. 5,1 ml einer 6Gew./Vol.-%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid werden zugegeben, wonach das Gemisch noch eine Stunde lang bei 1100C gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 400C gekühlt und der pH-Wert mit einer 96Gew./Vol. %igen Essigsäurelösung auf 6,5 eingestellt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur scheiden sich Kristalle aus. Das Gemisch läßt man über Nacht im Kühlschrank stehen. Dann wird es mit 15 ml Wasser verdünnt, und die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, und sodann mit Wasser und Methanol gewaschen. Man erhält 0,56g (84%) 6-Fluor-1,4-dihydro-1-(methylamino)-7-(4-methyl-piperazin)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure die sich nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid bei 2930C zersetzen. Analyse für die Formel: C1BH19FN4O3 berechnet: C = 57,48%, H = 5,73%, N = 16,76%; gefunden: C = 58,0% H = 5,9%, N = 16,9%.
0,568g Borsäure werden in Gegenwart von 1 mg Zinkchlorid mit 3,28g Essigsäureanhydrid umgesetzt, wobei sich die Reaktionstemperatur auf 46°C erhöht. Die weiße Suspension wird langsam auf 1000C erhitzt, dann gibt man 2,0g Ethyl-[-7-chlore-fluor-i^-dihydro-i-fformylmethyl-aminoM-oxo-S-chinolincarboxylat] zu, das vorher in 10ml 96Gew./Vol.-%iger Essigsäure gelöst wurde. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 2 Stunden· lang bei 11O0C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 40 ml kaltem Wasser verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, dann mit Wasser und anschließend mit kaltem abs. Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,75g butterweißes kristallines [6-Fluor-7-chlor-1,4-dihydro-i-fmethyl-aminoM-oxo-S-chinolin-carboxylat-O3,04(-bis)acetat-O]bor. Zersetzungspunkt: 272°C.
Weitere 0,45g des Produktes scheiden sich noch aus der Mutterlauge aus
Analyse aufgrund der Formel: C1SHi3BCIFN2O7 berechnet: C = 45,55%, H = 3,31 %, N = 3,54%; gefunden: C = 45,2%, H = 3,2%, N = 3,6%.
0,797 g [6-FIuOr-T-ChIOr-I Adihydro-i-dnethylaminoM-oxo-S-chinolincarboxylat-O3,04, (-bis)-acetat-O]-bor und 0,52 g Piperazin werden in 5ml Dimethylsulfoxid 2 Stunden lang bei 11O0C umgesetzt. Man gibt zum Reaktionsgemisch 5,1 ml einer6Gew./Vol.
%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und hält die Lösung 1 Stunde unter schwachem Kochen. Die ersten Kristalle scheiden sich nach 10 Minuten aus. Das Reaktionsgemisch wird auf 4O0C abgekühlt, der pH-Wert durch Zugabe einer 96 Gew./Vol.-%igen Essigsäure auf 6,5 eingestellt und die Suspension mit 5ml Wasser verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser und dann mit abs. Ethanol gewaschen. Man erhält 0,42 g (65%) gelbdrappfarbiger6-Fluor-1,4-dihydro-1-(methylamino)-7-piperazin-4-oxo-3-chinolincarbonsäure.
Analyse für die Formel: C15H17FN4O3
berechnet: C = 56,24%, H = 5,35%, N = 17,49%;
gefunden: C = 55,9%, H = 5,5%, N = 17,8%.
0,426g [e-Fluor^-chlor-M-dihydro-HmethylaminoM-oxo-chinolincarboxylat-O3,04 (-bis)propanoat-0]-bor werden in 2,5ml Dimethylsulfoxid mit 0,3g 1-Methylpiperazin 2 Stunden lang bei 1100C umgesetzt. Man gibt 2,5ml einer6Gew./Vol. %igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zum Reaktionsgemisch und hält das Gemisch eine weitere Stunde lang bei dieser Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird auf 4O0C abgekühlt und der pH-Wert mit 96Gew./Vol. %iger Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die Kristalle scheiden sich sofort aus. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht im Kühlschrank gelassen, und die ausgeschiedenen Kristalle werden dann filtriert, mit etwas Wasser und Methanol gewaschen. Man erhält 0,22 g (66%) 6-Fluor-1,4-dihydro-1-(methylamino)-7-(4-methyl-piperazin)-4-oxo-3-chiriolincarbonsäure, die sich nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid bei 294°C zersetzt. Nach dem Vermischen mit dem Produkt des vorherigen Beispiels im beliebigen Verhältnis, wurde keine Schmelzpunktniedrigung beobachtet
Herstellung des Ausgangsproduktes
1. 5g Äthyl-te-fluor-i-iN-formyl-N-methylaminol^-chloM-oxo-IAdihydro-chinolin-S-carboxylat] werden in 25ml einer 50Gew./Vol.-%igen wäßrigen Lösung von Wasserstoff—Fluorborsäure—4 Stunden lang bei 90-95°C gerührt. Nach 1,5 Stunden scheiden sich stufenweise die Kristalle aus. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, und man läßt das Gemisch über Nacht im Kühlschrank kristallisieren. Die ausgeschiedenen Kristalle werden am nächsten Tag filtriert und mit etwas Wasser gewaschen. Man erhält 4,55g (93,4%) [e-Fluor^-chlor-i-lmethylaminoM-oxo-i^-dihydro-chinolin-S-carbonsäure-difluorborsäurel-anhydrid, das sich bei 277°C zersetzt.
Analyse C11H7BF3CIN2O3
berechnet: C = 41,48%, H = 2,21%, N = 8,79%; ' ·
gefunden: C = 41,59%, H = 2,34%, N = 8,58%.
2. 5g e-Fluor^-chlor-i-fmethylaminoM-oxo-i^-dihydro-chinolin-S-carbonsäure werden in 25ml einer 50Gew./Vol. %igen wäßrigen Lösung von Wasserstoff-Fluorborsäure 2 Stunden lang bei 80-90°C gerührt. Nach einer 3AStunde scheiden sich die Kristalle stufenweise aus. Das Reaktionsgemisch wird zuerst auf Raumtemperatur gekühlt und dann läßt man das Gemisch 2 Stunden lang bei 0°C kristallisieren. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit etwas Wasser gewaschen. Man erhält 4,95g (84,5%) [e-Fluor^-chlor-i-fmethylaminol^-oxo-IAdihydro-chinolin-S-carbonsäure-difluorborsäurel-anhydrid; Zersetzungspunkt: 277°C.
Das Produkt zeigt mit dem Produkt des Beispiels 1 in keinem Verhältnis eine Erniedrigung des Zersetzungspunktes.
3. Ein Gemisch aus 1,42 g Borsäure und 10,7g Propinsäure-anhydrid wird bei 100°C 15 Minuten lang gerührt, und man erhält die Temperatur des Reaktionsgemisches bis zum Siedepunkt. Nach einer halben Stunde wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 1100C vermindert, und man gibt zum Reaktionsgemisch 4,7g 6-Fluor-chlor-1-(methylamino)-4-oxoi^-dihydro-chinolin-S-carbonsäure. Nach einigen Minuten scheiden sich stufenweise die Kristalle aus dem Reaktionsgemisch aus. Das Gemisch wird bei 1100C 2 Stunden lang gerührt, dann auf 10°C abgekühlt, und man gibt zur kristallinen Suspension 20 ml Wasser und 20 ml Äthanol. Das Reaktionsgemisch läßt man über Nachtim Kühlschrank kristallisieren. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 6,12g (93,5%) [e-Fluor^-chlor-i-lmethylaminoM-oxo-i^-dihydro-chinolin-S-carbonsäure-bor-dipropionyloxyl-anhydrid. Zersetzungspunkt: 2150C.
Analyse C17H17BFCIN2O7
berechnet: C = 47,86%, H = 4,01 %, N = 6,56%;
gefunden: C = 48,07%, H = 3,87%, N = 6,48%.
COOH (I)
(I)
R3N
NH
R1
B- R:
(Y)
η im- 4Q486S
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von i-Methylamino-chinolin-carbonsäuren der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch anwendbaren Salzen, worin RfürPiperazinil oder4-Methyl-piperazinil steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R1 und R2 für Halogen oder eine gegebenenfalls durch Halogen substituierte aliphatische Acyloxygruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen stehen, mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel III, oder dessen
Salz, worin R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, umsetzt und die so erhaltene Verbindung der
allgemeinen Formel IV, worin R, R1 und R2 wie oben definiert sind, nach Isolierung oder ohne
Isolierung hydrolysiert und die Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
Salz, worin R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, umsetzt und die so erhaltene Verbindung der
allgemeinen Formel IV, worin R, R1 und R2 wie oben definiert sind, nach Isolierung oder ohne
Isolierung hydrolysiert und die Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III, worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, in Gegenwart eines organischen
Lösungsmittels, vorzugsweise von Säureamiden, Sulfoxiden, Ketonen, Alkoholen, Äthern oder
Estern miteinander umsetzt.
Lösungsmittels, vorzugsweise von Säureamiden, Sulfoxiden, Ketonen, Alkoholen, Äthern oder
Estern miteinander umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Lösungsmittel
Dimethylsulfoxid verwendet.
Dimethylsulfoxid verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III, worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als säurebindendes Mittel ein Amin oder einen Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel III einsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse in einem sauren
Medium durchführt.
Medium durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure organische oder
anorganische Säuren, vorzugsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure verwendet.
anorganische Säuren, vorzugsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse in einem alkalischen Medium durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lauge für das alkoholische
Medium Alkalidhydroxid,Erdalkalihydroxid oder eine organische Base, vorzugsweise eine wäßrige Lösung von Triäthylamin verwendet.
Medium Alkalidhydroxid,Erdalkalihydroxid oder eine organische Base, vorzugsweise eine wäßrige Lösung von Triäthylamin verwendet.
Hierzu 2 Seiten Formeln
Anwendungsgebiet der Erfindung
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von i-Methylamino-chinolin-carbonsäuren, genauer gesagt, von
7-substituierten e-Fluor-i-methylamino^-oxo-i^-dihydro-chinolin-S-carbonsäuren und von deren pharmakologisch
anwendbaren Salzen.
7-substituierten e-Fluor-i-methylamino^-oxo-i^-dihydro-chinolin-S-carbonsäuren und von deren pharmakologisch
anwendbaren Salzen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| DD252602A5 true DD252602A5 (de) | 1987-12-23 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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