DD254197A1 - Verfahren zur herstellung von 5-aryl- bzw. 5-hetaryl- substituierten 2-aminoalkylamino-3-cyan-6-methyl-pyridinen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-aryl- bzw. 5-hetarylsubstituierten 2-Aminoalkylamino-3-cyan-6-methyl-pyridinen, wobei als Aminoalkylamino-Substituenten Aminoalkylamino, Acylaminoalkylamino, Piperazino oder Acylpiperazino in Frage kommen. Das Ziel der Erfindung ist es, biologisch aktive 5-aryl- bzw. 5-hetarylsubstituierte 2-Aminoalkylamino-3-cyan-6-methyl-pyridine herzustellen. Diese Aufgabe wird in der Weise geloest, dass entsprechende 2-Chlor-3-cyan-6-methyl-pyridine mit entsprechenden substituierten Aminen und Piperazinen in organischen Loesungsmitteln umgesetzt werden bzw. 2-Aminoalkylamino-3-cyan-6-methyl-pyridine acyliert werden. Die Verbindungen sind moegliche Kardiotonika und Vasodilatatoren. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-aryl- bzw. 5-hetarylsubstituierten Σ-methylpyridinen der Formel I,
in der X Aminoalkylamino, Piperazino, Acylpiperazino und Acylaminoalkylamino und R1 (Pyrid-4-yl), Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten.
Die Verbindungen zeigen kardiotonische und vasodilatatorische Wirkungen. Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar.
Einige 6-unsubstituierte und 6-alkylsubstituierte 2-Alkylamino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine sind bekannt (G. Y. Lesher, Ch. J. Opalka, D. F. Page US-PS 4362734).
Beschrieben worden sind auch 3-Amino- (bzw. 3-Nitro- bzw. 3-Carbamido-)2-dialkylaminoalky!amino-5-(pyrid-4-yl) pyridine
(G. Y. Lesher, Ch. J. Opalka, D. F. Page, US-PS 4297360 und 4374141) sowie 2-Amino-3-cyan-6-methyl-5-phenyl-pyridin (J.LMiesel, US-PS 4405552, EP-PS 60071).
Die kardiotonische Wirkung einer Reihe der aufgeführten Stoffe ist beschrieben.
Die erfindungsgemäß hergestellten 5-arylsubstituierten bzw. 5-hetarylsubstituierten 2-Aminoalkylamino-3-cyan-6-methylpyridine weisen überraschend gute positiv inotrope und teilweise zusätzlich vasodilatatorische Eigenschaften auf. Besonders vorteilhaft ist, daß die Verbindungen teilweise keine Beeinflussung der Herzfrequenz zeigen.
Die.Erfindung stellt sich das Ziel, neue biologisch aktive 5-aryl- bzw. 5-hetarylsubstituierte S-cyan-e-methyl-pyridine herzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-cyan-6-methyl-pyridine zu entwickeln. Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß 5-aryl- bzw. 5-hetarylsubstituierte 2-Aminoalkylamino-3-cyan-6-methyl-pyridine hergestellt werden.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man
a) 5-aryl- bzw. 5-hetarylsubstituierte 2-chlor-3-cyan-6-methyl-pyridine mit Alkylendiaminen, Acylaminoalkylaminen, Piperazin und in 4-Position substituierten Piperazinen in organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, tert. Aminen, Pyridin, Methylglykol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril bzw. Gemischen dieser Lösungsmittel umsetzt
b) die 2-Aminoalkylamino- bzw. 2-Piperazino-Verbindungen aus a) mit Säureanhydriden oder Säurehalogeniden, vorzugsweise in Gegenwart tertiärer Amine, zu 2-Acylaminoalkylamino- bzw. 2-(4-Acyl-piperazino)-Verbindungen umsetzt.
Die Reaktion nach b) wird vorteilhaft in Pyridin oderTrialkylaminen als Lösungsmittel vorgenommen.
Die 5-aryl- und 5-hetarylsubstituierten 2-Aminoalkylamino-3-cyan-6-methyl-pyridine lassen sich mit anorganischen und organischen Säuren in geeigneten Lösungsmitteln in die entsprechenden Salze überführen bzw. die Reaktionen können so durchgeführt werden, daß direkt geeignete Salze dor 2-Aminoalkylamino-3-cyan-6-methyl-pyridine anfallen.
Die freien Basen und ihre Salze sind biologisch aktiv. Insbesondere werden kardiotone und vasodilatatorische Wirkungen gefunden.
So zeigt beispielsweise 3-Cyan-6-methyl-2-piperazino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin am isolierten, spontanschlagenden Vorhof des Meerschweinchens ausgeprägte und dosisabhängige positiv inotrope Wirkungen bei gleichzeitiger Senkung der Frequenz.
Letzteres ist besonders vorteilhaft. Aufgrund ihrer überraschenden Eigenschaften sind die neuen Verbindungen als potentielle Kardiotonika und Vasodilatatoren anzusehen. Durch Vermischen mit pharmazeutischen Trägerstoffen gelangt man zu den
entsprechenden pharmazeutischen Verabreichungsformen. .
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1 2-(2-Amino-ethylamino)-3-cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin
2,3g 2-Chlor-3-cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 3 ml Ethylendiamin in 50ml Ethanol 3 Std. unter Rückfluß gekocht. Es wird mit Aktivkohle versetzt, heiß filtriert, am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in 1 N HCI gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit NH3-Lösung gefällt und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,2g (47,4% der Theorie). Schmp.: 150-20C (Zers.)
Beispiel 2 3-Cyan-6-methyl-2-piperazino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin
3,6g 2-Chlor-3-cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 3,6g Piperazin-hexahydratin60ml Ethanol 1 Std. unter Rückfluß gekocht. Es wird über Nacht stehengelassen, filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert, mit Wasser versetzt, mit Natronlauge alkalisiert, mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte mit Aktivkohle behandelt, getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Diethylether/Hexan umkristallisiert
Ausbeute: 2,5g (57% derTheorie). Schmp.: 129-300C.
Beispiel 3 2-(4-Acetyl-piperazino)-3-cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin
0,5g 3-Cyan-6-methyl-2-piperazino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden in 5ml Pyridin mit 1 ml Acetanhydrid 0,5 Std. unter Feuchtigkeitsausschluß unter Rückti- Z gekocht. Es wird eingeengt, mit Wasser versetzt und stehengelassen. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt, getrocknet und anschließend aus Ethanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. (Ausbeute: 0,4g (69,5% derTheorie). Schmp.: 175-8O0C.
Beispiel 4 S-Cyan-e-methyl-B-phenyl^-piperazino-pyridin
5,68g 2-Chlor-3-cyan-6-methyi-5-phenyl-pyridin werden mit 9,5g Piperazin-hexahydrat und 5ml Triethylamin in 80ml Methylglykol 6 Std. am Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt, filtriert, mit Aktivkohle behandelt und erneut filtriert. Anschließend wird Methylglycol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit wäßriger NaOH auf pH 11 gebracht. Es wird mit Chloroform ausgezogen, die CHCl3-Phase über Na2SO4 getrocknet, eingeengt und abgesaugt. Ausbeute: 5,32g (78,3% derTheorie). Schmp.: 75-780C. Eine Probe wurde durch Aufnehmen in HCI und Fällen mit NaOH umgefällt, wodurch das Produkt mit einem Schmp. von 76—800C erhalten wurde.
Beispiel 5 S-Cyan-B-methyl-B-phenyl^-piperazino-pyridin-hydrochlorid1 g S-Cyan-e-methyl-B-phenyl^-piperazino-pyridin wird in 25ml 3N HCI gelöst und mit NaOH auf pH 5-6 gebracht. Das ausfallende Hydrochlorid wird abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,89g (79% der Theorie). Schmp.: 247,5-510C (Zers.)
Beispiel 6 2-(4-Acetyl-piperazino)-3-cyan-6-methy!-5-phenyl-pyridin Analog Beispiel 3 durch 1 Std. Kochen von 0,56g S-Cyan-e-methyl-S-phenyl-^-piperazino-pyridin mit 0,4 ml Acetanhydrid in 4ml Pyridin und Umkristallisation aus Methanol.
Ausbeute: 0,557g (87% der Theorie). Schmp.: 118-200C.
Für die Versuche wurden männliche Meerschweinchen mit einer Körpermasse von 400-50Og verwendet.
Am isolierten, spontanaktiven Vorhof erfolgte nach einer 60 Min. währenden Adaptationszeit der Organpräparate in 30°C temperierter carbogendurchperlter Tyrodelösung (nach A.A. Alousi, A. E.Farah, G.Y. Lesher, Ch. J.Opalka: Circ. Res. 45, (1979)) die Untersuchung der Beeinflussung von Inotropie und Frequenz unter Einwirkung der 5-aryl- bzw. 5-hetarylsubstituierten 2-Aminoalkylamino-3-cyan-6-methyl-pyridine. Die Verbindungen zeigten eine deutliche und konzentrationsabhängige positiv inotrope Wirkung.
So wurde beispielsweise bei Gabe der Verbindung von Beispiel 2 in einer Konzentration von 10~4mol/l eine 27%ige Steigerung der Inotropie bei gleichzeitiger Senkung der Frequenz gefunden.
Eine Lösung von 0,25 g 2-(2-Amino-ethylamino)-3-Cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin in 5 ml Ethanol wird mit einer Lösung von 0,12g Fumarsäure in 5 ml Ethanol-versetzt und die Mischung kurze Zeit auf dem Wasserbad auf 60-700C erwärmt. Dabei kristallisiert ein weißer Feststoff, der nach Abkühlung auf Raumtemperatur abgesaugt, mit Ethanol und Ether gewaschen und i.V. getrocknet wird. Ausbeute: 0,3g (80,9% d.Th.) Schmp.: 197-90C
Analog Beispiel 8 unter Verwendung von 0,28g 3-Cyan-6-methyl-2-piperazino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin und 0,12g Fumarsäure. Ausbeute: 0,31 g (78,5% d.Th.) Schmp.: 218-210C
Claims (3)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von 5-aryl- bzw. 5-hetarylsubstituierten 2-Aminoalkylamino-3-cyan-6-methyl-pyridinen der Formel I, in derX Aminoalkylamino, Piperazino, Acylpiperazino oder Acylamino und R1 (Pyrid-4-yl), Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten und gegebenenfalls der entsprechenden pharmazeutischen Verabreichungsform, dadurch gekennzeichnet, daßa) entsprechende 2-Chlor-3-cyan-6-methyl-pyridine mit Alkylendiaminen bzw. Piperazinen zu 2-Aminoalkylamino-Verbindungenb) die 2-Aminoalkylamino- bzw. 2-Piperazino-Verbindungen aus a) mit Säureanhydriden oder Säurehalogeniden, vorzugsweise in Gegenwarttertiärer Amine, zu den 2-Acylaminoalkylamino- bzw. 2-Acylpiperazino-Verbindungen umgesetzt werdenund gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I mit entsprechenden Trägerstoffen vermischt werden.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung von 2-Chlor-3-cyan-6-methylpyridinen mit Aminoalkylaminen in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Alkoholen, Pyridin, Methylglykol, Dimethylformamid, Acetonitril oder Gemischen dieser Lösungsmittel erfolgt.
- 3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel I in Form physiologisch verträglicher Salze, insbesondere Hydrogenhalogenide, Sulfate, Acetate, Fumarate, Tartrate und Lactate hergestellt werden.
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