DD256133A5 - Neue 8- bzw. 1,8-substituierte ergolenderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 8- beziehungsweise 1,8-substituierten Ergolenderivaten. Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I), worinX Halogen bedeutet,Rfuer eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen undRfuer eine Hydroxylgruppe oderRfuer eine Acylgruppe oder eine substituierte Acylgruppe oder Wasserstoff undRfuer Halogen oder eine Gruppe ,OR, in der R eine Acylgruppe oder eine substituierte Acylgruppe bedeutet, steht und- - -die gestrichelte Linie eine weitere Bindung in 8,9- oder 9,10-Stellung bedeutet.Die Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt. Sie weisen interessante pharmakologische Wirkungen auf. Beispielsweise wird Elimoclavin in Tetrahydrofuran mit tert.-Butylhypochlorit zu 2-Chlor-6-methyl-8-hydroxymethyl-8-ergolen umgesetzt. Formel (I)
Description
— Ζ—
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 8- beziehungsweise 1,8-substituierten, in 2-Stellung halogenierten Ergolenderivaten und deren Säureadditionssalzen, die sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere durch ihre antipsychotische und antihypoxische Wirkung auszeichnen.
Substanzen mit antipsychotischer und antihypoxischer Wirksamkeit sind bereits bekannt. Hierzu zählt das wegen seiner starken neuroleptischen Wirksamkeit häufig eingesetzte 2-Bromylsurid (Watchel, H. et al.: Life Sei. 33,2583). Die bekannten Wirkstoffe sind jedoch sämtlich mit dem Mangel behaftet, daß bei ihrer Anwendung relativ starke Nebenwirkungen auftreten. So ist z. B. bei dem 2-Bromylsurid die extrapyramidale Nebenwirkung beträchtlich.
Ziel der Erfindung ist es, neue Wirkstoffe mit guter antipsychischer und antihypoxischer Wirkung bereitzustellen, bei denen unerwünschte Nebenwirkungen nur in erheblich verringertem Umfang auftreten.
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X Halogen bedeutet und
R füreineAlkylgruppemiti-^Kohlenstoffatomenund R" für eine Hydroxylgruppe oder
R für eine Acylgruppe oder eine substituierte Acylgruppe oder Wasserstoff und
R" für Halogen oder eine Gruppe-OR', in der R' eine Acylgruppe oder eine substituierte Acylgruppe bedeutet, steht und
die gestrichelte Linie eine weitere Bindung in 8-9- oder 9-10-Stellung bedeutet, die vorgenannten günstigen Eigenschaften aufweisen.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R; R" und die gestrichelte Linie die obige Bedeutung haben, bereitzustellen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man ein Ergolenderivat der allgemeinen Formel (II), worin X wie oben definiert ist,
a) zur Herstellung von als R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und als R" eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen alkyliert oder
b) zur Herstellung von als R eine Acylgruppe oder eine substituierte Acylgruppe und als R" eine Gruppe ,OR' enthaltenden Verbindungen
i) mit einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat diacyliert oder ii) mit einer Carbonsäure oder einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat monoacyliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R für Wasserstoff steht, isoliert und mit einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat zum Diacylderivat oder einer als Acylgruppe R eine Formylgruppe enthaltenden Verbindung umsetzt oder
c) zur Herstellung von als Acylgruppe R eine Formylgruppe und als R" Halogen enthaltenden Verbindungen i) formyliertoder
ii) halogeniert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R" für Halogen und R für Wasserstoff steht, isoliert und dann formyliert, oder
d) zur Herstellung von als Wasserstoff enthaltenden Verbindungen das gemäß unter Variante ii) der Verfahrensvariante b) oder das gemäß unter Variante ii) der Verfahrensvariante c) erhaltene Produkt isoliert
und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) zum Säureadditionssalz umsetzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu und weisen interessante pharmakologische Wirkungen auf. Vor allem wirken sie anti psychotisch und antihypoxisch.
Das Halogenatom X in den allgemeinen Formeln steht für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom. Die Alkylgruppe R ist eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butylgruppe. Als Acylgruppe kommen aliphatische Acylgruppen, zum Beispiel die Formyi-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Hexanoylgruppe, ferner aromatische Acylgruppen, zum Beispiel die Benzoyl- und die Naphthoylgruppe, sowie aliphatischaromatische Acylgruppen, wie eine Phenylacetyl- oder 3-Phenylpropionylgruppe, ferner heterocyclische Acylgruppe, zum Beispiel die Pikolyl-, Furoyl-, Furancarbonyl-, Nicotinoyl- und Isonicotinoylgruppe infrage. Die substituierten Acylgruppen können zum Beispiel im aromatischen oder heterocyclischen Ring substituierte Acylgruppen, wie eine Trimethoxybenzoyi-, eine p-Chlorbenzoyl-, eine o-Chlorbenzoyl- oder eine Pyroglutamylgruppe sein. Als Halogenatom steht R" für Chlor, Brom oder Jod und als Gruppe -O-R' für eine Gruppe, in der R' eine Acylgruppe oder eine substituierte Acylgruppe bedeutet; als Acylgruppen kommen die im Zusammenhang mit R bereits aufgezählten infrage.
Als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens dienen die in 2-Stellung halogenierten Ergolenderivate der allgemeinen Formel (II), d. h. in 2-Stellung halogeniertes Lysergol (2-Halogen-6-methyl-8-hydroxymethyl-ergol-8-en). Sie können hergestellt werden, indem man Lysergol beziehungsweise Elimoclavin — vorzugsweise auf die später in den Beispielen 1-4 sowie 6-8 beschriebene Weise — halogeniert oder — gemäß Beispiel 5 — 2-halogeniertes Elimoclavin isomerisiert. Lysergol (6-Methyl-8-hydroxymethyl-ergol-9-en) und Elimoclavin (6-Methyl-8-hydroxymethyl-ergol-8-en) sind bekannte natürliche Alkaloide.
-a- ^oo ioo
Wie bereits erwähnt, verfügen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen über wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere über antipsychotische und antihypoxische Wirkungen. Dies wurde durch pharmakologische Untersuchungen nachgewiesen.
Die Untersuchurlgen wurden teils an Hann. Wistar Ratten, teils an CFLP-Mäusen vorgenommen. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden oral, in einem Volumen von 5 ml/kg Körpergewicht (bei Ratten) beziehungsweise 10 ml/kg Körpergewicht (bei Mäusen) 60 Minuten vor Beginn des Versuchs verabreicht.
Die Verbindungen wurden in 0,5%igem Tween 80 suspendiert und die Suspensionen dann mit physiologischer Kochsalzlösung auf die gewünschte Konzentration verdünnt.
Die.Ergebnisse werden entweder in %rangegeben oder als mittels Probitanalyse berechnete &D50-Werte (zusammen mit den 95%igen fiducialen Limits) mitgeteilt (Litchfield, J.T., Wilcoxon, F.: J.Pharmacol. 96,99 1949).
Methoden
1. Hemmung des bedingten Reflexes (CAR-Hemmung)
(Bovet, D. et al.: in Neuropsychopharmacology, VoI, 2, p. 142 Elsevier Publishing House, Amsterdam, 1961) Männliche Ratten mit einem Gewicht von 140-16Og wurden in einer automatischen Sechskanal-Shuttlebox (VKI) 10 Tage lang konditioniert. Jede Behandlung bestand aus 30 Zyklen, die wie folgt aufgebaut waren: 15sZwischensignalzeit, 15s Lichtreiz, 10s Lichtreiz und elektrischer Reiz (0,8mA). Die ausgewählten Tiere (n = 6, Kriterium: eine Leistung, die am 10.Tag um 80% besser war) wurden vor der 11. Behandlung mit 20 mg/kg der zu untersuchenden Verbindungen behandelt.
Dann wurde die Leistung, d.h. die durchschnittliche Anzahl der bedingten A.'jsweichreaktionen, mit den Werten vom Vortag (Kontrolle) verglichen. In der Tabelle ist der ED50-Wert angegeben.
2. Katalepsie
(Stille, G.; Launer, H.: Arzneim. Forsch. 21, 252-255,1971)
Männliche Ratten mit einem Gewicht von 90-11Og (n = 6) wurden mit unterschiedlichen Dosen der zu untersuchenden Verbindungen behandelt. Dann wurde 5 Stunden lang stündlich die Anzahl der kataleptischen Tiere festgestellt. Die Tiere wurden mit den Vorderpfoten auf eine 7 cm hohe Säule gestellt und als kataleptisch wurden diejenigen betrachtet, die diese unbequeme Körperhaltung nicht innerhalb von 30 Sekunden veränderten.
3. Amphetamin-Gruppentoxizität
(ProctormC.D. et al.: Arch. int. Pharmacodyn.Ther. 163,74-75,1966)
Die Versuche wurden an 22-27g schweren Mäusen beiderlei Geschlechts durchgeführt (n = 5). Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in einer Dosis von 30 mg/kg appliziert und 60 Minuten später wurden auf kleinem Raum zusammengesperrte Tiere (25cm2/Maus) 21 mg/kg d-Amphetamin i. p. injiziert. Nach 24 Stunden wurde die Anzahl der verendeten Tiere festgestellt und in % ausgedrückt.
4. Kompensation der Apomorphin-Hypothermie
(Barnett, A. et al.: Arch. int. Pharmacodyn. Ther. 198, 242-247,1972)
Die rektale Temperatur von Ratten (n = 5) wurde mit einem Ellab-Thermometer gemessen (je 5 Messungen), dann wurden die zu untersuchenden Verbindungen in einer Dosis von 10mg/kg verabreicht. Das Apomorphin wurde in einer Dosis von 5 mg/kg i.p. appliziert. Die Temperatur der Tiere wurde über einen Zeitraum von 3 Stunden registriert. In der Tabelle ist der Unterschied in der Temperaturänderung, bezogen auf den für Apomorphin gemessenen Wert, in 0C angegeben.
5. Asphyxische Anoxie
(Caillard, C. et al. Life Sei. 16,1607,1975)
22-24g schwere Mäuse beiderlei Geschlechts (n = 5) ließ man 16 Stunden lang hungern. Dann wurden die zu untersuchenden Verbindungen in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht. Nach 60 Minuten wurden die Tiere in dicht schließende Gläser von 100 ml Volumen gesetzt, woraufhin die Überlebensdauer registriert wurde. Als geschützt wurden diejenigen Tiere betrachtet, deren Überlebensdauer um 30% länger war als die der Kontrollgruppe. In der Tabelle sind die ED50-Werte angegeben.
Als Referenzsubstanz für die beschriebenen Versuche wurde die bekannte, über eine starke neuroleptische Wirkung verfügende Verbindung 2-Bromylsurid (Watchei, H. et al.: Live Sei. 33,2583) verwendet. Von den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen erwiesen sich die folgenden als am wirksamsten:
A i-Acetyl^-chlor-e-methyl-S-acetyloxymethyl-g-ergolen
B i-Formyl^-chlor-e-methyl-S-acetyloxymethyl-g-ergolen
C 1-Formyl-2-chlor-6-methyl-8-chlormethyl-9-ergolen
D i-Acetyl^-brom-e-methyl-S-acetyloxymethyl-g-ergolen
E 1,5-Dimethyl-2-chlor-8-hydroxymethyl-9-ergolen.
Die Ergebnisse sind in der Tabe'lle zusammengefaßt.
| Untersuchte Wirkung | Verbindungen | 3,4 | ,appl.p.o. | 3,7 | C | D- | 4,6 | E | 2-Bromylsurid |
| A | B | ||||||||
| CAR-Hemmung | 46,5 | 51,9 | 12,9 | 42,4 | 24 %x | ||||
| ED60 mg/kg | |||||||||
| Katalepsie | 19,6 | 10%* | 0%xx | 0%* | 0%xx | 3,3 - | |||
| ED50 mg/kg | |||||||||
| Ampha Gruppentox. | + 1,3 | +2,0 | 0%* | +0,9 | 0%* | ||||
| ED50 mg/kg | + 1,3 | +2,0 | + 1,7 | ||||||
| Apomorphin-hypoth. | +0,6 | +0,8 | |||||||
| °C 60 min | 34,8 | 20%** | + 1,2 | 50%** | + 1,8 | ||||
| 120min | |||||||||
| asphyxische Anoxie | 50%** | 8,6 | |||||||
| ED60 mg/kg | |||||||||
| χ 20 mg/kg p. o. | |||||||||
| xx 60 mg/kg p. o. | |||||||||
| * 30mg/kg p.o. | |||||||||
| ** 50mg/kg p.o. |
Aus den Daten der Tabelle kann auf Grundlage der CAR-Hemmung auf die Art und Stärke der antipsychotischen Wirkung geschlossen werden, während die Katalepsie auslösende Dosis Rückschlüsse auf die unerwünschten Nebenwirkungen zuläßt. Bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen tritt die unerwünschte extrapyramidale Nebenwirkung erst beim Vierzehnfachen der, wie anzunehmen ist, stark antipsychotisch wirkenden Dosis auf, wie aus dem ED50-Verhältnis der beiden Parameter ersehen werden kann.
Wie aus der Tabelle weiter ersichtlich, kann die Antiamphetaminwirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen praktisch vernachlässigt werden. Das steht im Gegensatz zu den typischen Neuroleptica, für die eine bedeutende amphetaminhemmende Wirkung charakteristisch ist und die bei der klinischen Anwendung häufig extrapyramidale Nebenwirkungen zeigen.
Die bedeutende apomorphin-antagonistische Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten (Umkehrung der Hypothermie) ist ein Beweis für die Hemmung des Dopaminergsystems.
Bei den in 1-Stellung eine Methylgruppe enthaltenden Verbindungen steht, wie aus der Tabelle zu entnehmen ist, die antihypoxische Wirkung im Vordergrund.
Schließlich zeigt der Vergleich der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen mit 2-Bromlysurid im Spontankatalepsie-Versuch, daß die neuen Verbindungen erst in höheren Dosen Katalepsie verursachen. Bei ihrem Einsatz ist daher mit geringeren Nebenwirkungen zu rechnen.
Nachfolgend wird das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.
Bei der Verfahrensvariante a) werden 2-Halogenlysergole beziehungsweise 2-Halogenelimoclavine der allgemeinen Formel (II) — worin X für Chlor, Brom oder Jod steht — in 1-Stellung des Ergolen-Gerüstes alkyliert. Die Alkylierung erfolgt nach literaturbekannten Methoden (s. zum Beispiel HeIv. Chim. Acta [1957], 1727-1732). So kann zum Beispiel in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von metallischem Kalium und Methyljodid alkyliert werden.
Eine weitere Möglichkeit der Alkylierung ist die für Ergolenderivate verbreitet angewendete Methode, die in der EP-PS 4664 beschrieben ist: in wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wird Kaliumhydroxyd in großem Überschuß suspendiert, und das Ergolenderivat sowie das Alkylierungsmittel werden der Suspension zugesetzt. Als Alkylierungsmittel können Alkylhalogenide, insbesondere Alkyljodide verwendet werden. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur durchgeführt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, und das Reaktionsprodukt wird durch Filtrieren oder Extrahieren abgetrennt.
Gemäß Untervariante i) der Verfahrensvariante g) geht man ebenfalls von 2-Halogenlysergoien oder 2-Halogenelimoclavinen der allgemeinen Formel (II) aus und diacyliert diese mit einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat, zum Beispiel mit einem Säureanhydrid, Säurehalogenid oder Keten. Säurehalogenide sind bevorzugt.
Wird mit Säureanhydriden acyliert, so wird die Umsetzung bei einer die Raumtemperatur übersteigenden Temperatur, vorzugsweise einerTemperatur zwischen 4O0C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorgenommen. Als Lösungsmittel kann das Säureanhydrid oder das Gemisch des Säureanhydrids und der von ihm ableitbaren Säure verwendet werden. Als Katalysator kommen die beim Acylieren von Indolderivaten üblicherweise verwendeten Katalysatoren, d. h. anorganische Salze, vorzugsweise Magnesiumperchlorat, zum Einsatz.
Wird zum Diacylieren ein Säurehalogenid eingesetzt, finden als Lösungsmittel die beim mit Säurehalogeniden vorgenommenen Acylieren üblichen Lösungsmittel, d. h. apolar-aprotische Lösungsmittel wie chlorierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, Verwendung. Dichlormethan ist bevorzugt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, vorgenommen. Als Säurebindemittel kann eine Base, zum Beispiel Natriumhydroxyd, KaliumhydroxVd, Diäthylamin oderTriäthylamin, verwendet werden. Besonders bevorzugt ist Kaliumhydroxyd. Als Katalysator wird ein Tetraalkylammoniumsalz, vorzugsweise Tetrabutylammoniumhydrogensulfat verwendet. Das Diacylieren mit Keten wird in an sich bekannter Weise (z.B. HeIv. Chim. Acta [1957], S. 1706) vorgenommen. Gemäß Untervariante ii) der Verfahrensvariante b) werden 2-Halogenlysergole, beziehungsweise 2-Halogenelimoclavine der allgemeinen Formel (II), mit einer Carbonsäure oder einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat in 8-Stellung monoacyliert. In dem erhaltenen Monoacylderivat der allgemeinen Formel (I) steht R für Wasserstoff. Die Verbindung wird isoliert und dann entweder durch Acylieren mit einem geeigneten Carbonsäurederivat zum Diacylderivat umgesetzt oder durch Umsetzen mit einem Formylieru-ngsmittel zu einer in 1-Stellung eine Formylgruppe tragenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgewandelt.
Wird mit einer Carbonsäure monoacyliert, arbeitet man in einem aprotisch-apolaren Lösungsmittel oder verwendet als Reaktionsmedium den Überschuß der Säure. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Das entstehende Wasser wird mit einem chemischen Wasserbindemittel, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch azeotrope Destillation entfernt.
Die Monoacylierung kann auch mit Säureanhydriden oder Säurehalogeniden vorgenommen werden. Im Fall der Verwendung von Säureanhydriden kann die Umsetzung bei Raumtemperatur, ohne Katalysator, in einem der bei der Diacylierung genannten Lösungsmittel durchgeführt werden. Auch bei Verwendung eines Säurehalogenids kann bei Raumtemperatur und ohne Katalysator gearbeitet werden. Als Lösungsmittel kann eines der für die mit Säurehalogeniden vorgenommene Diacylierung genannten Lösungsmittel verwendet werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit R = H können durch Umsetzen mit einem Formylierungsmittel zu als R eine Formylgruppe enthaltenden Derivaten umgesetzt werden. Die Formylierung wird in an sich bekannter Weise, vorzugsweise als Vilsmeier-Formylierung durchgeführt. Hierbei wird als Formylierungsmittel ein Ameisensäureamid-Derivat, zum Beispiel N-Methyl-formanilid oder Dimethylformamid, und Phosgen oder Phosphoroxychlorid eingesetzt. Die Kombination Dimethylformamid und Phsophoroxychlorid ist bevorzugt. Als Lösungsmittel kommen apolare aprotische Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol oder Chlorbenzol, oder mit Vorteil der Überschuß des Dimethylformamids in Frage. Die Umsetzung wird bei 60-800C vorgenommen.
Gemäß Untervariante i) der Verfahrensvariante c) werden die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) formyliert. Die Formylierung wird unter Bedingungen vorgenommen, unter denen gleichzeitig eine Halogenierung abläuft. Auf diese Weise gelangt in die Hydroxymethylgruppe in 8-Stellung an die Stelle der Hydroxylgruppe zum Beispiel ein Chloratom und in 1 -Stellung eine Formylgruppe.
Diese Reaktion wird in einem für Formylierungsreaktionen üblichen dipolar-aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, in Gegenwart von Phosphoroxychlorid unter mehrstündigem Erwärmen vorgenommen. Gemäß Untervariante ii) der Verfahrensvariante c) werden die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) in an sich bekannterWeise (zum Beispiel Collect. Czech. Chem. Common [1969] 39,9,2819-23) halogeniert. Dazu wird die Ausgangssubstanz in einem aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel in Acetonitril oder Tetrahydrofuran, gelöst und bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur mit einer halogenhaltigen Phosphorverbindung, zum Beispiel mit Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphortribromid, behandelt. Das auf diese Weise hergestellte Produkt, bei dem R ein Wasserstoffatom und R" ein Halogenatom bedeuten, wird abgetrennt und ohne weitere Reinigung formyliert. Die Formylierung wird wie bei der Untervariante i) der Verfahrensvariante c) vorgenommen.
Die mit den erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten A), b), c) und d) hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden isoliert, indem der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft wird. Der Rückstand wird in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, zum Beispiel in Dichlormethan, Chloroform, Dichloräthan, Benzol oder Toluol, aufgenommen, gewünschtenfalis — vorzugsweise mit 5%iger wäßriger Sodalösung — alkalisch gemacht, abgetrennt und mit Wasser gewaschen, woraufhin die Lösung nach dem Trocknen eingedampft wird. Das als Eindampfrückstand erhaltene Rohprodukt kann gewünschtenfalis durch Umkristallisieren gereinigt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zu in der Pharmazie üblichen Präparaten formuliert werden. Dazu werden die üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten, nicht toxischen, inerten festen oder flüssigen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoffe verwendet. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle, zum Beispiel Erdnußöl oder Olivenöl usw. in Frage. Die Wirkstoffe werden zu den üblichen Präparaten, zum Beispiel feste Präparate, wie runde oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln (Gelatinekapseln), Pillen, Suppositorien usw. formuliert. Die Menge des festen Trägers kann innerhalb eines größeren Bereiches variieren. Im allgemeinen enthält eine Dosiereinheit 25mg bis 1g Träger. Die Präparate können gegebenenfalls die in der Arzneimittelherstellung üblichen Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren usw. enthalten. Die Präparatewerden in an sich bekannterWeise, zum Beispiel — im Fall fester Präparate—durchsieben. Mischen und Granulieren der Komponenten und anschließendes Pressen hergestellt. Die Präparate können weiteren, in der Arzneimittelherstellung üblichen Arbeitsgängen unterzogen, zum Beispiel sterilisiert werden.
Die dem Patienten zu verabreichende Menge des Präparates ist so bemessen, daß sie die zum Erzielen der gewünschten Wirkung erforderliche Wirkstoffdosis enthält. Diese hängt von der Schwere der Erkrankung, dem Körpergewicht des Patienten, der Art der Verabreichung usw. ab und wird vom behandelnden Arzt auf Grund seines Fachwissens bestimmt.
Die wirksame Dosis der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen liegt im allgemeinen zwischen 0,001 und 100 mg pro kg Körpergewicht. Von diesen Richtwerten kann die Menge des in einem Präparat enthaltenen Wirkstoffes jedoch nach oben oder unten abweichen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt.
Beispiel 1 Z-Chlor-e-methyl-e-hydroxymethyl-S-ergolen
10g Elimoclavin werden in 1 500 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Unter Rühren wird auf 60°C erwärmt, wobei ein Teil in Lösung geht. Der unlösliche Anteil wird abfiltriert und das Filtrat mit deräquivalenten Menge tert.-Butylhypochlorit versetzt. Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis von 8:2 Chromatographien. Man erhält 7,9g (70%) der Titelverbindung, die bei 199°C schmilzt
1H-NMR (CDCI3 + DMSO-d6): 2,45 (s, 3H, N-CH3), 3,95 (s, 2H1-CH2-OH), 6,24 (s, 1 H, olefinisch), 6,89 (s. 3H, aroma. H.).
Beispiel 2 2-Brom-6-methyl-8-hydroxymethyl-8-ergolen
3g wasserfreies Elimoclavin werden bei 600C in 500ml wasserfreiem Dioxan gelöst und unterständigem Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2,5g N-Bromsuccinimid in Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 60°C 30 Minuten lang gerührt, dann mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel 60 gefüllten Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis von 8:2 chromatographisch gereinigt und dann aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 2,4g (60%) der Titelverbindung, die bei 216°C schmilzt.
2-Jod-6-methyl-8-hydroxymethyl-8-ergolenv
3 g wasserfreies Elimoclavin werden bei 60°C in 500 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und die Lösung unter ständigem Rühren mit der Lösung von 3,0g N-Jodsuccinimid in 90 ml wasserfreiem Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 6O0C 30 Minuten lang gerührt, dann mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel 60 gefüllten Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis von 8:2 chromatographiert. Dann wird das Produkt umkristallisiert. Man erhält 2,0g (45%) der Titelverbindung.
Beispiel 4 a-Chlor-e-methyl-S-hydroxymethyl-S-ergolen
1g Lysergol wird in 40 ml wasserfreiem Dimdethylsulfoxyd gelöst und die Lösung mit trockenem Salzsäuregas gesättigt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 30°C ansteigen darf. Das Fortschreiten der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Wenn keine Ausgangssubstanz mehr nachzuweisen ist, wird das Reaktionsgemisch auf 200 ml Eiswasser gegossen. Der pH-Wert wird mit Ammoniak auf 7 eingestellt. Der Niederschlag wird abgetrennt, im Vakuum getrocknet und erforderlichenfalls an einer mit Kieselgel gefüllten Säule chromatographisch gereinigt. Man erhält 1 g der Titelverbindung (60%), die bei 207°C schmilzt.
1H-NMR (CDCI3 + DMSO-D6): 2,45 (s, 3H, N-CH3), 3,55 (d, 2H,-CH2-OH), 6,25 (s, 1 H, Olefin), 6,97 (s, 3H, arom. H) ppm IR (KBr): 3160 (indol-NH), 780 (arom. Halogen) cm"1
Beispiel 5 Z-Chlor-e-methyl-S-hydroxymethyl-S-ergolen
1 g 2-Chlorelimoclavin wird zusammen mit 10g Aluminiumoxyd (Aktivität Brockman I) in 70ml Toluol suspendiert. Das Gemisch wird 15 Minuten lang gekocht und dann auf Raumtemperatur zurückgekühlt. Das Aluminiumoxyd wird abfiltriert, dreimal mit 50ml Methanol bei 40-50°C gerührt und erneut abfiltriert.
Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtratwird im Vakuum eingedampft. Die physikalischen Konstanten des erhaltenen Produktes stimmen mit denen des gemäß Beispiel 4 hergestellten überein.
Beispiele 2-Brom-6-methyl-8-hydroxymethyl-9-ergolen
In 100ml wasserfreies Dimethylsulfoxyd wird bei Raumtemperatur trockenes Bromwasserstoffgas eingeleitet. Die eingeleitete Menge wird durch Titrieren gegen 0,1 η Natronlauge bestimmt. Das Gaseinleiten wird fortgesetzt, bis die Lösung etwa 0,0003 bis
0,0005 M/ml HBr enthält. 1 g (0,003937 Mol) Lysergol wird in einer dem zwölffachen Überschuß an HBr entsprechenden Menge des HBr-haltigen Dimethylsulfoxyds gelöst.
Nachdem sich alles gelöst hat, wird noch 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch auf diefünffache Menge Eiswasser gegossen. Die Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht (pH-Wert 8, 9). Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Produkt wird an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis von 8:2 chromatographiert. Man erhält 0,86g (58%, 0,00228 Mol) der Titelverbindung, die bei 193°C schmilzt.
UV(MeOH): max = 310nm
1H-NMR (DMSO + CDCI3): 2,48 (s, 3H, N-CH3), 3,60 (d, 2H, CH2-OH), 6,30 (s, 1 H, Olefin), 6,95 (s, 3H, arom. H)ppm IR(KBr): 3160 (Indol-NH) 780 (arom. Def.) cm"1
Beispiel 7 2-Brom-6-methyl-8-hydroxymethyl-8-ergolen
Man arbeitet nach der im Beispiel 6 beschriebenen Weise, geht jedoch von 1 g Elimoclavin aus. Man erhält 0,7g (55%) der Titelverbindung, die bei 216°C schmilzt.
Beispiel 8 2-Chlor-6-methyl-8-hydroxymethyl-8-ergolen
Man arbeitet auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise, leitet statt HBr jedoch trockenes Salzsäuregas in das wasserfreie Dimethylsulfoxyd. Ausgehend von 1g Elimoclavin erhält man 0,61 g (53,8%) der Titelverbindung, die bei 199°C schmilzt.
2-Chlor-1 ,e-dimethyl-S-hydroxymethyl-S-ergolen-maleinat
0,8g staubfeines Kaliumhydroxyd werden in 6ml Dimethylsulfoxyd suspendiert. Die Suspension wird 10 Minuten lang gerührt und dann mit 1 g 2-Chlorlysergol versetzt. Das Gemisch wird noch 45 Minuten lang bei 15—2O0C gerührt, dann werden 0,25ml Methyljodid zugesetzt, und das Rühren wird bei 25-30°C weitere 45 Minuten lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf
150 ml Eiswasser gegossen, der Niederschlag wird abfiltriert. Das Produkt wird an einer mit der 15fachen Menge Kieselgel gefüllten Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis von 8:2 chromatographiert. Das Maleinat wird durch Ausfällen mit Maleinsäure aus Methanol hergestellt. Man erhält 0,64g (44%; 0,0015 Mol) der Titelverbindung, die bei 205-2090C schmilzt
1H-NMR (DMSO-d6): 3,05 (s, 3H, N-CH3), 3,55 (s, 2H,-CH2OH), 3,72 (s,3H, Indol-N-CH3), 6,07 (s, 2H, olefin. H, Maleinsäure), 6,58
(s, 1 H, Olefin), 7,21 (m, 3H, Indol) ppm IR (KBr): 3550-3100 (OH), 2800-2600 (protonierter Stickstoff) 1700-1530 (CO"), 1582 (arom. Gerüst), 783 (arom. Def.) cm"1
Beispiel 10 2-Chlor-1,6-dimethyl-8-hydroxymethyl-8-ergolen
1 g 2-Chlorelimoclavin wird auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise methyliert. Das Produkt wird in Form der freien Base nach der im Beispiel 9 angegebenen Weise isoliert. Man erhält 0,53g (50,4%, 0,00175 Mol) der Titelverbindung, die bei 186-189°C schmilzt.
1H-NMR (DMSO-d6): 2,31 (s, 3H, N-CH3), 3,63 (s, 3H, Indol-NCH3), 3,98 (s, 2H,-CH2OH), 6,29 (s, 1 H, Olefin), 7,15 (m, 3H, arom.)
ppm IR (KBr) 2820 (Indol-NCH3), 1607 (arom. Gerüst), 780 (arom. Def.) cm"1
Beispiel 11 1-Acetyl-2-chlor-6-methyl-8-acetyloxymethyl-8-ergolen
1,6g 2-Chlorelimoclavin werden in 200 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und die Lösung unter Rühren mit 4,8g pulverförmigem Kaliumhydroxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Dann wird das Ungelöste abfiltriert, und das Filtrat wird zweimal mit jeweils 60ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit Benzol und Aceton im Verhältnis 7:3 gereinigt (Rf = 0,34). Das säulenchromatographisch gereinigte ölige Produkt wird aus Diäthyläther kristallisiert. Man erhält 1,4g (67%, 0,00376 Mol) der Titelverbindung, die bei 105-1070C schmilzt.
1H-NMR (CHCI3): 2,05 (s, 3 H, 0-C-CH3), 2,45 (s, 3 H, NCH3), 2,71 (s, 3 H,-C CH3-), 4,55 (s, 2 H,-CH2-), 7,21 (m, 3H, arom.) ppm IR(KBr): 2780 (aliph. neben N), 1726 (Estercarbonyl), 1690 (Säureamidcarbonyl), 1257 (Ester C-O-C), 1590-1573 (arom. Kern),
Beispiel 12 i-Acetyl^-chlor-e-methyl-S-acetyloxymethyl-S-ergolen
Man arbeitet auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise, acetyliert jedoch 2,0g 2-Chlorlysergol. Man erhält 1,8g (71%, 0,00493 Mol) der Titelverbindung, die bei 104-1070C schmilzt.
1H-NMR: 2,1(s,3H,O-CCH3),2,55(s,3H,N-CH3),2,71(s,3H,-CCH3),4,05(s,2H,-CH2),6,41(s,1H,Olefin)/7,11(m,3H,arom.) ppm
IR(KBr) 2780 (aliph. neben N), 1730 (Estercarbonyl), 1690 (Säureamidcarbonyl), 1263 (Ester C-O-C), 1600-1575 (arom. Kern), 780 (arom. Def.) cm"1
Beispiel 13 i-Acetyl^-brom-e-methyl-S-acetyioxymethyl-S-ergolen
Man arbeitet auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise, acetyliert jedoch 2,0g 2-Brom-elimoclavin. Man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,4g (56%, 3,365mMol). Das Produkt schmilzt bei 122-128°C. 1H-NMR (CDCI3): 2,1 (s, 3H, 0-C-CH3), 2,55 (s, 3H, N-CH3), 2,30 (s, 3H,-C-CH3), 4,6 (s, 2 H, CH2), 7,3 (rn, 3H, arom.) ppm IR (KBr): 2780 (aliph. neben N), 1726 (Estercarbonyl), 1690 (Säureamidcarbonyl), 1257 (Ester C-O-C), 1600-1570 (arom. Kern) cm"1
Beispiel 14 i-Acetyl^-brom-e-methyl-S-acetyloxymethyl-S-ergolen
Man arbeitet auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise, acyliert jedoch 2,0g 2-Bromlyergol. Man erhält 1,6g (64%, 3,846mMol) der Titelverbindung.
1H-NMR(CDCI3): 2,15(s,3H,0-CCH3),2,6(s,3H, NCH3),2,8(s,3H,-CCH3),4,1 (s,2H,-CH2),6,51 (s, 1 H,olef.),7,2(m,3H,arom.) IR(KBr) 2780 (aliph. neben N), 1730 (Estercarbonyl), 1690 (Säureamidcarbonyl), 1060 (Ester C-O-C), 1600-1570 (arom. Kern).
Beispiel 15 i-Formyl^-chlor-e-methyl-S-acetyloxymethyl-S-ergolen-hydrogensulfat
2g 2-Chlorlysergol werden in 15ml Eisessig gelöst. Zu der Lösung werden 5ml Essigsäureanhydrid gegeben. Die homogene Lösung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch auf 200ml Eiswasser gegossen, mit Ammoniak auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und mit jeweils 40 ml Chloroform dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, woraufhin die Lösung mit der dem Ausgangsstoff äquivalenten Menge (3,4ml) von Phosphoroxychlorid versetzt wird. Die erhaltene Lösung wird bei 6O0C10 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Formylierung wird das abgekühlte Reaktionsgemisch auf 250ml Eiswassergegossen, mit Ammoniak auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt und dreimal mit jeweils 20 ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit 20ml Wasser ausgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird in 10 ml Dichlormethan gelöst und an einer 10g Kieselgel enthaltenden Säule mit Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 1,43g kristallines 1-Formyl-1-2-chlor-6-methyl-8-acetyloxymethyl-9-ergolen, das bei 148-1510C schmilzt.
-a- £.όό ι oo
Die isolierte Verbindung wird in 15 ml Methylethylketon gelöst und tropfenweise mit Schwefelsäure versetzt, bis ein pH-Wert von 6,5 erreicht ist. Die Ausscheidung des Sulfates beginnt sofort. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert, zweimal mit jeweils 1OmI Methylethylketon gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,56g (62%,4,335mMol) der Titelverbindung, die bei 144-145°C schmilzt.
1H-NMR (D2O): 2,25 (s, 3H, OCH3),3,35 (s, 3H, N-CH3),4,6 (m, 2H, CH2), 6,5 (s, 1 H, olefin.),7,3 (m,3H, arom.), 8,9 (s, 1 H, Formyl)
ppm IR (KBr): 1730 (Estercarbonyl), 1960 (Säureamidcarbonyl), 1260 (EsterC-O-C), 1600-1575 (arom. Kern).
Beispiel 16 ^
i-Formyl^-chlor-e-methyl-e-chlormethyl-S-ergolen
2g 2-Chlorlysergol werden in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit dem siebenfachen stöchiometrischen Überschuß (3,4ml) Phsophoroxychlorid versetzt. Die Lösung wird bei 60°C 10 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das abgekühlte Reaktionsgemisch auf 250 ml Eiswasser gegossen, mit Ammoniak alkalisch gemacht (pH-Wert = 7,5) und dann dreimal mit jeweils 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 10ml Dichlormethan gelöst und an einer mit 10g Kieselgel gefüllten Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanolim Verhältnis von 95:5 chromatographiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methyläthylketon kristallisiert. Man erhält 1,6g (69,2%, 4,79mMol) der Titelverbindung, die bei 159-160 °C schmilzt. 1H-NMR (CDCI3): 2,64 (s, 3H, NCH3), 3,65 (m, 2H, CH2), 6,47 (s, 1 H, olef.), 7,2-8,4 (m, 3H, arom.), 9,52 (s, 1 H, Formyl) ppm IR(KBr): 1680 (Säureamidcarbonyl), 1600-1575 (arom. Kern) cm"1
N-CH3
R-N
CH2OH
/N-CH3
HN
Claims (7)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von neuen 8- beziehungsweise 1,8-substituierten Ergolenderivaten der allgemeinen Formel (I), worinX Halogen bedeutet undR für eine Alkylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen undR" für eine Hydroxylgruppe oder --R für eine Acylgruppe oder eine substituierte Acylgruppe oder Wasserstoff und R" für Halogen oder eine Gruppe-OR', in der R' eine Acylgruppe oder eine substituierte Acylgruppe bedeutet, stehtunddie gestrichelte Linie eine weitere Bindung in 8,9-oder 9,10-Stel lung bedeutet, und der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Ergolenderivate der allgemeinen Formel (II), worin X wie oben definiert ist, ä) zur Herstellung von als R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und als R" eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen alkyliert oderb) zur Herstellung von als R eine Acylgruppe oder eine substituierte Acylgruppe und als R" eine Gruppe-OR' enthaltenden Verbindungeni) mit einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat acyliert oder ii) mit einer Carbonsäure oder einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat monoacyliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R für Wasserstoff steht, isoliert und mit einem zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat zum Diacylderivat oder einer als Acylgruppe R eine Formylgruppe enthaltenden Verbindung umsetzt oderc) zur Herstellung von als Acylgruppe R eine Formylgruppe und als R" Halogen enthaltenden Verbindungeni) formyliertoderii) halogeniert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R" für Halogen und R für Wasserstoff steht, isoliert und dann formyliert, oderd) zur Herstellung von als R Wasserstoff enthaltenden Verbindungen das gemäß Verfahrensvariante bii) oder cii) erhaltene Produkt isoliert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Säureadditidnssalz umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a), dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung mit Alkylhalogeniden, vorzugsweise Alkyljodiden, in Dimethylsulfoxyd in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Kaliumhydroxyd, vorgenommen wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, Variante bi), dadurch gekennzeichnet, daß die Diacylierung mit einem Säureanhydrid, Säurehalogenid oder Keten, vorzugsweise Säurehalogenid, vorgenommen wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, Variante bii), dadurch gekennzeichnet, daß die Monoacylierung mit einer Carbonsäure oder als zum Acylieren geeigneten Carbonsäurederivat mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid, vorzugsweise einem Säureanhydrid, vorgenommen wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, Variante bii), dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung von als R Wasserstoff und als R" eine Gruppe -OR' enthaltenden Monoacylderivate der allgemeinen Formel (I) mit Säureanhydriden, Säurehalogeniden oder Ketenen, vorzugsweise mit Säurehalogeniden, die Umsetzung zu den als Acylgruppe R eine Formylgruppe enthaltenden Verbindungen mit einem Ameisensäureamid-Derivat, vorzugsweise mit Dimethylformamid, gegebenenfalls in einem apolaraprotischen Lösungsmittel oder vorzugsweise in Dimethylformamid, in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Phosphoroxychlorid, vorgenommen wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, Variante ei), dadurch gekennzeichnet, daß man die Formylierung in einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, mit Phosphoroxychlorid vornimmt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, Variante cii), dadurch gekennzeichnet, daß man die Halogenierung in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, mit einer'halogenhaltigen Phosphorverbindung und die Formylierung mit einem Ameisensäureamid-Derivat, vorzugsweise mit Dimethylformamid, in einem apolar-aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, in Gegenwart von Phosgen oder Phosphoroxychlorid, vornimmt.Hierzu 1 Seite Formeln
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