DD258020A5

DD258020A5 - Verfahren zur herstellung von penicillansaeurederivaten

Info

Publication number: DD258020A5
Application number: DD86289375A
Authority: DD
Inventors: Iii Lawrence A Reed
Original assignee: ��@��Kk��
Priority date: 1985-04-18
Filing date: 1986-04-18
Publication date: 1988-07-06
Also published as: DE3673057D1; NO873599L; DK175186A; ATE55133T1; EG18288A; PL147619B1; NO873599D0; NO861508L; NZ215863A; AU5631886A; JPH0534358B2; SU1468425A3; FI861630L; EP0201221B1; CN1003712B; YU45013B; PT82401A; CS255871B2; IE58666B1; CA1270814A

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Penicillinsaeurederivaten, die in der Medizin angewandt werden koennen. Mit der Erfindung werden Verfahren zur Herstellung von Penicillinsaeurederivaten zur Verfuegung gestellt, die ausgezeichnete antibakterielle Aktivitaet per se aufweisen und deshalb aus sich heraus wertvolle industrielle oder medizinische antibakterielle Mittel sind. Aufgabe der Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung von Penicillinsaeurederivaten bereitzustellen. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel, worin die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweisen, hergestellt. Formel (I)

Description

e-ti-Acyl-i-hydroxymethyllpenicillansäure-Derivate mit der Partialstruktur

_>c-c-chx

worin η 0,1 oder 2 und X Hydroxy oder eine Acyloxygruppe bedeuten, sind im allgemeinen als antibakterielle Verbindungen und oder als beta-Lactamase-Hemmer verwendbar. Einige dieser Verbindungen besitzen ausgezeichnete antibakterielle Aktivität per se und sind deshalb aus sich heraus wertvolle industrielle oder medizinische antibakterielle Mittel. Zusätzlich und genereller besitzen sie einen besonderen Wert als beta-Lactamase-Hemmer. Als solche sind sie in Kombination mit üblichen beta-Lactam-Antibiotika (Penicilline und Cephalosporine) gegen Mikroorganismen nützlich, die durch die Produktion von beta-Lactamase-Enzymen gegen beta-Lactam-Antibiotika resistent oder partiell resistent sind.

Über beta-Lactamase-hemmende 6-(1-Hydroxyalkyl)-penicillansäure-1,1-dioxyde (Sulfone) und deren 3-Carboxylatester ist von Kellogg (U.S. Patente 4287181; 4342768; Europ. Patentpublikation 83977) berichtet worden, während über 6-(AminoacyloxymethyDpenicillansäure-i^-dioxyde von Barth (U.S. Patent 4503040) berichtet wurde. Über antibakterielle 6-(1-Hydroxyalkyl)penicillansäure und ihre i-Oxyde(Sulfoxyde) wurde sehr breit von Beattieetal. (U.S. Patent 4207323) berichtet. Während der von Beattie et al. beanspruchte Genus möglicherweise so ausgelegt werden könnte, daß er einige der vorliegenden Verbindungen in einer nichtspezifischen Art umfaßt, offenbart diese Literaturstelle nicht einmal generisch (abgesehen von spezifisch) irgendwelche Verbindungen, die den 6-(1-Acyl-1-hydroxyalkyl)-Substituenten enthalten, der ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung darstellt

Die U. K. Patentanmeldung 2053220 offenbart in breiter Form beta-Lactamase-hemmende Verbindungen der Formel

-^ COOR

a ·

Die Definitionen, von R_a, R_b und R₀ definieren buchstäblich eine unbeschränkte Zahl von Verbindungen. Diese Unbeschränktheit an vorgeschlagenen Verbindungen könnte so ausgelegt werden, daß einige der 1,1-Dioxyd-Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung mitumfaßt sind. Es gibt jedoch keine spezifische Erwähnung von irgendwelchen Verbindungen vom Typ der vorliegenden Erfindung, noch wird eine präparative Methode für sie angegeben, ganz abgesehen von einem Hinweis oder einem Vorschlag, daß die vorliegenden Verbindungen bevorzugte Verbindungen darstellen, die starke antibakterielle und/oder beta-Lactamase-hemmende Aktivität aufweisen.

Ziel der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft antibakterielle Verbindungen, beta-Lactamase-Hemmer und/oder Zwischenprodukte, die die folgende Teilstruktur enthalten j

worin η 0,1 oder 2 ist und X Hydroxy oder eine Acyloxygruppe bedeutet. Wegen ihrer relativ leichten Herstellung und ihrer ausgezeiehneten Aktivität betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere antibakterielle und/oder beta-Lactamase-hemmende Verbindungen der Formel

(I)

COOR

worin bedeuten: η ist 0,1 oder 2;

X ist OH oder OCOR², worin R² Wasserstoff oder (C₁-C₄J-AIkVl bedeutet;

R ist Wasserstoff, eine Radikal-Gruppe, die einen unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbaren Ester bildet, oder ein von einem konventionellen beta-Lactam-Antibiotikum abgeleitetes Acyloxymethyl- oder 1-(Acyloxy)äthyl-Radikal; und R¹ ist (C₁-C₇)AIkYl, (C₅-C₇)CyClOaIkYl,

(C<r-C₁₂)Cycloalkylalkyl, (Qr-C^AIkylcycloalkyl, Adamantyl, Phenyl, (Cr-C₁₂)Phenylalkyl, (Cy-C₁₂)Alkylphenyl, (C₇-C₁₂)Phenoxyalkyl, Naphthyl, Furyl, (C5-C₁₀)Furylalkyl, Benzofuranyl, Benzofuranylmethyl,Thienyl, (Cs-C₁₀)Thienylalkyl, Benzothienyl, Benzothienylmethyl, (C5-C₈)-N-alkylpyrrolyl, N-Phenylpyrrolyl, (Cn-C₁₂)-N-(Phenylalkyl)pyrrolyl, (C₆-C₁₂I-N-alkylpyrrolylalkyl, (Cy-CizJ-N-Alkylindolyl, (Cs-C₁₂)-N-Alkylindolylmethyl, (C₉-C₁₂)-N-Alkylisoindolyl, (C₉-Ci₂)-N-Alkylisoindolylmethyl, Indolizinyl, Indolizinylmethyl, Oxazolyl, (C₄-C₉)Oxazolylalkyl, Benzoxazolyl, Benzoxazolylmethyl, Isoxazolyl, (C₄-C₉)lsoxazolylalkyl, Benzisoxazolyl, Benzisoxazolylmethyl, Thiazolyl, (C₄-C₉)Thiazolylalkyl, Benzothiazolyl, Benzothiazolylmethyl, Isothiazolyl, (C₄-C₉)lsothiazolylalkyl, Benzoisothiazolyl, Benzoisothiazolylmethyl, (C₄-Cy)-N-Alkylpyrazolyl, (C₅-C₁₁ )-N-Alkylpyrazolylalkyl, (Cfj-Cn-N-Alkylindazolyl, (Cg-Cnl-N-Alkylindazolylmethyl, (C₄-Cy)-N-Alkylimidazolyl, (Cs-Cni-N-Alkylimidazolylalkyl, (Cg-C^-N-Alkylbenzimidazolyl, (Cg-Cnl-N-Alkylbenzimidazolylmethyl, Pyridyl, (Ce-Cn)Pyridylalkyl, Chinolyl, Chinolylmethyl, Isochinolyl, Isochinolylmethyl, Pyrazinyl, (Cs-C-iolPyrazinylalkyl, Chinoxalinyl, Chinoxalinylmethyi, Pyrimidinyl, (Cs-C^Pyrimidinylalkyl, Chinazolinyl, Chinazolinylmethyl, Pyridazinyl, (C₅-C₁₀)Pyridazinylalkyl, Phthalazinyl, Phthalazinylmethyl, Cinnolinyl oder Cinnolinylmethyl; oder eine dieser Gruppen an aliphatischem, aromatischem oder heterocyclischem Kohlenstoff mono- oder disubstituiert mit Fluor, Chlor, Brom, (C₁-C Phenyl, Hydroxy, (C₁-C₄)AIkOXy, Phenoxy, Benzyloxy, (Cr-CsJAIkoxycarbonyloxy, (C₂-C₄)Alkenyloxy, Formyloxy, (C₂-C₅)Alkanoyloxy, (C^slAlkoxycarbonyl, (C₁-C₄)Alkansulfonamido, Cyano, Carbamoyl, (Cr-CslAlkylcarbamoyl, DiI(C₁-C₄)-Alkyl]carbamoyl, Aminosulfonyl, (C^^AIkylaminosulfonyl oder DiKCi-C^AIkyllaminosulfonyl, oder

,11

worin, falls R¹⁰ und R¹¹ getrennt genommen werden,

R¹⁰ Wasserstoff, (C₁-C₄)AIkYl, Phenyl oder Benzyl ist, und

R¹¹ Wasserstoff, (C₁-C₄)AIlCyI, Phenyl, Benzyl, Formyl, (C^sJAIkanoyl, Benzoyl, Phenoxyacetyl, Phenylacetyl oder Phenylacetyl an aromatischem Kohlenstoff substituiert mit Hydroxy oder Amino ist; oder

R¹⁰ und R¹¹ zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen Pyrrolidih-, Piperidin-, Perhydroazepin-, Morpholin-, Piperazin-, N-[(C₁-C₄)Alkyl]-piperazin- oder N-KC^CsJAIkanoyllpiperazin-Ring bilden; wobei diese Disubstituenten gleich oder verschieden sein können; mit den Einschränkungen, daß kein tetraedrischer Kohlenstoff gleichzeitig an eine Stickstoff- oder Sauerstoffatom und eine Fluor-, Chlor-, Brom- oder zweites Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist; und kein Stickstoff quartär ist;

ein pharmazeutisch verwendbares kationisches Salz, wenn die Verbindung eine Carbonsäuregruppe enthält; ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz, wenn die Verbindung ein basisches Stickstoffatom enthält.

Bevorzugte Verbindungen haben X in der Bedeutung Hydroxy und R¹ in der Bedeutung Alkyl, Aminoalkyl, Benzyloxyalkyl, Cycloalkyl, Adamantyl, Phenyl, Alkylpheriyl, Hydroxyalkylphenyl, Chloralkylphenyl, Alkoxyphenyl, Alkoxycarbonylphenyl, Cyanophenyl, Fluorphenyl, Alkenyloxyphenyl, Hydroxyphenyl, Aminophenyl, Dialkylaminophenyl, Naphthyl, Alkoxynaphthyl, Furyl,Thienyl, Benzothienyl, Benzyl, Thenyl, Furfuryl, Phenylthiazolyl, N-Alkylimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, N-(Phenylalkyl)pyrrolyl, N-Alkylpyrrolyl, oder N-Alkylindolyl. Noch bevorzugtere Verbindungen haben η in der Bedeutung 0 und R¹ in der Bedeutung Methyl, t-Butyl, 1-Benzyloxy-i-methyläthyl, 1-Methylcyclohexyl, 1-Adamantyl, 1 -Amino-1 -methyläthyl, Phenyl, 4-Methylphenyl,4-(Hydroxymethyl)phenyl,4-(1-Hydroxy-1-methyläthyl)phenyl,4-(Chlormethyl)phenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Propenyloxyphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Hydroxyphenyl,4-Hydroxyphenyl,4-Aminophenyl, 4-(Dimethylamino)phenyl, 1 -Naphthyl, 2-Äthoxy-1 -naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Benzothienyl, Benzyl, 2-Thenyl, 3-Methyl-2-imidazolyl, 2-Phenyl-4-thiazolyl, N-Methyl-2-pyrrolyl, N-Benzyl-2-pyrrolyl, N-Methyl-2-indolyl, N-Methyl-3-indolyl, 3-Chinolinyl, oder 1-Isochinolyl. Die am meisten bevorzugten Verbindungen haben weiterhin den X-substituierten Kohlenstoff der Seitenkette in der S-Konfiguration:

Pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze umfassen (ohne darauf beschränkt zu sein) jene mit Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure und Methansulfonsäure. Pharmazeutisch verwendbare kationische Salze umfassen

(ohne darauf beschränkt zu sein) jene von Natrium, Kalium, Calcium, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, N-Methylglucamin (Meglumin) und Diäthanolamin. Die bevorzugten kationischen Salze sind jene von Kalium und Natrium.

Die Bezugnahme auf unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbare Ester bezieht sich auf jene Ester, die man häufig als Arzneimittelvorstufen (pro-drugs) bezeichnet. Derartige Ester sind nun so wohlbekannt und üblich auf dem Penicillin-Gebiet wie pharmazeutisch verwendbare Salze. Derartige Ester werden allgemein zur Verstärkung der oralen Absorption verwendet, sie sind jedoch auf jeden Fall in vivo leicht in die Basissäure hydrolysierbar. Die bevorzugteren Esterbildenden Radikale sind jene, worin R bedeutet:

(5-Methyl-1,3-dioxol-2-on-4-yl)methyl;

1 H-lsobenzofuran-3-on-1-yl;

gamma-Butyrolacton-4-yl;

-CHR³OCOR⁴; oder

-CHR³OCOOR⁵;

worin R³ Wasserstoff oder Methyl ist; R⁴ (C₁-C₆)AIkYl, (Ci-CeiCarboxyalkyl, Carboxycyclohexyl oder Carboxyphenyl ist; und R⁵ (Ci-C₆)Alkyl ist. Die am meisten bevorzugten Radikale sind Pivaloyloxymethyl und 1-(Äthoxycarbonyloxy)-äthyl.

Die Bezugnahme auf Acyloxymethyl oder 1-(Acyloxy)-äthyl, abgeleitet von einem konventionellen beta-Lactam-Antibiotikum bezieht sich auf einen gemischen Methandiol-Ester der Formel I, worin R von einem bekannten Standard-beta-lactam-Antibiotikum abgeleitet ist, das eine Carbonsäuregruppe am Kohlenstoff in alpha-Stellung zum beta-Lactam-Ring enthält:

-N

f ,

C=O

0-CH₂-

Bevorzugte Ester dieser Klasse sind jene, worin R ist:

O 'C-O-CH₂-

worin Y Wasserstoff, Hydroxy, (C2-C₇)Alkanoyloxy, (Cz-C7)Alkoxycarbonyloxy, Benzoyloxy monosubstituiert mit (C₁-C₄)AIlCyI, (Ci-C₄)Alkoxy oder Halogen ist. Besonders bevorzugt sind jene, worin Y Hydroxy oder Wasserstoff ist, insbesondere letzteres. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch ein pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, das in einem Gewichtsverhältnis von 10:1 bis 1:3 ein konventionelles beta-Lactam-Antibiotikum und eine Verbindung der Formel (I) enthält, worin R¹ Wasserstoff oder eine Radikalgruppe ist, die einen unter physiologischen Bedingungen hydrolisierbaren Ester bildet. Für dieses Präparat sind die bevorzugten Verbindungen der Formel (I) oben definiert. Bevorzugte beta-Lactam-Antibiotika sind Penicilline oder Cephalosporine, die eine etablierte klinische Nützlichkeit besitzen, nämlich. Amoxicillin, Ampicillin, Apalcillin, Azlocillin, Azthreonam, Bacampicillin, Carbenicillin, Carbenicillin indanyl. Carbenicillin phenyl, Cefaclor, Cefadroxil, Cefaloram, Cefamandole, Cefamandole nafate, Cefaparole, Cefatrizine, Cefazolin, Cefbuperazone, Cefmenoxime, Cefonicid, Cefodizime, Cefoperazone, Ceforanide, Cefotaxime, Cefotiam, Cefoxitin, Cefpimazole, Cefpiramide, Cefpirome, Cefsulodin, Ceftazidime, Ceftizoxime, Ceftriaxone, Cefuroxime, Cephacetrile, Cephalexin, Cephaloglycin, Cephaloridine, Cephalothin, Cephapirin, Cephradine, Cyclacillin, Epicillin, Furazlocillin, Hetacillin, Lenampicillin, Levopropylcillin, Mecillinam, Mezlocillin, Penicillin G, Penicillin V, Phenethicillin, Piperazillin, Pivampicillin, Sarmoxicillin, Sarpicillin, Sundillin, Talampicillin und Ticarcillin, unter Einschluß ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze. Die für diese beta-Lactame verwendeten Namen sind im allgemeinen USAN, d. h. United States Adopted Names.

Auch Präparate von beta-Lactamase-Hemmern gemäß der Erfindung mit7-[D-(2-[4-Carboxy-5-imidazolcarboxamido])-2-phenylacetamido]-3-[4-(2-sulfonatoäthyl)pyridinium]-3-cephem-4-carbonsäure sind bevorzugt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Methode zur Behandlung bakterieller Infektionen bei einem Säuger durch topische, orale oder parenterale Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge eines pharmazeutischen Präparates gemäß dem vorstehenden Absatz; ein pharmazeutisches Präparat, das eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) per se enthält, und eine Methode zur Behandlung bakterieller Infektionen mit einer antibakteriell wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) per se

Schließlich betrifft die Erfindung die folgenden Zwischenprodukte:

• „, η

-C-CH^

³',, , HD

''C-OCH-CH=CH,

Il ²

(III) (IV)

' "C-O-CH₂CH=CH₂

'C-OCH-CH=CH-Il 2 2

O OR".

worin bedeuten:

η, X und R¹ haben die oben angegebene Bedeutung; mit Ausnahme, daß die Hydroxygruppen gegebenenfalls durch Dimethyl-tbutylsilyl-Gruppen und primäre und sekundäre Aminogruppen durch Benzyloxycarbonyl-Gruppen geschützt sind; R⁷ ist Phenyl, Naphthyl, Furyl, Benzothienyl, (Ce-Cnf-N-Alkylindolyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl oderChinoxalinyl:

oder eine dieser Gruppen R⁷ ist gegebenenfalls an aromatischem oder heterocyclischem Kohlenstoff mit Fluor, Chlor, Brom, (Ci-C₄)Alkyl, Phenyl, (C₁-C₄)AIkOXy, DitfC^CAi-Alkyljamino substituiert, wobei diese Disubstituenten gleich oder verschieden sein können, mit den Einschränkungen, daß kein tetraedrischer Kohlenstoff gleichzeitig an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom und Fluor, Chlor, Brom oder zweites Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist; und daß kein Stickstoff quartär ist;

R⁸ ist Wasserstoff oder Methyl; und _v

R⁹ ist Methyl oder Äthyl.

Beiden Verbindungen (II) und (III) sind die bevorzugten Werte von R¹ im allgemeinen diejenigen, die vorstehend für die Verbindungen der Formel (I) angegeben wurden. Bei den Verbindungen (IV) und (V) sind die bevorzugten Werte für R⁷ Phenyl oder Thienyl, für R⁸ Methyl und für R⁹ Äthyl. Der durch Hydroxy substituierte Kohlenstoff der Seitenkette ist vorzugsweise in der Konfiguration:

bezeichnet als die S-Konfiguration, wenn sich kein Br am C.6 befindet und bezeichnet als R-Konfiguration, wenn sich ein Br-Substituent am C. 6 befindet.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Verbindungen der Formel (I) werden in ganz allgemeiner Weise gemäß dem folgenden synthetischen Weg hergestellt:

Br (O)

Br-

(Vl)

^COOCH₂CH=CR₂

Methode A

Methoden B, C, F und G

Methoden D und E

(D (2)

(IH)

CH₃MgBr

R¹COCHO (mit geschützten primären und sekundären Aminogruppen und gegebenenfalls geschützten Hydroxygruppen)

(II)

(D

(1) (n-CHgJaSnH (Methode B)

(2) Gegebenenfalls Entfernung von Schutzgruppen bei Hydroxygruppen (Methode G)

(3) Gegebenenfalls Mono- oder Dioxydation von Schwefel, falls nicht bereits oxydiert (Methode F)

(4) Gegebenenfalls Acylierung (MethodeC)

(1) Spaltung von Allylestern (Methode D) oder Benzylestern (Methode E)

(2) Entfernung von vorhandenen Schutzgruppen bei primären oder sekundären Aminogruppen (Methode E)

In der ersten Stufe des obigen Syntheseweges wird die Dibromverbindung (Vl) in einem trockenen, reaktionsinerten Lösungsmittel, das bei der Reaktionstemperatur flüssig bleibt, wie Tetrahydrofuran, Toluol, Methylenchlorid, oder einer Kombination davon, aufgelöst, auf -50 bis -100⁰C abgekühlt und mit im wesentlichen einem Moläquivalent eines Grignard-Reagens, wie Methylmagnesiumbromid, in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, umgesetzt (dieses Reagens wird durch Standardmethoden im Laboratorium hergestellt oder im Handel gekauft), wobei man es im allgemeinen portionsweise während 5-15 Minuten unter Aufrechterhaltung dertiefen Reaktionstemperatur zusetzt. Nach Rühren während 10-30 Minuten, um die vollständige Reaktion und die Gleichgewichtsbildung zu erreichen, wird das Glyoxal

O O 1 Il Il R -C--C-H

(X)

in gleicher Weise zugesetzt, gegebenenfalls gelöst im gleichen oder einem anderen reaktionsinerten Lösungsmittel. Nach dem Rühren während 10 Minuten bis 1 Stunde bei der gleichen tiefen Temperatur wird die Reaktion mit einer schwachen Säure, wie Essigsäure, oder einem sauren Salz, wie Ammonchlorid abgestoppt (quenched) und das Zwischenprodukt der Formel (III) durch Standardmethoden, wie Eindampfen, Extraktion und Chromatographie isoliert, einschließlich chromatographischer Trennung der Epimeren entsprechend den R- und S-Seitenkettenkonfigurationen:

falls die Stabilität und die Unterschiede in der Polarität dies erlauben. In dieser Reaktionsstufe erhält man im allgemeinen einen Überschuß an R-Epimeren, insbesondere, wenn'das Lösungsmittel Toluol ist.

Hier und nachstehend bedeutet der Ausdruck „reaktionsinertes Lösungsmittel" irgendein Lösungsmittel, das mit den Ausgangsmaterialien, Reagentien, Zwischenprodukten oder Produkten nicht derart reagiert, daß eine signifikante Erniedrigung

der Ausbeute an gewünschtem Produkt eintritt.

Die Ausgangs-dibromverbindung wird in einfacher Weise aus dem entsprechenden Penicillansäuresalz und Allylbromid hergestellt, wie z. B. durch die Methode, wie sie weiter unten spezifisch für die Herstellung von 6,6-Dibrompenicillanat

beschrieben ist.

Die erforderlichen Glyoxale der Formel (X) werden vorteilhafterweise frisch hergestellt oder frisch gereinigt. Ihre Herstellung ist weiter unten ausführlich exemplifiziert. Eine allgemeine Methode zur Herstellung der erforderlichen Glyoxale erfolgt über den

folgenden Syntheseweg:

1 Il R-C-OCH₃ +

O Il

O O

-1 Il H

-> R-C-CH-SCH.

οο ,<»'-<"«>, _i8fB;

R³VC-C-H ^ ²^ Dehydratisierung R¹^C-CH-SCH. des Hydrats -

Eine andere Methode benützt die Acylierung mit N-(Dimethoxyacetyl)morpholin, z. B.

N-C-CH(OCH₀)_

Il ^{3 2}

(1) 11(C₄H₉)Li (2) O,

CH(OCH₃J₂

(1) wässriges H⁺

(2) Dehydratisierung des Hydrats

C—C-H

Eine andere ältere Methode ist die folgende:

1 " R-C-CH.

SeO.

O O 1 Il Il R ^C-C-H

(siehe Wagner und Zook, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., 1953, Seiten 288-9,381-2). Die C.e-Stereochemie des Zwischenproduktes der Formel (III) wurde nicht spezifiziert. Jedoch wird die C. 6-Stereochemie als 6-beta im der Tributylzinnhydrid-debromierungsstufe festgelegt, unabhängig von der Stereochemie in der6-Stellung in Verbindung (III). Diese Debromierungsstufe wird gegebenenfalls in Anwesenheit von geringen Mengen eines Initiators für freie Radikale, wie 2,2'-Azobisisobutyronitril (AIBN), in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol durchgeführt. Die Temperatur ist üblicherweise erhöht (z. B. 60-100°C), so daß die Reaktion in annehmbarer Zeit abläuft, aber nicht so hoch, daß übermäßige thermische Zersetzung verursacht wird. Die Produkte werden abermals nach Standardmethoden gewonnen und gereinigt, wie oben angegeben, wobei die chromatographische Trennung der R- und S-Seitenkettenepimeren sehr häufig auf dieser Stufe durchgeführt wird.

Falls 1-Oxyde oder 1,1-Dioxyde gewünscht werden und der Schwefel sich nicht bereits im gewünschtem Oxydationszustand befindet, wird der Schwefel auf dieser Stufe des Syntheseweges oxydiert. Um unerwünschte komplexe Mischungen zu vermeiden, sofern die 1-Oxyde (Sulfoxyde) gewünscht werden, wird diese Oxydation vorteilhafterweise an getrennten R- oder S-Seitenkettenepimeren durchgeführt. Um eine Mischung von 1-alpha-Oxyd (S ^ 0) und l-beta-Oxyd (S"'""0) der Formel (II) zu bilden, worin η = 1, werden die entsprechenden Sulfoxyde (II, η = 0) mit im wesentlichen 1 Moläquivalent einer Persäure, zweckmäßigerweise m-Chlorperbenzoesäure, in einem reaktionsinerten Lösungenmittel, wie Methylenchlorid oder Äthylacetat, bei 0°C-50°C, zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur, oxydiert. Die erhaltene Mischung wird durch Standardmethoden isoliert, wie Extraktion, Verdampfen, Kristallisation und Chromatographie, eingeschlossen chromatographische Trennung der l-alpha-und 1-beta-Oxydeje nach Wunsch auf dieser oder einer späteren Stufe des

Reaktionsweges. Um die 1,1-Dioxyde (Sulfone) der Formel (II), worin η = 2, zu bilden, werden die Sulfide mit mindestens zwei Moläquivalenten der Persäure, sonst aber unter Bedingungen und unter Isolation, wie vorstehend für die Sulfoxyde beschrieben, oxydiert.

Falls das gewünschte Endprodukt als X die Gruppe OCOR² enthält, wird die Acylierung ebenfalls vorzugsweise auf dieser Stufe der Synthese durchgeführt. Standardmethoden der Acylierung werden angewendet, wie z. B. passende Anhydride (oder Acetoameisensäure-Reagens für die Formylierung) in Anwesenheit von Pyridin. Propenylgruppen, die Hydroxylgruppen schützen, werden gleichfalls mit Vorteil auf dieser Stufe der Synthese entfernt, zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur durch milde Säurehydrolyse oder Hydrolyse katalysiert durch HgCI₂/Hg0.

In der Schlußstufe der Synthese von Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, wird die Allyl-Schutzgruppe entfernt, üblicherweise unter gleichzeitiger Bildung und Isolierung des Produktes als Natrium- oder Kaliumsalz. Diese Umwandlung wird zweckmäßigerweise durch Reaktion mit im wesentlichem einem Moläquivalent Natrium- oder Kaliumäthylhexanoat (oder einem anderen lipophilen Carboxylatsalz) in Gegenwart von katalytischen Mengen Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (typisch 5Mol-%) und Triphenylphosphin (typisch 20-25 Mol-%) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem, indem die Reaktionspartner löslich und das Alkalimetallsalz des gewünschten Produktes relativ unlöslich ist, durchgeführt. Ganz besonders gut geeignet im vorliegenden Fall ist das Kaliumsalz von 2-Äthylhexanoat in Äthylacetat als Lösungsmittel. Falls das Salz nicht ausfällt, kann es durch Zusatz eines weiteren Nicht-Lösungsmittels, wie Äther, ausgefällt werden, oder alternativ dazu in Wasser extrahiert und durch Gefriertrocknung gewonnen werden. Auch dann, wenn das Salz nicht ausfällt oder aus der Reaktionsmischung ausgefällt wird, wird es üblicherweise in Wasser aufgenommen, von Verunreinigungen abfiltriert und extrahiert und neuerlich durch Gefriertrocknung isoliert. Die Temperatur ist bei dieser Stufe der Schutzgruppenentfernung nicht kritisch, z. B. sind 0-50⁰C üblicherweise befriedigend. Am zweckmäßigsten ist jedoch die Verwendung von Raumtemperatur. Erwünschtenfalls wird während oder nach der Isolierung das Salz durch Standardmethoden in die Form der freien Säure übergeführt, z. B. durch Ansäuern einer wäßrigen Lösung des Salzes und Extraktion der freien Säure in ein mit Wasser unmischbares organisches Lösungsmittel.

Andere pharmazeutisch verwendbare kationische Salze gemäß der vorliegenden Erfindung können ebenfalls leicht durch Standardmethoden hergestellt werden. Zum Beispiel kann ein Äquivalent des entsprechenden kationischen Hydroxydes, Carbonates oder Bicarbonates oder eines Amins mit der Carbonsäure in einem organischen oder wäßrigen Lösungsmittel, vorzugsweise bei verminderter Temperatur (z.B. 0-5⁰C), unter starkem Rühren und langsamem Zusatz der Base zusammengebracht werden. Das Salz wird durch Einengen und/oder durch Zusatz eines Nicht-Lösungsmittels isoliert. In ähnlicherWeise können pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze gemäß der vorliegenden Erfindung leicht mittels Standardmethoden hergestellt werden. Zum Beispiel kann ein Äquivalent der Säure mit der freien Aminform der Verbindung in einem organischen oder wäßrig organischen Lösungsmittel zusammengebracht werden. Das Salz wird durch Einengen und/ oder durch Zusatz eines Nicht-Lösungsmittels isoliert. Wie vorstehend ausgeführt, wird das Salz alternativ dazu direkt aus der Reaktionsmischung isoliert, d.h. ohne Isolierung desfreien Amins, abgesehen davon aber unter Verwendung ähnlicher Techniken mit Einengen und/oder Zusatz eines Nicht-Lösungsmittels.

Falls an Stelle von Allyl als Schutzgruppe Benzyl verwendet wird, oder primäre oder sekundäre Aminogruppen durch Benzyloxycarbonylgruppen geschützt sind, werden diese Schutzgruppen durch Hydrogenolyse über einem Edelmetallkatalysator in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Verwendung allgemein auf diesem Gebiet bekannter Methoden entfernt. Der bevorzugte Edelmetallkatalysator ist Palladium, besonders bevorzugt Palladium auf einem Träger wie Kohlenstoff oder Diatomeenerde. Temperatur und Druck sind nicht kritisch, sie sind jedoch zur Verringerung von Nebenreaktionen vorzugsweise mild (z. B. 0-50⁰C, zweckmäßigerweise Raumtemperatur und 1 bis 8 Atmosphären). Zwischenprodukte der Formel (II), worin R¹ im Anschluß an die Carbonylgruppe die Gruppe-CH^enthält, werden vorzugsweise auf dem folgenden Weg hergestellt:

(Vl)

(1) CH₃MgBr

Methode A (2) r⁹_O-CH-

CHO

(worin R⁷, R⁸ und R⁹ die vorstehende Bedeutung haben) (V)

Methode B ί (n-C₄H₉)₃SnH

(IV)

| Hydrolyse

(II) worinX = OH,undR¹ = R⁷-CH²

Die Grignard-Reaktion und die Debromierungen mit Tributylzinnhydrid werden in der vorstehend beschriebenen Weise durchgeführt. Die Hydrolyse wird unter milden Bedingungen vorgenommen. Dieses Verfahren ist besonders bevorzugt, wenn R⁷ Phenyl oder Thienyl ist.

Das für diese Synthese notwendige Aldehyd-Ausgangsmaterial kann leicht durch basenkatalysierte Kondensation eines aromatischen oder heterocyclischen Aldehyds mit 2-[1-(Alkoxy)-alkoxy]acetaldehyd unter gleichzeitiger Dehydratisierung hergestellt werden:

R R⁷-CHO + R⁹O-CH-O-CH₂CHO

R⁸ "► R⁹-0-CH-0

CHO

Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen in vivo hydrolysierbaren Ester darstellt, werden aus den entsprechenden freien Säuren oder kationischen Salzen nach bekannten vom Fachmann auf dem Penicillingebiet leicht feststellbaren Methoden hergestellt (siehezum Beispiel U.S. Patente 3951954,4234579,4287181,4342693,4452796,4342693,4348264,4416891 und 4457924). Bevorzugte Methoden der Herstellung werden nachstehend exemplifiziert. Erwünschtenfalls wird ein eine basische Amin- oder Carbonsäurefunktion enthaltender Ester in ein Säureadditionssalz bzw. kationisches Salz gemäß den Methoden des unmittelbar vorhergehenden Absatzes umgewandelt.

Konjugierte Ester der obigen Formel (I), worin R ein von einem konventionellen Penicillin abgeleitetes Acylmethyl-Radikal darstellt, werden zweckmäßigerweise aus einem Salz (vorzugsweise dem Tetrabutylammoniumsalz) der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, und dem Halomethylester (vorzugsweise dem Jodmethylester) des Penicillins, in geschützter Form, wenn das Penicillin primäre oder sekundäre Amino- oder Carbonsäurefunktionalität aufweist, gewonnen. Besser als durch Hydrogenolyse entfernt man die bevorzugten Schutzgruppen durch einfache Hydrolyse, insbesondere wenn R¹ aromatisch oder heteroaromatisch ist oder sonst eine Doppelbindung in Konjugation mit der Carbonylgruppe in der Seitenkette.enthält. Exemplarisch sind Enamine (z. B. Acetoacetatderivate) und Phenylester. Exemplarisch ist der präparative Weg für Verbindungen der Formel (II), worin R in der Form des bevorzugten Radikals der oben definierten Formel (A) vorliegt. Falls nicht in dieser Form vorliegend wird das erforderliche Ampicillin zuerst in ein kationisches Salz umgewandelt. Das Salz kann ein anorganisches Salz sein, wie zum Beispiel dasjenige eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, oder ein organisches Salz, wie zum Beispiel dasjenige eines tertiären Amins, oder ein quartäres Ammoniumsalz. Die letztere Salzart ist bevorzugt. Die erforderlichen kationischen Salze werden leicht durch Standardmethoden auf dem Fachgebiet gewonnen. Zum Beispiel wird das Tetrabutylammoniumsalz zweckmäßigerweise hergestellt, indem man äquivalente Mengen der Säureform des Penicillinderivats und Tetrabutylammoniumhydroxyd in einer Mischung von Wasser und einem reaktionsinerten unmischbaren organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, zusammenbringt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet (mit einem Trockenmittel oder azeotrop) und das Salz durch Eindampfen zur Trockene gewonnen. Obige Salze werden sodann mit mindestens einem Äquivalent eines (Ci-C₃)AIkyIacetoacetats, zweckmäßigerweise Methylacetoacetat, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei 10-70⁰C umgesetzt. Es ist bevorzugt, einen Überschuß an Acetoacetatester zu verwenden, um die vollständige Reaktion zu erleichtern, wobei der Ester selbst als Lösungsmittel für die Reaktion dienen kann. Auf diese Weise erhält man eine Zwischenprodukt-Enaminverbindungen der Formel: '

worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, R" (Ci-C₃)Alkyl ist und M⁺ ein Kation gemäß der Angaben im vorhergehenden Absatz ist. Das im Verfahren gebildete Wasser wird im allgemeinen entweder durch Benützung eines Trockenmittels oder durch azeotrope Destillation, z.B. mit Benzol, entfernt, und das Produkt wird durch Eindampfen gewonnen.

Das obige Enamin, noch in der Form des Salzes (vorzugsweise des Tetrabutylammoniumsalzes), wird sodann unter typischen nucleophilen Austauschbedingungen mit mindestens einem Äquivalent Chlormethyljodid umgesetzt.

Falls das Salz ein quartäres Salz, wie das Tetrabutylammoniumsalz, ist, tritt der nucleophile Austausch rasch unter milden Bedingungen ein,z.B. bei 0-50⁰C,zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Aceton.

Obwohl ein Chlormethylester in der nächsten Stufe direkt verwendet werden kann, ist es bevorzugt, den Chlormethylester zuerst in den entsprechenden Jodmethylester umzuwandeln. Für diesen Zweck besonders geeignete Bedingungen bildet das Zusammenbringen des Chlormethylesters mit Natriumjodid in Aceton bei 0-50⁰C, bis die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen ist. Der Jodmethylester wird sodann mit einem Salz der gewünschten, wie vorstehend beschrieben hergestellten Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, umgesetzt. Das bevorzugte Salz ist abermals das Tetrabutylammoniumsalz.

Schließlich werden die obigen Enaminester unter milden sauren Bedingungen in einem wäßrigen Lösungsmittel, das einfach Wasser oder Wasser und ein mit Wasser mischbares oder unmischbares reaktionsinertes organische Lösungsmittel ist, bei 0-50°C, zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur, hydrolysiert. Das Zweiphasensystem von Wasser und Äthylacetat bei Raumtemperatur gewährleistet besonders geeignete Bedingungen. Zweckmäßigerweise wird ein Äquivalent einer starken Säure, wie HCI oder ein Sulfonatsalz verwendet, und das Produkt wird in Form dieses Säureadditionssalzes isoliert.

Wie vorstehend angegeben, weisen einige der Verbindungen der Formel (I), im allgemeinen solche, worin R Wasserstoff ist, antibakterielle Aktivität in vitro auf. Eine derartige Aktivität wird gezeigt, wenn man die minimalen Hemmkonzentrationen (MICs; minimum inhibitory concentrations) in mcg/ml gegen eine Reihe von Mikroorganismen mißt. Die angewendete Methode ist diejenige, die von der International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson and Sherris, Acta.

Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Section B: 64-68 [1971]) empfohlen wurde. Sie verwendet Hirn-Herz-

Infusions-(BHI; brain heart infusion) Agar und eine Inocula-Replikations-Vorrichtung. Wachstumsröhrchen mit Bebrütung über Nacht werden auf das lOOfache verdünnt, um alsStandard-lnokulum zu dienen (20Ό00 - 10Ό00 Zellen in ungefähr 0,002 ml werden auf die Agarpberfläche aufgebracht; 20 ml BHI Agar/Schale). Zwölf 2fache Verdünnungen der Testverbindung werden verwendet, wobei die Anfangskonzentration der Testverbindung 200mcg/ml beträgt. Einzelkolonien werden nicht beachtet, wenn man die Platten nach 18 Stunden bei 37°C auswertet. Die Empfindlichkeit (MIC) des Testorganismus wird als die niedrigste Konzentration der Verbindung angenommen, die vollständige Wachstumshemmung, beobachtet mit dem freien Auge, erzielt. Diejenigen Verbindungen der Formel (I), die diese in vitro-antibakterielle Aktivität besitzen, sind als industrielle antimikrobielle Mittel nützlich, zum Beispiel zur Wasserbehandlung, Schleimhemmung, Farbkonservierung und Holzkonservierung, sowie zur topischen Anwendung beim Säugern. Im Falle der topischen Verwendung dieser Verbindungen ist es oft zweckmäßig, den aktiven Bestandteil mit einem nicht-toxischen Trägermaterial zu mischen, wie z. B. einem vegetabilen OeI oder Mineralöl oder einer aufweichenden Salbe. In ähnlicher Weise kann sie in einem flüssigen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Wasser, Alkanole, Glykole oder Mischungen davon, gelöst oder dispergiert werden. In vielen Fällen ist es zweckmäßig, Konzentrationen von etwa 0,1 bis etwa 10Gew.-% basierend auf der Gesamtkomposition einzusetzen.

Wie vorstehend angegeben, weisen die Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen genügende antibakterielle Aktivität auf, um als systemische antibakterielle Mittel nützlich zu sein, insbesondere dann, wenn die Seitenkette in der bevorzugten S-Konfiguration vorliegt. Zur Feststellung einer derartigen in vivo-Aktivität werden akute experimentelle Infektionen bei Mäusen erzeugt, indem man die Mäuse mit einer standardisierten Kultur des Testorganismus, suspendiert in 55%igem Schweinemagenschleim, intraperitoneal inokuliert. Die Stärke der Infektion wird standardisiert, so daß die Mäuse eine lethale Dosis des Organismus erhalten (dielethaie Dosis ist das minimale Inokulum an Organismus, das zur sicheren Tötung von 100% der infizierten, unbehandelten Kontrollmäuse erforderlich ist). Die Testverbindung der Formel (I) wird bei verschiedenen Dosishöhen p.o. oderi.p. an Gruppen von infizierten Mäusen verabreicht. Am Ende des Tests wird die Aktivität der Mischung durch Zählung der Zahl von überlebenden Tieren unter den mit einer bestimmten Dosis behandelten Tieren festgestellt. Die Aktivität wird als prozentueller Anteil der überlebenden Tiere bei einer bestimmten Dosis ausgedrückt oder als PD₅₀ (Dosis, welche 50% der Tiere vor Infektion schützt) berechnet. " ,

Die Verbindungen der Formel (I) sind sogar noch in allgemeinerer Wirkung von besonderem Wert als Hemmer von mikrobiellen beta-Lactamasen. Durch diesen Mechanismus steigern sie ihre eigene antibakterielle Wirksamkeit oder die antibakterielle Wirksamkeit eines konventionellen beta-Lactam-Antibiotikums (Penicillin oder Cephalosporin) gegen viele Mikroorganismen, insbesondere jene, die beta-Lactamase produzieren. Die Fähigkeit dieser Verbindungen der Formel (I) in vitro kann daher auch an der Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), worin R gleich H ist, die Hydrolyse gewisser beta-Lactam-Antibiotika durch beta-Lactamase-Enzyme zu verhindern, evaluiert werden. Zum Beispiel wird die Hydrolyse von Ampicillin und Penicillin G durch die mikrojodometrische Methode von Novick (Biochem. J. 83,236 [1962] (festgestellt, während die Hydrolyse von Cephaloridine durch Verfolgung der Abnahme der Ultraviolettabsorption bei 255nm gemessen wird (O'Callaghan et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1968, Seiten 57-63 [1969]). Die Bedingungen für beide Tests sind identisch: 0,5 M Kaliumphosphat, pH 6,5 und 37^CC. Die Reaktionen werden durch Zusatz von zellfreier beta-Lactamase eingeleitet, ausgenommen im Falle von Präinkubations-Experimenten, bei denen der Hemmer und das Enzym zusammen in der Testmischung während 10 Minuten vor Einleitung der Reaktion durch Zusatz des Substrates inkubiert werden. Bei den zellfreien Extrakten von Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsieila pneumoniae und Pseudomonasaeruginosa ist das Substrat Ampicillin von 33microM (13 microg/ml). Typische spezifische Aktivitäten an beta-Lactamase-Produktion sind 6Ό19,88'970,260 bzw. 76 micromol/St. pro mg Protein. Penicillin G (33micromol) ist das mit der Enterobacter cloacae beta-Lactamase verwendete Substrat, das eine typische spezifische Aktivität von 10Ό80micromol/St. pro mg Protein zeigt.

Zellfreie Extrakte werden durch Schallbehandlung (unter Verwendung von drei 30-s Stoßen bei 4°C, ausgenommen bei S. aureus, das mit einer französischen Presse aufgebrochen wird) von Kulturen erhalten, die in Hirn-Herz-Infusion auf einem Rotations-Schüttelinkubator gezüchtet wurden. Bei Stämmen von S. aureus, P. aeruginosa und E. cloacae wird eine neuerliche Synthese von beta-Lactamase eingeleitet, indem man eine log-Phasen-Kultur in Gegenwart einer sublethalen Konzentration von Penicillin G von 100,1Ό00 bzw. 300microg/ml während 2,5 Stunden züchtet.

Die Fähigkeit von Verbindungen der Formel (I), die Wirksamkeit eines beta-Lactam-Antibiotikums zu steigern, kann unter Bezugnahme auf Experimente abgeschätzt werden, bei denen die MIC-Werte des Antibiotikums allein und einer Verbindung der Formel (I) (worin R Wasserstoff ist) allein bestimmt werden. Diese MIC-Werte werden dann mit den MIC-Werten verglichen, die man mit der Kombination des verwendeten Antibiotikums und der Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, erhält. Wenn die antibakterielle Stärke der Kombination beträchtlich größer ist als diejenige, die man auf Grund der Stärke der Einzelverbindungen erwarten würde, so wird dies als Verstärkung der Aktivität angesehen. Die MIC-Werte der Kombination werden gemessen, indem man die Methode verwendet, die beschrieben wurde von Barry und Sabath in „Manual of Clinical Microbiology", herausgegeben von Lenette, Spaulding und Truant, 2. Auflage, 1974, American Society for Microbiology. Die Verbindungen der Formel (I) verstärken im allgemeinen ebenfalls die antibakterielle in vivo-Wirksamkeit von beta-Lactam-Antibiotika. Das heißt, daß sie die Menge des Antibiotikums, das zum Schütze von Mäusen gegen ein sonst lethales Inokulum von gewissen beta-Lactamase produzierenden Bakterien nötig ist, erniedrigen. Derartige in vivo-Tests werden in der gleichen Weise durchgeführt, wie sie vorstehend für einzelne Mittel beschrieben wurden, wobei allerdings in diesem Fall die Mäuse mit einer Kombination einer Testverbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, oder eines in vivo hydrolysierbaren Ester mit dem zu untersuchenden beta-Lactam-Antibiotikum behandelt werden.

Bei der Feststellung, ob ein bestimmter Stamm von Bakterien eine bestimmte Verbindung der Formel (I), worin R eine von einem beta-Lactam-Antibiotikum abgeleitete Acyloxymethylgruppe ist, wirksam ist, ist es nicht notwendig, einen in vivo-Test durchzuführen. An dessen Stelle wird der MIC-Wert einer 1:1 molaren Mischung einer Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, mit dem geeigneten beta-Lactam-Antibiotikum gemäß den vorstehend beschriebenen Methoden gemessen.

Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester ist, die Wirksamkeit eines beta-Lactam-Antibiotikums gegen beta-Lactamase-produzierende Bakterien zu steigern, macht sie für die Co-Administration mit beta-Lactam-Antibiotika bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern, insbesondere beim Menschen, sehr wertvoll. Zur Behandlung von bakteriellen Infektionen kann die Verbindung der Formel (I) mit dem beta-Lactam-Antibiotikum vermischt und damit die beiden Wirkstoffe gleichzeitig verabreicht werden. Alternativ kann die Verbindung der Formel (I) als getrennter Wirkstoff im Verlaufe der Behandlung mit einem beta-Lactam-Antibiotikum verabreicht werden. In einigen Fällen wird es vorteilhaft sein, mit der Verbindung der Formel (I) vorzubehandeln, bevor mit der Behandlung mit dem beta-Lactam-Antibiotikum begonnen wird.

Wenn gleichzeitig eine Verbindung der Formel (I) und ein beta-Lactam-Antibiotikum verabreicht wird, so ist es bevorzugt, wenn man eine Mischung von (I) und dem beta-Lactam-Antibiotikum in einer Einzelformulierung verabreicht. Derartige pharmazeutische Präparate werden normalerweise das beta-Lactam-Antibiotikum, die Verbindung der Formel (I) und etwa 5 bis etwa 80Gew.-% eines pharmazeutisch verwendbaren Trägers oder Verdünnungsmittels enthalten. Dieser Träger oder dieses Verdünnungsmittel wird im Hinblick auf die beabsichtigte Verabreichungsart gewählt. Für die orale Verabreichung verwendet man Tabletten, Kapseln, Rauten, Pastillen, Pulver, Sirups, Elixiere, wäßrige Lösungen, Suspensionen u. dgl. in Übereinstimmung mit pharmazeutischen Standardpraktiken. Das proportioneile Verhältnis von Aktivmaterial zu Träger wird natürlich sowohl von der chemischen Natur, der Löslichkeit und der Stabilität des aktiven Bestandteils als auch von der beabsichtigten Dosierung abhängen. Im Falle von Tabletten zur oralen Verwendung umfassen üblicherweise verwendete Träger Lactose, Natriumeitrat, und Salze der Phosphorsäure. Verschiedene Sprengmittel, wie Stärke, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurysulfat und Talk, werden allgemein in Tabletten verwendet. Für die orale Verwendung in Kapseln sind nützliche Verdünnungsmittel Lactose, Polyäthylenglykole mit hohem Molekulargewicht, wie Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht zwischen 2000 und 4000. Wenn wäßrige Suspensionen zur oralen Verwendung verlangt werden, wird der aktive Bestandteil mit einem Emulgiermittel oder einem Suspendiermittel vereinigt. Erwünschtenfalls können gewisse Süßungsund/oderAromatisierungsmittel zugesetzt werden. Für die pärenterale Verabreichung, die die intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Injektion umfaßt, werden in üblicherweise sterile Lösungen des aktiven Bestandteils hergestellt, und der pH der Lösungen wird in geeigneter Weise angepaßt und gepuffert. Für die intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration des Gelösten so eingestellt werden, daß das Präparat isotonisch wird. Wenn man getrennt dosiert, werden die Verbindungen der Formel (I) in gleicher Weise formuliert.

Wenn man die Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit anderen beta-Lactam-Antibiotika verwendet, werden diese Verbindungen oral oder parenteral, d. h. intramuskulär, subkutan oder interperitoneal, verabreicht. Obwohl der verschreibende Arzt schließlich die am Menschen zu verwendende Dosis bestimmen wird, so wird das Verhältnis der täglichen Dosis an Verbindungen der Formel (I) und an beta-Lactam-Antibiotikum normalerweise im Bereich von etwa 1:10 bis 3:1 auf Gewichtsbasis sein. Außerdem wird bei Verwendung der Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit einem andere beta-Lactam-Antibiotikum die tägliche orale Dosis jeder Komponente normalerweise im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg pro kg Körpergewicht liegen und die tägliche pärenterale Dosis jeder Komponente normalerweise etwa 5 bis etwa 50 mg pro kg Körpergewicht betragen. Diese tägliche Dosierung wird üblicherweise aufgeteilt werden. In gewissen Fällen wird der verschreibende Arzt feststellen, daß eine Dosierung außerhalb dieser Bereiche nötig ist.

Wie von einem Fachmann festgestellt werden wird, sind einige beta-Lactam-Verbindungen wirksam, wenn man sie oral oder parenteral verabreicht, während andere nur wirksam sind, wenn man sie über den parenteralen Weg verabreicht. Wenn eine Verbindung der Formel (I) gleichzeitig (d.h. vermischt) mit einem beta-Lactam-Antibiotikum, welches nur bei parenteraler Verabreichung wirksam ist, verwendet wird, so wird eine Kombinationsformulierung erforderlich sein, die für eine pärenterale Benützung geeignet ist. Wenn eine Verbindung der Formel (I) gleichzeitig (d. h. vermischt) mit einem beta-Lactam-Antibiotikum, welches bei oraler oder parenteraler Verabreichung wirksam ist, verwendet wird, so kann eine Kombination hergestellt werden, die entweder für die orale oder die pärenterale Verabreichung geeignet ist. Außerdem ist es möglich, Präparate der Verbindungen der Formel (I) oral zu verabreichen, während gleichzeitig ein weiteres beta-Lactam-Antibiotikum parenteral verabreicht wird. Es ist auch möglich, Präparate der Verbindungen der Formel (I) parenteral zu verabreichen, während gleichzeitig das weitere beta-Lactam-Antibiotikum oral verabreicht wird.

Verbindungen der Formel (I), worin R ein Acyloxymethyl-Derivat eines beta-Lactam-Antibiotikums ist, besitzen die Eigenschaft, zu hydrolisieren und sowohl Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, als auch das beta-Lactam-Antibiotikum zu liefern, was die Aktivität steigert und das antibakterielle Spektrum dieser Verbindungen verbreitert relativ zur Verwendung einer äquivalenten Menge von beta-Lactam-Antibiotikum allein.

Wenn man eine der vorliegenden antibakteriellen Verbindungen der Formel (I) allein zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Säugern, insbesondere beim Menschen, einsetzt, so wird die Verbindung allein oder vermischt mit pharmazeutisch verwendbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln in der vorstehend beschriebenen Weise verabreicht. Wenn man die stärker aktiven Verbindungen der Formel (I) allein zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen einsetzt, so wird die tägliche Dosis ähnlich derjenigen bei anderen klinisch nützlichen beta-Lactam-Antibiotika sein. Obwohl der verschreibende Arzt schließlich die am Menschen zu benützende Dosis bestimmen wird, werden diese Verbindungen normalerweise oral in Dosierungen im Bereich von etwa 20 bis etwa 100 mg kg Körpergewicht pro Tag und parenteral in Dosierungen von etwa 10 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag benützt, üblicherweise in aufgeteilten Dosisgaben. In gewissen Fällen wird der verschreibende Arzt bestimmen, daß Dosierungen außerhalb dieser Grenzen nötig sind.

Ausführungsbeispiele

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es ist jedoch klar, daß die Erfindung durch die spezifischen Details dieser Beispiele nicht beschränkt wird. Folgende Abkürzungen werden verwendet: THF für Tetrahydrofuran; AIBNfür Azo-bis-isobutyronitril; DMAPfür4-Dimethylaminopyridin; DMFfür Dimethylformamid; DMSOfür Dimethylsulfoxyd; DCfür Dünnschichtchromatographie an Silicagel-Platten, mit Bestimmung durch UV und/oder KMnO₄-Besprühung; ¹H-NMR für „proton nuclear magnetic resonance spectra", delta in ppm in CDCI₃ bei 60 MHz außer wenn anders angegeben. Alle Operationen, außer wenn es anders angegeben ist, wurden bei Zimmertemperatur durchgeführt; angegebene Temperaturen sind in ⁰C; alle Lösungen wurden über Na₂SO₄ getrocknet; alle Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und pH-Anpassungen wurden mit verdünnter NaOH oder verdünnter HCI vorgenommen, soweit es zu Erzielung des gewünschten pH notwendig war.

METHODE A — GRIGNARD REAKTIONEN

Beispiel A1 Allyl-e-brom-e-ti-hydroxy^-oxo-a-tphenyOäthYUpenicillanat

Allyl-e.e-Dibrompenicillanat (23,4g, 0,059 Mol) wurde unter N₂ in 200ml THF gelöst und auf —78° abgekühlt. Durch eine Spritze wurden im Verlaufe von 10 Minuten Methylmagnesiumbromid (19ml von 3,1 M in Äther, 0,059 Mol) zugesetzt. Unter Aufrechterhaltung der Temperatur von —78° wurde die Mischung weitere 15 Minuten gerührt. Inzwischen wurde frisch hergestelltes Phenylglyoxal (9g, 0,067 Mol) getrennt in 100 ml THF gelöst und auf-78° gekühlt. Die kalte Grignard-Lösung wurde mittels einer Hohlnadel im Verlaufe von 10-15 Minuten zur Glyoxallösung transferiert, und die Mischung wurde 30 Minuten bei -78° gerührt. Zum Abstoppen der Reaktion wurde in ein gleiches Volumen von gesättigtem NH₄CI gegossen und mit 3 χ 50ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, mit 500 ml H₂O und sodann mit 500 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl (28g) eingeengt, das an 700g Silicagel unter Verwendung von 1:1 Äther:Hexan als Eiuiermittel bei DC-Überwachung Kurzweg-chromatographiert wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben das Titelprodukt als ein Öl, 12,0g (45%); DC R_F 0,6 (1:1 Äthylacetat:Hexan), 0,4 (1:2 Äthylacetat:Hexan). Es ist klar, daß dieses Produkt eine Mischung von R- und S-Seitenketten-Diastereoisomeren von unspezifizierter C,6 Stereochemie ist.

Beispiel A2 Benzyl-6-brom-6-[1-hydroxy-2-oxo-2-(phenyl)äthyl]penicillanat

Gemäß der Methode von Beispiel A1, abgesehen das Äthylacetat anstelle von Äther für die Extraktion verwendet wurde, wurden Benzyl-6,6-dibrompenicillanat (8,35g, 0,021 Mol) und Phenylglyoxal (3,0g, 0,024 Mol) in das Titelprodukt umgewandelt, das durch „Kurzweg"(flash)-Chromatographiean einem Flachbett von Silicagel gereinigt wurde, wobei 4:1 Hexan:Äthylacetat als Eiuiermittel verwendet wurde und 1,8g erhalten wurden; DCRp 0,5(2:1 Hexan :Äthylacetat; angenommen als eine 2:1 Mischung von R- und S-Seitenketten-Diastereoisomeren von unbestimmter C,6 Stereochemie; ¹H-NMR: 1,36 und 1,59(2s,3H),1,59(s, 3H); 4,14und 4,36 (2d, 1 H), 4,43 und 4,35 (2s, 1 H), 5,22 (s, 2H), 5,48 und 5,81 (2s, 1 H); 5,59 und 5,65 (2d, 1 H); 7,32-7,93 (m, 10H).

Beispiel A3 Allyl-6-brom-6-(R- und S-1-hydroxy-2-oxopropyl)penicillanat

Gemäß der Methode von Beispiel A1, abgesehen daß Äthylacetat anstelle von Äther zur Extraktion nach der NH₄CI-Behandlung verwendet wurde, wurden Allyl-e.e-dibrompenicillanat (2,7 g, 0,0069 Mol) und Methylglyoxal (0,5g, 0,0069 Mol) zum rohen Titelprodukt in Form eins Öls (2,6g) umgewandelt, das an Silicagel mit 3:1 Hexan-Äthylacetat als Eiuiermittel und Überwachung durch DC Kurzweg-chromatographiert wurde; man erhält das Titelprodukt in zwei isomeren Formen; weniger polar (wp) das Seitenketten-R-Epimere; mehr polar (mp), das Seitenketten-S-Epimere; beide mit unbestimmter C,6 Stereochemie. R-Epimer(wp); 180mg; DCR_F0,75(1:1 Äthylacetat:Hexan); ¹H-NMR 1,49(s,3H), 1,67(s,3H),2,46(s,3H),4,19(d, 1 H), J = 5,7Hz),

4.58 (s, 1 H),4,67 (m, 3H), 5,37 (m, 2H); 5,63 (s, 1 H), 5,91 (m, 1 H); IR (CHCI₃) cm"¹; 3490 (b), 3950 (w), 1 795 (s), 1750 (s), 1735 (s), 1380 (m), 1 265 (m), 1 205 (m).

S-Epimer (mp); 115mg; DC R_F0,65 (1:1 Äthylacetat:Hexan); ¹H-NMR 1,49 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 2,39 (s, 3H),4,12 (m, 1 H), 2,58 (s, 1 H), 2,68 (m, 3H), 5,36 (m, 2H), 5,68 (s, 1 H), 5,93 (m, 1 H); IR (CHCI₃) cm"¹ 3550 (b), 2990 (w), 1795 (s), 1750 (s), 1380 (m,), 1 310 (m), 1250 (m), 1100 (m).

Beispiel A4 Allyl-6-brom-6-[1-hydroxy-2-oxo-2-(2-furyl)äthyl]penicillanat

Gemäß der Methode des vorhergehenden Beispiels, abgesehen daß 2:1 Hexan:Äthylacetat als Eiuiermittel verwendet wurde, wurden Allyl-6,6-dibrompenicillanat (10,0g, 0,025 Mol) und frisch hergestelltes 2-Furylglyoxal (3,5g, 0,028 Mol) in das vorliegende Titelprodukt in Form einer Mischung der Diastereoisomeren umgewandelt, 60mg; DCRp 0,5 (1:1 Äthylacetaf.Hexan); ¹H-NMR 1,42 (s,3H), 1,63 (s,3H), 4,49 und 4,52 (2s, 1H), 4,68 (m,3H), 5,36(m,3H), 5,89 (d,1 H), 5,92 (m,1 H),

6.59 (m, 1 H), 7,63 (m, 1 H); IR (CDCI₃) cm"¹ 3500 (b), 2940 (w), 1 795 (s), 1 750 (s), 1 680 (s), 1 575 (w), 1470 (m),m 1 380 (m), 1310 (m), 1090 (m), 1035 (m).

Beispiel A 5 Allyl-6-brom-6-t1-hydroxy-2-oxo-2-(4-methoxyphenyl)äthyl[penicillanat

Mit Ausnahme, daß 4-Methoxyphenylglyoxal-monohydrat (6,5 g) in THF wasserfrei gemacht wurde durch Rühren bei Zimmertemperatur während 3 Stunden mit 20g Molekularsieb vom Typ 3 A vor der Behandlung mit der Grignardlösung und daß Äthylacetat anstelle von Äther für die Extraktion nach dem Abstoppen der Reaktion verwendet wurde, wurde die Methode von Beispiel A1 angewendet, um Allyl-6,6-dibrompenicillanat (20 g) in das rohe Titelprodukt in Form eines Öls umzuwandeln, 17,2 g. Ein Teil (10g) wurde Kurzweg-chromatographiert an 400g Silicagel, wobei man 1:1 Äther-Hexan als Eiuiermittel verwendet und das Titelprodukt als Mischung von Diastereosiomeren erhält, 1,57g; ¹H-NMR 1,41 und 1,45 (2s, 3H), 1,61 und 1,62 (2s, 3H), 3,85 (m, 5H), 4,38 und 4,55 (2s, 1 H), 4,65 (m, 2H), 5,35 (m, 2H), 5,55 und 5,82 (2s, 1 H), 5,91 (m, 1 H), 6,97 und 8,01 (2m, 4H).

Beispiel A 6 Allyl-6-brom-6-[R- und S-I -hydroxy-2-oxo-2-(2-thienyl)äthyl]penicillanat

Unter Verwendung eines Molekularsiebs vom Typ 4A gemäß dem vorhergehenden Beispiel wurden frisch destilliertes (2-ThienyDglyoxal (1,9g, 0,0136 Mol) und Allyl-e^-dibrompenicilanat (5,2g, 0,013 Mol) in das rohe Titelprodukt umgewandelt, (4g), und Kurzweg-chromatographiert an Silicagel mit 2:1 Hexan-Äthylacetat als Eluiermittel, wobei das Titelprodukt als Mischung von Diastereoisomeren in Form eines Öls erhalten wurde, 1,3g; DC Rf 0,7 (1,1 Äthylacetat:Hexan); ¹H-NMR 1,45 und 1,46 (2s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,44 und 4,52 (2s, 1 H), 4,45 (b, 1 H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,24-5,50 (m, 2H), 5,6 und 5,84 (2s, 1 H), 5,90 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,9 (m, 1 H); IR (CHCI₃) cm"¹: 3500 (b), 2995 (w), 1795 (s), 1750 (s), 1 670 (s), 1 610 (w), 1410 (m), 1360(m), 1275 (s), 1050 (m).

Diese Herstellung wurde wiederholt, wobei man 6,0g (0,042 Mol) (2-Thienyl)glyoxal und 16g (0,04 Mol) Allyl-6,6-dibrompenicillanat verwendet 16g des rohen Titelprodukts erhält, das sorgfältiger unter Verwendung von 3:2 Äther-Hexan als Eluiermittel chromatographiert wurde, wobei man diefolgenden R- und S-Epimere mit unbestimmter C,6 Stereochemie erhält: S-Epimer (wp), 1,3g; DC R_F 0,6 (3:2 ÄthenHexan), 0,7 (1:1 Äthylacetat:Hexan). Gemischte Epimere, 1,5g

R-Epimer (mp), 2,8g; DC 0,5 (3:2 ÄthenHexan), 0,7 (1:1 Äthylacetat:Hexan).

Beispiet A 7 Allyl-6-brom-5-[1-hydroxy-2-oxo-2-(1-naphthyl)äthyl]penicillanat

Gemäß dem Verfahren von Beispiel A2 wurden (1 -NaphthyO-glyoxal (4,25g, 0,023 Mol) und Allyl-6,6-dibrompenicillanat (9,21 g, 0,023 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, das zuerst als trockener Schaum isoliert wurde. Durch Chromatographieren an 400g Silicagel mit 1:1 Äther:Hexan als Eluiermittel erhält man das gereinigte Titelprodukt als Mischung von Isomeren, 5,38g; DC R_F0,3 (1:1 Hexan:Äther); ¹H-NMR 1,33 1,41 und 1,51 (3s, 6H),4,40 und 4,49 (2s, 1 H), 4,65m (m, 3H), 5,55 (m, 2H), 5,46 und 5,85 (2s, 1 H), 5,95 (m, 1 H), 7,40-8,78 (m, 7H).

Beispiel A 8 Allyl-e-brom-e-ER^-ti-läthoxyläthoxyl-i-hydroxy-S-fphenyOprop^-enynpenicillanat Unter Rühren unter N₂ wurde Allyl-6,6-dibrompenicillanat (4,25g, 0,0106 Mol) in 100ml Toluol gelöst und auf -78°C abgekühlt. Methylmagnesiumbromid (34,1 ml von 3,1 M in Äther, 0,106 Mol) wurde wie in Beispiel A1 zugesetzt. 2-[1-(Äthoxy)äthoxy]-3-phenylpropenal (2,13g, 0,0097 Mol) in 10ml Toluol wurdetropfenweisezugesetzt und das Rühren bei -78° während 1,5 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde in einen Überschuß von NH₄CI gegossen, mit 200 ml Äther verdünnt und die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2x100 ml frischem Äther extrahiert. Die drei organischen Schichten wurden vereinigt, mit 100 ml gesättigter NaHCO₃ gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, was das Titelprodukt in Form eines Öls liefert, 5,95g; DC R_F 0,32 und 0,38 (1:1 Äther:Hexan). Das Produkt ist im wesentlichen das Seitenketten-R-Diastereoisomere mit R- und S-Epimeren in der 1-(Äthoxy)äthoxy-Seitenkette und unbestimmter C,6 Stereochemie.

Beispiel A 9 Allyl-6-brom-6-[R-2-(1-(äthoxy)äthoxy)-1-hydroxy-3-(2-thienyl)prop-2-enyl]penicillanat Gemäß der Methode des vorhergehenden Beispiels wurden Allyl-6,6-dibrompenicillanat (2,06g, 0,0052 Mol) und 2-[1-(äthoxy)-äthoxy]-3-(2-thienyl)propenal (1,17g, 0,0052 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, das in Form eines Öls anfällt, 3,1 g, im wesentlichen alle Seitenketten-R-Diastereoisomere, die unbestimmte C,6 Stereochemie aufweisen; DC R_F0,28 (1:1 ÄthenHexan); ¹H-NMR 1,22 (m, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,60 (d, 3H), 1,69 (s, 3H), 3,70 (m, 2H),4,34 (m, 1 H), 4,61 (s, 2H),4,74 (m, 3H), 5,44 (m, 2 H), 5,94 (m, 1 H), 6,04 (s, 1 H), 6,45 (ABq, 1 H), 7,17 (m, 3 H).

Beispiel A10 Allyl-6-Brom-6-[1-hydroxy-2-oxo-2-(4-dimethylaminophenyl)äthyl]penicillanat (4-Dimethylaminophenyl)glyoxal-monohydrat(3,5g,0,018 Mol), hergestellt gemäß der nachstehenden Herstellung 22, wurde in 150ml Benzol gelöst und während 18 Stunden (unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zur Entfernung des Wassers) zum Rückfluß erhitzt, bis zur Trockene vom Lösungsmittel befreit, in 50 ml trockenem THF aufgenommen, abermals über Molekularsieben getrocknet und filtriert, wobei man wasserfreies (4-Dimethylaminophenyl)glyoxal erhält, 0,18 Mol in 50 ml THF. Letzteres wurde mit Allyl-6,6-dibrompenicillanat (7,82 g, 0,019 Mol) und Methylmagnesiumbromid gemäß der Methode des Beispiels A2 umgesetzt. Nach Chromatographieren erhält man das Titelprodukt als Mischung von Diastereoisomeren (R und S in der Seitenkette, unbestimmt in der 6-Stellung) in Form eines Öls, 2,15g; ¹H-NMR 1,42 und 1,50 (2s, 3H), 1,63 (s, 3H), 3,11 (s, 6H), 4,05 (m, 1 H), 4,40 und 4,60 (2s, 1 H) 4,72 (m, 2H), 5,50 (m, 3H), 5,87 (s, 1 H), 5,95 (m, 1 H), 6,70 (m, 2H), 7,95 (m, 2H).

Beispiel A11 Allyl-6-brom-6-[1-hydroxy-2-oxo-2-(4-fluor-phenyl)äthyl]penicilIanat (Toluol-Lösung)

Allyl-6,6-dibrompenicillanat (13,0g, 0,0326 Mol), Methylmagnesiumbromid (12,34ml von 2,9M in Äther, 0,0358 Mol) und (4-Fluorphenyl)glyoxal (4,95g, 0,0326 Mol) wurden entsprechend der Methode von Beispiel A1 in THF umgesetzt. Die Reaktion wurde mit 4ml Essigsäure in 40 ml THF unterbrochen. Es wurde auf Raumtemperatur erwärmt, vom THF befreit, mit 300ml Toluol verdünnt, mit 200 ml Wasser gewaschen, mit 200 ml frischem Wasser versetzt und der pH mit verdünnter NaOH auf 8,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, gewaschen mit 1 x 200ml gesättigter Kochsalzlösung, getrocknet und die erhaltene Lösung des Titelproduktes, eine Mischung von Diastereoisomeren, direkt in der nächsten Stufe verwendet; DC R_F 0,4 (9:1 Toluol :Äther).

Beispiel A12 Allyl-6-brom-6-[R-undS-i-hydroxy^-oxo^-l^fpropenyloxylphenyljäthynpenicillanat

Unter Verwendung von 3:2 Hexan :Äther als Eluiermittel aber sonst gemäß der Methode von Beispiel A2 wurden Allyl-6,6-dibrompenicillanat (5,83g, 0,015 Mol), Methylmagnesiumbromid (4,48ml von 3,1 M in Äther, 0,015 Mol) und frisch destilliertes [4-(Propenyloxy)phenyl]glyoxal (2,78g, 0,015 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt; es wurden anfänglich ohne Chromatographie 7,78g als eine Mischung von Isomeren isoliert; ¹H-NMR 1,46 und 1,52 (2s, 3H), 1,68 (s, 3 H), 1,75 (dd, 3H) 4,45 und4,61(2s,1H)_/4,73(m,2H),5,15(m,1H),5,3-5,8(m,1H),5,60und5,90(2s,1H),6,0(m,1H),6,51(m,1H),7,15(m,2H),8,1(m, 2H). Durch Chromatographie wurde diese in die R-und S-Epimeren unbestimmter C,6 Stereochemie aufgetrennt: S-Epimer(wp), 1,01g; DC R_F0,32 (1:1 Hexan:Äther); R-Epimer(mp), 1,13g; DC R_F 0,28 (1:1 Hexan:Äther).

Beispiel A13 Allyl-6-Brom-6-[R-2-(3-thienyl)-2-oxo-1-hydroxyäthyl]penicillanat

Unter N₂ wurde Allyl-e^-Dibrompenicillanat (9,10g, 0,0228 Mol) in 100 ml trockenem Toluol gelöst und auf -78° abgekühlt. CH₃MgBr (7,35 ml von 3,10 M in Äther, 0,0228 Mol) wurde im Verlaufe von 15 Minuten mittels einer Spritze zugesetzt, gefolgt nach 12 Minuten von (3-Thienyl)glyoxal (frisch destilliert, 3,20 g, 0,0228 Mol) in 15 ml Toluol im Verlaufe von 10 Minuten, wobei die Temperatur mit einem Aceton-Trockeneisbad aufrechterhalten wurde. Während weiteren 45 Minuten bei -78° wurde die Reaktionsmischung in 200ml gesättigte NH₄CI gegossen und mit 3 χ 150ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 2 χ 100 ml H₂O und mit 1 x 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und zu einem Öl eingeengt (11,5 g). Das gewünschte R-Epimere mit unbestimmter C,6 Stereochemie wurde durch Chromatographie an Silicagel isoliert, wobei man mit DC überwacht und mit 1:1 Hexan:Äthereluiert, 6g; DC Rf 0,3 (3:2Äther:Hexan).

Beispiel A14 AIIyl-6-brom-6-[2-(1-methyl-2-pyrrolyl)-2-oxo-1-hydroxyäthyl]penicillanat

Allyl-6,6-dibrompenicillanat (5,90g, 0,015 Mol) und (1-Methyl-2-pyrrolyl)glyoxal (2,03g, 0,015 Mol) wurden unter Bildung des Titelproduktes gemäß dem vorhergehenden Beispiel umgesetzt. Nach Reaktion während 1 Stunde bei -78° wurde Essigsäure (1,26ml, 0,023 Mol) in 10ml THFzugesetzt und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt, mit gleichen Volumina Toluol und Wasser verdünnt, der pH mit verdünnter NaOH auf 8,5 eingestellt, die wäßrige Phase abgetrennt und mit 40 ml frischem Toluol gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, gewaschen mit 1 χ 40 ml gesättigter Kochsalzlösung, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Man erhält das Titelprodukt als gemischte R- und S-Seitenketten-Epimere mit unbestimmter C,6 Stereochemie; DC R_F 0,8 (11:1 CH₂CI₂:Äthylacetat), wobei die gesamte Menge an erhaltenem Produkt direkt in der nächsten Stufe (Beispiel B17) verwendet wurde.

Beispiel A15 Allyl-6-brom-6-[2-(1-benzyl-2-pyrrolyl)-2-oxo-1-hydroxyäthyl]penicillanat

Allyl-6,6-dibrompenicillanat (12,8g, 0,0321 Mol) und (1-Benzyl-2-pyrrolyl)glyoxal (6,84g, 0,0321 Mol) wurden gemäß der Methode von Beispiel A14 in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, als Lösung in 400ml Toluol isoliert und direkt in der nächsten Stufe (Beispiel B18) verwendet; DC R_F0,85 (9:1 ToluohÄthylacetat).

Beispiel A16 Allyl-6-brom-6-[2-(2-methoxyphenyl)-1-hydroxy-2-oxoäthyl]penicillanat

Allyl-e^-dibrompenicillanat (12,2g, 0,031 Mol) und (2-M%thoxyphenyl)glyoxal (5,00g, 0,031 Mol) wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel A13 ohne Chromatographie in das Titelprodukt umgewandelt; man erhält ein Isomerengemisch, 15,3 g, in Form eines Öls; DC R_F0,16(3:2Hexan:Äthylacetat).

Beispiel A17 Allyl-6-brom-6-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-2-oxobutyl)penicillanat

Allyl-6,6-dibrompenicillanat (15,96g, 0,04 Mol) und (t-Butyl)glyoxal (4,57g, 0,04 Mol) wurden gemäß der Methode von Beispiel A1 unter Bildung des Titelproduktes umgesetzt. Nach 30 Minuten bei -78° wurde die Reaktion durch raschen Zusatz von CH₃COOH (4,56 ml, 0,08 Mol) zur Reaktionsmischung abgebrochen und das Gemisch auf 0° erwärmt, mit gleichen Volumina von Toluol und Wasser verdünnt, der pH auf 7,5 eingestellt, die organische Schicht abgetrennt, gewaschen mit 1 x 200 ml H₂O und 1 χ 200ml gesättigter Kochsalzlösung und getrocknet, wobei man eine Lösung des Titelproduktes (eine Mischung von Seitenketten-Epimeren) erhält. Die gesamte Menge wurde direkt in der nächsten Stufe (Beispiel B 20) verwendet; DC Rf 0,35 und 0,65(9:1 Toluol :Äthylacetat), R_F 0,65 und 0,95 (9:1 CH₂CI₂:Äthylacetat).

Beispiel A18 Allyl-6-brom-6-[1^;hydroxy-2-(N-methyl-2-indolyl)-2-oxoäthyl]penicillanat

Die Methode des vorhergehenden Beispiels wurde benutzt, um Allyl-6,6-dibrompenicillanat (22,38g, 0,056 Mol) mit (N-Methyl-2-indolyl)glyoxal (10,5g, 0,056 Mol) umzusetzen. Nach dem Abstoppen mit CH₃COOH und Erwärmen auf 0° wurde die Mischung in je 200 ml H₂O und Äthylacetat gegossen und der pH auf 3,0 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit frischem Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, extrahiert mit 1 χ 200ml H₂0,1 x 200ml H₂O with pH-Einstellung auf 8,5,1 x 200ml H₂Ound1 χ 200 ml gesättigter Kochsalzlösung, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei man das Titelprodukt in Form eines Öls erhält, wovon alles in der nächsten Stufe (Beispiel B 21) verwendet wurde.

Beispiel A19 Allyl-6-brom-6-[1-hydroxy-2-(1-methyl-2-imidazolyl)-2-oxoäthyl]penicillanat Allyl-6,6-dibrompenicillanat (0,52g, 0,0013 Mol) und (1-methyl-2-imidazolyl)glyoxal (0,18g, 0,0013 Mol) wurden₍gemäß der Methode von Beispiel A17 in eineToluollösung des Titelproduktes umgewandelt; DC R_F0,9 (1:1 CH₂CI₂: Äthylacetat). Die gesamte Lösung wurde in der nächsten Stufe (Beispiel B22) verwendet.

Beispiel A 20 Allyl-6-brom-6-[2-(2-benzothienyl)-1-hydroxy-2-oxoäthyl]penicillanat

Allyl-e^-dibrompenicillanat (8,39g, 0,021 Mol) und (2-benzothienyl)glyoxal (4,0g, 0,021 Mol) wurden gemäß der Methode von Beispiel A14 in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt. Nach etwa 30 Minuten bei -78° wurde die Reaktionsmischung in 250 ml gesättigte NH₄CI gegossen, um die Reaktion zu unterbrechen. Die wäßrige Schicht wurde mit 3 x 200 ml Äther extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 1 x 200 ml H₂O und 1 x 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei man das Titelprodukt in Form eines Öls, das noch Toluol enthält, erhält, 12g, wovon alles direkt in der nächsten Stufe (Beispiel B23) verwendet wurde; DC R_F 0,32 und 0,41 (2:1 Hexan:Äthylacetat), was Seitenketten-Epimere reflektiert.

Beispiel A 21 Allyl-6-brom-6-[1-hydroxy-2-oxo-2-(2-phenyl-4-thiazolyl)äthyl]penicillanat

Allyl-6,6-dibrompenicillanat (7,35g, 0,018 Mol) und (2-Phenyl-4-thiazolyl)glyoxal (4,0g, 0,018 Mol) wurden gemäß den Methoden des vorhergehenden Beispiels in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 10,6 g, wovon alles direkt in der nächsten Stufe (Beispiel B 24) verwendet wurde; DC (3:1 Hexan :Äthylacetat) drei Produkte mit den R_F-Werten 0,30,0,24 und 0,18, der stärkste bei R_F 0,24.

Beispiel A22 Allyl-6-brom-[1-hydroxy-2-(4-methylphenyl)-2-oxoäthyl]penicillanat

(4-Methylphenyl)glyoxal-hydrat (3,5g) wurde in einem Kugelrohr-Apparat destilliert (105°, 0,75mm), wobei man 2,0g (0,0135 Mol) (4-Methylphenyl(glyoxal erhält, das sofort in 25ml Toluol gelöst und mit Allyl-6,6-dibrompenicillanat (5,38g, 0,0135 Mol), das gleichzeitig in den Grignard gemäß Beispiel A14 umgewandelt wurde, umgesetzt wurde. Nach 1,5 Stunden bei -78° wurde die Reaktion unterbrochen und das Produkt gemäß Beispiel A20 isoliert, wobei man das Titelprodukt in Form eines Öls erhält; DC R_F 0,27 und 0,32(4:1 Hexan:Äthylacetat), was Seitenketten-Epimere reflektiert.

Beispiel A23 Allyl-6-brom-6-[1-hydroxy-2-(4-methoxycarbonylphenyl)-2-oxoäthyl]penicillanat Durch Anwendung der Methoden des vorhergehenden Beispiels [Destillation von 6g (4^Methoxycarbonylphenyl)glyoxal aus 7 g Hydrat bei 11571 mm] wurde Allyl-6-6-dibrompenicillanat (12g, 0,03 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, schließlich auf 200ml einerToluollösung eingeengt und direkt in der nächsten Stufe (Beispiel B26) verwendet; DC zeigte drei Produkte mit R_F-Werten von 0,43,0,35 und 0,29 (2:1 Hexan:Äthylacetat).

Beispiel A 24 Allyl-6-brom-6-[1-(4-cyanophenyl)-1-hydroxy-2-oxoäthyl]penicillanat

Durch Anwendung der Methode des Beispiels A22 [Destillation von 6g (4-CyanocarbonylphenyDglyoxal aus 7g Hydrat wurde Allyl-6,6-dibrompenicillanat (14,7g, 0,037 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt und als Öl isoliert, 15,8g; DC R_F 0,24,0,30,0,35 (2:1 Hexan:Äthylacetat).

Beispiel A25 Allyl-e-brom-e-fi-hydroxy^-oxo-S-methyl-S-phenoxybutyOpenicillanat

Frisch destilliertes (1-Benzyloxy-1-methyläthyl)glyoxal 1,5g, 6,9mMol) und Allyl-6,6-dibrompenicillanat (2,75g, 6,9mMol) wurden nach der Methode von Beispiel A22 in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 3,0g; DC R_F 0,30,0,40 und 0,49 (3:1 Hexan :Äthylacetat).

Beispiel A26 Allyl-6-brom-6-[1-hydroxy-2-oxo-3,3-(spirocyclohexyl)butyl]penicillanat

Nach der Methode des vorhergehenden Beispiels wurde (I-Methylcyclohexyl)glyoxal (12g, 0,03 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 12g; DC R_F0,39 und 0,43 (4:1 Hexan:Äthylacetat).

Beispiel A27 Allyl-6-brom-6-[1 -hydroxy-2-oxo-2-(1 -adamantyl)äthyl]penicillanat

Nach der Methode von Beispiel A28 wurde (I-Adamantyl)glyoxal (3,0g, 0,021 Mol) in das Titelprodukt in Form eines Schaums umgewandelt, 10,7g; DC R_F0,26 (4:1 Hexan:Äthylacetat).

Beispiel A28 Allyl-6-brom-6-[1-hydroxy-2-oxo-2-(4-(t-butyl-dimethylsiloxymethyl)phenyl)äthyl]penicilIanat Allyl_:6,6-dibrompenicillanat (10,0g, 0,025 Mol) wurde in 200ml CH₂CI₂ gelöst und auf -78° abgekühlt. Methylmagnesiumbromid (8,37 ml von 3 M in Äther, 0,025 Mol) wurde langsam zugesetzt, wobei man die Temperatur unter — 70° hält, und die Mischung wurde 1 Stunde bei -75° gerührt. 4-(t-Butyldimethylsiloxymethylphenyl)glyoxal (frisch destilliert aus 7g des Hydrats, in 75ml CH₂CI₂) wurde dann langsam zugesetzt und die Reaktionsmischung weitere 1,5 Stunden bei -75° gerührt und in ein gleiches Volumen gesättigte NH₄CI gegossen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 3 χ 100 ml CH₂CI₂ extrahiert. Die vier organischen Schichten wurden vereinigt, mit 1 χ 200ml H₂O und mit2 χ 200ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei man das Titelprodukt in Form eines Öls erhält, 12,4g; DC R_F 0,45 und 0,49(2:1 Hexan :Äthylacetat).

Beispiel A29 Allyl-e-brom-e-EI-hYdroxy^-oxo^-l^i-hydroxY-i-methyiäthyllphenylläthyllpenicillanat Nach der Methode des vorhergehenden Beispiels wurde [4-(1-hydroxy-1-methyläthyl)phenyl]glyoxal (1,0g, 5,2 mMol) in das vorliegende Titelprodukt in Form eines Öls umgewandelt, 2,6g; DC R_F 0,26,0,30 (1:1 Hexan :Äthylacetat).

Beispiel A30 Allyl-6-brom-6-[1-hydroxy-2-oxo-2-(4-(chlormethyl)phenyl)äthyl]penicillanat Nach der Methode von Beispiel A28 wurde [4-(Chloromethyl)-phenyl]glyoxal (4,0g, 0,022 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, das anfänglich als Öl vorlag, 9,7g, an Silicagel unter Verwendung von 7:4 Hexan:Äthylacetat als Eluiermittel Chromatographien wurde und die drei folgenden Isomeren lieferte: 0,49g, DC R_F 0,51 (1:1 Hexan:Äthylacetat); 0,61 g, DC R_F0,42 (1:1 Hexan:Äthylacetat); und 0,64g, DC R_F 0,37 (1:1 Hexan:Äthylacetat), wobei das am wenigsten polare Isomere die S-Seitenketten-Stereochemie und die zwei stärker polaren Isomeren die bevorzugte R-Seitenketten-Stereochemie aufweisen, eines das 6-alpha-Brom-lsomere und das andere das 6-beta-Brom-lsomere.

Beispiel A31 AI!yl-6-brom-6-[1-hydroxy-2-(N-methyl-3-indolyl)-2-oxoäthyl]penicillanat

Nach der Methode des Beispiels A18 wurde (N-Methyl-3-indolyl)glyoxal (8,0 g, 0,043 Mol) in das Titelprodukt umgewandelt und in gleicherweise als Öl isoliert, wovon alles in der nächsten Stufe (Beispiel B 34) verwendet wurde; DC R_F 0,05,0,15 (9:1 Toluol :Äthylacetat).

Beispiel A 32

Allyl-6-brom-6-[3-(benzyloxycarbonylamino)-1 -hydroxy-S-methyl^-oxobutyllpenicillanat

Nach der Methode des Beispiels A8 wurde [i-fBenzyloxycarbonylaminol-i-methyläthyllglyoxal (4,41 g, 0,018 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt und als Öl isoliert, 9,48g; DC R_F 0,42 (2:3 Äthylacetat:Hexan).

Beispiel A 33 Allyl-6-brom-6-[1-hydroxy-2-oxo-2-(4-(benzyloxycarbonylamino)phenyl)äthyl]penicillanat Nach der Methode des Beispiels A13, ausgenommen daß 1:19 Aceton:CHCI₃ als Eluiermittel bei der Chromatographie verwendet wurde, wurde [4-(Benzyloxycarbonylaminp)phenyl]glyoxal (5,0g, 0,0176 Mol) in das Titelprodukt umgewandelt und als eine Mischung von Isomeren isoliert, 3,43g; DC R_F0,28,0,35 (1:19 Aceton:CHCI₃).

Beispiel A34 Allyl-6-brom-6-[1-hydroxy-2-oxo-2-(2-äthoxy-1-naphthyl)äthyl]penicillanat

Nach der Methode des Beispiels A8 wurde (2-Äthoxy-1-naphthyl)glyoxal (4,50g, 1,97 mMol) in das vorliegende Titelprodukt in Form eines dicken Öls umgewandelt, 11,02g; DC R_F 0,35,0,50 (2:1 Hexan'.Äthylacetat), wovon alles in der nächsten Stufe (Beispiel B37) verwendet wurde.

Beispiel A35 Allyl-e-brom-e-II-hydroxy-Z-oxo-tS-hydroxy-phenyOäthyUpenicillanat

Nach der Methode des Beispiels A2 unter Verwendung von 1:1 Hexan:Äthylacetat als Eluiermittel wurde (3-Hydroxyphenyl)-glyoxal(3,0g,0,019 Mol) in das chromatographierteTitelprodukt umgewandelt, 0,59g; ¹H-NMR 1,35 (s, 3 H), 1,52 (s, 3H), 4,50 (m, 3H), 5,20 (m, 3H), 5,44 (m, 2H), 5,71 (m, 1 H, 6,95 (d, 1 H, J = 4Hz), 7,13 (t, 1 H, J = 4Hz), 7,28 (m, 2H), 7,63 (br s, 1 H).

Beispiel A36 Ally!-6-brom-6-[R-]-nydroxy-2-oxo-2-(3-chinolyl)äthyl]penicillanat

Nach der Methode des Beispiels A8 wurde (3-Chinolyl)glyoxal (frisch dehydratisiert von 1,4g des Hydrats, solubilisiert in Toluol durch Zusatz eines halben Volumens von THF) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, wobei das Rohprodukt unter Verwendung von 1:1 Hexan:Äthylacetat als Eluiermittel Chromatographien wurde, 0,25g; DC R_F 0,3 (1:1 Hexan:Äthylacetat).

Beispiel A37 Allyl-6-brom-6-[R-1-hydroxy-2-oxo-2-(4-hydroxyphenyl)äthyl]penicillanat

Nach der Methode des vorhergehenden Beispiels und Verwendung von 2:1 Hexan:Äthylacetat als Eluiermittel bei der Chromatographie wurde (4-Hydroxyphenyl)glyoxal (0,22g frisch destilliert aus 1,5g des Hydrats) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt,0,16g; DCR_F/0,4(1:1 Hexan:Äthylacetat); ¹H-NMR 1,49(s,3H),1,64(s,3H),4,54(s,1 H),4,27(m,1 H),5,40(m,4H), 5,59 (s, 1 H), 5,81 (s, 1 H), 5,92 (m, 1 H), 6,87 (d, 2 H, J = 6Hz), 7,87 (d, 2 H, J = 6Hz).

Beispiel A 38 Allyl-6-brom-6-[R-]-hydroxy-2-oxo-2-(2-naphthyl)äthyl]penicillanat

Nach der Methode des Beispiels A8 wurde (2-Naphthyl)glyoxal (3,3g, 0,02 Mol) in das rohe Titelprodukt umgewandelt, 11,6g, das an Silicagel chromatographiert eine Mischung der 6-alpha-Brom- und 6-beta-Brom-lsomeren mit R-Seitenketten-Stereochemie liefert, 2,11g; DC R_F 0,37,0,42 (2:1 Hexan:Äthylacetat).

Beispiel A 36 Allyl-e-brom-e-lR-i-hydroxy^-oxo^-lS-chinolyOäthyUpenicillanat

Nach der Methode des Beispiels A8 wurde (3-Chinolyl)glyoxal (frisch dehydratisiertvon 1,4g des Hydrats, solubilisiert in Toluol durch Zusatz eines halben Volumens von THF) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, wobei das Rohprodukt unter Verwendung von 1:1 Hexan:Äthylacetat als Eluiermittel Chromatographien wurde, 0,25g; DC Rp 0,3 (1:1 Hexan:Äthylacetat).

Beispiel A 37 Allyl-6-brom-6-[R-1-hydroxy-2-oxo-2-(4-hydroxyphenyl)äthyl]penicillanat

Nach der Methode des vorhergehenden Beispiels und Verwendung von 2:1 Hexan:Äthylacetat als Eluiermittel bei der Chromatographie wu rde(4-Hydroxyphenyl)glyoxal (0,22 g frisch destilliert aus 1,5 g des Hydrats) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt,0,16g; DCR_F(1:1 Hexan:Äthylacetat); ¹H-NMR 1,49 (s,3H), 1,64(s,3H),4,54(s,1 H),4,27(m,1 H),5,40(m,4H),5,59 (s, 1 H), 5,81 (s, 1 H), 5,92 (m, 1 H), 6,87 (d, 2 H, J = 6Hz), 7,87 (d, 2H, J = 6Hz).

Beispiel A 38 Allyl-6-brom-6-[R-1-hydroxy-2-oxo-2-(2-naphthyl)äthyl]penicillanat

Nach der Methode des Beispiels A8 wurde (2-Naphthyl)glyoxal (3,3g, 0,02 Mol) in das rohe Titelprodukt umgewandelt, 11,6g, das an Silicagel chromatographiert eine Mischung der 6-alpha-Brom- und 6-beta-Brom-lsomeren mit R-Seitenketten-Stereochemie liefert, 2,11g; DC R_F 0,37,0,42(2:1 Hexan:Äthylacetat).

Methode B — Debromierung Beispiel B1 Allyl-6-beta-[R- und S-1 -hydroxy-2-oxo-2-(phenyl)äthyl]penicillanat

Das Titelprodukt von Beispiel A1 (6,0g, 0,0132 Mol) in 100ml Benzol wurde getrocknet und in einen Kolben filtriert. Unter N₂ wurde Tributylzinnhydrid (3,6ml, 0,0132 Mol) zugesetzt und die Mischung während 1,75 Stunden unter Kontrolle durch DC zum Rückfluß erhitzt. Weiteres Hydrid (1,8ml, 0,0066 Mol wurde zugesetzt und das Erhitzen zum Rückfluß während einer weiteren Stunde fortgesetzt, zu welcher Zeit das DC anzeigt, daß noch immer etwas Ausgangsmaterial vorhanden war. AIBN (10mg) wurde sodann zugesetzt und das Erhitzen zum Rückfluß während einer weiteren Stunde fortgesetzt. Die Mischung wurde abgekühlt und vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in 100ml CH₃CN aufgenommen und mit 3 x 100ml Hexan gewaschen. Nach Abdampfen des CH₃CN wurde eine rohe Mischung der Titelprodukte in Form eines Öls erhalten, 6,0g. Die Titelprodukte wurden getrennt und durch Chromatographie an 600g feinkörnigem Silicalgel unter Verwendung von 1:1 Äther:Hexan als Eluiermittel gereinigt. Die mehr polare Komponente ist das S-Epimere und die weniger polare das R-Epimere. S-Epimer (mp); 1,29g; DC R_F0,3 (1:1 Äthylacetat:Hexan); ¹H-NMR 1,46 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,90 (b, s, 1 H),4,03 (dd, 1 H, J = 4,8, 9Hz), 4,48 (s, 1 H), 4,65 (d, 1 H, J = 9Hz), 5,27-5,47 (m, 2H), 5,57 (d, 1 H, J = 4,8Hz), 5,94 (m, 1 H), 7,45-8,04 (m, 5H, Ar); IR (CHCI₃) cm"¹: 3551 (b), 2965 (m), 1 769 (s), 1759 (s), 1 690 (s), 1 601 (m), 1450 (m), 1270 (s), 980 (m); exakte Masse: berechnet 375,1141; gefunden 375,1115; die Stereochemie des S-Epimeren wurde durch röntgenkristallographische Analyse bewiesen. R-Epimer (wp); 0,74g; DC R_F0,2 (1:1 Äthylacetat:Hexan); ¹H-MNR 1,47 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,98 (dd, 1 H, J = 4,5,6,2Hz),4,23 (s, 1 H),4,63(d,1 H,J = 6,2Hz); 5,23-5,44(m,3H),5,98(m,1 H),7,30-8,01 (m,5H); IR(CHCI₃)cnrT¹3472(b),2968(m), 1785(s), 1749 (s), 1689 (s), 1602 (m), 1450 (m), 1 274 (s), 985 (m); exakte Masse: berechnet 375,1141; gefunden 375,1149. Ein Mittelschnitt (0,64g), der aus einer Mischung dieser zwei Isomeren bestand und zur Recyclisierung geeignet ist, wurde bei der vorliegenden Chromatographie ebenfalls erhalten.

Beispiel B2 Benzyl-6-beta-[R- und S-1 -hydroxy-2-oxo-2-(phenyl)äthyl]penicillanat

Nach der Methode des vorhergehenden Beispiels, außer daß 2:1 Hexan :Äthylacetat in der Silicagel-Chromatographie verwendet wurde, wurde das Titelprodukt von Beispiel A2 (0,65g, 0,0013 Mol in die vorliegenden Titelprodukte umgewandelt, wobei erhalten wurden: das weniger polare R-Epimere, 60mg, DC R_F 0,35 (2:1 Hexan:Äthylacetat); gemischte Epimere, 200 mg; und das mehr polare S-Epimere, 160mg, DC R_F0,25 (2:1 Hexan:Äthylacetat). Das R-Epimere zeigte das ¹H-NMR 1,35 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 4,48 (s, 1 H), 5,15 (s, 2H), 5,45 (d, 1 H, J = 4,5Hz), 5,55 (dd, 1 H, J = 6, 9,5Hz), 7,25-8,10 (m, 10H).

Beispiel B 3 Allyl-6-beta-(S-1-hydroxy-2-oxopropyl)penicillanat

Das weniger polare (R) Titelprodukt des Beispiels A3 (0,18g, 0,00046 Mol) wurde in 3 ml Benzol gelöst, getrocknet und in einen Kolben filtriert. Tributylzinnhydrid (0,14ml, 0,00052 Mol) wurde zugesetzt und die Mischung 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und vom Lösungsmittel befreit. Es wurde ein Öl erhalten, das an feinkörnigem Silicagel chromatographiert das Titelprodukt lieferte, 43 mg; DC R_F0,4(1:1 Äthylacetat:Hexan); ¹H-NMR 1,50 (s,3H), 1,71 (s,3H),2,32(s,3H),3,82(dd,1 H, J =4,5, 8,5 Hz), 4,50 (s, 1 H), 5,35 (m, 2 H), 5,56 (d, 1 H, J = 4,5 Hz), 5,92 (m, 1 H); IR (CHCI₃) cm"¹:3495 (b), 2985 (w), 1775 (s), 1750 (s), 1730 (s), 1370 (m), 1 270 (m), 1155 (m), 980 (m).

Beispiel B4 Allyl-6-beta-(R-1-hydroxy-2-oxopropyl)-penicillanat

Das mehr polare (S) Titelprodukt des Beispiels A3 (700 mg, 0,0018 Mol) in 25 ml Benzol wurde mit Tributylzinnhydrid (0,53ml), /0,0020 Mol) behandelt, während 3,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, mit zusätzlichem Hydrid (0,3ml) und AIBN (5 mg) behandelt, weitere 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde an feinkörnigem Silicagel mit 3:1 Hexan:Äthylacetat als Eluiermittel chromatographiert, wobei das gereinigte Titelprodukt erhalten wurde, 160mg; DC R_F0,75(1:1 Äthylacetat:Hexan); ¹H-NMR 1,52 (s, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 2,46 (s, 2 H), 3,66 (m, 2H), 4,49 (s,1H),4,60(dd,1 H, J = 6,0,10,0Hz), 4,7 (m, 2 H), 5,38 (m, 2 H), 5,46 (d, 1 H, J = 4,5 Hz), 5,92 (m, 1 H); IR (CHCI₃) cm"¹ 3450 (b), 2950 (w), 1785 (s), 1 755 (s), 1 730 (s), 1 380 (m), 1310 (m), 1160 (m).

Beispiel B5 Allyl-6-beta-[R- und S-I -hydroxy-2-oxo-2-(2-furyl)äthyl]penicillanat

Das Titelprodukt des Beispiels A4 (1,3 g, 0,0030 Mol) in 30 ml Benzol wurde mit Tributylzinnhydrid (1,58 ml, 1,71 g, 0,0059 Mol) behandelt. Nachdem während 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt wurde, wurde eine gleiche Menge Tributylzinnhydrid und 5mg AIBN zugesetzt und das Erhitzen zum Rückfluß während weiterer 5 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, in 10ml Acetonitril aufgenommen, mit 3 χ 5ml Hexan gewaschen, neuerlich eingedampft und Kurzwegchromatographiert unter Verwendung von 2:1 Hexan:Äthylacetat als Eluiermittel, wobei die Titelprodukte erhalten wurden: R-Epimer (wp), 220mg; DCR_F0,5 (1:1 Äthylacetat:Hexan); ¹H-NMR 1,43 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 4,01 (m, 2H), 4,45 (s, 1 H), 4,63 (m, 2H), 5,27 (m,2H), 5,45 (d, 1 H), 5,92 (m, 1 H),6,58 (m, 1 H),7,41 (m, 1 H),7,62 (m, 1 H); IR (CHCI₃) cm"¹:3495 (b), 2980 (w), 1790 (s), 1755 (s), 1 580 (w), 1470 (m), 1480 (m), 1305 (s), 1155 (m), 1 090 (m), 1020 (m), 990 (m). Gemischte Epimere, 90 mg.

S-Epimer (mp), 420mg; DC R_F0,4 (1:1 Äthylacetat:Hexan); ¹H-NMR 1,42 (s, 3H),. 1,61 (s, 3H), 3,82 (b, 1 H),4,01 (dd, 1 H), 4,46 (s, 1 H), 4,65 (m, 2 H), 5,27 (m, 2 H), 5,53 (d, 1 H), 5,91 (m, 1 H), 6,53 (m, 1 H), 7,45 (m, 1 H),7,60 (m, 1 H); IR (CHCI₃) crrT¹:3500 (b), 2980 (w), 1780 (s), 1755 (s), 1685 (s), 1625 (m) 1580 (w), 1470 (m), 1295 (m), 1160 (m), 1020 (m), 990 (m).

Beispiel B 6 Allyl-6-beta-tR-undS-1-hydroxy-2-oxo-2-(4-methoxyphenyl)äthyl]penicillanat Das Titelprodukt des Beispiels A5 (1,57g, 0,00324 Mol) in 30ml Benzol wurde mit Tributylzinnhydrid (1,414ml, 0,0049 Mol) während 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit Acetonitril (50 ml) verdünnt, mit 4 χ

35ml Hexan extrahiert und zu einem Öl eingedampft (1,21 g), das gemäß dem vorhergehenden Beispiel chromatographiertdie folgenden Titelprodukte lieferte:

S-Epimer(mp),221 mg; DCR_F0,2(2:1 Hexan:Äthylacetat); ¹H-NMR: 1,46(s,3H),1,69(s,3H),3,48(s,b,1 H),3,90(s,3H),4,40(dd, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 4,68 (m, 2 H), 5,35 (m, 2 H), 5,58 (d, 1 H), 5,92 (m, 1 H), 6,98 (d, 2H), 8,03 (d, 2 H).

R-Epimer (wp), 1,24mg; DC R_F 0,15 (2:1 Hexan:Äthylacetat); ¹H-NMR 1,50 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,48 (s, 1 H), 4,65 (m, 2H), 5,40 (m, 2H), 5,42 (d, 1 H), 5,92 (m, 1 H), 6,98 (d, 2H), 8,01 (d, 2H).

Dieses Verfahren wurde mit 1,5g des Titelproduktes von Beispiel A4 wiederholt, außer daß 1:1 Äther: Hexan als Eluiermittel bei der Chromatographie verwendet wurde, wobei 248 mg wp R-Isomeres und 329 mg mp S-Epimeres erhalten wurde.

Beispiel B 7 Allyl-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(2-thienyl)äthyl]penicillanat

Nach dem Verfahren des Beispiels B5 wurde das R-Epimere des Beispiels A6 (2,8g) in das chromatographierte Titelprodukt umgewandelt. Anfänglich wurde ein Öl (600mg) erhalten, das beim Reiben mit Äther kristallisierte, 202 mg; DC R_F 0,7) 1:1 Äthylacetat:Hexan; IR (CHCI₃) cm"¹: 3530 (b), 2985 (w), 1780 (s), 1755 (s), 1 670 (s), 1410 (m), 1360 (m), 1 265 (s); ¹H-NMR 148 (s,

1H), 8,09 (dd, 1H).

Beispiel B8 Allyl-6-beta-[R-1-hydroxy-2-oxo-2-(2-thienyl)äthyl]penicillanat

Nach dem Verfahren des Beispiels B5 wurde das S-Epimere des Beispiels A6 (1,2g) in das chromatographierte Titelprodukt in Form eines Öls umgewandelt, 0,37g; DC R_F0,6 (1:1 Äthylacetat:Hexan); IR (CHCI₃) cm"': 3450 (b), 2990 (w), 1 785 (s), 1 755 (s), 1 670 (s), 1410 (m), 1310 (m), 1 270 (m); ¹H-NMRI, 51 (s, 3H), 1,74 (s,3H), 3,97 (dd, 1 H),4,04(d, 1 H),4,48(s, 1 H), 4,66 (m, 2H), 5,35 / (m, 2 H), 5,50 (d, 1 H), 5,90 (m, 1 H), 7,19 (dd, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 7,92 (dd, 1 H).

Beispiel B9 Allyl-6-beta-[R- und S-1 -hydroxy-2-oxo-2-(1 -naphthyDäthyllpenicillanat

Nach der Methode des Beispiels B4, unter Verwendung von 2:5 Hexan:Äthylacetat als Eluiermittel wurde das Titelprodukt des Beispiels A7 (5,30g, 0,011 Mol) in die Titelprodukte umgewandelt, wobei erhalten wurden:

Gemischte Titelisomere, 1,17g, geeignet zur weiteren chromatographischen Trennung; DC R_F0,18 und 0,25 (2:5 Hexan :Äthylacetat;

Reines Titel-S-Epimer (das mehr polare, R_F 0,18), 0,63g; ¹H-NMR 1,45 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 3,90 (s, b, 1 H, OH), 4,04 (dd, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,70 (m, 2H), 4,50 (m, 4H), 5,95 (m, 1 H), 7,5-8,6 (m, 7H, Ar); IR (CHCI₃) cm"¹: 3480 (b), 2980 (w), 1 780 (s), 1 740 (s), 1 685 (s), 1495 (m), 1 210 (s), 1 050 (m), 950 (m).

Beispiel BIO AIIyl-6-beta-[S-2-(R- und S-1 -(äthoxy)äthoxy)-1 -hydroxy-3-(phenyl)prop-2-enyl]penicillanat

Das Titelprodukt des Beispiels A8 (5,95g, 0,011 Mol), Tributylzinnhydrid (4,4ml, 4,8g, 0,0165 Mol) und AIBN (20mg) wurden in 80ml Benzol vereinigt und während 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit 200ml Hexan und 200ml Acetonitril verdünnt und die Schichten getrennt. Die Acetonitrilschicht wurde mit 4 χ 100 ml frischem Hexan gewaschen und unter Bildung eines Öl von Lösungsmittel befreit (4,77g), das an 475g Silicagel mit 1:1 Hexan:Äther als Eluiermittel chromatographiert eine Mischung der Titelprodukte lieferte, 800 mg. Diese Isomeren wurden nicht notwendigerweise an 80g frischem Silicagel unter Verwendung von 1:3 Aceton:CHCI₃ als Eluiermittel getrennt, was die Titelprodukte lieferte, jedes mit unbestimmter Stereochemie in der 1-(Äthoxy)äthoxy-Seitenkette:

wp-Epimer, 0,22g; ¹H-NMR 1,15 (t, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 3,6 (m, 2H),4,14 (m, 3H), 4,50 (s, 1 H), 4,70 (d, 2H), 5,05 (q, 1 H), 5,44 (m, 3H), 5,94 (m, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 7,36 (m, 3H), 7,59 (m, 2H).

mp-Epimer,0,16g; ¹H-NMR 1,14(t,3H),1,45(s,3H),1,69(s,3H),3,63(m,3H),4,07(m,2H),4,50(s,1 H),4,70(m,3H), 5,42 (m,3H), 5,92 (m, 1 H), 6,02 (s, 1 H),7,36 (m, 3H), 7,69 (m, 2H).

Beispielen Allyl-6-beta-[S-2-(1-(äthoxy)äthoxy)-1-hydroxy-3-(2-thienyl)prop-2-enyl]penicillanat Nach der Methode des vorhergehenden Beispiels wurden das Titelprodukt des Beispiels A9 (3,1g, 0,0057 Mol) in das vorliegende chromatographierte Titelprodukt in Form eines Öls umgewandelt, 0,77g, eine Mischung der i-IÄthoxyläthoxy-Seitenketten-Epimeren; DC R_F 0,15 und 0,2 (1:1 Äther: Hexan);¹H-NMR1,23 (t, 3H), 1,44 (s, 3 H), 1,46 (d, 3 H), 1,70 (s, 3 H), 3,91 (m, 3 H), 4,09 (dd,

1 H), 4,50 (s, 1 H),4,73 (m, 3H), 5,49 (m, 4H), 6,01 (m, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 7,06 (m, 2H), 7,34 (m, 1 H).

Beispiel B12 Allyl-6-beta-[R- und S-1 -hydroxy-2-oxo-2-(4-dimethylaminophenyl)äthyl]penicillanat

Unter Verwendung einer Reaktionszeit von 6 Stunden unter Rückfluß und 48 Stunden bei Zimmertemperatur und 1:1 Äther:Hexan als Eluiermittel wurde die Methode des Beispiels B10 verwendet, um das Titelprodukt des Beispiels A10 (2,15g, 0,0040 Mol) in die vorliegenden Titelprodukte umzuwandeln:

R-Epimer(wp),396mg; ¹H-NMR 1,50(s,3H),1,78(s,3H),3,10(s,6H),3,90(dd,1 H),4,02(d, 1 H),4,45(s,1 H),4,64(m,2H),5,41 (m, 4H), 5,90 (m, 1 H), 6,68 (d, 2H), 7,90 (d, 2H); IR (KBr) cm"¹: 3485 (b), 2980 (m), 1760 (s), 1 665 (s), 1 615 (s), 1 380 (s), 1300 (s), 1190

S-Epimer(mp), 570mg; ¹H-NMR 1,46 (s, 3H), 1,70 (s,3H), 3,07 (s,6H),3,56(d,1 H),4,01 (dd,1 H),4,48(s,1 H),4,64(d,2H),5,35(m, 3H), 5,52 (d, 1 H), 5,91 (m, 1 H), 6,66 (d, 2H), 7,91 (d, 2H); IR (KBr) cnrT¹: 3481 (b), 2975 (w), 2930 (w), 1775 (s), 1743 (s), 1649 (m), 1605(s), 1288 (s), 1193 (s).

Beispiel B13 Allyl-6-beta-tR- und S-1-hydroxy-2-oxo-2-(4-fluorphenyl)äthyl]penici!lanat

Das gesamte Produkt (Toluol-Lösung) des Beispiels A11 (0,0326 Mol unter der Annahme der quantitativen Umwandlung) wurde mitTributylzinnhydrid (12ml, 0,037 Mol) behandelt. Die Mischung wurde während 60 Stunden gerührt und dann während

2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand an Silicagel Kurzweg-chromatographiert, wobei zuerst zur Entfernung der Zinnderivate mit CH₂CI₂ und dann mit 8:1 CH₂CI₂:Äthylacetat eluiert wurde. Das letztere Eluat wurde abgedampft, wobei 9,19g rohes Produkt erhalten wurden, das an 650g Silicagel unterVerwendung von 9:1 Toluol :Äthylacetat als Eluiermittel chromatographiert wurde; es wurde erhalten: eine Mischung der Titel-Epimeren, enthaltend das wp-R-Epimere als Hauptkomponente, 1,94g; und reines S-Epimeres (mp), 2,16g; ¹H-NMR 1,46 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,49 (bd, 1 H), 4,06 (dd, J = 4 und 9,1,1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,66 (d, 2H), 5,35 (m, 3H), 5,58 (d, J = 4, 1 H), 5,92 (m, 1 H), 7,16 (m, 2H), 8,11 (m, 2H).

Die gemischten Epimeren wurde zweimal chromatographiert, einmal mit3:2Äther:Toluol als Eluiermittel und einmal mit 10:2 Toluol :Äthylacetat als Eluiermittel, um das gereinigte R-Epimere (wp) zu erhalten, 0,7 g;¹H-NMR 1,49 (s, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 3,94 (m, 1 H), 4,46 (s, 1 H), 4,64 (m, 2H), 5,34 (m, 2H), 5,48 (d, 1 H), 5,91 (m, 1 H), 7,18 (m, 2H), 8,05 (m, 2H).

Beispiel B14 Allyl-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(4-(propenyloxy)phenyl)äthyl]penicillanat Unter Benutzung einer Rückflußdauer von 18 Stunden und 3:2 ÄtherHexan als Eluiermittel wurde das mehr polare R-Epimere Titelprodukt des Beispiels A12 (1,13g, 0,0022 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 473mg; DC R_F 0,25 (3:2 Äther:Hexan); ¹H-NMR 1,49 (s, 3 H), 1,70 (s, 3H), 1,74 (dd, 3 H), 3,41 (d, 1 H, OH), 4,03 (dd, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 4,68 (m, 2 H), 5,05 (m, 1 H), 5,35 (m, 3H), 5,58 (d, 1 H), 5,92 (m, 1 H), 6,45 (m, 1 H), 7,06 (d, 2H), 8,05 (d, 2H); IR (CHCI₃) cm"¹: 3498 (b), 2940 (m), 1770 (s), 1 680 (s), 1 600 (s), 1 250 (s), 980 (s).

Beispiel B15 Allyl-6-beta-[R-1-hydroxy-2-oxo-(4-(propenyloxy)phenyl)äthyl]penicillanat

Unter Verwendung einer Rückflußzeit von 18 Stunden wurde das weniger polare S-Epimere Titelprodukt des Beispiels A12 (1,01 g, 0,0020 Mol) in das vorliegende chromatographierte Titelprodukt umgewandelt, 297 mg; DC R_F 0,33 (3:2 ÄtherHexan); ¹H-NMR 1,51 (s,3H), 1,72 (dd,3H), 1,75(s,3H),3,92(dd, 1 H),3,97(d, 1 H),4,47(s, 1 H),4,65(m,2H),5,07(m, 1 H),5,40(m,3H),5,43 (d, 1 H), 5,91 (m, 1 H), 6,45 (m, 1 H), 7,08 (d, 2H), 8,02 (d, 2H); IR (CHCI₃) cm"¹ 3485 (b), 2940 (m), 1785 (s), 1 755 (s), 1 605 (s), 1 260 (s), 1170 (s), 980 (s).

Beispiel 16 Allyl-6-beta-[S-2-(3-thienyl)-2-oxo-1-hydroxyäthyl]penicillanat

Das Titelprodukt des Beispiels A13 (6,0g, 0,013 Mol) in 100ml Benzol wurde mitTributylzinnhydrid (10,5 ml), 11,4g, 0,039 Mol) versetzt und 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt, zu welcher Zeit das DC (2:1 Hexan :Äthylacetat) ein schweres Produkt (R_F 0,26) und das mittelleichte Ausgangsmaterial (R_F0,35) zeigte. Zusätzliches Tributylzinnhydrid (1,5 ml) und etwa 10 mg AIBN wurden zugesetzt und die Mischung weitere 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, zu welcher Zeit das DC kein Ausgangsmaterial zeigte. Die Reaktionsmischung wurde vom Lösungsmittel befreit, in 250 ml CH₃CN aufgenommen, mit 3 χ 100 ml Hexan gewaschen, abermals vom Lösungsmittel befreit, wobei ein Öl erhalten wurde, das beim Rühren des Rückstandes mit Äther kristallisierte, 1,50g; Fp 94-96°C; ¹H-NMR (CDCI₃) delta (300MHz): 1,5 (s, 3H), 1,7 (s,3H), 3,5 (d, 1 H),4,0 (q, 1 H), 4,5 (s, 1 H), 4,7 (d, 2H), 5,3 (q, 1 H), 5,3-5,45 (dd, 2H), 5,6 (d, 2H), 5,9-6,0 (Multiplet, 1 H), 7,4 (q, 1 H), 7,7 (d, 1 H), 8,5 (d, 1 H).

Beispiel B17 Allyl-6-beta-[R- und S-2-(1-methyl-2-pyrrolyl)-2-oxo-1-hydroxyäthyl]penicillanat

Die gesamte Menge des Produkts des Beispiels A14 (angenommenO,015 Mol) wurde mitTributylzinnhydrid (5,17 ml, 0,019 Mol) in 100 ml Toluol während 3,5Tagen umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand an 600g Silicagel chromatographiert, wobei anfänglich CH₂CI₂ und dann 11:1 CH₂CI₂:Äthylacetat als Eluiermittel verwendet und die folgenden Titel-R-und S-Epimeren getrennt wurden: R-Epimer (weniger polar), 1,21 g; DC R_F0,55 (11:1 CH,CI,:Äthvlacetat): ¹H-NMR (CDCI,) delta: 1.49 (s. 3H). 1.74 (s. 3H). 3.92

(dd, 1 H, J = 4Hz, 7Hz), 3,97 (s, 3H), 4,46 (s, 1 H), 4,65 (m, 2H), 5,34 (m, 3H), 5,44 (d, 1 H, J = 7Hz), 5,92 (m, 1 H), 6,19 (m, 1 H), 6,94 (br s, 1H), 7,08 (m, 1H).

S-Epimer (mehr polar), 1,15g; DC R_F0,35 (11:1 CH₂CI₂:Äthylacetat); ¹H-NMR (CDCI₃) delta: 1,47 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,03 (dd, 1 H, J = 4Hz, 8 Hz), 4,47 (s, 1 H), 4,65 (m, 2 H), 5,19 (d, 1 H, J = 8 Hz) 5,34 (m, 2 H), 5,50 (d, 1 H, J = 4Hz), 5,93 (m, 1 H), 6,19 (m, 1 H), 6,90 (m, 1 H), 7,16 (m, 1 H).

Beispiel B18 Allyl-6-beta-[R-undS-2-(14}enzyl-2^yrrolyl)-2-oxo-1-hydroxyäthYl]penicilIanat Zu der gesamten Menge des Produkts des Beispiels A15 in 400 ml Toluol wurde Tributylzinnhydrid (10ml) zugesetzt. Nach Rühren über Nacht wurde zusätzliches Hydrid (1 ml) zugesetzt und die Mischung während 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, vom Lösungsmittel befreit und mit Pentan verrieben, wobei 12,5g rohes Produkt erhalten wurde. Die Pentanverreibung wurde vom Lösungsmittel befreit und an Silicagel chromatographiert, wobei mit CH₂CI₂ Tributylzinnreste und sodann weitere 3,0g Rohprodukt mit 10:1 CH₂CI₂:Äthylacetat eluiert wurden. Die vereinigten Rohprodukte (15,5g) wurden an Silicagel chromatographiert. Mit 8:1 Toluol:Äthylacetat wurden eine weniger polare Verunreinigung und sodann das R-Titelprodukteluiert,2,11g; DCR_F0,35 (9:1 ToluohÄthylacetat); ¹H-NMR 1,44(s,3H), 1,71 (s,3H),3,76(m,1 H),4,42(s,1 H),4,64 (m, 2H), 5,08 (d, 1 H), 5,36 (m, 3H), 5,62 (ABq, 2H), 5,92 (m, 1 H), 6,27 (m, 1 H), 7,16 (m, 7H); gefolgt von dem mehr polaren S-Titelprodukt, däsmit7:1 Toluol :Äthylacetat eluiert wurde, 2,68g; DCR_F0,2(9:1 Toluol :Äthylacetat); ¹H-NMR (CDCI₃) delta: 1,45 (s, 3 H), 1,68 (s, 3 H), 3,83 (dd, 1 H, J = 4,3,7,5 Hz), 4,45 (s, 1 H), 4,64 (m, 2 H, J = 7,5 Hz), 5,18 (d, 1 H), 5,27 (d, 1 H, J = 4,3 Hz), 5,56 (ABq, 2H, J = 14,6Hz), 5,93 (m, 1 H), 6,26 (m, 1 H), 7,17 (m, 7H).

Beispiel B19 Allyl-6-beta-[R- und S-2-(2-methoxyphenyl)-1 -hydroxy-2-oxoäthyl]penicillanat

Die gesamte Menge des Produkts des Beispiels A16 (angenommen 0,031 Mol), Tributylzinnhydrid (24,6ml, 26,6g, 0,092 Mol) und etwa 100 mg AIBN wurden in 225 ml Benzol vereinigt, während 16Stundenzum Rückfluß erhitzt, unter Bildung eines Öls vom Lösungsmittel befreit, mit 500 ml CH₃CN verdünnt, mit 4 χ 200 ml Hexan gewaschen, neuerlich unter Bildung eines Öls vom Lösungsmittel befreit und an Silicagel (8cm Durchmesser χ 30cm Dicke) mit 3:1 ÄthenHexan als Eluiermittel chromatographiert, wobei 75 ml-Fraktionen gesammelt wurden. Die Fraktionen 21-27 wurden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, was das R-Titelprodukt als gelatinöses Öl lieferte, 1,23g; ¹H-NMR 1,5 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,0-4,1 (q, 1 H), 4,5 (s, 1 H), 4,7 (dd, 2 H), 5,3-5,4 (m, 3 H), 5,6 (d, 1 H), 5,9-6,0 (m, 1 H), 7,1 (d, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 7,6 (t, 1 H), 7,9 (dd, 1 H); DC R_F 0,26 (3:1 Äther:Hexan). Die Fraktionen 31-42 wurden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, was das S-Titelprodukt als gelatinöses festes Produkt lieferte, 3,50g; ¹H-NMR 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,0-4,5 (m, 1 H), 4,45 (s, 1 H), 4,65 (d, 2H), 5,65 (t, 1 H), 5,85-5,95 (m, 1 H), 7,0 (d, 1 H), 7,1 (t, 1 H),7,6 (t, 1 H), 7,8 (dd, 1 H); DC R_F0,14 (3:1 ÄthenHexan).

Beispiel B 20 Allyl-6-beta-R-undS-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-2-oxobutyl)penicillanat

Der gesamten Menge des Titelprodukts des Beispiels A17 (angenommen 0,04 Mol) als Toluollösung wurde unter Rühren Tributylzinnhydrid (20 ml, 0,074 Mol) zugesetzt. Nach dem Rühren während 16 Stunden wurde die Mischung während 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, sodann abgekühlt, vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in 20ml CHCI₃ aufgenommen und an 1 kg Silicagel unter Verwendung von 9:1 CH₂CI₂:Äthylacetat als Eluiermittel und Kontrolle durch DC chromatographiert, wobei erhalten wurden: 2,61 g weniger polares (R) Epimer-Titelprodukt; DCR_F0,3 (9:1 Toluol:Aethylacetat), 0,6 (9:1 CH₂CI₂: Aethylacetat; ¹H-NMRI,22 (d, 9H), 1,49 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,55 (d, 1 H, J = 10,6), 3,89 (dd, 1 H, J = 6,28,4,48), 4,46 (s, 1 H), 4,65 (m, 2H), 5,01 (dd, 1 H, J = 10,6, 6,28), 5,34 (m, 2H), 5,48 (d, 1 H, J = 4,48), 5,92 (m, 1 H); und 2,84g mehr polares (S) Epimer-Titelprodukt; DC R_F 0,2 (9:1 Toluol: Aethylacetat), 0,5 (9:1 CH₂CI₂: Aethylacetat); ¹H-NMRI ,25 (s, 9 H), 1,46 (s, 3 H), 1,66 (s, 3 H), 3,89 (dd, 1 H, J = 9,33,4,45), 4,43 (s, 1 H), 4,66 (m, 2H), 4,98 (d, 1 H, J = 9,33), 5,34 (m, 2 H), 5,49 (d, 1 H, J = 4,45), 5,92 (m, 1 H).

Beispiel B21 Allyl-6-beta-[R- und S-1-hydroxy-2-(N-methyl-2-indolyl-2-oxoäthyl]penicillanat

Mit Ausnahme, daß eine Reaktionszeit von 1 Stunde bei Rückfluß verwendet wurde, wurde die gesamte Menge des Titelproduktes des Beispiels A18 (angenommen 0,056 Mol) debromiert und gereinigt nach dem vorhergehenden Beispiel, wobei erhalten wurden: eine weniger polare Fraktion, enthaltend das R-Titelprodukt mit einer geringen, aber sogar weniger polaren Verunreinigung, und das bevorzugte, mehr polare S-Titelprodukt, 5,54g; DC R_F0,25 (9:1 Toluol:Aethylacetat); ¹H-NMR (250MHz), 1,47 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,58 (br s, 1 H) 4,06 (s, 3H) 4,09 (dd, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 4,69 (m, 2H), 5,29 (m, 3H), 5,54 (d, 1 H), 5,89 (m, 1 H), 7,46 (m, 5H). Die weniger polare Fraktion wurde abermals unter Verwendung von 9:1 Toluol:Aethylacetat als Eluiermittel chromatographiert, wobei das gereinigte, weniger polare Titelprodukt erhalten wurde, 1,25g; DC R_F 0,35 (9:1 Toluol:Aethylacetat); ¹H-NMR (250MHz) 1,50 (s,3H), 1,76 (s,3H), 3,88 (d, 1 H),4,05 (dd, 1 H),4,08 (s,3H), 4,47 (s, 1 H),4,63 (m, 2H), 5,42 (m, 2H), 5,47 (d, 1 H), 5,92 (m, 1 H), 7,45 (m, 5H).

Beispiel B 22

Allyl-6-beta-[S-1 -hydroxy-2-(1 -methyl^-imidazolyD^-oxoäthyllpenicillanat

Nach der Methode des Beispiels B20, wobei eine Reaktionszeit von 1 Stunde bei 100°, 4:3 CH₂CI₂: Aethylacetat als Eluiermittel bei der Chromatographie verwendet und nur die mehr polare Produktfraktion gewonnen wurde, wurde die gesamte Menge des Produktes von Beispiel A19 in Form derToluollösung (angenommen 0,0013 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 39mg; DC R_F 0,5 (1:1 CH₂CI₂: Aethylacetat); ¹H-NMR (300MHz) 1,49 (s,3H), 1,66 (s,3H),3,99(s,3H),4,03(dd,1 H, J = 4,8,9,0), 4,50 (s, 1 H), 4,63 (m, 2 H), 5,31 (m, 3H), 5,61 (d, 1 H, J = 4,8), 5,90 (m, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H).

Beispiel B 23 Allyl-6-beta-[S-2-(2-benzothienyl)-1-hydroxy-2-oxoäthyl]penicillanat

Nach der Methode des Beispiels B1, wobei 3:1 Hexan: Aethylacetat als Eluiermittel bei der Chromatographie verwendet und nur die mehr polare Produktfraktion gewonnen wurde, wurde die gesamte, das Produkt des Beispiels A20 enthaltende Toluolmenge (angenommen 0,021 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 0,92 g; DC R_F 0,12 (3:1 Hexan :Aethylacetat); ¹H-NMR (300MHz) 1,45 (s, 3H), 1,7 (s,3H),3,65 (brs, 1 H), 4,1 (q, 1 H),4,5(s, 1 H), 4,65 (d,2H),5,3-5,45(m,3H),5,6(d,1 H), 5,85-6,0 (m,1 H), 7,4-7,55 (m, 2H), 7,9-8,0 (dd, 2H), 8,4 (s, 1 H).

Beispiel B 24 Allyl-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(2-phenyl-4-thiazolyl)äthyl]penicillanat

Gemäß dem Beispiel B19 wurde die gesamte Menge des Produkts des Beispiels A21 (angenommen 0,018 Mol) umgesetzt und das Produkt isoliert, ausgenommen daß eine Rückflußdauer von 3 Stunden und 2:1 Hexan:Aethylacetat als Eluiermittel bei der Chromatographie verwendet und hauptsächlich das gewünschte S-Epimere bei der Chromatographie gewonnen wurde, wobei 1,6g des teilweise gereinigten Titelproduktes erhalten wurde.

Das letztere wurde abermals mit 5:2 Hexan:Aethylacetat als Eluiermittel chromatographiert und lieferte das gereinigte Titelprodukt in Form eines schaumigen festen Stoffes, 0,78g; DCR_F 0,23 (2:1 Hexan:Aethylacetat), 0,12 (5:2 Hexan:Aethylacetat); ¹H-NMR 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 4,15 (q, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,65 (m, 2H), 5,3-5,5 (m, 3H), 5,7 (d, 1 H), 5,9 (m, 1 H), 7,5 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 8,3 (s, 1H).

Beispiel B 25 Allyl-6-beta-[S-1-hydroxy-2-(4-methylphenyl)-2-oxoäthyl]penicillanat

Mit Ausnahme, daß eine Reaktionszeit von 4 Stunden bei 80°, 3:1 Hexan :Aethyiacetat als Eluiermittel beider Chromatographie angewendet und nur das vorherrschende, mehr polare.S-Epimere gewonnen wurde, wurde die Methode des Beispiels B1 benützt, um das Produkt des Beispiels A22 (6,0g, 0,013 Mol) in das vorliegendeTitelprodukt umzuwandeln, 1,06g; DC R_F0,13 (3:1 Hexan:Aethylacetat); ¹H-NMR (300MHz) 1,5(s,3H), 1,7 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 3,65 (brs, 1 H), 4,0-4,05 (q,1 H), 4,5 (s,1 H), 4,7 (d,2H), 5,3-5,4 (m, 2H), 5,4-5,5 (m, 1 H), 5,6 (d, 1 H), 5,9-6,0 (m, 1 H), 7,3-7,4 (d, 2H), 7,9-8,0 (d, 2H).

Beispiel B26 Allyl-6-beta-[S-1-hydroxy-2-(4-methoxy-carbonylphenyl)-2-oxoäthyl]penicillanat Die gesamte Menge des Titelproduktes des Beispiels A23 (angenommen 0,026MoI) als Lösung in 200 ml Toluol wurde gemäß Beispiel B24 umgesetzt und isoliert. 5:2 Hexan:Aethylacetat wurde bei der anfänglichen Chromatographie als Eluiermittel und 5:4Aether:Hexan bei der zweiten Chromatographie verwendet, wobei das gereinigte, mehr polare, reichlicher vorhandene Titelprodukt erhalten wurde, 0,39g; DC R_F 0,16 (2:1 Hexan:Aethylacetat).

Beispiel B 27 Allyl-6-beta-[S-2-(4-cyanophenyl)-1-hydroxy-2-oxoäthyl]penicillanat

Die gesamte Menge des Produkts des Beispiels A24 (angenommen 15,8g, 0,033 Mol) wurde gemäß Beispiel B 24 umgesetzt und das Rohprodukt isoliert. Nach anfänglicher Chromatographie mit 3:1 Hexan:Aethylacetat als Eluiermittel wurde das Konzentrat des Titelprodukts (enthaltend etwa 1 Teil auf 6 das R-Epimere) vollständig durch Umkristallisieren aus heißem Methanol gereinigt, 0,77g; DC R_F0,15 (3:1 Hexan:Aethylacetat), 0,20 (2:1 Hexan:Aethylacetat); ¹H-NMR (300MHz) 1,45 (s, 3H), 1,65 (s,3H), 3,7 (d, 1 H), 4,0 (q, 1 H), 4,45 (s, 1 H), 4,65 (d, 2H), 5,3-5,4 (m, 3H), 5,6 (d, 1 H), 5,85-5,95 (m, 1 H), 7,7-7,8) (d, 2H), 8,1-8,2 (d, 2H).

Beispiel B 28 Allyl-e-beta-fS-i-hydroxy^-oxo-S-methyl-S-phenoxybutyOpenicillanat

Nach der Methode des Beispiels B 24, ausgenommen daß Toluol als Lösungsmittel verwendet wurde, wurde die gesamte Menge des Produktes von Beispiel A25 (3,0g, 5,7 mMol) in das vorliegendeTitelprodukt umgewandelt, wobei 3:1 Hexan: Aethylacetat als Eluiermittel in der Chromatographie verwendet wurde und das gereinigte Titelprodukt als ein OeI erhalten wurde, 1,2 g; DC R_F0,23 (3:1 Hexan:Aethylacetat); ¹H-NMR (CDCI₃)delta (ppm):1,45(s,3H), 1,5 (s,3H), 1,55 (s,3H), 1,65(s,3H),3,8(brd, 1H₁OH), 3,9 (q, 1 H), 4,45 (s, 1 H), 4,55 (s, 2H), 4,65 (d, 2H), 5,1 (q, 1 H), 5,25-5,4 (dd, 2H), 5,45 (d, 1 H), 5,8-5,0 (m, 1 H), 7,3-7,4 (m, 5H).

Beispiel B29 Allyl-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-3,3-(spirocyclohexyi)butyl]penicillanat

Nach der Methode des vorhergehenden Beispiels wurde die gesamte Menge des Produkts von Beispiel A26 (12g, 0,025MoI) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, zuerst mit 5:1 Hexan:Aethylacetat als Eluiermittel chromatographiert und dann mit 32:1 CH₂CI₂:Aceton als Eluiermittel neuerlich chromatographiert, wobei das weniger polare R-Isomere, 0,50g; DC R_F 0,26 (5:1 Hexan:Aethylacetat), 0,38(32:1 CH₂CI₂:Aethylacetat) und das Titelprodukt, das bevorzugte mehr polare S-Isomere erhalten wurden, 1,59g; DC R_F0,26 (5:1 Hexan:Aethylacetat), 0,29 (32:1 CH₂CI₂:Aceton).

Beispiel B30 Allyl-e-beta-IS-i-hydroxy^-oxo^-O-adamantylJäthyllpenicillanat

Nach der Methode des Beispiels B 28 wurde das Produkt des Beispiels A27 (10,7 g, 0,021 Mol) in das vorliegendeTitelprodukt umgewandelt und mit 7:1 Hexan :Aethylacetat als Eluiermittel chromatographiert. Der erhaltene weiße feste Stoff wurde mit Hexan verrieben, um eine kleine Menge des weniger erwünschten, weniger polaren R-Isomeren zu entfernen. Die Ausbeute war 2,28g; DC R_F0,18 (3:1 Hexan:Aethylacetat); ¹H-NMR (300MHz) 1,5(s,3H),1,7 (s,3H), 1,75-2,1 (Multipletten, 15H),3,0 (brd,1 H), 3,9 (q, 1 H), 4,4 (s, 1 H), 4,65 (d, 2H), 4,95 (dd, 1 H), 5,25-5,4 (dd, 2H), 5,45 (d, 1 H), 5,85-5,95 (m, 1 H).

Beispiel B 31

Allyl-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(4-(t-butyl-dimethylsiloxymethyl)phenvl)äthyl]penicillanat

Nach der Methode des Beispiels B28 wurde das Produkt des Beispiels A28 (12g, 0,020MoI) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt und mit 4:1 Hexan :Äthylacetat als Eluiermittel Chromatographien. Es wurde das weniger polare R-Isomere, 0,03 g, DC R_F0,20 (4:1 Hexan:Äthylacetat) und das bevorzugte, mehr polare S-Titelprodukt erhalten, 0,87g; DC R_F 0,15 (4:1 Hexan:Äthylacetat); ¹H-NMR (300MHz) 0,1 (s), 0,9 (s), 1,45 (s), 1,65 (s), 3,4 (d), 4,0 (q), 4,45 (s), 4,65 (d), 4,8 (s), 5,25-5,45 (m), 5,55 (d), 5,8-6,0 (m), 7,4 (d), 7,95 (d).

Beispiel B 32

Allyl-6-beta-[S-1 -hydroxy-2-oxo-2-(4-(1 -hydroxy-1 -methyläthyOphenylläthyUpenicillanat

Nach der Methode des Beispiels B28 unter Verwendung von 4:5 Hexan:Äthylacetat als Eluiermittel wurde das Produkt des Beispiels A29 (2,6g, 5,2 mMol) in das vorliegende Titelprodukt, das mehr polare S-Isomere umgewandelt, 0,40 g; DC R_F 0,28 (1:1 Hexan :Äthylacetat); ¹H-NMR (300MHz) enthält 1,45 (s), 1,6 (s), 1,65 (s), 4,0 (q), 4,45 (s).

Beispiel B33 Allyl-6-beta-[S-1 -hydroxy-2-oxo-2-(4-(chlormethyl)phenyl)äthyl]penicillanat

Nach der Methode des Beispiels B28 unter Verwendung von 5:2 Hexan:Äthylacetat als Eluiermittel in der Chromatographie wurde das in der chromatographischen Trennung des Beispiels A30 an zweiter Stelle eluierte Isomere (0,61g, 1,21 mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 0,13 g; DC R_F 0,24 (5:2 Hexan :Äthylacetat), 0,29 (1:1 Hexan :Äthylacetat). Als Beiprodukt wurde das entsprechende dechlorinierte Material, Allyl-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(4-methylphenyl)äthyl]penicillanat erhalten, 0,13g; DC R_F0,30 (5:2 Hexan:Äthylacetat), 0,34 (2:1 Hexan:Äthylacetat).

In gleicherweise wurde das mehr polare Isomere des Beispiels A30 in das vorliegende Titelprodukt und das am wenigsten polare Isomere in das entsprechende 6-beta-(R)-lsomere umgewandelt.

Beispiel B 34

Ally l-6-beta-[R-und S-1-hydroxy-2-(N-methyl-3-indolyl)-2-oxoäthyl]penicillanat

Das gesamte Produkt des Beispiels A31 (angenommen 0,043 Mol) wurde in 100ml Toluol aufgenommen. Es wurde Tributylzinnhydrid (17,35ml 0,0645 Mol) zugesetzt, die Mischung während 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt und vom Lösungsmittel unter Bildung eines Öls (14,7g) befreit, das unter Verwendung von 7:1 CH₂CI₂:Äthylacetat als Eluiermittel Chromatographien wurde. Die Fraktionen enthaltend das weniger polare Isomere wurden vereinigt und neuerlich Chromatographien, wobei dasTitel-R-Isomere erhalten wurde, 3,65g;¹H-NMR1,49 (s, 3 H), 1,76 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 3,98 (dd, 1 H, J = 4,73,7,88 Hz), 4,45 (s, 1 H), 4,65 (m, 2 H), 5,28 (m, 3 H), 5,45 (d, 1 H, J = 4,73 Hz), 5,93 (m, 1 H), 7,35-fm, 3 H), 8,08 (s, 1 H), 8,38 (m, 1 H). Die Fraktionen enthaltend das bevorzugte, mehr polare Isomere wurden vereinigtund neuerlich Chromatographien, wobei dasTitel-S-Isomere erhalten wurde, 3,37g; DC R_F0,3 (7:1 CH₂CI₂:Äthylacetat); ¹H-NMR 1,47 (s, 3H), 1,69 (s,3H),3,86(s,3H),4,06 (dd,1H,J = 4,33,8,66Hz),4,48 (s, 1 H),4,72 (m, 2H), 5,34 (m, 3H), 5,59 (d, 1 H, J = 4,33Hz), 5,94(m, 1 H),7,36 (m, 3H), 8,25 (m, 1 H), 8,39 (m, 1H).

Beispiel B 35 Allyl-6-beta-[S-3-(benzyloxycarbonylamino)-1-hydroxy-3-methyl-2-oxobutyl]penicillanat Nach der Methode des Beispiels B28, unter Verwendung von 3:2 Hexan:Äthylacetat als Eluiermittel bei der Chromatographie wurde das Produkt des Beispiels A32 (4,58g, 8,2 mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 0,91 g; ¹H-NMR 1,43 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,62 (d, 1 H, 4Hz), 3,89 (dd,1 H, J = 4Hz, 4Hz), 4,40 (s, 1 H),4,62 (d,2H,4Hz), 4,93 (m, 1 H), 5,06 (s, 2H), 5,22-5,48 (m, 4H), 5,89 (m, 1 H), 7,30 (s, 5H).

Beispiel B36 Allyl-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(4-(benzyloxycarbonylamino)phenyl)äthyl]penicillanat Nach der Methode des Beispiels B 28, unter Verwendung von 1:7 Äthylacetat: CHCI3 als Eluiermittel in der Chromatographie wurde das Produkt des Beispiels A33 (2,81 g, 4,65 mMol) in das vorliegende, weniger polare R-Isomere-Titelprodukt, 0,68g; und das bevorzugte, mehr polare R-Isomere-Titelprodukt umgewandelt, 0,94g; ¹H-NMR 1,44 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3",69 (d, 1 H, J = 4Hz), 3,96 (dd, 1 H, J = 4Hz, 4Hz), 4,45 (d, 2H, J = 4Hz), 5,18 (s, 2H), 5,30 (m, 3H), 5,50 (d, 1 H, J = 3Hz), 5,89 (m, 1 H), 7,35 (s, 5H), 7,46 (d, J = 6Hz),7,95(d,2H,J = 6Hz).

Beispiel B 37

Aliyl-6-beta-6-[S-1 -hydroxy-2-oxo-2-(2-äthoxy-1 -naphthyl)äthyl]penicillanat

Nach der Methode des Beispiels B28, unter Verwendung von 1:9Äthylacetat:CHCI₃ als Eluiermittel, wurde die gesamte Menge " des Produkts des Beispiels A34 (11,0g, 0,02 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 2,82g; ¹H-NMR 1,27 (s, 3 H), 1,40 (t,3H,J = 4Hz), 1,59 (s,3H),3,76(d,1 H,J = 4Hz), 3,80 (dd, 1 H, J = 4Hz),4,19(q,2H, J = 4Hz), 4,39 (s, 1 H), 4,52 (d, 2 H, J = 4Hz), 4,89 (d, 1 H, J = 3Hz), 5,26 (m, 4Hz), 5,80 (m, 1 H), 7,19 (d, 1 H, J = 8Hz), 7,32 (t, 1 H, J = 4Hz), 7,43 (t, 1 H, J = 4Hz), 7,57 (d, 1 H, J = 4Hz), 7,73 (d, 1 H, J = 4Hz), 7,87 (d, 1 H, J = 6Hz).

Beispiel B 38 Allyl-6-beta-[s-1-hydroxy-2-oxo-2-(3-hydroxyphenyl)äthyl]penicillanat

Nach der Methode des Beispiels B28, unter Verwendung von 1:1 Äthylacetat:Hexan als Eluiermittel, wurde das Produkt des Beispiels A35 (0,59g, 1,25mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 0,14g; OeI; ¹H-NMR 1,39 (s, 3 H), 1,59 (s, 3H), 3,94 (dd, 1 H, J = 4Hz, 4Hz), 4,38 (s, 1 H), 4,57 (d; 2H, J = 4Hz), 5,25 (m, 3H), 5,45 (d, 1 H, J = 4Hz), 5,81 (m, 1 H), 6,98 (d, 2H, J = 4Hz), 7,21 (m, 2H), 7,39 (s, 2H).

Beispiel B39 Allyl-e-beta-IS-i-hydroxy^-oxo-Z-fS-chinolyljäthyllpenicillanat

Nach der Methode des Beispiels B10, wobei eine Reaktionszeit von 6 Stunden bei 55⁰C angewendet wurde und nur das bevorzugte S-Epimere bei der Chromatographie mit 1:1 Hexan :Äthylacetat als Eluiermittel gewonnen wurde, wurde das Produkt des Beispiels A36 (0,25g, 0,5 mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 41 mg; DC R_F 0,4 (2:1 Äthylacetat:Hexan; ¹H-NMR1,44(s,3H),1,64(s,3H),4,11(dd,1H,J = 3und4Hz),4,48(s,1H),4,63(d,3H,J = 4Hz),(m,2H,5,54(d,1H,J = 8Hz),5,61 (d, 1 H, J = 3Hz), 7,56 (t, 1 H, J = 4Hz), 7,76 (t, THJ= 4Hz), 7,87 (d, 1 H, J = 4Hz), 8,05 (d, 1 H, J = 4Hz), 8,90 (s, 1 H), 9,41 (s, 1 H.

Beispiel B 40

Allyl-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(4-hydroxyphenyl)äthyl]peniciilanat

Nach der Methode des Beispiels B28, ohne Chromatographie, wurde das Produkt des Beispiels A37 (0,16g, 0,34mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 0,11 g; DC R_F0,25 (1:1 Aethylacetat: Hexan) ¹H-NMR 1,47 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 4,04 (dd, 1 H, J = 4 und 5Hz),4,50 (s, 1 H),4,69 (d,3H, J = 4Hz), 5,38 (m,4H), 5,57 (d, 1 H, J = 4Hz), 5,95 (m, 1 H), 6,80 (br d, 2H),7,94 (d, 2H, J = 8Hz).

Beispiel B 41

Allyl-6-beta-[S 1-hydroxy-2-oxo-2-[2-naphthyl)äthyl]penicillanat

Nach der Methode des Beispiels B10, ohne Chromatographie, wurde das gereinigte Produkt des Beispiels A38 (2,11 g, 4,2 mMöl) in das vorliegende Titelprödukt umgewandelt, 1,08g; DC R_F0,31 (2:1 Hexan:Aethylacetat); ¹H-NMRI^(S₁SH), 1,71 (s, 3H), 3,74 (d,1H,J = 6Hz),4,1(dd,1HJ = 4Hz),4Hz),4,50(s,1H),4,66(d,1H,J = 6Hz),5,34(m,2H),5,60(m,2H),5,94(m,1H),7,60(m,2H), 7,97 (m, 4H), 8,64 (s, 1H).

Methode C — Acylierung Beispiel C1 Allyi-6-beta-[S-1 -acetoxy^-oxo^-fphenyljäthylpenicillanat

Das sehr polare (S) Haupttitelprodukt des Beispiels B1 (100 mg, 0,0027 Mol) in 3 ml Pyridin wurde bei O⁰C mit 1 ml Acetanhydrid behandelt. Die Mischung, die man warm werden ließ, wurde nach 3 Stunden in 3ml gesättigte NaHCO₃ gegossen und mit 2 χ 5ml Äther extrahiert. Die organische Schicht wurde vom Lösungsmittel befreit und ergab das Titelprodukt in Form eines Öls, 110mg; DC R_F0,75(1:1Äther:Hexan); ¹H-NMR 1,48 (s,3H), 1,76(s,3H),2,12 (s,3H),4,20 (dd, 1 H, J = 4,8,10Hz), 2,54(s, 1 H),4,86 (m, 1 H), 5,32-5,44 (m, 2 H), 5,68 (d, 1 H, J = 4,8), 5,96 (m, 1 H), 6,78 (d, 1 H, J = 10 Hz).

Beispiel C 2 Benzyl-6-beta-[S-1-acetoxy-2-oxo-2-(phenyl)äthyl]penicillanat

Das S-epimereTitelprodukt des Beispiels B2 (100mg, 0,0026 Mol) in 2 ml Pyridin, enthaltend 0,1 ml DMAP wurde bei O⁰C mit 1 ml Acetanhydrid behandelt. Die Mischung, die man unter Rühren während 1 Stunde warm werden ließ, wurde zum Abstoppen der Reaktion in 2 ml gekühlte gesättigte NaHCO₃ gebracht. Es wurde mit 2 χ 5 ml Äthylacetat extrahiert, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt in Form eines festen Schaums erhalten wurde/110mg; DC Rp 0,85 (1:1 Äthylacetat:Hexan); ¹H-NMR 1,44(s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,12 (s,3H),4,21 (dd, 1 H, J = 4,5,8,5 Hz), 5,22 (s,1 H), 5,57 (d,1 H, J = 4,5 Hz), 6,34 (d, 1 H, J = 8,5Hz), 7,30-8,06 (m, 10H); IR (CHCI₃) cm"¹:2970 (m), 1780 (s), 1745 (s), 1 695 (s), 1450 (m), 1 230 (s), 765 (s).

Beispieles Benzyl-6-b6ta-[R-1-acetoxy-2-oxo-2-(phenyl)äthyl]penicillanat

Gemäß der Methode des vorhergehenden Beispiels wurde das R-epimere Titelprodukt des Beispiels B2 (200mg) in das vorliegendeTitelprodukt in Form eines Öls umgewandelt, 220mg; DC R_F0,70 (1:1 Äthylacetat:Hexan); ¹H-NMR 1,42 (s, 3 H), 1,66 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 4,21 (dd, 1 H, J = 4,5, 9,5Hz), 5,21 (s, 2H), 5,54 (d, 1 H, J = 4,5Hz), 6,34 (d, 1 H, J = 9,5Hz), 7,32-8,10 (m, 10H); IR (unverdünnt) cm¹:2985 (m), 1 780 (s), 1748 (s), 1 692 (s), 1 600 (w), 1450 (w), 1 375 (m), 1 230 (s). -

Methode D — Schutzgruppenentfernung bei Allylestern Beispiel D1 Kalium-6-beta-[S-(1-hydroxy-2-oxo-2-(phenyl)äthyl]penicillanat

Das mehr polare (S) Haupttitelprodukt des Beispiels B1 (0,56g, 1,5mMoi) wurde in 25 ml Äthylacetat gelöst, der Reihe nach mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,086g, 0,075 mMol), Triphenylphosphin (0,086g, 0,33 mMol) und schließlich mit Kalium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat (2,98ml von 0,5M, 1,5mMol) behandelt, während 2 Stunden gerührt und filtriert, wobei rohes Titelprodukt erhalten wurde. Letzteres wurde in 30ml H₂O gelöst, mit 2 χ 30 ml Äthylacetat gewaschen und gefriergetrocknet, wodurch das gereinigte Titelprodukt erhalten wurde, 324mg; ¹H-NMR (D₂O)1,34 (s,3H), 1,50 (s, 3H), 3,98 (dd, 1 H, J =4,2,9,9 Hz), 4,15 (s, 1 H), 5,40 (d, 1 H, J = 4,2Hz), 5,44 (d, 1 H, J = 9,9Hz), 7,43-7,89 (m, 5Hz); IR (KBr) cm"¹ 3449 (b),2965 (w), 1785 (s), 1760 (s), 1 595 (m), 1 620 (s), 1 380 (m), 1 240 (m).

Beispiel D 2 Natrium-6-beta-[R-1-hydroxy-2-oxo-2(phenyl)äthyl]penicillanat

Das weniger polare (R) Nebentitelprodukt des Beispiels B1 (150 mg, 0,0004MoI) in 6 ml Äthylacetat wurde der Reihe nach mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (20mg),Triphenylphosphin (20mg) und 0,8ml (0,0004MoI) von 0,5M Kalium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat behandelt. Nach Rühren während 1 Stunde wurde die Mischung mit Äther verdünnt, wobei sich ein gummiartiger Feststoff abscheidete. Das Ganze wurde mit einem gleichen Volumen Wasser extrahiert, die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit verdünnter HCI angesäuert und mit einem gleichen Volumen Äthylacetat gewaschen. Die Äthylacetatschicht wurde eingedampft. Die resultierende freie Säure wurde in Wasser durch Neutralisation mit NaHCO₃ gelöst, die Lösung mit Äthylacetat gewaschen und schließlich gefriergetrocknet, wobei das Titelprodukt in Form eines glasigen Feststoffs erhalten wurde, 30mg; ¹H-NMR (D₂O): 1,39 (s, 3H), 1,54 (i, 3H), 4,05 (s, 1 H), 4,06 (dd, 2H, J = 4,2,10Hz), 5,38 (d, 1 H, J = 4,2Hz), 5,50 (d, 1 H, J = 10Hz), 7,40-7,88 (m, 5H).

Beispiel D 3 Kalium-e-beta-tS-i-acetoxy^-oxo-Z-lphenylläthyllpenicillanat

Das Titelprodukt des Beispiels C1 (100 mg, 0,00024MoI) wurde in 5 ml Äthylacetat gelöst. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (15 mg) und Triphenylphosphin (15 mg) wurden zugesetzt und die Mischung während 30 Minuten gerührt. Dann wurde Kalium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat (250 ml von 0,5 M) zugesetzt und die Mischung während 2 Stunden gerührt und mit einem halben Volumen Wasser extrahiert. Unter einigen Schwierigkeiten wegen der Emulsionsprobleme wurde die wäßrige Schicht abgetrennt und gefriergetrocknet, wobei das Titelprodukt in Form eines gummiartigen Feststoffes erhalten wurde, 70mg; ¹H-NMR (D₂O) 1,40 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,02 (s, 3H) (dd, 1 H, J = 4,2, 9,5Hz), 4,20 (s, 1 H), 5,48 (d, 1 H, J = 4,2Hz), 6,42 (d, 1 H, J = 9,5Hz), 7,40-7,96 (m, 5H).

Beispiel D4 Kalium-e-beta-CS-i-hydroxy^-oxo-propyDpenicillanat

Das Titelprodukt des Beispiels B3 (75 mg, 0,24mMol) wurde in 2,5ml Äthylacetat aufgelöst und der Reihe nach mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (14mg, 0,053 mMol) und Kalium-2-äthylhexanoat (0,5 ml von 0,5 M, 0,25 mMol) behandelt. Nach Rühren während 5 Minuten begann sich aus der erhaltenen Lösung Material auszuscheiden. Nach Rühren während 2,5 Stunden wurde durch Filtration rohes, hygroskopisches Titelprodukt gewonnen (130 mg). Das letztere wurde in 5ml H₂O aufgenommen, mit 5ml Äthylacetat extrahiert und die wäßrige Phase gefriergetrocknet, wobei festes Titelprodukt erhalten wurde, 48mg; DC R_F0,01 (1:1 Äthylacetat:Hexan); ¹H-NMR (D₂O) 1,41 (s, 3H), 1,55 (s, 3HO, 2,23 (s, 3H), 3,84 (dd, 1 H, J = 3,9, 9,6Hz), 4,16 (s, 1 H), 4,62 (d, 1 H, J = 9,6Hz), 5,43 (d, 1 H, J = 3,9Hz); IR (KBr) cm"¹ 3500 (b), 2985 (m), 1775 (s), 1 760 (s), 1 605 (s), 1395(m), 1200 (s), 1060 (m).

Beispiel D 5 Kalium-6-beta-[R-1-hydroxy-2-oxopropyl)-penicillanat

Gemäß der Methode des vorhergehenden Beispiels wurde das Titelprodukt des Beispiels B4 (0,14g, 0,0045MoI) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt. Da der rohe Niederschlag zusammenklebte und sich nicht gut filtrieren ließ, wurde die Reaktionsmischung mit 5 ml Äthylacetat und 10 ml H₂O verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde aufgearbeitet und das Titelprodukt nach Gefriertrocknung als hygroskopischer Schaum erhalten, 140mg; ¹H-NMR (D₂O) 1,41 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,92 (dd, 1 H, J = 3,6, 9,6Hz), 4,12 (s, 1 H), 5,34 (d, 1 H, 3,6Hz); IR (KBr) cm"¹:3450 (b), 2995 (w), 1 760 (s), 1 610 (s), 1400 (s), 1 320 (m).

Beispiel D 6 Kalium-6-beta-[R-1-hydroxy-2-oxo-2-(2-furyl)äthyl]penicillanat

Gemäß der Methode des Beispiels D1, außer daß das Kaliumäthylhexanoat 15 Minuten später als die anderen Reagentien zugesetzt wurde, wurde das wpR-epimere Titelprodukt des Beispiels B 5 (80 mg) in das vorliegende gefriergetrocknete Titelprodukt umgewandelt), 65mg; ¹H-NMR (D₂O) 1,52 (d, 1 H), 1,69 (s, 3H), 4,13 (dd, 1 H), 4,18 (s, 1 H), 5,38 (d, 1 H), 5,52 (d, 1 H), 6,72 (m, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,89 (m, 1 H); IR (KBr) cm"¹: 3480 (b), 1 760 (s), 1 670 (s), 1 610 (s), 1470 (m), 1 390 (m), 1 320 (m).

Beispiel D 7 Kalium-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(2-furyl)äthyl]penicillanat

Nach der Methode des Beispiels D6 wurde das mpS-epimere Titelprodukt des Beispiels B 5 (125mg) in das vorliegende gefriergetrocknete Titelprodukt umgewandelt, 97 mg; ¹H-NMR (D₂): 1,45 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,11 (dd, 1 H), 4,24 (s, 1 H), 5,28 (d, 1 H), 5,47 (d, 1 H), 6,73 (M, 1 H),-7,68 (m, 1 H), 7,89 (m, 1 H); IR (KBr) cm"¹ 3475 (b), 1785 (s), 1 685 (s), 1 610 (s), 1470 (m), 1 390 (m), 1320(m).

Beispiel D 8 Kalium-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(4-methoxyphenyl)äthyl]penicillanat

Nach der Methode des Beispiels D6 wurde das S-Titelprodukt des Beispiels B 6 (221 mg) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 174mg; ¹H-NMR (D₂O) 1,44 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,14 (dd, 1 H), 4,23 (s, 1 H), 5,50 (m, 2H), 7,05 (d, 2H) 8,00 (d, 2H); IR (KBr) cm"¹: 3450 (b), 2995 (w), 1 785 (s), 1 770 (m), 1 685 (m), 1 610 (s), 1 395 (m), 1 320 (m), 1 275 (m), 1180 (m).

Beispiel D 9 Kalium-6-beta-[R-1-hydroxy-2-oxo-2-(4-methoxyphenyl)äthyl]penicillanat

Nach der Methode des Beispiels D6 wurde das R-Titelprodukt des Beispiels B6 (124mg) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt,93mg; ¹H-NMR (D₂O) 1,51 (s, 3H), 1,67 (s,3H),3,90 (s,3H),4,15 (m, 1 H)4,16(s, 1 H), 5,47 (d, 1 H), 5,58 (d, 1 H),7,15 (d, 2H), 8,01 (d, 1 H); IR (KBr) cm"¹: 3420 (b), 2995 (w), 1 770 (s), 1 680 (m), 1 610 (s), 1400 (m), 1 365 (m), 1180 (m).

Beispiel D10 Kalium-6-beta-[S-1 -hydroxy-2-oxo-2-(2-thienyl)äthyl]penicillanat

Das Titelprodukt des Beispiels B7 (130 mg) wurde nach der Methode des Beispiels D1 umgesetzt. Am Ende der Reaktionsperiode wurde die Reaktionsmischung mit 10 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser verdünnt. Die wäßrige Schichtwurde abgetrennt, mit 2 χ 20 ml frischem Äthylacetat gewaschen und gefriergetrocknet, wobei das Titelprodukt erhalten wurde, mehr als 20 mg; IR (KBr) cm"¹ 3480 (b), 2985 (m), 1 790 (s), 1 770 (s), 1 670 (m), 1 610 (s), 1 390 (m); ¹H-NMR (D₂O) 1,63 (s,3H),4,11 (dd, 1 H), 4,28 (s, 1 H), 5,39 (d, 1 H), 5,50 (d, 1 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 8,11 (dd, 1 H).

Beispiel DU Kalium-6-beta-[R-1-hydroxy-2-oxo-2-(2-thienyl)äthyl]penicillanat

Nach der Methode des vorhergehenden Beispiels wurde das Titelprodukt des Beispiels B8 (300 mg) in das vorliegender gefriergetrocknete Titelprodukt umgewandelt, mehr als 20mg; IR (KBr) cm"¹: 3420 (b), 2985 (w), 1785 (s), 1 765 (s), 1 605 (s), 1415 (m); ¹H-NMR (D₂O) 1,56 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 4,22 (dd, 1 H), 4,23 (s, 1 H), 5,46 (d, 1 H), 5,58 (s, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 8,06 (m, 2H).

- 26 - ZSÖ UZU

Beispiel D12 Kalium-e-beta-fS-i-hYdroxy-a-oxo-a-tphenyDäthynpenicillanat-i-beta-oxyd

Nach der Methode des vorhergehenden Beispiels wurde das beta-Oxyd des Beispiels F1 ((80 mg, 0,2 mMol) in das gefriergetrocknete Titelprodukt umgewandelt, mehr als 20 mg; IR (KBr) cm"¹ 3450 (b), 2995 (w), 1 780 (s), 1 765 (s), 1 620 (s), 1 445 (w), 1 390 (m), 1 330 (m), 1 060 (m); ¹H-NMR (D₂O) 1,28 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 4,14 (dd, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 5,35 (d, 1 H), 5,89(d, 1 H), 7,52-8,01 (m, 5H).

Beispiel D13 Kalium-e-beta-tS-i-hydroxy-a-fphenyDäthyUpenicillanat-i-alpha-oxyd

Nach der Methode des Beispiels D11 wurde das alpha-Oxyd des Beispiels F1 (0,1 g) in das gefriergetrocknete Titelprodukt umgewandelt; IR (KBr) cm"¹ 3420 (b), 2990 (w), 1 775 (s), 1 685 (m), 1 620 (s), 1 400 (m), 1 040 (m); ¹H-NMR (D₂O): 1,34 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,28 (s, 1 H),4,42 (dd, 1 H), 4,90 (d, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 7,55-8,04 (m, 5H).

Beispiel D14 Kalium-6-beta-[S-1 -hydroxy-2-oxo-2-(phenyl)äthyl]penicillanat-1,1 -dioxyd

Nach der Methode des Beispiels D11 wurde das Titelprodukt des Beispiels F2 (0,028g) in das vorliegende gefriergetrocknete Titelprodukt umgewandelt, mehr als 20mg; ¹H-NMR (D₂O) 1,45 (s, 3 H), 1,55 (s, 3H), 4,25 (d, 1 H), 4,35 (s, 1 H), 5,31 (d, 1 H), 5,95 (d, 2H), 7,58-8,10 (m, 5H).

Beispiel D15 Kalium-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(1-naphthyl)äthyl]penicillanat

Nach dem Verfahren des Beispiels D1 wurde das mehr polare S-Epimere des Beispiels B9 (0,40g, 0,94mMol) in eine Äthylacetatlösung des Titelproduktes umgewandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit 30 ml Wasser verdünnt und die wäßrige Lösung wurde abgetrennt, mit 5 χ 20 ml frischem Äthylacetat gewaschen und gefriergetrocknet, wobei das Titelprodukt als ein Pulver erhalten wurde, 300mg; ¹H-NMR (D₂O) 1,35 (s, 3H), 158 (s, 3H), 4,09 (dd, 1 H), 4,21 (s, 1 H), 5,28 (d, 1 H), 5,60 (s, 1 H), 7,58-8,20 (m, 7H); IR (KBr) cm"¹ 3815 (s, b), 2985 (w), 1740 (s), 1720 (s), 1600 (s), 1400 (m), 1315 (w).

Beispiel D16

Kalium-6-beta-(S-1-hydroxy-2-oxo-3-phenylpropyl)penicillanat '

Das Titelprodukt des Beispiels Gi (116mg, 0,28mMol) wurde in 6 ml Äthylacetat gelöst. Es wurde nacheinander Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (10mg),Triphenylphosphin (10mg) und Kalium-äthylhexanoat (0,57 ml von 0,5M in Äthylacetat, 0,28 mMol) zugesetzt. Nach dem Rühren während 30 Minuten wurde die Mischung filtriert und der Kuchen mit 4 χ 10 ml Äthylacetat gewaschen. Der Filterkuchen wurde in 15 ml H₂O aufgenommen, mit 3 x 15 ml frischem Äthylacetat gewaschen und gefriergetrocknet, wobei das Titelprodukt als weißes, flockiges Pulver gewonnen wurde, 61 mg; ¹H-NMRI^o(S₁SH), 1,57 (s, 3H), 3,92 (dd, 1 H), 4,07 (s, 2H), 4,20 (s, 1 H), 4,78 (d, 1 H), 5,45 (d, 1 H), 7,23 (d, 21 H), 7,36 (m, 3H).

Beispiel D17 Kalium-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-3-(2-thienyl)propyl]penicillanat

Das Titelprodukt des Beispiels G 2 (0,255g, 0,64mMol) gelöst in 8 ml Äthylacetat wurde der Reihe nach mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (15mg), Triphenylphosphin (15mg) und Kalium-2-äthylhexanoat (1,28ml von 0,5 M in Äthylacetat, 0,64MoI) versetzt. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung zurWiedergewinnung des Palladiumkatalysators filtriert, wobei aber das ausgefallene kolloidartige Produkt durch das Filterpapier ging. Das FiItrat wurde mit 30 ml H₂O extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 4 χ 20 ml frischem Äthylacetat rückgewaschen und gefriergetrocknet, wobei das Titelprodukt erhalten wurde, 243 mg. Letzteres wurde mit Äthylacetat verrieben, um das reine Titelprodukt zu erhalten, 159 mg; ¹H-NMR (D₂O/CD₃CN) 1,81 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 4,20 (dd, 1 H), 4,52 (s, 1 H),m 4,62 (s, 2H), 5,09 (d, 1 H), 5,80 (d, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,40 (m, 1H), 7,73 (m, 1H).

Beispiel D18 Kalium-6-beta-[S-1 -hydroxy-2-oxo-2-(4-methoxyphenyl)äthyl]penicillanat-1 -alpha-oxyd

Nach der Methode des Beispiels D16 wurde das 1-alpha-Oxyd-Titelprodukt des Beispiels F3 (50 mg, 0,12 mMol) in das obige Titelprodukt umgewandelt, 48 mg; ¹H-NMR (D₂O) 1,27 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,16 (dd, 1H), 4,36 (s, 1 H), 5,37 (d, 1 H), 5,86 (d, 1 H), 7,12 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).

Beispiel D19 Kalium-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(4-methoxyphenyl)äthyl]penicillanat-1-beta-oxyd .

Nach der Methode des Beispiels D16 wurde das 1-beta-Oxyd-Titelproduktdes Beispiels F3 (50mg, 0,12 mMol) in das obige Titelprodukt umgewandelt, 53mg; ¹H-NMR (D₂O) 1,35 (s, 3H),. 1,65 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,29 (s, 1 H), 4,41 (dd, 1 H), 4,91 (d, 1 H), 5,78 (d, 1 H), 7,13 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).

Beispiel D 20 Kalium-6-beta-[R-1-hydroxy-2-oxo-(4-methoxyphenyl)äthyl]penicillanat-1-beta-oxyd Nach der Methode des Beispiels D15 wurde das Titelprodukt des Beispiels F4 (50mg, 0,12 mMol) in das obige Titelprodukt umgewandelt,40mg; ¹H-NMR (D₂O) 1,33 ('s, 3H), 1,72 (s, 3H), 3,93 (s, 3H),4,34 (s, 1 H), 4,42 (dd, 1 H), 5,20 (d, 1 H), 5,85 (d, 1 H), 7,10 (d, 2H), 8,01 (d, 2H).

Beispiel D 21 Kalium-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(4-dimethylaminophenyl)äthyl]penicillanat Nach der Methode des Beispiels D16 wurde das S-Titelprodi&t des Beispiels B12 (0,20g, 0,46 mMol) in das vorliegende

- 27 - ZbO UZU

Titelprodukt umgewandelt, 0,14g; ¹H-NMR (D₂O) 1,45 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 3,07 (s, 6H),4,08 (dd,1 H), 4,27 (s,1 H), 5,46 (d,1 H), 5,51 (d, 1 H), 6,82 (d, 2H), 7,94 (d, 2H); IR (KBr) cm"¹: 3433 (b), 2975 (w), 1780 (s), 1 655 (s), 1 601 (s), 1 375 (m), 1197 (m).

Beispiel D 22 Kalium-6-beta-[R-1-hydroxy-2-oxo-2-(4-dimethylaminophenyl)äthyl]penicillanat Nach der Methode des Beispiels D16 wurde das R-Titelprodukt des Beispiels B12 (0,20g, 0,48 mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 0,13g; ¹H-NMR (D₂O) 1,54 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 3,05 (s, 6H),4,15 (dd,1 H), 4,19 (s,1 H), 5,50 (d,1 H), 5,60 (d, 1 H), 6,77 (d, 2H), 7,89 (d, 2H); IR (KBr) cm""¹: 3460 (b), 2988 (w), 1756 (m), 1 603 (s), 1 193 (w).

Beispiel D23 lMatrium-6-beta-[S-1-hydroxv-2-oxo-2-(4-fluorphenyl)äthyl]penicillanat

Das S-Titelprodukt des Beispiels B13 (2,16g, 5,49mMol) wurde in 20ml CH₂CI₂ gelöst und mit N₂ gereinigt. Es wurde der Reihe nachTriphenylphosphin (220mg), Natriumäthylhexanoat (3,95ml von 1,391 M in Äthylacetat, 5,49mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (220 mg) zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde das Titelprodukt durch Filtration und Waschen mit 4:1 Äthylacetat:CH₂CI₂ und schließlich mit Äther gewonnen, 2,08g; ¹H-NMR (D₂O) 1,45 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 4,08 (q, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 5,516 (d, 1Ή), 5,523 (d, 1 H), 7,28 (m, 2H), 8,08 (m, 2H); IR (KBr) cm"¹1170,1754,1688,1 602.

Beispiel D 24 Natrium-6-beta-[R-1-hydroxy-2-oxo-2-(4-fluorphenyl)äthyl]penicillanat

Nach der Methode des vorhergehenden Beispiels wurde das R-Titelprodukt des Beispiels B13 (1,06g, 2,69 mMol) in eine CH₂CI₂-Lösung des vorliegenden Titelproduktes umgewandelt. (Ein gleiches Volumen Äthylacetat wurde zugesetzt und CH₂CI₂ abgedampft, aber das Produkt blieb in Lösung.) Die Mischung wurde vom Lösungsmittel befreit und das zurückbleibende Öl wurde mit Hexan und sodann mit 1:1 Aethylacetat: Hexan verrieben, wobei ein rohes Titelprodukt als filtrierbarer Feststoff erhalten wurde, 0,79g. Der letztere wurde in Äthylacetat und Wasser (je 5 ml) aufgenommen. Der pH wurde von 8,1 und 2,8 eingestellt und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 5ml frischem Äthylacetat extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, wobei 6-beta-[R-1-Hydroxy-2-oxo-(4-fluorphenyl) äthyl]penicillansäure erhalten wurde, 0,513g (1,45 mMol). Die letztere wurde in 5 ml Äthylacetat aufgenommen. Natriumäthylhexanoat (1,04ml von 1,391 N in Äthylacetat, 1,45 mMol) wurde zugesetzt und das Titelprodukt durch Zusatz von drei Volumina Hexanausgefällt,0,43g; ¹H-NMR (D₂O) 1,52 (s,3H), 1,67 (s,3H),4,19(s, 1 H),4,20 (q, 1 H),5,49(d,1 H), 5,61 (d,1H),7,29 (m, 2H), 8,08 (m, 2H); IR (KBr) cm"¹ 1 757,1 685,1 602,1 372.

Beispiel D 25 Kalium-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(4-(propenyloxy)phenyl)äthyl]penicillanat Nach der Methode des Beispiels D16 wurde das Titelprodukt des Beispiels B14 (65 mg, 0,15mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 52 mg; ¹H-NMR (D₂O): 1,45 (s, 3H), 1,62 (s,3H), 1,68 (dd, 3H), 4,05 (dd, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 5,14(m,1 H), 5,52 (2d, 2H), 6,52 (m, 1 H), 7,12 (d, 2H), 8,02 (d, 2H); IR (KBr) cm"¹ 3450 (b), 2985 (w), 1785 (s), 1770 (s), 1 690 (s), 1 610 (s), 1 395 (m), 1280(m).

Beispiel D 26 Kalium-6-beta-[R-1-hydroxy-2-oxo-2-(4-(propenyloxyphenyl)äthyl]penicillanat Nach der Methode des Beispiels D16 wurde mit Ausnahme, dasein gleiches Volumen Äther zur Reaktionsmischung zugesetzt wurde, um das Produkt anfänglich abzuscheiden, das Titelprodukt des Beispiels B15 (62,5mg, 0,145mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 41 mg; ¹H-NMR (D₂O): 1,52 (s, 3H), 1,65 (m, 6H), 4,18 (m, 2H), 5,15 (m, 1 H), 5,49 (d, 1 H), 5,58 (d, 1 H), 6,54 (m, 1 H), 7,13 (d, 2H), 8,00 (d, 2H); IR (KBr) cm"¹3450 (b), 1 760 (s), 1 680 (s)., 1 610 (s), 1400 (m).

Beispiel D 27 Kalium-6-beta-[S-1-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-2oxoäthyl]penicillanat

Nach der Methode des Beispiels D16 wurde das Titelprodukt des Beispiels G 3 (25 mg, 0,064mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 8,5mg; ¹H-NMR (D₂O): 1,42 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,05 (dd, 1 H), 4,23 (s, 1 H), 5,46 (d, 1 H), 5,50 (d, 1 H), 6,82 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).

Beispiel D 28 Kalium-6-beta-[S-2-(3-thienyl)-2-oxo-1-hydroxyäthyl]penicillanat

Das Titelprodukt des Beispiels B16 (1,50g, 0,0039 mMol) wurde in 25 ml Äthylacetat gelöst. Es wurde nacheinander Palladiumtetrakis-(triphenylphosphin) (100mg, 0,087mMol) undTriphenylphosphin (100mg, 0,39mMol) zugesetzt und die Mischung während 3 Minuten gerührt. Schließlich wurde mit einer Spritze während 2 Minuten Kalium-2-äthylhexanoat (7,86 ml von 0,5 M in Äthylacetat, 0,0039MoI) zugesetzt. Nach Rühren während 2,5 Stunden wurden die Feststoffe durch Filtration gewonnen und mit Äthylacetat zu einem Brei angerührt, wobei das Titelprodukt erhalten wurde, 0,92g; Fp233-234°C (Zers); MS: Stamm 263, Basis 100; ¹H-NMR (D₂O) delta (300MHz); 1,45(d,3H), 1,65 (d,3H),4,1 (m, 1H),4,3 (s, 1 H), 5,4(d, 1 H), 5,5(d,1 H),7,6(m,1 H),8,6 (s,1H).

Beispiel D 29 Natrium-6-beta-[S-2-(1-methyl-2-pyrrolyl)-2-oxo-1-hydroxyäthyl]penicillanat Das mehr polare S-epimere Produkt des Beispiels B17 (1,15g, 3,04mMol) in 12 ml Äthylacetat und 5ml CH₂CI₂ wurde gemäß dem vorhergehenden Beispiel mit Palladium-tetrakis(triphenylphosphin) (120mg), Triphenylphosphin (120mg) und Natriumäthylhexanoat (2,2ml von 1,39 M in 12:5 Äthylacetat: CH₂CI₂) umgesetzt. Nach einer Reaktionsdauer von 2,5 Stunden wurde CH₂CI₂ abgedampft und durch Äthylacetat ersetzt. Das Titelprodukt wurde durch Filtration gewonnen, mit Äthylacetat und schließlich mit Äther gewaschen, 0,99g; IR(KBr) 1752,1643 und 1605crrT¹; ¹H-NMR (D₂O) delta: 1,43 (s, 3H), 1,61 (s, 3 H), 3,87 (s,3H),4,07 (dd,1 H, J= 4Hz, 9,4Hz),4,23 (s, 1 H),5,28(d, 1 H), J = 9,4Hz), 5,40 (d, 1 H, J = 4Hz), 6,28 (m, 1 H),7,18(m, 1 H),7,4(m, 1H).

Beispiel D 30 Natrium-e-beta-ER^-li-methyl^-pyrrolyll^-oxo-i-hydroxyäthyllpenicillanat Das weniger polare R-epimere Produkt des Beispiels B17 (1,21 g, 0,0032 Mol) wurde gemäß der Methode des vorhergehenden Beispiels in das rohe Titelprodukt umgewandelt, 0,84g. Letzteres wurde in 10 ml Wasser und 10 ml Äthylacetat aufgenommen Und filtriert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit weiteren 10 ml frischem Äthyläcetat extrahiert, der pH mit verdünnter HCI von 8,3 auf 7,5 angepaßt, abermals mit 10 ml frischem Äthylacetat extrahiert, der pH mit verdünnter HCI auf 3,0 angepaßt und die freie Säureform des Titelproduktes in 2 χ 10ml weitertem Äthylacetat extrahiert. Die sauren Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, über Na₂SCU getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei 6-beta-[R-2-(1-Methyl-2-pyrrolyl)-2-oxo-1-hydroxyäthyl]-penicillansäure erhalten wurde, 0,65g (1,8mMol). Letztere wurde in 6ml Äthylacetat aufgenommen, 1,3ml von 1,39 N Natrium-äthylhexanoat in Äthylacetat (1,8 mMol) wurde zugesetzt, gefolgt von 10 ml Äther. Das ausgefallene Titelprodukt wurde durch Filtration gewonnen, 0,346g; IR (KBr) 1 766,1 636,1 616cm"¹; ¹H-NMR (D₂O) delta: 1,53 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,91 (s,3H),4,12(dd, 1H,J = 4,10Hz), 4,18 (s, 1 H),5,35(d, 1 H, J = 10Hz),5,51 (d,1H,J = 4Hz), 6,26 (m, 1 H), 7,21 (m, 1 H),7,25(m, 1 H).

Beispiel D 31

Natrium-6-beta-[S-2-(1 -benzyl-2-pyrrolyl)-2-oxo-1 -hydroxyäthyl]penicillanat

Gemäß der Methode des Beispiels D29 wurde das mehr polare S-Titelprodukt des Beispiels B18 (2,68g, 0,0059 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 1,8g; ¹H-NMR (D₂O) delta: 1,35 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 3,81 (dd, 1 H, J = 4,3,10,2Hz), 4,14 (s,1H),4,92(d,1H,J = 4,3Hz),5,2(d,1H,J = 10,2Hz),5,48(ABq,2H, J = 15,4Hz),6,34(m, 1 H),7,02(m, 1 H),7,34(m,6H); IR (KBr) 1758,1642,1607 cm-¹.

Beispiel D 32

Natrium-e-beta-tR^-d-benzylpyrrolyD-i-hydroxy^-oxoäthyllpenicillanat

Nach der Methode des vorhergehenden Beispiels wurde das weniger polare R-Titelprodukt des Beispiels B18 (1,17 g, 2,57 mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 0,50g; ¹H-NMR (D₂O) 1,49 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,98 (dd, 1 H, J = 4,2,9,1 Hz), 4,14 (s, 1 H), 5,25(d, 1 H, J = 4,2Hz), 5,33 (d, 1 H, J = 9,1 Hz),5,56(Abq,2H, J = 15,6Hz),6,36(m, 1 H),7,07 (m,2H),7,34(m,5H); IR (KBr) 1761,1640,1611cm"¹.

Beispiel D 33 Kalium-6-beta-[S-2-(2-methoxyphenyl)-1-hydroxy-2-oxoäthyl]penicillanat

Nach dem Verfahren des Beispiels D28 wurde das mehr polare S-Titelprodukt des Beispiels B19 (3,38g, 0,0083 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 2,50g; Fp 199-201⁰C (Zer.); ¹H-NMR (D₂O) 1,45 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 3,95-4,05 (m, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 5,45 (d, 1 H), 5,55 (d, 1 H), 7,1-7,25 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H).

Beispiel D 34 Kalium-6-beta-[R-2-(2-methoxyphenyl)-1-hydroxy-2-oxoäthyl]penicillanat

Nach dem Verfahren des Beispiels D28 wurde das weniger polare R-Titelprodukt des Beispiels B19 (1,18g, 0,0029 Mol) indas vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 0,50g; Fp 184-186X; ¹H-NMR (D₂O). 1,5 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,05-4,1 (dd, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 5,4 (d, 1 H), 5,7 (d, 1 H), 7,1-7,25 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 2H).

Beispiel D 35 Natrium-6-beta-(S-1-hydroxy-3,3-dimethyl-2-oxobutyl)penicillanat

Das mehr polare S-Titelprodukt des Beispiels B20 (2,61 g, 0,0073 Mol) wurde in einer Mischung von 25ml Äthylacetat und 10ml CH₂CI₂ gelöst. Der Reihe nach wurden Natrium-äthyl hexanoat (5,80 ml von 1,25 M in Äthylacetat, 0,0072 Mol), (C₆H₅J₃P (260 mg) und Pd[IC₆Hs)₃P]₄ (260mg) zugesetzt und die Mischung während 3 Stunden gerührt, mit 20 ml Äthylacetat verdünnt und das vorliegende Titelprodukt durch Filtration gewonnen, 1,48g; IR (KBr) 1 770,1705,1 597cm"¹; ¹H-NMR (D₂O) 1,24 (s, 9H), 1,47 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,93 (dd, 1 H, J = 4,35, 9,88), 4,22 (s, 1 H), 5,06 (d, H, J = 9,88), 5,42 (d, 1 H, J = 4,35).

Beispiel D 36 Natrium-6-beta-(R-1-hydroxy-3,3-dimethyl-2-oxobutyl)penicillanat

Das weniger polare R-Titelprodukt des Beispiels B20 (0,67 g, 0,0019 Mol) wurde nach dem vorhergehenden Beispiel in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt. Nachdem die Mischung mit Äthylacetat verdünnt worden war, wurde das CH₂CI₂ abgedampft, ein gleiches Volumen Wasser zugesetzt und der pH mit verdünnter NaOH auf 8,5 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit verdünnter HCI auf pH7,5 eingestellt, 2x mit dem gleichen Volumen 1:1 Äther:Hexan extrahiert, auf pH 2,5 eingestellt und 2x mit dem gleichen Volumen Äthylacetat extrahiert. Die letzteren Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, mit einem halben Volumen Wasser versetzt und der pH mit verdünnter NaOH auf 7,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und gefriergetrocknet, wobei das vorliegende Titelprodukt erhalten wurde, 0,392g; IR (KBr) 1768,1 694,1 606cm"¹; ¹H-NMR (D₂O) 1,19 (s, 9H), 1,52 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,16 (dd, 1 H, J = 9,88, 4,03), 4,17 (s, 1 H) 5,08 (d, 1 H, J = 9,88), 5,48 (d, 1 H, J = 4,03).

Beispiel D 37 Natrium-6-beta-[S-1-hydroxy-2-(N-methyl-2-indolyl)-2-oxoäthyl]penicillanat Das mehr polare S-Titelprodukt des Beispiels B21 (5,46g, 0,0013 Mol) wurde gem'äß der Methode des Beispiels D35 in das vorliegendeTitelproduktumgewandelt,4,27g; IR (KBr) 1760,1657,1602cm"¹; ¹H-NMR (D₂0,250MHz), 1,34(s,3H), 1,51 (s,3H), 3,67 (s, 3H), 4,06 (dd, 1 H, J = 4,4, 9,87), 4,20 (s, 1 H), 5,34 (d, 1 H, J = 9,87), 5,40 (d, 1 H, J = 4,4), 7,27 (m, 5H).

Beispiel D 38 Natrium-e-beta-tR-i-hydroxy^-tN-methyl^-indolyO-Z-oxoäthyllpenicillanat Das weniger polare R-Titelprodukt des Beispiels B21 (1,25g, 0,0029 Mol) wurde in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, zuerst in Form eines gummiartigen Feststoffs. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand wiederholt mit Äthylacetat verrieben, bis das Titelprodukt in Form eines filtrierbaren festen Stoffes erhalten wurde, 0,818g; IR1760,1 659, 1 606cm"¹; ¹H-NMR (D₂0,250MHe)I,49(s,3H), 1,57 (s,3H),3,71 (s,3H),4,10 (s, 1 H),4,12(m,1 H,dd unklar),5,38(d, 1 H, J = 9,60), 5,50 (d, 1H,J = 4,03).

Beispiel D 39

Natrium-e-beta-IS-i-hydroxy^-d-methyl^-imidazolyD^-oxoäthyllpenicillanat Nach der Methode des Beispiels D35 wurde das Produkt des Beispiels B22 (39mg, 0,1 mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 16mg; ¹H-NMR (D₂O) 1,44 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,14 (dd, 1 H, J = 9,6,4,5), 4,24 (s, 1 H), 5,45 (d, 1 H, J = 4,5), 5,58 (d, 1 H, J = 9,6), 7,22 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H).

Beispiel D 40 Kalium-6-beta-[S-2-(2-benzothienyl)-1-hydroxy-2-oxoäthyl]penicillanat

Das Produkt des Beispiels B23 (0,90g, 0,0021 Mol) wurde in 12ml Äthylacetat gelöst. Es wurden der Reihe nach PdI(C₆Hs)₃P]₄ (48 mg), (C₆H₆I₃P (55 mg) und Kalium-äthyl-hexanoat (4,17 ml von 0,5 M in Äthylacetat, 0,0021 Mol) im Verlaufe von 3-5 Minuten zugesetzt. Nach Rühren während 4 Stunden wurden die Feststoffe durch Filtration abgetrennt. Diese wurden in 6 ml Äthylacetat zu einem Brei verrührt, wodurch das gereinigte Titelprodukt erhalten wurde, 0,74g; Fp 211-213⁰C (Zers.); ¹H-NMR (CDCI₃ mit einigen wenigen Tropfen CD₃CN, um Lösung zu erreichen; 300 MHz) 1,55 (s, 3 H), 1,75 (s, 3 H), 4,15 (q, 1 H), 4,4 (s, 1 H), 5,6 (d, 1 H), 5,65 (d, 1 H), 7,6-7,8 (m, 2H), 8,1-8,2 (dd, 2H), 8,6 (s, 1 H).

Beispiel D41 Kalium-6-beta[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(2-phenyl-4"thiazolyl)äthyl]penicillanat

Nach der Methode des vorhergehenden Beispiels wurde das Produkt des Beispiels B 24 (0,78g) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt,0,68g; Fp 199-201⁰C (Zers.); ¹H-NMR (300MHz, D₂O) 1,45 (s,3H), 1,6(s,3H),4,1 (m,1 H),4,3 (s, 1 H), 5,4(d,1H),5,5 (d, 1 H), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,65-7,75 (m, 2H), 8,4 (s, 1 H).

Beispiel D 42 Kaüum-6"beta-[S-l-hydroxy-2-(4-methyl-phenyl)-2-oxoäthyl]penicillanat

Nach der Methode des Beispiels D40 wurde das Produkt des Beispiels B25 (1,06g, 0,0027 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt. Zum Schluß wurde das vom Äthylacetat abfiltrierte Material in 50 ml H₂O aufgenommen und gefriergetrocknet, wobei man 0,79g erhält; Fp 229-231⁰C (Zers.); ¹H-NMR (300MHz, D₂O) 1,4 (s, 3H), 1,55 (s,3H), 2,35 (s,3H),4,0 (q, 1 H), 4,2 (s, 1 H) 5,45 (2d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).

Beispiel D 43 Kalium-6-beta-[S-1-hydroxy-2-(-4-methoxy-carbonylphenyl)-2-oxoäthyl]penicillanat Das Produkt des Beispiels B26 (0,39g, 0,0009 Mol) wurde gemäß dem vorhergehenden Beispiel in das gefriergetrocknete Titelprodukt umgewandelt, 0,31 g; ¹H-NMR (D₂0,300MHz) 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,1 (q, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 5,5 (dd, 2H), 8,05-8,15 (dd, 4H).

Beispiel D44 Kalium-6beta-[S-2-(4-cyanophenyl)-1-hydroxy-2-oxoäthyl]penicillanat

Das Produkt des Beispiels B27 (0,75g, 0,0019 Mol) wurde gemäß dem Beispiel D42 in das gefriergetrocknete Titelprodukt umgewandelt, 0,71 g; Fp 196-198X.

Beispiel D 45

Kalium-6-beta-(S-1 -hydroxy-2-oxo-3-methyl-3-phenoxybutyl)penicillanat

Das Produkt des Beispiels B 28 (1,13g, 2,52 mMol) wurde gemäß dem Beispiel D40 in das Titelprodukt umgewandelt, 0,77 g, fest, und durch Lösen in Wasser und Gefriertrocknen in das gefriergetrocknete Produkt umgewandelt, 0,55g; Fp 132—135⁰C; ¹H-NMR (D₂O) delta (ppm) 1,35 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 3,9 (q, 1 H), 4,1 (s, 1 H), 4,5 (s, 2H), 5,0 (d, 1 H), 5,35 (d, 1 H), 7,3-7,4 (m, 5H).

Beispiel D 46 Kaliüm-e-beta-ES-i-hydroxy-Z-oxo-S.S-tspirocyclohexyllbutyllpenicillanat

Nach der Methode des Beispiels D42 wurde das Titelprodukt des Beispiels B29 (1,59g, 4,02 mMol) in das vorliegende gefriergetrocknete Titelprodukt umgewandelt, 1,41 g; Fp 249-251 °C;¹H-NMR (D₂O, 250 MHz) 1,35 (s, 3 H), 1,4-1,75 (m, 10H), 1,6 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,05-2,3 (brm, 1 H), 4,0-4,1 (q, 1 H), 4,3 (s, 1 H), 5,5-5,15 (d, 1 H), 5,6 (d, 1 H).

Beispiel D 47 Kalium-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(1-adamantyl)äthyl]penicillanat

Nach der Methode des Beispiels D42 wurde das Produkt des Beispiels B30 (2,28g, 5,26mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 2,0g; Fp 265-267°C (Zers.); ¹H-NMR (D₂O/CD₃CN; 300MHz) 1,6 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,85-2,2 (Multipletten, 15H), 4,05 (q, 1 H), 4,3 (s, 1 H), 5,15 (d, 1 H), 5,5 (d, 1 H).

Beispiel D 48 Kalium-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(4-(hydroxymethyl)phenyläthyi]penicillanat Nach der Methode des Beispiels D40 wurde das Produkt des Beispiels G 4 (0,20g, 0,493 mMol) in das Titelprodukt umgewandelt, 0,176g; fest; ¹H-NMR (300MHz) 1,45 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,05 iq, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 4,7 (s, 2H), 5,5 (d, 1 H), 5,55 (d, 1 H), 7,5 (d, 2H), 8,0 (d, 2H).

- 30 - ZSÖ UiJU

Beispiel 049 Kalium-e-beta-IS-i-hydroxy^-oxo^-H-li-hydroxy-i-methyläthyOphenyOäthyUpenicillanat Nach der Methode des Beispiels D40 wurde das Produkt des Beispiels B32 (0,40g, 0,92 mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 0,29g; Fp 198-199°C; ¹H-NMR (D₂O, 300MHz) 1,4 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,6 (s, 3H), 4,05 (q, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 5,5 (d, 1 H), 5,55 (d, 1 H), 7,6 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).

Beispiel D 50 Kalium-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(4-(chlormethyl)phenyl)äthyl]penicillanat Gemäß der Methode des Beispiels D40 wurde das Titelprodukt des Beispiels B 33 (0,125g, 0,295 mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 0,11 g; ¹H-NMR (D₂O, 300MHz) 1,45 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,05 (q, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 4,7 (s, 2H), 5,5 (überlappende Dubletten, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).

Beispiel 051 Natrium-6-beta-[S-1-hydroxy-2-(N-methyl-3-indolyl)-2-oxoäthyi]penicillanat Nach der Methode des Beispiels D35 wurde das S-Titelprodukt des Beispiels B34 (3,37g, 7,86mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 1,9g; ¹H-NMR 1,38 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,05 (dd, 1 H, J = 4,0,10Hz), 4,22 (s, 1 H), 5,21 (d, 1 H, J = 10Hz), 5,39 (d, 1 H, J = 4,0Hz), 7,23 (m, 3H), 8,05 (m, 1 H), 8,17 (s, 1 H); IR (KBr) 1 752,1 632,1 611 cm"¹.

Beispiel D 52 ISIatrium-6-beta-[R-1-hydroxy-2-(IM-methyl-3-indolyl)-2-oxoäthyl]peniciilanat Nach der Methode des Beispiels D35 wurde das R-Titelprodukt des Beispiels B34 (3,65g, 8,52mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 2,96g. Zur weiteren Reinigung wurde dieses Produkt in je 25 ml Wasser und Äthylacetat gelöst, der pH mit verdünnter NaOH unter starkem Rühren auf 8,5 angepaßt, die Schichten getrennt, die wäßrige Schicht mit 1 χ 25ml frischem Äthylacetat und 1 χ 25ml 1:1 Hexan: Äther gewaschen, die wässrige Schicht mit verdünnter HCI auf pH 2,5 angepaßt, das Produkt in frisches Äthylacetat extrahiert, das Produkt in Wasser bei pH8,0 rückextrahiert und die wäßrige Schicht gefriergetrocknet, 1,93g; ¹H-NMR 1,52 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,15 (m, 1 H, unklar, unaufgelöst dd), 4,18 (s, 1 H), 5,22 (d, 1 H, J = 10Hz), 5,48 (d, 1 H, J = 4,0Hz), 7,30 (m, 3H), 8,07 (m, 2H); IR (KBr) 1757,1637,1 608cm"¹.

Beispiel D 53 Kalium-e-beta-IS-S-lbenzyloxycarbonylaminol-i-hydroxy-S-methyl^-oxobutyllpenicillanat Nach der Methode des Beispiels D40, jedoch unter Verwendung von 1:1 Äthyiacetat:Äther als Lösungsmittel, wurde das Produkt des Beispiels B35 (0,10g, 0,2mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 0,058g; ¹H-NMR (D₂O) 1,42 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 3,90 (brs, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 4,91 (d, 1 H, J = 6Hz), 5,08 (m, 2H), 5,36 (brs, 1 H), 7,40 (s, 5H).

Beispiel D54 Kalium-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(4-(benzyl-oxycarbonylamino)phenyl)äthyl]penicillanat Nach der Methode des Beispiels D53 wurde das Produkt des Beispiels B36(0,5g, 0,95mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt,0,24g; ¹H-NMR (D₂O) 1,59(s,3H), 1,75(s,3H),4,16(m,1 H),4,37 (s,1 H),5,28(s,2H), 5,60 (m/2H),7,46(s,5H),7,64 (d,2H,J = 6Hz), 8,08 (d, 2 H, J = 6Hz); DC R_F 0,45 (17:2:1 CHCI₃=CH₃OHiCH₃CO₂H).

Beispiel D 55 Kalium-6-beta-6-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(2-äthoxy-1-naphthyl)äthyl]penicillanat Nach der Methode des Beispiels D53 wurde das Produkt des Beispiels B37 (0,59g, 1,2mMol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 0,48g; ¹H-NMR(D₂O)1,19(s,3H), 1,27 (t,3H, J = 4Hz), 1,44 (s, 3 H), 4,01 (m,3H),4,12 (s, 1 H),4,94(d, 1 H, J = 3Hz), 5,42(d,1H,J = 8Hz),7,03(d,1H,J = 4 Hz), 7,24 (t, 1 H, J = 4Hz), 7,40 (t, 1 H, J = 4Hz), 7,52 (d, 1 H, J = 4Hz), 7,61 (d, 1 H, J = 4Hz), 7,67 (d, 1H,J =4Hz).

Beispiel D 56 Kalium-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(3-hydroxyphenyl)äthyl]penicillanat

Nach der Methode des Beispiels D40 wurde das Produkt des Beispiels B38 (44mg, 0,112 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 31 mg; ¹H-NMR (D₂O) 1,47 (s, 3H), 1,64 (s,3H),4,08 (dd, 1 H, J = 4und 8Hz), 4,27 (s, 1 H), 5,51 (d, 1 H, J = 4Hz), 5,54 (d, 1H,J = 8Hz), 7,18 (m, 1 H), 7,49 (m, 3H).

Beispiel D 57

Kalium-6-beta-[S-1 -hydroxy-2-oxo-2-(3-chinolyl)äthyl]penicillanat

Nach der Methode des Beispiels D40 wurde das Produkt des Beispiels B39 (41 mg, 0,095 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt,31 mg; ¹H-NMR (D₂O) 1,50(s,3H), 1,67 (s,3H),4,15 (dd,1 H, J = 4und 8Hz),4,30(s, 1 H), 5,60 (d, 1 H, J = 4Hz),5,62 (d, 1 H, J = 8Hz), 7,67 (m, 1 H), 7,94 (m, 3H), 8,87 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H); im wesentlichen identisch mit dem Produkt des Beispiels D27.

Beispiel D 58

Kalium-6-beta-[S-1 -hydroxy-2-oxo-2-(4-hydroxyphenyl)äthyl]penicillanat

Nach der Methode des Beispiels D45 wurde das Produkt des Beispiels B40 (0,11 g) in das gefriergetrocknete Titelprodukt umgewandeltO.OeSg^H-NMRtDjOd^eis.SHlJ^fs^Hi^^idd.iH.J = 4 Hz, 4 Hz), 4,26 (s, 1 H),5,47(d, 1 H, J = 4Hz),5,52 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6,88 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,95 (d, 2 H, J = 8 Hz).

Beispiel 059 Kalium-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(2-naphthyl)äthyi]penicillanat

Nach der Methode des Beispiels D45 wurde das Produkt des Beispiels B41 (1,08g, 2,5mMol) in das gefriergetrocknete Titelprodukt umgewandelt, 0,78g; ¹H-NMR(D₂O) 1,43 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,13 (dd, 1 H, J = 4Hz, 4Hz), 4,26 (s, 1H), 5,01 (d, 1 H, J = 4Hz), 5,70 (d, 1 H, J = 10Hz), 7,67 (m, 2H), 7,98 (m, 4H), 8,62 (s, 1 H).

Methode E — Hydrogenolyse Beispiel E1 Natriurn-e-beta-tR-i-acetoxy^-oxo^-tphenyOäthyUpenicillanat

Das Titelprodukt des Beispiels C3 (150 mg) und NaHCO₃ (0,8 Äquivalente) in 10 ml 1:1 H₂ChCH₃OH wurden bei Atmosphärendruck über 250 mg vorhydriertem 10% Pd/C hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand kam. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, das Methanol abgedampft und der wäßrige Rückstand mit Äther extrahiert und gefriergetrocknet, wobei das Titelprodukt in Form eines hygroskopischen Feststoffs erhalten wurde, 70 mg; ¹H-NMR (D₂O) 1,46 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 4,12 (s, 1H), 4,28 (dd, 1H), J = 3,6,9,6Hz), 5,44 (d, 1 H, J = 3,6Hz), 6,32 (d, 1 H, J = 9,6Hz), 8,56-8,01 (m,5H). Durch die gleiche Methode bei Benützung von KHCO₃ anstelle von NaHCO₃ wurde das Titelprodukt des Beispiels C2 in das Titelprodukt des Beispiels D3 umgewandelt.

Beispiel E2 6-beta-(S-3-Amino-1-hydroxy-3-methyl-2-oxobutyl)penicillansäure

5% Pd/Diatomeenerde (0,20g 50%ig wasserfeucht) wurde in 30ml 1:1 CH₃OH:H₂O aufgeschlämmt, der pH mit verdünnter HCI auf 4,5 eingestellt und die Mischung 15 Minuten bei Atmosphärendruck vorhydriert. Das Produkt des Beispiels D53 (0,10g, 0,2 mMol) wurde in 5 ml CH₃OH aufgenommen, der pH mit verdünnter HCI auf 4,5 eingestellt, die resultierende Lösung zur hydrierten Katalysatoraufschlämmung zugesetzt und die Mischung bei Atmosphärendruck während 40 Minuten hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel abgedampft und der wäßrige Rückstand gefriergetrocknet, wobei Rohprodukt erhalten wurde, 0,085g. Letzteres wurde in je 15ml H₂O und Äthylacetat aufgenommen und der pH auf 2,5 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit 3 χ 15ml frischem Äthylacetat extrahiert, der pH auf 5,15 eingestellt und gefriergetrocknet, wobei das gereinigte Titelprodukt erhalten wurde, 0,035g; ¹H-NMR (D₂O) 1,55 (s, 3H), 1,64 (s, 3 H), 1,70 (s, 3H), 1,73 (s, 3H) 4,07 (dd, 1 H, J = 4 und 6Hz), 5,58 (s, 1 H), 5,09 (d, 1 H, J = 6Hz), 5,56 (d, 1 H, J = 4Hz). Gemäß gut bekannten Methoden zur Acylierung von 6-Aminopenicillansäure wird die Seitenketten-aminogruppe des vorliegenden Produkts acyliert, wobei weitere nützliche N-Formyl-, N-(C₂-C₅)Alkanoyl-, N-Benzoyl-, N-Phenoxyacetyl- oder N-Phenylacetyl-Derivate (gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy oder Amino an aromatischem oder aliphatischem Kohlenstoff) gebildet werden.

Beispiel E 3 Kalium-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(4-aminophenyl)äthyl]penicillanat

5% Pd/C (0,10g) wurde während 15 Minuten mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck in 30 ml 1:1 H₂OiCH₃OH reduziert. Das Produkt des Beispiels D45 (0,10 g) wurde zugesetzt und die Mischung 2 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Diatomeenerde entfernt, das Filtratvom Methanol befreit und der wässrige Rückstand gefriergetrocknet, wobei das vorliegende Titelprodukt erhalten wurde, 0,066g; DC R_F 0,28 (17:2:1 CHCI₃:CH₃OH :CH₃CO₂H); ¹H-NMR (D₂O) 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 4,01 (m, 1 H), 4,21 (s, 1 H), 5,42 (m, 2H), 6,76 (d, 2H, J = 6Hz), 7,82 (d, 2H, J = 6Hz). Gemäß gut bekannten Methoden auf dem Fachgebiet, wie sie routinemäßig zur Acylierung von 6-Aminopenicillansäure angewendet werden, wird das vorliegende Produkt acyliert, wobei N-Acyl-Derivate, wie sie im vorhergehenden Beispiel angeführt sind, gebildet werden.

Methode F — Oxydation zum Sulfoxyd oder Sulfon Beispiel F1

Allyl-e-beta-tS-i-hydroxy-Z-oxo^-tphenyO-äthynpenicillanat-i-alpha- und 1-beta-oxyd

Das S-Epimere des Beispiels B1 (0,43g, 1,15mMol) wurde unter N₂ in 4,3ml CH₂CI₂ gelöst und auf OX abgekühlt. Es wurde m-Chlorperbenzoesäure (85%, 0,227g, 1,15mMol) zugesetzt und die Reaktion während 1,5 Stunden bei 0°C gehalten. Dann wurde die Reaktion mit 4,3ml gesättigter NaHCO₃ und 8,6ml CH₂CI₂ abgebrochen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 2 x 16ml gesättigter NaHCO₃ und 1 χ 16ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und.eingedampft, wobei die gemischten Titelprodukte in Form eines festen Schaums erhalten wurden, 420 mg, der an Silicagel mit 1:1 Äthylacetat:Hexan als Eluiermittel Chromatographien wurde. Es wurde erhalten:

1-beta-Oxyd (wp), 100mg; DC R_F0,5 (1:1 Äthylacetat:Hexan); IR (CHCI₃) cm"¹: 3400 (b), 2990 (w), 1 790 (s), 1755 (s), 1 685 (s), 1 600 (w), 1 585 (w), 1450 (m), 1 375 (m), 1 270 (s), 1 050 (s); ¹H-NMR 1,22 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,09 (dd, 1 H), 4,72 (s, 1 H), 4,72 (m, 2H), 5,07 (d, 1 H), 5,40 (m, 2H), 5,95 (m, 1 H), 6,10 (d, 1 H), 7,39-8,08 (m, 5H).

1-alpha-Oxyd (mp), 130mg; DC R_F0,15 (1:1 Äthylacetat:Hexan); IR (CHCI₃) cm""¹: 3450 (b), 2990 (w), 1 795 (s), 1 755 (s), 1 695 (s), 1 600 (w), 1 450 (w), 1 270 (s); ¹H-NMR 1,42 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 4,30 (m, 2H), 4,43 (s, 1 H), 4,65 (m, 2H), 4,90 (d, 1 H~), 5,32 (m, 2H), 5,60 (dd, 1 H), 5,9 (m, 1 H), 7,51-8,02 (m, 5H).

Beispiel F2 Allyl-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(phenyl)-äthyl]penicillanat-1,1-dioxyd

Unter Verwendung von 2,2 Molar-Äquivalenten m-Chlorperbenzoesäure wurde das Titelprodukt des Beispiels B1 (0,25g) in das vorliegende, chromatographierte Titelprodukt umgewandelt, 119mg; DC R_F 0,8 (1:1 Äthylacetat:Hexan); IR (CHCI₃) cm"¹: 3495 (b), 2998 (w), 1 795 (s), 1 770 (s), 1 680 (s), 1 605 (w), 1 325 (m), 1 200 (m); ¹H-NMR 1,44 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,22 (d, 1 H), 4,15 (dd, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 4,74 (m, 2H), 4,98 (d, 1 H), 5,38 (m, 2H), 5,95 (m, 1 H), 6,05 (dd, 1 H), 7,45-8,10 (m, 5H).

Beispiel F3 Allyl-6-beta-[S-1 -Hydroxy-2-oxo-2^(4-methoxyphenyl)äthyl]penicillanat-1 -alpha- und 1 -beta-Oxyd

Das mehr polare S-Titelprodukt des Beispiels B6 (0,329g, 0,81 mMol) wurde unter N₂ in 10ml CH₂CI₂ gelöst und mit m-Chlorperbenzoesäure (85%, 0,16g, 0,81 mMol) behandelt. Nach 40 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit 30 ml frischem CH₂Cl₂ verdünnt, mit 2 χ 20 ml gesättigter NaHCO₃ gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit unter Bildung eines Öls, 310mg. Das letzterewurde an 35g Silicagel unter Verwendung von 1:1 Äthylacetat:HexanalsEluierungsmittel Chromatographien, wobei die folgenden Titelprodukte erhalten wurden:

- άί -

1-alpha-Oxyd (wp) 99mg; ¹H-NMR 1,23 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,58 (d, 1 H), 3,85 (s, 3H), 4,06 (dd, 1 H), 4,70 (s, 3H), 4,71 (d, 2H), 5,14 (d, 1 H), 5,37 (m, 2H), 5,93 (m, 1 H), 6,03 (dd, 1 H), 6,90 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).

i-beta-Oxyd(mp) 128mg; ¹H-NMRI^(S, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,30 (dd, 1 H), 4,35 (d, 1 H), 4,44 (s, 1 H), 4,67 (d, 2H), 4,90 (d, 1 H), 5,34 (m, 2H), 5,55 (dd, 1 H), 7,00 (d, 2H), 7,96 (d, 2H).

Beispiel F4 Allyl-6-beta-[R-1-hydroxy-2-oxo-2-(4-methoxyphenyl)äthyl]penicillanat-1-beta-oxyd Das weniger polare R-Titelprodukt des Beispiels B 6 (0,248g, 0,61 mMol) wurde gemäß dem vorhergehenden Beispiel oxydiert, wobei Rohprodukt erhalten wurde, 231 mg. Obiges Titelprodukt (das mehr polare der zwei I-Oxyde) wurde durch Chromatographie an 20g Silicagel unter Verwendung von 1:1 Hexan:ÄthylacetatalsEluiermittel isoliert. Ausbeute, 110,5mg; ¹H-NMR 1,26 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,04 (dd, 1 H), 4,66 (d, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 5,09 (d, 1 H), 5,12 (d, 1 Hh 5,34 (m, 2H), 5,55 (dd, 1 H), 5,92 (m, 1 H), 6,95 (d, 2H), 8,10 (d, 2H).

Methode G — Enoläther-Hydrolyse

Beispiel G1 Allyl-6-beta-(S-1-hydroxy-2-oxo-3-phenyl-propyl)penicillanat

Das Titel produkt des Beispiels B10 (irgendeines oder beide der Epimeren, 0,127 g, 0,276 mMol) wurde in 8,28 ml THF aufgenommen und in einem Eiswasserbad gerührt. Langsam wurde HCI (0,1 N, 2,76mMol) zugesetzt. Die Mischung wurde bei 0⁰C während 1 Stunde und bei Zimmertemperatur während 1,5 Stunden gerührt, in 15 ml gesättigte NaHCO3 gegossen und mit 1 χ 15mlund3 χ 10 ml Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknetund vom Lösungsmittel befreit, wobei das Titelprodukt in Form eines Öls erhalten wurde, 105mg; ¹H-NMR 1,46 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,47 (d[OH], 1 H), 3,82 (dd, 1 H),3,99 (s, 2H),4,45 (s, 1 H),4,66 (d, 2H),4,73 (dd, 1 H), 5,35 (m, 2H), 5,50 (d, 1 H), 5,92 (m, 1 H),7,24 (m, 2H),7,31 (m, 3H); IR (KBr) crrT¹ 3461 (b), 2929 (m), 1769 (s), 1 750 (s), 1 207 (m); MS (m/e): 91,114, 200, 269, 298, 304, 389.

Beispiel G 2 Allyl-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-3-(2-thienyl)propyl]penicillanat

Nach dem Verfahren des vorhergehenden Beispiels wurde das Titelprodukt des Beispiels B11 (0,76g, 0,0016 Mol) in das vorliegende Titelprodukt in Form eines Öls umgewandelt, 0,74g, und an 80g Siiicagel mit 1:49 Aceton:CHCI₃ als Eluiermittel chromatographiert, wobei das gereinigte Titelprodukt erhalten wurde, 0,26g; DC R_F 0,25 (1:49 Aceton:CHCI₃); ¹H-NMR 1,48 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,33 (d[OH], 1 H), 3,86 (dd, 1 H), 4,23 (3, 2H), 4,46 (s, 1 H), 4,67 (d, 2 H), 4,77 (dd, 1 H), 5,34 (m, 2H), 5,53 (d, 1 H), 5,94 (m, 1 H), 6,98 (m, 2H), 7,24 (m, 1 H).

Beispiel G 3 '

Allyl-6-beta-[S-1-hydroxy-2-(4-hydroxy-phenyl)-2-oxo]penicillanat

Das Titelprodukt des Beispiels B14 (98mg, 0,23 mMol) wurde in 3 ml 10:1 Aceton:H₂O gelöst. Unter Rühren wurde HgO (63 mg) und sodann HgCI₂ (63mg, 0,23mMol) im Verlaufe von 3 Minuten zugesetzt. Nach 18 Stunden wurden 10ml gesättigte KJ und 10ml Äthylacetat zugesetzt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit3 χ 10 ml frischem Äthylacetat gewaschen. Die vier organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄), vom Lösungsmittel unter Bildung eines Öls befreit und an Silicagel unter Verwendung von 1:1 Äthylacetat: Hexan als Eluiermittel chromatographiert, wobei das gereinigte Titelprodukt in Form eines farblosen Öls erhalten wurde, 25mg; ¹H-NMR 1,47 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 4,52 (s, 1 H), 4,67 (m, 2H), 5,35 (m, 2H), 5,57 (d, 1 H), 5,91 (m, 1 H), 6,85 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).

Beispiel G 4 Allyl-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(4-(hydroxymethyl)phenyl)äthyl]penicillanat Das Titelprodukt des Beispiels B31 (0,80g, 1,54mMol) in 3 ml THF wurde auf 0-5⁰C gekühlt. Eisessig (0,924g, 0,881 ml15,4mMol) wurde im Verlaufe von 3 Minuten mittels einer Spritze zugesetzt, gefolgt von Tetrabutylammoniumfluorid (4,62 ml von 1 M in THF) im Verlaufe von 10 Minuten. Die Mischung wurde 15 Minuten bei 0-5⁰C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 25ml H₂O gegossen und mit 3 χ 25ml H₂O, 2 χ 25ml gesättigter NaHCO₃ und 1 χ 25ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, getrocknetund vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt als Feststoff erhalten wurde, 0,45 g; DC Rp 0,12 (1:1 Hexan :Äthylacetat).

Methode H — Herstellung von in vivo hydrolysierbaren Estern

Beispiel HI Pivaloyloxymethyl-6-beta-[S-1-hYdroxy-2-oxo-2-(2-thienyl)äthyl]penicillanat Tetrabutylammonium-hydrogensulfat (0,374g, 1,1 mMol) wurde in 2,5ml H₂O gelöst. NaHCO₃ (92mg, 1,1 mMol) wurde portionswiese, mit einer die Schaumbildung kontrollierenden Geschwindigkeit zugesetzt. Schließlich wurde das Titelprodukt des Beispiels D10 (0,42g 1,1 mMol) zugesetzt. Nach Rühren während etwa 30 Minuten wurde die Lösung mit 4 χ 5 ml CHCI₃ extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei Tetrabutylammonium-6-beta-[S-1-hydroxy-2-oxo-2-(2-thienyl)äthyl]penicillanat als Schaum erhalten wurde (etwa 350mg). Unter N₂ wurde dieses Tetrabutylammoniumsalz in 2 ml Aceton gelöst und mit Chlormethylpivalat (0,216 ml, 1,1 mMol) versetzt. Nach 24 Stunden wurde das Aceton entfernt und der Rückstand in 5 ml Äthylacetat gelöst, mit 3 x 5 ml Wasser und 1 x 5 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und neuerlich vom Lösungsmittel unter Bildung eines Öls befreit. Das letztere wurde an Silicagel unter Verwendung von 1:1 Äthylacetat:Hexarrals Eluiermittel chromatographiert, wobei das gereinigte Titelprodukt in Form eines trockenen Schaum erhalten wurde, 121 mg; DCR_F0,7(1:1 Äthylacetat:Hexan); ¹H-NMR 1,22(s,9H),1,33(s,3H),1,67 (s, 3H), 4,04 (dd, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 6,25 (d, 1 H), 5,57 (d, 1 H), 5,83 (ABq, 2H), 7,18 (dd, 1 H), 7,74 (dd, 1 H), 8,07 (dd, 1 H).

Beispiel H 2 Pivaloyloxymethyl-e-beta-fS-i-hydroxy^-iN-methyl^-indolyll^-oxoäthyllpenicillanat Das Produkt des Beispiels D37 (0,616g, 0,0015 Mol) wurde in 5ml DMF gelöst. Chlormethylpivalat (0,218ml, 0,0015 Mol) wurde zugesetzt und die Mischung während 16 Stunden gerührt, sodann mit je 10 ml H₂O und Äthylacetat verdünnt, der pH auf 7,0 eingestellt.dieorganischeSchichtabgetrennt.mitS χ 5mlH₂Ound1 χ 5 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter Bildung eines Öls vom Lösungsmittel befreit. Dieses wurde durch Chromatographie an 13g Silicagel unter Verwendung von 7:1 CH₂CI₂:Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt, 0,446g; DC R_F 0,6 (7:1, CH₂CI₂:Äthylacetat); ¹H-NMR 1,22 (s, 9 H), 1,49 (s, 3 H), 1,71 (s, 3 H), 4,08 (s, 3 H), 4,12 (dd, 1 H, J = 4,3,8,27), 4,50 (s, 1 H), 5,39 (d, 1 H, J = 8,27), 5,54 (d, 1 H, J = 4,3), 5,82 (ABq,2H,J = 5,1), 7,46 (m, 5H).

Beispiel H 3 Pivaloyloxymethyl-e-beta-IS-i-hydroxy^-IN-methyl^-pyrrolyD-Z-oxoäthyllpenicillanat Nach der Methode des vorhergehenden Beispiels, mit Ausnahme, daß 9:1 CH₂CI₂:Äthylacetat als Eluiermittel bei der Chromatographie verwendet wurde, wurde das Produkt des Beispiels D29 (0,25g, 0,007 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 118mg; ¹H-NMR (250MHz) 1,21 (s,9H),1,48(s,3H), 1,68 (s,3H),3,40(brd,1 H, J = 5,53),3,94(s,3H),4,03(dd,1 H, J = 4,67,7,7),4,47(s,1H),5,17(brdd,1H,J = 5,53,7,7),5,48(d,1H,J = 4,67),5,80(ABq_/2H,J = 5,45),6,19(m,1H),6,90(m,1H), 7,20 (m, 1H).

Beispiel H 4

Pivaloyloxymethyl-6-beta-[S-1-hydroxy-2-(4-methylphenyl)-2-oxoäthyl]penicillanat * Nach der Methode des Beispiels H1 wurde das Titelprodukt des Beispiels D42 (2,0 g, 0,0052 Mol) in das vorliegende Titelprodukt in Form eines Öls umgewandelt (2,15g), das an Silicagel unter Verwendung von 5:2 Hexan:Äthylacetat als Eluiermittel das gereinigte Titelprodukt in Form eines festen Schaums lieferte, 1,55g; Fp. 111-113⁰C; ¹H-NMROOOMHz) 1,15 (s, 9H), 1,4 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,95 (q, 1 H), 4,4 (s, 1 H), 5,35 (d, 1 H), 5,45 (d, 1 H), 5,75 (dd, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,8 (d, 2H).

Herstellung 1 Allyl-e.e-dibrompenicillanat

6,6-Dibrompenicillansäure (20,0g, 55,7 mMol) wurde unter N₂ in 60 ml DMF gelöst und auf 0⁰C abgekühlt. Triäthylamin (7,74ml), NaHCO3 (0,5g) und Allylbromid (4,5ml) wurden der Reihe nach zu der kalten Lösung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde erwärmt, während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 600 ml Eis und Wasser gegossen und mit 600 ml Äther extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei das Titelprodukt als Sirup erhalten wird-, 18,0g; DC R_F0,9(1:1Äthylacetat:Hexan); ¹H-NMR 1,46 (s,3H),1,59 (s, 3H), 4,53 (s,1 H),4,62 (m, 2H), 5,38 (m 2H), 5,76 (s, 1 H), 5,92 (m, 1 H).

Herstellung 2 Methyl-2-(2-Furyl)-2-oxoäthyl-sulfoxyd

DMSO (35 ml, trocken, destilliert über CaH₂) und NaH (3,08g, 0,076 Mol als 60%ige Suspension in Öl) wurden unter Stickstoff erhitzt, bisdieH₂-Entwicklung zu Ende ist. Es wurde auf 0⁰C gekühlt und mit 35 ml THF verdünnt. Es wurde Methyl-furan-2-carboxylat (5 ml, 5,89g, 0,047 Mol) zugesetzt, die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, während 2 Stunden gerührt, in ein gleiches Volumen Wasser gegossen und mit einem halben Volumen Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 6 N HCI auf pH3 eingestellt und mit 3 χ 150ml CHCI₃ extrahiert. Die CHCI₃-Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und zu einem Öl eingedampft, welches beim Stehen im Vakuum kristallisierte. Letzteres wurde in einer minimalen Menge 1:1 CHCI₃:Hexan aufgeschlämmt und durch Filtration gewonnen, 2,84g; DC R_F 0,7 (3:1 Äthylacetat:Methanol); ¹H-NMR 2,75 (s, 3H), 4,21 (ABq, 2H), 6,58 (dd, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 7,62 (d, 1 H).

Herstellung 3

2-(Furyl)-2-oxo-1 -(methylthio)äthanol

Eine Lösung des Titelprodukts der vorhergehenden Herstellung (1,0g) in 2ml DMSO, 0,75ml H₂O und 0,1 ml 12N HCI wurde 16 Stunden stehen gelassen, nach welcher Zeit das Produkt zu kristallisieren begann. Die Mischung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und 2 χ 15 ml CHCI₃, extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet, zu einem Sirup eingedampft und aus CHCI₃ und Hexan kristallisiert, 0,6g; DC R_F0,9 (3:1 Äthylacetat:Methanol); ¹H-NMR 2,1 (s, 3H), 4,23 (d, 1 H), 5,95 (d, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 7,42 (dd, 1 H), 7,63 (m, 1 H).

Herstellung 4 (2-Furyl)glyoxal

Zu einer Lösung des Titelproduktes der vorhergehenden Herstellung (8,5g, 0,049 Mol) in 6:1 THF:H₂O (60ml) wurden wasserfreies CuSO₄ (9,0g) und Natriumacetat (9,0g) zugesetzt. Eine schwache exotherme Reaktion wurde beobachtet und es entstand eine blaugrüne Lösung. Nach einer Stunde wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert und mit THF gewaschen. Die vereinigten Filtrate und die Waschflüssigkeit wurden mit Wasser verdünnt und mit 6 χ 50 ml CHCI₃ und 2 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert. Alle acht Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und eingedampft, wobei 5g rohes Titelprodukt erhalten wurde, das durch Destillation gereinigt wurde, 3,6g; Sp. 63°C/0,5mm; DCR_F0,25 (1:1 Äthylacetat: Hexan).

Herstellung 5 Methyl-2-(4-methoxyphenyi)-2-oxoäthyl-sulfoxyd

Natriumhydrid (12g), 0,5 Mol, 20g einer 60%igen Suspension in Öl) wurde unter Stickstoff mit 3 χ 50ml Hexan gewaschen, zu trockenem DMSO (250 ml) zugesetzt und während 2 Stunden auf 67°C erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde auf-12°C gekühlt und im Verlaufe von 20 Minuten tropfenweise mit Methylanisat (41,54g, 0,25 Mol) in 50 ml THF versetzt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur und Halten während 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung in 200ml Wasser abgeschreckt, mit 3 χ 100ml Äther extrahiert, mit 6 N NCI auf pH 3 angesäuert und mit 3 χ 150 ml CHCI₃ extrahiert. Die CHCI₃-Extrakte wurden vereinigt,

getrocknet und eingedampft, wobei das Titelprodukt in Form eines Pulvers erhalten wurde, 70,2g (etwas naß); ¹H-NMR 2,72 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,42 (ABq, 2H), 7,01 (d,J = 9Hz, 2H), 8,12 (d, J = 9Hz,2H).

Herstellung 6 2-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1-(methylthio)äthanol

Das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (70,2g) wurde in 100 ml DMSO gelöst, mit Wasser (750 ml) verdünnt und mit 100ml 12N HCI behandelt. Nach Rühren während 18 Stunden wurde dasTitelprodukt durch Filtration gewonnen, 39,8g; ¹H-NMR 2,00 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,33 (bs, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 7,01 (d,J = 9Hz, 2H), 8,12 (d, J = 9Hz,2H).

Herstellung? (4-Methoxyphenyl)glyoxal-monohydrat

Das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (39,8g, 0,187 Mol) wurde unter Erwärmung in 200 ml CHCI₃ gelöst. Unter lebhaftem Rühren wurde Kupferacetat-monohydrat (28,15g, 0,141 Mol) auf einmal zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde während 1 Stunde gerührt, dann abfiltriert und mit 3 χ 75ml CHCI₃ gewaschen. Das Filtrat und die CHCI₃-Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und mit 100ml Wasser extrahiert. Die Wasserschicht wurde abgetrennt, mit K₂CO₃ (etwa 2g war erforderlich) neutralisiert, mit der organischen Schicht wieder vereinigt und äquilibriert, neuerlich getrennt und mit 4 χ 30 ml CHCI₃ extrahiert. Die äquilibrierte organische Schicht und die CHCI₃-Extrakte wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei das Titelprodukt in Form eines halbfesten Stoffes erhalten wurde, 36,5g.

Herstellung 8 ' Methyl-2-(2-thienyl)-2-oxoäthyl-sulfoxyd

Mit Ausnahme, daß das Produkt bei pH 2,8 in CH₂Cl₂ extrahiert wurde, wurde das Verfahren der Herstellung 5 dazu benützt, Methyl-thiophen-2-carboxylat (27,5 g, 0,193 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umzuwandeln, ein Öl, das nach Aufschlämmen in Äther kristallisierte, 195g; ¹H-NMR 2,75 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 7,05 (m, 1 H), 7,80 (m, 2H).

Herstellung 9 2-(2-Thienyl)-2-oxo-1-(methylthio)äthanol

Das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (19,5g) wurde in 38 ml DMSO, 14ml Wasser und 1,95ml 12 N HCI gelöst, 18 Stunden stehen gelassen, in 500ml Wasser gegossen und das Titelprodukt durch Filtration gewonnen, 14g; ¹H-NMR 2,05 (s, 3H), 4,30 (d, 1 H); 5,90 (d, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,90 (m, 1 H).

Herstellung 10 (2-Thienyl)glyoxal

Nach der Methode der Herstellung 7 wurde das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (3,3g) in das Hydrat des vorliegenden Titelproduktes in Form einer Flüssigkeit umgewandelt, 2,3g, und im Vakuum unter Verwendung eines Kurzwegdestillationskopfes destilliert, wobei das Titelprodukt in Form eines niedrig schmelzenden festen Stoffes erhalten wurde, 1,9g; DC R_F0,3 (1:1 Äthylacetat:Hexan). <

Herstellung 11 Methyi_:2-(1-naphthyl)-2-oxoäthyl-sufoxyd

Nach der Methode der Herstellung 7, außer den pH mit konzentrierter HCL auf 1,5 einzustellen und die CHCI₃-Extrakte vor dem Trocknen mit 2 χ 100ml gesättigter NaHCO₃ZU waschen wurde Methyl-naphthyl-1-carboxylat (25,0g, 0,134 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, das in Form eines Öls anfiel, 35,5g; ¹H-NMR 2,85 (s, 3 H), 4,58 (s, 3H), 7,4-8,80 (m, 7 H).

Herstellung 12 2-(1-Naphthyl)-2-oxo-1-(methylthio)äthanol

Das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (35,5g) wurde in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt. Der mit Wasser gewaschene naße Kuchen wurde in CHCI₃ aufgenommen, von der wäßrigen Phase getrennt, über MgSO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei das gereinigte Titelprodukt in Form eines Pulvers erhalten wurde, 26,8g; ¹H-NMR 2,05 (s, 3 H), 4,68 (d, 1 H), 6,25 (d, 2 H), 7,4-8,82 (m, 7 H).

Herstellung 13

(1 -Naphthyl)glyoxal

Nach der Methode der Herstellung 7 wurde das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung in das Hydrat des vorliegenden Titelprodukts (22,4g) als Sirup umgewandelt. Letzterer (10 g) wurde bei 147°C/0,4 mm destilliert, wobei das Titelprodukt in Form eines Öls, 5,1 g, erhalten'wurde.

Herstellung 14 Phenylglyoxal

Zur Verwendung in der vorliegenden Synthese wurde das Titelprodukt frisch hergestellt durch Krakken von N-(2-Phenyl-2-Qxo-1-

hydroxyäthyDbenzamid in einem Bad von 150⁰C im Hochvakuum unter Verwendung eines Kurzwegdestillationskopfes und einer geteerten Vorlage.

Herstellung 15 3-[1-(Äthoxy)äthoxy]-1-propen

Allylalkohol (46,8ml, 40g, 0,69 Mol) und Äthylvinyläther (98,8ml, 74,5g, 1,033 Mol) wurden bei -12°C miteinander gerührt. d1-Camphersulphonsäure (150mg) wurde zugesetzt und das Rühren bei dieser Temperatur während 3 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde dann mit 1 x 100ml gesättigter NaHCO₃ und 1 χ 100ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei das Titelprodukt als Öl erhalten wurde (100 ml, im wesentlichen quantitative Ausbeute). ¹H-NMR 1,14 (t, 3H), 1,29 (d, 3H), 3,56 (dp, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,75 (q, 1 H), 5,26 (m, 2H), 5,99 (m, 1 H).

Herstellung 16 2-[1-(äthoxy)äthoxy]acetaldehyd

3-[1-(Äthoxy)äthoxy]-1-propen (40g, 0,0307 Mol) wurde in 100ml Methanol bei -78°C während 5,5 Stunden gerührt, wobei O₃ durch die Lösung geleitet wurde. Die erhaltene schwachblaue Lösung wurde mit H₂ gereinigt, mit Dimethylsulfid (34ml, 43,4g, 0,68 Mol) versetzt. Die Mischung wurde im Verlaufe von 45 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt. K2CO3 (0,2g) wurde zugesetzt, die Reaktionsmischung vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit 1:1 Wasser:Äther verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit frischem Äther extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei das Titelprodukt als Öl erhalten wurde, 15,25g; ¹H-NMR 1,24 (t, 3H), 1,37 (d, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,81 (m, 1 H), 9,87 (s, 1 H).

Herstellung 17 2-[1-(Äthoxy)äthoxy]-3-phenylpropenal

Benzaldehyd (4,2 ml, 4,41 g, 0,0416 Mol) wurde bei O⁰C in einer Mischung von 150 ml CH₃OH, 54 ml H₂O und 42 ml 10%iger NaOH gerührt. Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (5,00g, 0,038 Mol) wurde langsam zugesetzt und die Reaktionsmischung während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 3 x 200 ml Hexan extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei ein Öl erhalten wurde, (4,78g), das an 450g Silicagel mit 7:1 Hexan:Äther als Eluiermittel chromatographiert das gereinigte Titelprodukt lieferte, 2,75g; ¹H-NMR 1,10 (t, 3H), 1,49 (d, 3H), 3,68 (m, 2H), 5,78 (q, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 7,46 (m, 3H), 8,00 (m, 2H), 9,46 (s, 1 H).

Herstellung 18 2-[1-(Äthoxy)äthoxy]-3-(2-thienyl)propenal

Außer daß eine Reaktionszeit von 36 Stunden bei Raumtemperatur und Toluol als Eluiermittel bei der Chromatographie angewendet wurde, wurden Thiphen-2-carbaldehyd (3,1 ml, 3,74g, 0,033 Mol) und 2-[1-(Äthoxy)äthoxy]acetaldehyd (4,0g, 0,030 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt. Es wurde ein gelber fester Stoff (1,39g) erhalten, der aus Hexan umkristallisiert wurde, 109mg; ¹H-NMR 1,14(t,3H), 1,52 (d,3H),3,75(m,2H), 6,01 (q,1 H), 6,99 (s,1 H), 7,15(m,1 H), 7,53 (m,2H), 9,40 (s, 1 H). . .

Herstellung 19 Methvl-p-dimethvlaminobenzoat

p-Dimethylaminobenzoesäure(50g) und konzentrierte H₂SO₄ (25ml) in 350ml Methanol wurden 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt mit Eis und Wasser (350 ml) abgestreckt, portionsweise mit KHCO3 bis zur Beendigung der Schaumbildung neutralisiert und mit 3 x 200ml CHCI₃ extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 1 χ 150ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Volumen reduziert, wobei das kristalline Titelprodukt erhalten wurde, 52g; ¹H-NMR 3,02 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 6,66 (d, J = 16Hz, 2H), 7,95 (d, J = 16Hz), 2H).

Herstellung 20 Methyl-2-(4-dimethylaminophenyl)-2-oxoäthyl-sulfoxyd

Ausgenommen, daß die CHCI₃-Extraktion bei pH 5,0 durchgeführt wurde, wurde die Methode der Herstellung 5 verwendet, um das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (52,8g, 0,25 Mol) in das obige Titelprodukt umzuwandeln, wobei weiße Kristalle erhalten wurden, 41,1 g; DC R_F 0,5 (4:1 Äthylacetat:Methanol); ¹H-NMR 2,70 (s, 3H), 3,0 (s, 6H), 4,30 (ABq, 2H), 6,67 (d, 2H),7,85(d,2H).

Herstellung 21 2-(4-Dimethyiaminophenyl)-2-oxo-1-(methylthio)äthanol

Ausgenommen, daß der pH vorder ersten Gewinnung mit 4 N NaOH auf 8,2 eingestellt wurde, wurde die Methode der Herstellung 6 verwendet, um das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (41,1 g, 0,18 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umzuwandeln. Der erhaltene mit Wasser gewaschene naße Kuchen wurde in einem Uberschluß CHCI₃ aufgenommen und von der wäßrigen Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde vom Lösungsmittel befreit, wobei das Titelprodukt erhalten wurde, 40,2 g, das ohne Charakterisierung in der nächsten Stufe verwendet wurde.

Herstellung 22 (4-Dimethylaminophenyl)glyoxal-monohydrat

Nach der Methode der Herstellung 7 wurde das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (19,17g, 0,085 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 11,6g, das ohne Charakterisierung im Verfahren des Beispiels A10 verwendet wurde.

Herstellung 23 Methyl-2-(4-Fluorphenyl)-2-oxoäthyl-sulfoxyd

Ausgenommen, daß CH₂CI₂ für die Extraktion verwendet und die vereinigten Extrakte mit 1 χ 100ml gesättigter NaHCO₃ rückgewaschen wurden, wurde die Methode der Herstellung 5 verwendet, um Äthyl-p-fluorbenzoat (20g, 0,12MoI) in das vorliegende Titelprodukt umzuwandeln, das durch Verreiben mit Äther kristallisierte, 13,7 g; Fp.94,5-96°C; ¹H-NMR 2,75 (s, 3 H), 4,33 (s, 2H), 7,15 (m, 2H), 8,02 (m, 2H).

Herstellung 24 2-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-1-(methylthio)äthanol

Das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (15,2g, 0,076 Mol) wurde in 26,5 ml DMSO gelöst und mit 9,9 ml H₂O verdünnt. Konzentrierte HCI (1,35ml) wurde zugesetzt und die Mischung 20 Stunden gerührt, dann in ein gleiches Volumen Wasser gegossen und mit 4 χ 50 ml CH₂CI₂ extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 1 x 50 ml H₂O rückgewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei das vorliegende Titelprodukt als Öl erhalten wurde, das beim Stehen kristallisierte, 14,3g; ¹H-NMR 2,20 (s, 3H), 4,31 (d, 1 H), 6,03 (d, 1 H), 7,12 (m, 2H), 8,05 (m, 2H).

Herstellung 25 (4-Fluorphenyl)glyoxal

Nach der Methode der Herstellung 7 wgrde das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (14,3g) in das (4-FluorphenyOglyoxal-hydrat umgewandelt und durch Vakuum-Destillation in das vorliegende Titelprodukt dehydratisiert, 6,0g; Sp. 77-78°C/4,5mm; ¹H-NMR 7,15 (m, 2H), 8,23 (m, 2H), 9,60 (s, 1 H).

Herstellung 26 Methyl-4-(allyloxy)benzoat

NaH (60% in Öl, 10g, 0,25 Mol) wurde mit 3 χ 100 ml Hexan am Platz gewaschen und dann mit 350 ml DMF versetzt Die Mischung wurde unter N₂ gerührt und portionsweise im Verlaufe von 20 Minuten mit 4-Hydroxybenzoat (38,0g, 0,25 Mol) versetzt, wobei sich H₂ entwickelte. Sodann wurde im Verlaufe von 5 Minuten mit einer Spritze Allylbromid (21,6 ml, 0,25 Mol) zugesetzt. Nach 40 Minuten weiterem Rühren wurde die Reaktionsmischung in 400ml Eis und Wasser gegossen und mit 150ml Äther versetzt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit 4 χ 150 ml frischem Äther und 1 χ 100 ml Hexan extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 2 χ 150ml gesättigter NaHCO₃ gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde, 47,6g; ¹H-NMR 3,89 (s, 3H), 4,60 (m, 2H), 5,46 (m, 2H), 6,1 (m, 1 H), 6,99 (d, 2 H), 8,10 (d, 2 H).

Herstellung 27 Methyl-2-[4-(propenyloxy)phenyl]-2-oxoäthyl-sulfoxyd

Nach der Methode der Herstellung 5 wurde das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (47,6g, 0,25 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, anfänglich isoliert als halbfester Stoff, der aus CHCI₃-Hexan kristallisiert wurde, 29,6g; ¹H-NMR 1,69 (dd, 3H), 2,70 (s, 3H), 4,40 (ABq, 2H), 5,10 (m,1 H), 6,60 (m, 1 H), 7,10 (d,2H), 8,05 (d, 2H). Es wurde festgestellt, daß sich die Allylgruppe während dieses Verfahrens in eine Propenylgruppe umlagerte.

Hersteilung 28

2-[4-(Propenyloxy)phenyl]-2-oxo-1 -(methylthio)äthanol

Nach der Methode der Herstellung 6 wurde das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (29,6g, 0,124 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, das anfänglich als Öl dispergiert in der Reaktionsmischung vorlag. Es wurde gerade so viel Methanol zugesetzt, daß sich das Öl auflöste, gefolgt von tropfenweisem Zusatz von Wasser bis zum Trübungspunkt. Das vorliegende Titelprodukt kristallisierte beim Stehen, 8,4g; ¹H-NMR 1,8 (dd, 3H), 2.1 (s, 3H), 4,70 (m, 1 H), 5,2 (m, 1 H), 6,25 (m, 1 H), 7,2 (d, 2H), 8,2 (d, 2H).

Herstellung 29 [4-(Propeny!oxy)phenyl]glyoxal

Gemäß der Methode der Herstellung 25 wurde das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (4,8g, 0,020 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 2,78g; Sp. 180°C/3 Torr.

Herstellung 30 (3-Thienyl)glyoxal

3-Acetylthiphen (20,0g, 0,159 Mol) und SeO₂ (19,4g, 0,175 Mol) wurden unter Erwärmen auf 35°Cind 100 ml Dioxan und 8ml H₂O gelöst, und dann 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, filtriert und das Filtratvom Lösungsmittel befreit bis zur Bildung eines Breis (das Hydrat des Titelprodukts in roher Form). Letzteres wurde bei vermindertem Druck destilliert, wobei das Titelprodukt verunreinigt mit etwa 10% Ausgangsmaterial erhalten wurde, 8,53g; DC (5:3 Hexan :Äthylacetat) Rp 0,27 (Titelprodukt) und 0,59 (3-Acetylthiophen). Letzteres wurde an Silicagel mit 5:3 Hexan :Äthylacetat als Eluiermittel chromatographiert. Die reinen Produktfraktionen wurde vereinigt und vom Lösungsmittel unter Bildung eines Feststoffes befreit, mit Hexan verrieben, filtriert und die Feststoffe (5,06) sublimiert, wobei das gereinigte Titelprodukt erhalten wurde, 3,20g; DC R_F 0,27 wie oben; Sublimitationspunkt70°C/1 mm; MS Stamm 141, Basis 111.

Herstellung 31 Methyl-1 -methylpyrrol-2-carboxylat

Zu 1-Methylpyrrol-2-carbonsäure (28,66g, 0,229 Mol) in 75ml DMF wurde bei O⁰C N-Äthyldiisopropylamin (39,4ml, 0,229 Mol) zugesetzt, gefolgt von CH₃J (14,27 ml, 0,229 mol). Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, je mit gleichen Volumina von Äthylacetat und Wasser verdünnt, der p0H von 3,4 auf 8,5 eingestellt und die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 1 χ lOOmlfrischem Äthylacetat gewaschen, die organischen Schichten vereinigt, mit2 χ 10OmIH₂O und 1 x 100ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt als Öl erhalten wurde, 24,83g; ¹H-NMR (CDCI₃) delta 3,75 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,97 (m, 1 H), 6,62 (m, 1 H), 6,78 (m, 1H).

Herstellung 32 Methyl-2-(1-methyl-2-pyrrolyl)-2-oxoäthyl-sulfoxyd

Nach dem Verfahren der Herstellung 5 und unter Verwendung von CH₂CI₂ für die Extraktion wurde das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (24,83g, 0,178 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt; es wurde ein Öl erhalten, das beim Stehen im Kühlschrank kristallisierte, 21,64g; Fp. 74-76°C; ¹H-NMR (CDCI₃ delta: 2,73 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,10 (ABq, J = 13Hz, 2H), 6,12 (m, 1 H), 6,82 (m, 1 H), 6,97 (m, 1 H).

Herstellung 33 1-Methyl-2-[2-hydroxy-2-(methylthio)acetyl]pyrrol

Das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (21,63g, 0,117 Mol) wurde mit DEMSO (40,9 ml), H₂O (14,56 ml) und 8 N HCI (2,078 ml, 0,26 Mol).während 16 Stunden gerührt, in je gleiche Volumina von Wasser und CH2CI2 gegossen, der pH mit verdünnter NaOH auf 8,5 eingestellt und die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 3 χ 50 ml CH₂CI₂ gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 2 x 25 ml H₂O gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei dasTitelprodukt erhalten wurde, 16,62g; ¹H-NMR (CDCI₃) delta: 2,17 (s, 3 H), 3,95 (s, 3H), 5,80 (s, 1 H), 6,10 (m,1 H), 6,83 (m, 1 H), 7,05 (m, 1H).

Herstellung 34 (1-Methyl-2-pyrrolyl)glyoxal

Das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (16,62g, 0,090 Mol) und Kupferacetathydrat (13,43g, 0,067 Mol) wurden in 80cm CHCI3 vereinigt. Nach Rühren während 1,5 Stunden wurde die Mischung filtriert und das Filtratmit 1 χ 40 ml gesättigter NaHCOe und 1 ^x 40ml· H₂O gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand destilliert, wodurch dasTitelprodukt erhalten wurde, 2,03g; Sp. 80-84°C/2,4mm; ¹H-NMR (CDCI₃) delta: 3,98 (s, 1 H), 6,18 (m, IH), 6,95 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 9,60 (s, 1H). -

Herstellung 35 Methyl-Pyrrol-2-carboxylat

ZuPyrrol-2-carbonsäure(1,11g,0,010 Mol) in 5 ml DMF wurde bei 0⁰C N-(Äthyl)diisopropylamin (1,806 ml, 0,0105 Mol) zugesetzt, gefolgt von Methyljodid (0,654 ml, 0,0105 Mol). Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 10ml Äthylacetat und 10 ml H₂O verdünnt, der pH auf 8,5 angepaßt und die organische Schicht abgetrennt, mit 1 χ 10ml H₂O gewaschen, über Na₂ SO₄ getrocknet und mit Hilfe von CHCI3 vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt in Form eines gummiartigen Feststoffs erhalten wurde, der 10% DMF enthielt, 0,93g; ¹H-NMR (CDECI₃) delta (nur enge Produktspitzen): 3,80 (s, 3H), 6,15 (m, 1 H), 6,83 (m, 2H).

Herstellung 36 MethyM-benzylpyrrol-2-carboxylat

DasTitelprodukt des vorhergehenden Beispiels (19,87g, 0,159 Mol) wurde bei O⁰C in 200 ml THF gelöst. NaH (7,622g von 50% in 01,0,159 Mol) wurde portionsweise derart zugesetzt, daß die Schaumbildung beschränkt blieb, gefolgt von Benzylbromid (18,9ml, 0,159 Mol) und NaJ (0,6g). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur während 9 Tagen gerührt, dann in je gleiche Volumina von Äthylacetat und H₂O gegossen, der pH mit verdünnter HCI auf 8,5 eingestellt, die wäßrige Schicht abgetrennt und mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurde vereinigt und mit 2 χ 100 ml H₂O gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand an Silicagel (1:1 CH₂CI₂:Hexan als Eluiermittel Chromatographien, wodurch das gereinigte Titelprodukt erhalten wurde, 22g; DC R_F 0,3 (1:1 CH₂CI₂:Hexan); ¹H-NMR (CDCI₃) delta: 3,80 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 6,20 (m, 1 H), 7,13 (m, 7H).

Herstellung 37 Methyl-2-(1-Benzyl-2-pyrrolyl)-2-oxoäthyl-sulfoxyd

Natriumhydrid 69,95 g, von 50% in Öl, (80 ml) auf 70⁰C erwärmt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet ward bis 1,5 Stunden), auf-15°C abgekühlt und mit 80 ml THF verdünnt. Unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von -5°C bis +5⁰C wurde das Titelprodukt dervorhergehenden Herstellung (22,31 g,0,104 Mol7 portionsweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann bei Raumtemperatur 0,5 Stunden gerührt, in 160 ml Eiswassergegossen, mit 2 χ 150 ml Äther extrahiert, der pH 8,0 mit verdünnter HCI angepaßt und mit 5 χ 150ml CH₂CI₂ extrahiert. Die CH₂CI₂-Extrakte wurden vereinigt, mit 1 χ 200ml gesättigter NaHCO₃ gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde, 19,36g; Fp. 95-97X; DC R_F 0,2 (Äthylacetat); ¹H-NMR (CDCI₃) delta: 2,6 (s, 3H), 4,17 (ABq, 2H, J = 13Hz), 5,58 (s, 2H), 6,30 (m, 1 H), 7,20 (m,7H).

Herstellung 38 1-Benzyl-2-[2-hydroxy-2-(methylthio)-acetyl]pyrrol

Nach der Methode der Herstellung 33 wurde das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (19,4g, 0,074 Mol) in das vorliegendeTitelprodukt umgewandelt, 19,2g; ¹H-NMR (CDCI₃) delta: 1,83(s, 1 H),5,48(s, 2H),5,75 (s, 1 H), 6,15(m, 1 H),7,03(m, 7H).

Herstellung 39 (1-Benzyl-2-pyrrolyl)glyoxal

Nach der Methode der Herstellung 34 wurde das Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung umgesetzt, wobei das destillierte Titelprodukt erhalten wurde, 9,1g; Sp. 134-140°C/0,3mm; ¹H-NMR (CDCI₃) delta: 5,60 (s, 2 H), 6,20 (m,1 H), 7,10 (m, 6H), 7,48 (m, 1 H), 9,50 (s, 1H).

Herstellung 40

(2-Methoxyphenyl)glyoxal -

SeO₂ (12,4g, 0,112 Mol) wurde unter Erwärmen auf55°C in 75ml 95%igem Äthanol gelöst. o-Methoxyacetophenon (15,3g, 0,102 Mol) wurde auf einmal zugesetzt und die Mischung 21 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Aktivkohle behandelt, über Diatomeenerde filtriert und das Filtratvom Lösungsmittel befreit unter Bildung eines Öls, 23,2g. ' Letzteres wurde destilliert, wobei das gereinigte Titelprodukt erhalten wurde, 8,4g; Sp. 94-96°C/0,5 mm, das sich beim Abkühlen verfestigte.

-38- Z58UZU

Herstellung 41 (t-Butyl)glyoxal

SeO₂(23,18g, 0,21 Mol) wurde unter Erwärmen in C₂H₆OH (60ml) enthaltend H₂O (3,76g, 0,21 Mol) gelöst. t-Butylmethyl-keton (24,8ml, 0,20 Mol) wurde zugesetzt und die Mischung 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, über Diatomeenerde filtriert und mit Hilfe von Toluol vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde zwischen je 50 ml CHCI₃ und H₂O verteilt (der pH war 2,6). Die organische Schicht wurde abgetrennt mit 1 χ 50 ml gesättigter NaHCO₃,1 χ 50 ml H₂O und 1 χ 50 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, durch Passieren einer Na₂SO₄-Kolonne getrocknet und vom Lösungsmittel unterßildung eines Öls befreit. Das letztere wurde in 50ml Toluol aufgenommen, während 5 Stunden mit einem Molekularsieb vom Typ 4A gerührt, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde destilliert und redistilliert, wobei das Titelprodukt erhalten wurde, 7,85g; Sp. 109-111⁰C; ¹H-NMR 1,27 (s, 9H), 9,27 (s, 1 H).

Herstellung 42 (N-Methyl-2-indolyl)glyoxal

Gemäß der Methode der Herstellungen 4 bis 6 wurde Methyl-N-methylindol-2-carboxylat in 2-(N-Methyl-2-indolyl)-2-oxo-1-(methylthio)äthanol umgewandelt. Letzteres (31,21 g, 0,13 Mol) wurde gemäß der Herstellung 7 in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, außer daß die mit dem Filtrat vereinigten CHCI₃-Waschflüssigkeiten einfach mit 1 χ 120 ml gesättigter NaHCO₃ und 1 χ 120 ml H₂O gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel unter Bildung eines Öls befreit wurden, das an Silicagel unter Verwendung von 4:1 CH₂CI₂:Äthylacetat als Eluiermittel das gereinigte Hydrat des Titelproduktes als Öl lieferte. Nach Destillation (Sp. 130°C/0,65) und das Titelprodukt als Feststoff erhalten, 10,5g; ¹H-NMR 4,06 (s, 3H), 7,45 (m, 5H), 9,57 (s, 1 H). (N-Methyl-3-indolyl)glyoxal wurde aufdie gleiche Weise hergestellt. Das Hydrat zeigte das ¹H-NMR 4,03 (s, 3H), 7,28 (m, 5 H). Das Hydrat wurde durch Erhitzen während 1 Stunde auf 140°C/1,2 mm in die wasserfreie Form umgewandelt. Es zeigte das ¹H-NMR 4,06 (s, 3 H), 7,45 (m, 5 H), und 9,57 (s, 1 H).

Herstellung 43 ·

2-(Dimethoxyacetyl)benzothiophen

Eine Lösung von Benzothiophen (7,11 g, 0,053 Mol) in 120ml trockenem THF wurde auf 0⁰C abgekühlt. Butyllithium (35,3ml von 1,5 M in Hexan, 0,053 Mol) wurde unter Aufrechterhaltung von 05⁰C tropfenweise zugesetzt und die Reaktionsmischung dann während 1,25 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt, auf -75°C gekühlt und tropfenweise unter Aufrechterhaltung der Temperatur von -75°Cbis -7O⁰C mit N-(Dimethoxyacetyl)morpholin (10,0g, 0,053 Mol) in 50 ml trockenem THF versetzt. Die Reaktion wurde durch Zusatz von 300 ml gesättigter NH₄CI und 300 ml Äther abgestoppt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel unter Bildung eines Öls befreit, 14g, das destilliert wurde und das gereinigte Titelprodukt lieferte, 8,00g; Sp. 137-139°C0,25mm; DC R_F0,23 (6:1 Hexan:Äthylacetat),0,47 (2:1 Hexan:Äthylacetat); ¹H-NMR3,6(s,6H), 5,2 (s,1 H),7,3-7,6 (m,2H),7,8-8,05 (m,2H),8,4(s, 1 H); DC R_F0,31 (4:1 Hexan:Äthylacetat),0,47 (2:1 Hexan:Äthylacetat).

Herstellung 44 (2-Benzothienyl)glyoxal

Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (8,0 g) wurde während 2 Stunden in 130 ml 6 N HCI auf 85⁰C erhitzt, dann gekühlt und mit2 χ 100ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 3 χ 100 ml gesättigter NaHCO₃ und

1 χ 100ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch 7,3g des hydratisierten Titelproduktes erhalten wurden. Dieses wurde durch Erhitzen (und Schmelzen) im Hochvakuum bei 110⁰C dehydratisiert, wobei 6,5g des Titelproduktes erhalten wurden.

Herstellung 45 (1-Methyl-2-imidazolyl)glyoxal

Nach der Methode der Herstellung 41 wurde i-Methyl-2-acetyljmidazol in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt. Das Hydrat (200 mg) wurde von einem Bad bei 100-110°C/0,2mm sublimiert, wobei 97 mg des Titelproduktes erhalten wurden; ¹H-NMR 4,03 (s, 3H), 7,32 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 10,33 (s, 1 H); DC R_F0,16 (2:1 Hexan:Äthylacetat).

Herstellung 46 (2Phenyl-4-thiazolyl)glyoxal

4-Acetyl-2-phenylthiazol (16,9g 0,083 Mol) wurde in einer Mischung von 165ml CH₃CO₂H und 65ml H₂O durch Erwärmen auf 5O⁰C gelöst. SeO₂ (19,4g, 0,ί75 Mol) wurde zugesetzt und die Mischung während 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde mit Aktivkohle entfärbt, filtriert, das Filtrat zu einem Öl eingeengt, der Rückstand in 600 ml Äthylacetat aufgenommen, mit

2 x 300ml gesättigter NaHCO₃ und 1 χ 300 gesättigter Kochsalzlösugn gewaschen und vom Lösungsmittel befreit (rohes Hydrat), 16,2g. Letzteres (6g) wurde im Vakuum während 10 Minuten zum Schmelzen erhitzt (155°C) und abgekühlt, wobei das Titelprodukt in Form eines Glases erhalten wurde; ¹H-NMR 7,4-7,7 (m, 3H), 7,9-8,2 (m, 2H), 8,8 (s, 1 H), 9,9 (s, 1 H).

Herstellung 47 4-(Dimethoxyacetyl)toluol

Nach der Methode der Herstellung 43 wurde 4-Jodtoluol (11,5g, 0,053 Mol) in das destillierte Titelprodukt umgewandelt, 6,05g; Sp. 78-80°C/0,2mm; ¹H-NMR 2,45 (s, 3H), 3,5 (s, 6H), 5,2 (s, 1 H), 7,2-7,3 (d, 2H), 8,0-8,1 (d, 2H).

Herstellung 48 (4-Methylphenyl)glyoxal-hydrat

Nach der Methode der Herstellung 44 wurde das Produkt der vorhergehenden Herstellung (5,9g) in das Titelprodukt umgewandelt, 3,8g, und durch Destillation gerade vor Verwendung in der nächsten Stufe dehydratisiert (Beispiel A22).

Herstellung 49 Methyl-4-acetylbenzoat

4-Acetylbenzoesäure (12,7 g, 0,077 Mol) wurde in 750ml Methanol gelöst. Konzentrierte H₂SO₄ (1,6ml) wurde zugesetzt und die Mischung während8 Stunden auf 70 °C erhitzt, gekühlt, zur Trockene eingedampft, in 400 ml Äther aufgenommen, mit 3 x 150ml gesättigter NaHCO₃ und 1 χ 150ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde, 12,9g; DC R_F 0,46 (2:1 Hexan:Äthylacetat).

Herstellung 50 (4-Methoxycarbonylphenyl)glyoxal-hydrat

Das Produkt des vorhergehenden Beispiels (12,4g, 0,070 Mol) und SeO₂19,3 g, 0,174 Mol) wurden in einer Mischung von 100 ml Dioxanund 14ml H₂O während 16,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt (etwa 110°C). Die heiße Lösung wurde über Diathomeenerde filtriert und das Filtrat vom Lösungsmittel unter Bildung eines breiartigen Feststoffes befreit, der aus 500 ml heißem 3:7 THFiH₂O kristallisiert das gereinigte Titelprodukt lieferte, 9,06g; Fp. 127-131⁰C.

Herstellung 51 (4-Cyanophenyl)glyoxal-hydrat

Nach der Methode der vorhergehenden Herstellung wurde 4-Cyanoacetophenon (15,0g, 0,103 Mol) in das rohe Titelprodukt umgewandelt. Letzteres wurde in heißem Äthylacetat aufgenommen, filtriert, das Filtrat vom Lösungsmittel befreit und das Titelprodukt aus heißem, mit Benzol gesättigtem Wasser kristallisiert, 13,9g.

Herstellung 52 Methyl-2-benzyloxy-2-methylpropionat

2-Benzyloxy-2-methylpropionsäure (4,4g, 0,0023 Mol) wurde in 50ml Methanol gelöst, mitAcetylchlorid (1,61 ml, 1,78g, 0,0023 Mol) behandelt, während 16 Stunden gerührt und vom Lösungsmittel unter Bildung eines Öls befreit. Dieses wurde in 75ml Äthylacetat aufgenommen, mit 1 χ 50 ml gesättigter NaHCO₃ und 1 χ 50ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei das gereinigte Titelprodukt in Form eines zweiten Öls erhalten wurde, 4,22g; ¹H-NMR 1,5 (s, 6H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H).

Herstellung 53 Methyl-3-benzyloxy-3-methyl-2-oxobutyl-sulfoxyd

Nach der Methode der Herstellung 2 wurde das Produkt der vorhergehenden Herstellung (4,2g, 0,020 Mol) in das vorliegende Titelprodukt in Form eines Öls umgewandelt, 5,0g; ¹H-NMR 1,5 (s), 2,6 (s), 3,9-4,5 (q), 4,5 (s), 7,3-7,5 (s).

Herstellung 54 3~Benzyloxy-3-methyl/2-oxo-1-methylthio-1-butanol

Nach der Methode der Herstellung 3 wurde das Produkt der vorhergehenden Herstellung (5,0g, 0,02 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 4,0g; ¹H-NMR (300MHz) 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 4,45-4,65 (q, 2H), 7,35 (m).

Herstellung 55

(1 -Benzyloxy-1 -methyläthyOglyoxal

Nach der Methode der Herstellung 4 wurde das Produkt der vorhergehenden Herstellung (3,5g, 0,014 Mol) in das Hydrat des Titelproduktes in Form eines Öls umgewandelt, 2,7g, das in einem Kugelrohr-Apparat bei 125°C/4mm destilliert 1,5g des Titelproduktes lieferte; ¹H-NMR (300MHz) 1,6 (s, 6H), 4,5 (s, 2H), 7,4 (m, 5H), 9,6 (s, 1 H).

Herstellung 56 (I-Methylcyclohexyl)glyoxal

Nach den Methoden der Herstellung 52 bis 55 wurde 1-Methylcyclohexylcarbonsäure (30,0g, 0,211 Mol) in das Titelprodukt umgewandelt, 12g, und bei 125°C/5mm destilliert; ¹H-NMR (300MHz) 9,2 (s, 1 H), 1,2 (sa, 3H), 1,2-1,6 (m, 10H).

Herstellung 57 1-Adamantyl-(äthylthio)methyl-keton

Äthylmercaptan (5,76ml,4,83g, 0,078 Mol) in 25OmITHF wurde auf -70⁰Cgekühlt. n-Butyllithium (50ml von 1,55M in Hexan, 0,078 Mol) wurde bei dieser Temperatur während 10 Minuten zugesetzt. Die Mischung ließ man dann bis 10°C warm werden, kühlte neuerlich auf -7O⁰C und versetzte dann mit 1-Adamantyl-brommäthyl-keton (20 g, 0,078 Mol) in 125 ml THF. Die Mischung wurde 15 Minuten bei -70°C gerührt, auf ein Fünftel eingeengt, mit 600 ml Äther verdünnt, mit 2 χ 200 ml gesättigter NH₄CI, 3 χ 150ml H₂O und 1 χ 200ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt in Form eines Öls erhalten wurde, 18,5g; ¹H-NMR (300MHz) 1,2 (t, 3H), 1,6-2,1 (m, 15H), 2,5 (q, 2H), 3,35 (s, 2H).

Herstellung 58 Äthyl-(1-adamantylcarbonyl)methyl-sulfoxyd

Das Produkt der vorhergehenden Herstellung (18,g, 0)078 Mol) wurde in 300ml CH₂CI₂ gelöst und auf 0⁰C abgekühlt, m-Chlorperbenzoesäure (16,2g, 0,078 Mol) wurde als Aufschlämmung in 100ml CH₂CI₂ zugesetzt. Nach Rühren während 1,5 Stunden bei 0⁰C wurde die Reaktionsmischung mit 1 χ 150 ml gesättigter NaHCO₃ extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 100ml frischem CH₂CI₂ rückextrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 3 χ 100ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt in Form eines Öls erhalten wurde, 19,5g; ¹H-NMR (300MHz) 1,3 (t, 3H), 1,55-1,80 (br m), 2,0 (br s), 2,7 (m), 3,8 (dd).

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Herstellung 59 (I-Adamantyl)glyoxal

Nach der Methode der Herstellungen 54-55 wurde das Produkt der vorhergehenden Herstellung in (1-AdamantyDglyoxal-hydrat umgewandelt, 16,0g; Öl; ¹H-NMR (300MHz) zeigte die erwarteten 1-Adamantyl-Spitzen, die diffusen OH-Spitzen wurden nicht festgestellt.

Das Hydrat (6,0g) wurde durch Destillation im Vakuum im einem Kugelrohr-Apparat in das kristallineTitelprodukt umgewandelt, 4,0g; ¹H-NMR (300MHz) zeigte die erwarteten 1-Adamantyl- und Aldehyd-Wasserstoff-Spitzen.

Herstellung 60 4-(2-Methyl-1,3-dioxol-2-yl)phenyl-bromid

Zu4-Bromacetophenon (50,0g, 0,25 Mol) in 500 ml Benzol wurde Äthylenglykol (21,7 ml, 24,2 g, 0,39 Mol) zugesetzt gefolgt von BF₃-ätherat (3,69 ml, 4,26g, 0,03 Mol). Die Mischung wurde mit einer Dean-Stark-Falle zum Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit 1 χ 350 ml gesättigter NaHCO3 gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt in Formeines Öls erhalten wurde, das beim Stehen kristallisierte, 60,2g, und aus Pentan unter Kühlung mit einem Aceton-Trockeneisbad umkristallisiert wurde, 43,6g; ¹H-NMR 1,6 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).

Herstellung 61 4-(Hydroxymethyl)acetophenon

Das Produkt der vorhergehenden Herstellung (25g, 0,103 Mol) wurde in 550 ml THF auf -78°C abgekühlt. n-Butyllithium (66,5 ml von 1,55 M in Hexan, 0,103 Mol) wurde im Verlaufe von 45 Minuten unter Aufrechterhaltung der Temperatur von -75 bis -78⁰C zugesetzt. Paraformaldehyd im Überschuß wurde auf 175°C erhitzt und gasförmiger Formaldehyd in die kalte Reaktionslösung unter Stickstoffschutz durchperlen gelassen. Die Reaktion wurde mittels DC (3:1 Hexan:Äthylacetat) verfolgt und bis zur annähernd vollständigen Umwandlung des Ausgangsmaterials (Rp 0,59) in das Produkt (Rp 0,19) weitergeführt. Die Reaktion wurde dann mit Essigsäure (0,103 Mol) bei -78°C abgebrochen udn die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und mit 500 ml H₂O und 750 ml Äthylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 3 x 600 ml H₂O gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Äthylenglykol-ketal-Zwischenprodukt des Titelproduktes erhalten wurde, 20g. Letzteres wurde mit 80ml 1 N HCI während 2,5 Stunden gerührt, zu einem Öl eingeengt, in 300 ml Äthylacetat aufgenommen, mit 3 x 150ml gesättigter NaHCO₃ und 1 x 150ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, abermals zu einem Öl (8,0g) eingeengt und an Silicagel mit 1:1 Hexan:Äthylacetat als Eluiermittel Chromatographien, wobei das Titelprodukt als weißer Feststoff erhalten wurde, 5,46g; DC R_F 0,29 (1:1 Hexan:Äthylacetat).

Herstellung 62 [4-(t-Butyltrimethylsiloxymethylphenyl)]glyoxal

Zu einer Lösung des Produkts der vorhergehenden Herstellung (4,43g, 0,0295 Mol) in 55 ml DMF wurde Imidazol (4,02 g, 0,095 Mol) zugesetzt, gefolgt von t-Butyldimethylsilyl-chlorid (6,67 g, 0,0443 Mol). Nach Rühren während 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand zwischen je 100 ml Wasser und Äthylacetat verteilt, die Schichten getrennt und die wäßrige Schicht mit 1 χ 50 ml frischem Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 3 χ 50ml H₂O und 1 χ 50ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch man das4-(t-Butyltrimethylsiloxymethyl)-acetophenon-Zwischenprodukt als Öl erhält, 7,66g. Letzteres und SeO₂ (9,66g) wurden und in 100ml Dioxan während 6 Stunden auf 110⁰C erhitzt, über Diatomeenerde filtriert, zu einem Öl eingeengten 200 ml CH₂CI₂ aufgenommen, abermals filtriert und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt in Form eines 0Öls erhalten wurde, 7g; DCR_F0,30(2:1 Hexan:Äthylacetat).

Herstellung 63 4-(1-Hydroxy-1-methyläthyl)acetophenon

Nach den Methoden der Herstellung 60, wobei der überschüssige Formaldehyd durch drei Äquivalente Aceton ersetzt wurde, wurde 4-(2-Methyl-1,3-dioxol-2-yi)phenyl-bromid (5,0g, 0,021 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt, 2,5g, das in Form eines Öls anfiel und beim Stehen im Vakuum kristallisierte; ¹H-NMR (300MHz) 1,55 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 7,5 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).

Herstellung 64 [4-(1-Hydroxy-1-methyläthyl)phenyl]glyoxal

Das Produkt der vorhergehenden Herstellung (2,0g, 0,011 Mol) und SeO₂ (3,1 g, 0,028 Mol) wurden in 12,5 ml Dioxan und 1,0ml H₂O vereinigt und 4 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, über Diatomeenerde filtriert, das Filtratvom Lösungsmittel befreit unter Bildung eines Öls, das an Silicagel mit 1:1 Hexan:Äthylacetat als Eluiermittel chromatographiert wurde; es wurde des Hydrat des Titelproduktes in Form eines Öls erhalten, 1,25 g. Das Hydrat, 1,2 g, wurde im Kugelrohr-Apparat destilliert und lieferte das Titelprodukt, 1,0g; ¹H-NMR 1,6-1,7 (2s, 6H), 7,6-8,1 (2d, 4H), 9,6 (s, 1 H).

Herstellung 65 4-(2-Methyl-1,3-dioxol-2-yl)benzyl-chlorid

Methyl-4-acetylbenzoat (20,5g, Herstellung 49) wurde nach der Methode der Herstellung 60 in dessen Äthylenglykol-ketal übergeführt (25,5g; ¹H-NMR 2,65 [s, 3H], 3,8 [m, 2H], 3,9 [s, 3H], 4,1 [m, 2H], 7,55 (d, 2H], 7,55 [d,2H], 8,0 [d, 2H]). Das Ketal (25,5g, 0,115 Mol) wurde in Toluol (300ml) mit Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid (40,6ml von 3,4M in Toluol, 0,138 Mol) reduziert, wobei nach abstoppen mit H₂O, Basischstellen mit 1 N NaOH, Extraktion in Äthylacetat und Entfernen des Lösungsmittels der intermediäre Benzylalkohol erhalten wurde, 21,8g, (Öl; identisch mit dem Zwischenprodukt der Herstellung 61; ¹H-NMR 1,6 [s, 3H], 2,8 [brt, 1 H], 3,8 [m, 2H], 4,0 [m, 2H], 4,7 [d, 2H], 7,2-7,6 [q, 4H]). Der Alkohol (21,8g, 0,112 Mol) und Pyridin (0,06ml, 8,86g, 0,112 Mol7 wurden in 200ml CHCI₃ vereinigt. SOCI₂ (8,20ml, 13,4g, 0,112 Mol) in 60ml CHCI₃ wurde im Verlaufe von 15 Minuten tropfenweise zugesetzt. Naph Rühren während 4 Stunden wurde die Reaktionsmischung vgom Lösungsmittel befreit, der Rückstand wurde in 350 ml Äthylacetat aufgenommen und die Pyridinsalze durch Filtration entfernt.

DasFiltratwurdemit2 χ 15OmIH₂0,1 χ 150ml gesättigter NaHCO₃ und 1 χ 150ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt als Öl erhalten wurde, 23,0g; ¹H-NMR 1,6(s, 3H), 3,7 (m, 2H), 4,0 (m, 2 H), 4,55 (s, 2 H), 7,3 (d, 2 H), 7,4 (d, 2 H).

Herstellung 66 [4-(Chlormethyl)phenyl]glyoxal

Nach den Methoden der Herstellungen 61 und 64 wurde das Produkt des vorhergehenden Beispiels (22,8g) zum acetophenon hydrolysiert (16,5g) und mit SeO₂ umgesetzt, wobei das Hydrat des Titelproduktes erhalten wurde, 9 g, das im Kugelrohr-Apparat im Vakuum destilliert das Titelprodukt in Form eines Öls lieferte, 4,0g.

Herstellung 67 3-(Benzyloxycarbonylamino)-3-methyl-2-butanon

S-Amino-S-methyl^-butanon-hydrochlorid-hydrat [J. Org. Chem. 49,1209 [1984]) (10,6g, 0,076 Mol) wurde in 700ml 1:1 THF:H₂O gelöst und der pH mit verdünnter NaOH auf 6,8 eingestellt. Benzylchlorformat (11,93ml, 0,084ml) wurde tropfenweise zugesetzt, wobei durch tropfenweisen Zusatz von verdünnter NaOH ein pH von 6,8-7,0 aufrechterhalten wurde. Der pH wurde aufdiese Weise aufrechterhalten, bis er sich stabilisiert hatte. Die Reaktionsmischung wurde mit 4 χ 100 ml CHCI3 extrahiert und die Filtrate wurden vereinigt, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Titelprodukt in Form eines Öls erhalten wurde, 9,26g.

Herstellung 68 [1-(Benzyloxycarbonylamino)-1-methyläthyl]glyoxal

Das gesamte Produkt des vorhergehenden Beispiels (9,26g, 0,04 Mol) wurde in 70 ml Dioxan und 8 ml H₂O gelöst. SeO₂ (4,36g, 0,05 Mol) wurde unter Rühren zugesetzt und nach 15 Minuten wurde während 7 Stunden auf90°C erhitzt, zu welchem Zeitpunkt eine gleiche Menge von SeO₂ zugesetzt wurde und die gerührte Mischung während weiteren 18 Stunden auf 9O⁰C erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, über Sand und Diatomenerde filtriert und das Filtrat über MgSO₄ getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Äthylacetat verrieben. Das verriebene Produkt wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand an Silicagel mit 3:2 Hexan :Äthylacetat als Eluiermittel chroamtographiert, wodurch das Titelprodukt in Form eines Öls erhalten wurde, 4,62g; ¹H-NMR 1,46 (s, 6H), 5,02 (s, 2H), 5,56 (br s, 1 H), 7,25 (m, 5H), 9,15 (s, 1 H).

Herstellung 69 [4-(Benzyloxycarbonylamino)phenyl]glyoxal

Nach der Methode der vorhergehenden Herstellung, wobei 3:17Äthylacetat:Hexan als Eluiermittel bei der Chromatographie verwendet wurde, wurde 4-(Benzyloxycarbonylamino)acetophenon (20g, 0,074 Mol) in das Hydrat des titelProduktes umgewandelt, 18,7 g. Es wurde ein Feststoff erhalten, der durch Erhitzen auf 140°C/0,25 Torr dehydratisiert wurde; ¹H-NMR 5,17 (s, 2H), 7,34 (s, 5H), 7,51 (d,2H,J = 6Hz), 8,52 (d, 2H, J = 6Hz), 9,57 (s, 1 H).

Herstellung 70 (3-Hydroxyphenyl)glyoxal

Unter Verwendung von 1:1 Hexan :Äthylacetat als Eluiermittel wurde die Methode der Herstellung 68 verwendet, um 3-Hydroxyacetophenon (15,0g, 0,11 Mol) in das vorliegende Titelprodukt umzuwandeln, 7,4g; ¹H-NMR (DMSO-d₆) 7~09 (m, 2 H), 7,43 (m, 3H), 9,75 (br m, 1H).

Herstellung 71 3-(Dimethoxyacetyl)chinolin

3-Bromchinolin (3,29ml, 0,032 Mol) wurde in 300ml THF gelöst und auf -78°C gekühlt. n-Butyllithium (13,6ml von 2,5M in Hexan, 0,034 Mol7 wurde langsam zugesetzt und die Mischung während 15 Minuten bei -75⁰C bis -78°C gerührt. N-(Dimethoxyacetyl)morpholin (5,98g, 0,032 Mol) in 10 ml THF wurde dann zugesetzt und das Rühren bei derselben Temperatur während 1,75 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde in 300 ml gesättigter NH₄CI abgestoppt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 4 χ 100 ml Äther extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch man das Tjtelprodukt erhält, 7,0g; Sp. 120-123°C/0,125 Torr.

Herstellung 72 (3-Chinolyl)glyoxal

Das Produkt der vorhergehenden Herstellung (3,17 g, 0,014 Mol) wurde in 20 ml 6 N HCI bei 45°C während 3,5 Stunden erhitzt, dann abgekühlt und mit 3 χ 50ml Äther und 3 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Hydrat des Titelproduktes erhalten wurde, 1,40 g; ¹H-NMR 5,75 (t,1 H, J = 4Hz), 7,15 (d, 2H,J = 4Hz),7,76(t,1H,J = 4Hz),7,91(t,1H,J = 4Hz),8,12(d,1H,J = 4Hz),8,24(d, 1 H, J = 4Hz),9,12(s, 1 H),9,45(s, 1 H). Das wasserstofffreie Titelprodukt wurde durch Erhitzen auf 145°C/0,20 Torr erhalten.

Herstellung 73 (4-Hydroxyphenyl)glyoxal

4-Hydroxyacetophenon (15g, 0,11 Mol) wurde in 70 ml Dioxan und 8,3ml H₂O gelöst. SeO₂ (12,2g, 0,11 Mol) wurde zugesetzt und die Mischung während 18 Stunden auf 8O⁰C erhitzt und dann über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in 150ml H₂O aufgenommen, auf einem Dampfbad erhitzt, mit Aktivkohle entfärbt, auf Kühlschranktemperatur abgekühlt und das Hydrat des Titelproduktes durch Filtration gewonnen, 5,72g. Das wasserfreie Titelprodukt wurde durch Destillation im Kugelrohr-Apparat erhalten; ¹H-NMRo^ (s, 1 H), 6,97 (d, 2H, J = 6Hz), 8,22 (d,2H, J = 6Hz), 9,68 (s, 1H).

Herstellung 74 (2-Naphthyl)glyoxal

2-Acetonaphthalin (15g, 0,088 Mol) und SeO₂ (9,78g, 0,088 Mol) wurden während 14 Stunden bie82°Czum Rückfluß erhitzt. Frisches SeO₂ (4,89g, 0,044 Mol) wurde zugesetzt und das Erhitzen zum Rückfluß während weiteren 18 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, über Diatomeenerde filtriert, das Filtrat zu einem Öl eingeengt, an Silicagel mit 3:1 Hexan:Äthylacetat als Eluiermittel chromatographiert, wobei 5,3g des Hydrats erhalten wurde, das in einem Kugelrohr-Apaprat destilliert, 3,3g des Titelproduktes in Form eines Öls lieferte; ¹H-NMR 7,66 (m, 2H), 8,05 (m, 4H), 8,91 (s, 1 H), 9,81, (s, 1 H).

Claims

worin bedeuten:
η ist 0,1 oder 2;

X ist OH oder OCOR₂, worin R₂ Wasserstoff oder (Cr-CJ-Alkyl bedeutet; R ist Wasserstoff, eine Radikal-Gruppe, die einen unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbaren Ester bildet, oder ein von einem konventionellen beta-Lactam-Antibiotikum abgeleitetes Acyloxymethyl- oder 1-(Acyloxy)äthyl-Radikal; und Ri ist (C₁-C₇)AIkYl, (Cs-CyJCycloalkyl, (C6-C₁₂)Cycloalkylalkyl, (C<j-Ci₂)Alkylcycloalkyl, Adamantyl, Phenyl, (C7-Ci₂)Phenylalkyl, (Cr-C₁₂)Alkylphenyl, (C7-C₁₂)Phenoxyalkyl, Naphthyl, Furyl, (C₅-C₁₀)-Furylalkyl, Benzofuranyl, Benzofuranylmethyl, Thienyl, (C5-Ci_O)Thienylalkyl, Benzothienyl, Benzothienylmethyl,(C5-C8)-N-alkylpyrrolyl, N-PhenylpyrrolyUCn-C^-N-fPhenylalkyDpyrrolyl, (C6-C₁₂)-N-alkyl-pyrrolylalkyl, (C₉-C₁₂)-N-Alkylindolyl, (C₉-C₁₂)-N-Alkylindolylmethyl, (C₉-C₁₂)-N-Alkylisoindolyl, (Cg-C^J-N-Alkylisoindolylmethyl, Indolizinyl, Indolizinylmethyl, Oxazolyl, (C₄-C₉)Oxazolylalkyl, Benzoxazolyl, Benzoxazolylmethyl, Isoxazolyl, (C₄-C₉)lsoxazolylalkyl, Benzisoxazolyl, Benzisoxazolylmethyl, Thiazolyl, (C₄-C₉)Thiazolylalkyl, Benzothiazolyl, Benzothiazolylmethyl, Isothiazolyl, (C₄-C₉)lsothiazolylalkyl, Benzoisothiazolyl, Benzoisothiazolylmethyl, (C₄-C₇)-N-Alkylpyrazolyl, (Cs-CnJ-N-Alkylpyrazolylalkyl, (C₈-Cn)-N-Alkylindazolyl, (Cg-C^-N-Alkylindazolylmethyl, (C₄-C₇)-N-Alkylimidazolyl, (C₅-Cn)-N-Alkylimidazolylalkyl, (Cg-CnJ-N-Alkylbenzimidazolyl, (Ca-CnJ-N-Alkylbenzimidazolylmethyl, Pyridyl, (Ce-CnJPyridylalkyl, Chinolyl, Chinolylmethyl, Isochinolyl, Isochinolylmethyl, Pyrazinyl, (C5-Cio)Pyrazinylalkyl, Chinoxalinyl, Chinoxalinylmethyl, Pyrimidinyl, (Cs-Cn^Pyrimidinylalkyl, Chinazolinyl, Chinazolinylmethyl, Pyridazinyl, (C5-C₁₀)Pyridazinylalkyl, Phthalazinyl, Phthalazinylmethyl,Cinnolinyl oderCinnolinylmethyl; odereinedieserGruppen an aliphatischem, aromatischem oder heterocyclischem Kohlenstoff mono- oder disubstituiert mit Fluor, Chlor, Brom, (C₁-C₄)AIkYl, Phenyl, Hydroxy, (C₁-C₄)AIkOXy, Phenoxy, Benzyloxy, (C₂-C₅)AIkOXyCaTbOnYIoXy, (C₂-C₄)Alkenyloxy, Formyloxy, (C₂-C₅)Alkanoyloxy, (C₂-C₅)Alkoxycarbonyl, (Cr-C^AIkansulfonamido, Cyano, Carbamoyl, (C₂-C₅)Alkylcarbamoyl, Di[(C₁-C₄)-Alkyl]carbamoyl, Aminosulfonyl, (C^CJAIkylaminosulfonyl oder DiI(C₁-C₄)Alkyl]aminosulfonyl, oder

worin, falls Rio und R₁₁ getrennt genommen werden,

R₁₀ Wasserstoff, (C₁-C₄)AIkYl, Phenyl oder Benzyl ist, und R₁₁ Wasserstoff, (C₁-C₄)AIkYl, Phenyl, Benzyl, Formyl, (CH^AIkanoyl, Benzoyl, Phenoxyacetyl, Phenylacetyl oder Phenylacetyl an aromatischem Kohlenstoff substituiert mit Hydroxy oder Amino ist; oder

R¹⁰ und R¹¹ zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Perhydroazepin-, Morpholin-, Piperazin-, N-[(C₁-C₄)Alkyl]-piperazin- oder N-I(C₂-C₅)Alkanoyl]piperazin-Ring bilden; wobei diese Disubstituenten gleich oder verschieden sein können; mit den Einschränkungen, daß kein tetraedrischer Kohlenstoff gleichzeitig an eine Stickstoff- oder Sauerstoffatom und eine Fluor-, Chlor-, Brom- oder zweites Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist; und kein Stickstoff quartär ist; ein pharmazeutisch verwendbares kationisches Salz, wenn die Verbindung eine Carbonsäuregruppe enthält;

ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz, wenn die-Verbindung ein basisches Stickstoffatom enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R Wasserstoff ist, oder eines kationischen Salzes davon eine Verbindung der allgemeinen FormeL

(II)

worin X und R¹ obige Bedeutung haben, mit der weiteren Einschränkung, daß, wenn R¹ eine primäre oder sekundäre Aminogruppe bedeutet, diese Gruppe durch eine Benzyloxycarbonylgruppe geschützt ist, hydrolysiert;

(b) vorhandene Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppen hydrogenolytisch abspaltet;

(c) falls R von Wasserstoff verschieden oder ein kationisches Salz ist, die Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Radikalgruppe, die einen unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbaren Ester bildet, oder einem ein von einem konventionellen beta-Lactam-Antibiotikum abgeleiteten Acyloxyradikal verestert; und

(d) erwünschtenfalls eine gebildete Verbindung, worin R Wasserstoff ist, in die freie Säure oder ein pharmazeutisch verwendbares kationisches Salz, oder eine eine basische Aminogruppe enthaltende gebildete Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß X Hydroxy ist und R¹ Alkyl, Aminoalkyl, Benzyloxyalkyl, Cycloalkyl, Adamantyl, Phenyl, Alkylphenyl, Hydroxyalkylphenyl, Chloralkylphenyl, Alkoxyphenyl, Alkoxycarbonylphenyl, Cyanophenyl, Fluorphenyl, Alkenyloxyphenyl, Hydroxyphenyl, Aminophenyl, Dialkylaminophenyl, Naphthyl, Alkoxynaphthyl, Furyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzyl, Thenyl, Furfuryl, Phenylthiazolyl, N-Alkylimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, N-(Phenylalkyl)pyrrolyl, N-Alkylpyrrolyl, oder N-Alkylindolyl ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß η 0 ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß η 0 ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß R¹ Methyl, t-Butyl, 1-Benzyloxy-imethyläthyl, 1-Methylcyclohexyl, 1-Adamantyl, 1 -Amino-1 -methyläthyl, Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-(Hydroxymethyl)phenyl, 4-(1-Hydroxy-1-methyläthyl)phenyl, 4-(Chlormethyl)phenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Propenyloxyphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Aminophenyl, 4-(Dimethylamino)phenyl, 1-Naphthyl, 2-Äthoxy-1-naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Benzothienyl, Benzyl, 2-Thenyl, 3-Methyl-2-imidazolyl, 2-Phenyl-4-thiazolyl, N-Methyl-2-pyrrolyl, N-Benzyl-2-pyrrolyl, N-Methyl-2-indolyl, N-Methyl-3-indolyl, 3-Chinolinyl, oder 1-Isochinolyl ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß der X-substituierte Kohlenstoff der Seitenkette in der S-Konfiguration:

vorliegt.
7. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß der X-substituierte Kohlenstoff der Seitenkette in der S-Konfiguration vorliegt.
8. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß R Wasserstoff ist und der X-substituierte Kohlenstoff in der S-Konfiguration vorliegt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, gekennzeichnet dadurch, daß R¹ Phenyl ist.
10. Verfahren nach Anspruch 8, gekennzeichnet dadurch, daß R¹ 4-Hydroxyphenyl ist.
11. Verfahren nach Anspruch 8, gekennzeichnet dadurch, daß R¹ Thienyl ist.
12. Verfahren nach Anspruch 8, gekennzeichnet dadurch, daß R¹ Benzyl ist.
13. Verfahren nach Anspruch 8, gekennzeichnet dadurch, daß R¹ Thenyl ist.
14. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß η 1 oder 2 und X Hydroxy sind.
15. Verfahren nach Anspruch 14, gekennzeichnet dadurch, daß R Wasserstoff und R¹ Phenyl oder 4-Methoxyphenyl sind.

Anwendungsgebiet der Erfindung