Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu ksymetylo)penicylanowego.(Pochodne kwasu (Ml-acylo-1-hydiroksymetylo)- pemicylanowego majace strukture czastkowa przed¬ stawiona wzorem 7, w którym n oznacza 0, 1 lub 2, a X oznacza grupe hydroksylowa lub acyloksy- lowa, na ogól znane sa jatko srodki antybakteryjne i/lub inhibitory beta-laktamazy. Mektóre z tych zwiazków same z siebie wykazuja doskonale dziaL lanie antybakteryjne i sa cennymi antybakteryj- nymi srodkami- stosowanymi jako takie w medy¬ cynie i przemysle. Dodatkowo, i czesciej, sa one szczególnie cennymi inhibitorami beta-laktamazy i stosowane sa w polaczeniu z tradycyjnymi anty¬ biotykami beta-laktamowymi (penicylinami i cefa- losporynami) do zwalczania mikroorganizmów opornych lub czesciowo opornych na antybiotyki beta-laktamowe/ poprzez wytwarzanie enzymów beta-laktamazy.Inbibitujace beta-laktamaze 1,1-dwutlenki kwa¬ sów 6-(,lLhydroksyalkiilo)penicylanowych (sulfony) 1 ich estry 3-karboksylowe opisane zostaly przez Kello w opisach patentowych Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr nr 4 287181, 4342 768 i w euro- pejddm opisie patentowym nr 83 977, zas 1,1-dwu- tleootki kwasów Maminoacyloksymetyio)penicylano- wych opisane zostaly w opisie patentowym Sta¬ nów Zjednoczonych Aimeryki nr C506i O4J0u Anty- bakteryjne kwasy B-ClrhjrdroksyalMiloJpenicylano- 15 20 25 30 we i ich 1-tlenki (sulfotlenki) zostaly szeroko opi¬ sane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 42X)7 3i33L Minio, ze rodzaj zwiazków opisanych w tym ostatnio wymienionym opisie mozna by ewentualnie interpretowac, iz obejmuja niektóre ze zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalaizku, to jednak nawet ogólnie nie ujawniono zadnego zwiazku zawierajacego pod¬ stawnik 6^(l-acylo-l-hydroksyalkilowy), który jefit istotny w zwiazkach wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku.W brytyjisjkiiim opisie patentowymi nr 2 0612 200 szeroko opisane zwiazki inhilbitujace beta-laktama- ze o wzorze 8. Znaczenia podstawników Ra„ Rb, Re obejmuja (praktycznie nieograniczona liczbe zwiaz¬ ków. Z uwagi na nieokreslonosc proponowanych w tym opisie zwiazków, niektóre 1,1-dwutlenki zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku moglyby byc do nich zaliczone. Jednakowoz nie wyszczególniono tam zadnego konkretnego zwiazku ani nie podano przykladu preparatywnego jakiegokolwiek zwiazku typu zwiazków otrzymy¬ wanych sposobem wedlug wynalazku., poza tym ani nie sugerowano ani nawet nie wzmiankowa¬ no,, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku sa zwiazkami korzystnymi, o silnym dzia¬ laniu antybakteryjnym i/liub inMbitujacym beta- -laktamaze.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki antybakteryjne i inhibitory beta-laktama- 147 619147 619 3 zy, nalezace do grupy zwiazków przedstawionych wzorem czastkowym 9, w którym n oznacza. Oi, 1 lub 2, a X oznacza grupe hydroksylowa lufo acylo- ksylowa. Do tej grupy zwiazków naleza takze zwiazki wyjsciowe i posrednie. Dokladniej,, sto¬ sunkowo prostym sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie doskonale dzialajace zwiazki anty- bakteryjne i/lufo inhibitory beta-laktamazy o ogól¬ nym wzorze 1, w którym n oznacza 0, 1 lub 2, X oznacza grupe hydroksylowa lub ©pupe OCOCH8, R oznacza atom wodoru lufo grupe pliwaloiloksylo- wa, zas R1 oznacza grupe (Ci—Cytelkilowa, (C5— C7)cykloalikilowa, adamantylowa, fenylowa, (C?— C«)fenylóallkdlowa,, (C7—CwJalkilofenylowa, naftylo- wa, furylowa, tienylowa, (C5—Cio)tienyloalikilowa, benzotienylowa, (C5—C»)-N-alkdlo|pirolilowa, (Cu— Ciay-N-fenyioaitólotfpiroMowa,, (C9—Ci2)-N-alkiloifti- dolilowa, tiazolilowa, (C<—C7)-N-alkiloiiimcdazoMo- wa lufo chinolilowa albo jedna z powyzszych grup podstawiona przy alifatycznym,, aromatycznym lub heterocyklicznym atomie wegla atomem fluoru lub chloru lub grupa (Ci—C«)alklilowa, fenylowa, hy¬ droksylowa, (Ci—C4alkoksylowa, fenoksylowa, (C2—C^alkenyloksylowa, (Ci—Cstelkoksykarbonylo- wa, cyjanowa lub grupia -NR^R11,, w której R10 i R11 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub gru¬ pe (Ci—C4)alkilowa, przy czym zaden wegiiel tetra- hedralny nie jest jednoczesnie przylaczony do ato¬ mu azotu lub tlenu i atomu fluoru lub chloru lub do drugiego atomu azotu lub tlenu i ze zaden atom azotu nie jest czwartorzedowy, oraz ich far¬ maceutycznie dopuszczalne sole kationowe, gdy zwiazek zawiera grupe karboksylowa, lub ich far¬ maceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami, gdy zwiazek zawiera zasadowy atom azotu.W korzystnych zwiazkach X oznacza grupe hy¬ droksylowa, a R1 oznacza grupe alkilowa,, amino- alkilowa, cykloalkilowa, adamantylowa, fenylowa, alkrólofenylowa, hydroksyalkilofenylowa, chloroalki- lofenylowa, alkoksyfenyloWa, alkoksykarfoonylofe- nylowa, cyjanofenylowa,, fluorofenylowa., alkenylo- ksyfenylowa, hydroksyfenylowa, aminofenylowa, dialkiloamfinofenylowa, naftylowa, alkoksynaftylo- wa„ furylowa, tienylowa,. benzotienylowa, benzylo¬ wa, tenylowa, furylowa, tienylowa, benzotienylo¬ wa, benzylowa, tenylowa,, furfurylowa, fenylotiazo- lilowa, N-alkiloimidazolilowa, chinolinyIowa, N-(fe- nyloalkilojpirolilowa, N^alMlopirolilowa lub N-al- kiloindolilowa. Korzystniejsze sa zwiazki, w któ¬ rych n oznacza 0, a R1 oznacza grupe metylowa, t^butylowa, 1-metylocykloheksylowa, 1-adamanty- lowa, l'-amino-ll-metyloetylowa, fenylowa, 4-mety- lofenylowa, 4-(hydroksynietylo)ifenylowa, 4-(l»-hy- droksyHl-metyloetylo)fenylowa, 4- nylowa, 4nmetoksyfenylowa, 2i-metoksyfenylowa, 4- -ipropenyloksyfenylowa, 4Hmetoksykarbonylofenylo- wa, 4-cyjanofenylowa, 4-fluorofenyiowa, 3-hydro- fenylbwa, 4-hydroksyfenylowa, 4Haminofenylowa, Mdimetyloaminojfenylowa, 1-naftylowa, 2-etoksy- ^Innaftylowa, 21-naftylowa, 2-furylowa, 2Htienylowa, 3-tdenylowa, 2-benzotienylowa„ benzylowa, 2^teny- lowa, 3Hmetyio-2-imidazolilowa„ 2-fenylo-4-tiazoli- lowa, Nnmetylo-^Hpirolillowa, N-bemzylo-2r-pirolilo- wa, N-metyio-2rindolilowa, N-metylo-3Hindoldlowa 4 lub 3-chimolinylowa. Najkorzystniejsze zwiazki da¬ lej maja X-podstawiony atom wegla lancucha bocznego w konfiguracji S, co przedstawiono wzo¬ rem lOa.Jako farmaceutycznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1 wymienic mozna sole z kwasem solnym, siarkowym, azoto¬ wym, fosforowym, cytrynowym, maleinowym, bur- 10 sztynowym, benzenosulfonowym, p-toluenosulfono- wym, 2Hnaftalenosulfonowym, metanosulfonowym i innymi.Jako farmaceutycznie dopuszczalne sole kationo¬ we wymienic mozna sole sodowe, potasowe,, wa- 15 pniowe, NrN^di;benzyloetylenodiaminowe, N-mety- loglukaminowe (meglukaminowe), dietanoloamino- we i inne. Korzystnymi solami kationowymi sa sole sodowe i potasowe.Estry, które ulegaja hydrolizie w warunkach 20 fizjologicznych, sa nazywane czesto pro-lekami.Estry takie sa dobrze znane i powszechnie stoso¬ wane w dziedzinie penicylin jako farmaceutycznie dopuszczalne sole. Estry takie na. ogól stosuje sde dla zwiekszenia absorpcji przy podawaniu doust- 25 nym, z tym, ze w kazdym przypadku ulegaja one hydrolizie in vivo do macierzystego kwasu. Ko¬ rzystniejszymi grupami R tworzacymi estry sa grupy (5-metylo-l„3-dioksol-2-on-4-ylometylowa, lH-izobenzofuran-3-on-l-ylowa, gamma-butyrolak- 30 ton^Hylowa- -CH»OCOR* lub -CHR«OCOOR5, w których R« oznacza atom wodoru lub grupe mety¬ lowa, R4 oznacza grupe (Ci—C$)alkilowa, (Ci—Ceh karfooksyalkilowa, karboksycykloheksylowa lub karboksyfenylowa a R5 oznacza grupe (Ci—C«)al- 35 kilowa. Najkorzystniejszymi grupami sa piwaloilo- kisymetylowa i L(etoksykarbonyloksy)etylowa.Estry zawierajace grupy acyloksymetyliowe lub Macyloksyjetylowe pochodzace od tradycyjnych antybiotyków beta-laktamowych moga byc mie- 40 szanymi estrami metandioli, w którym grupa es¬ trowa pochodzi od jednego standardowego dobrze znanego antybiotyku beta-laktamowego zawieraja¬ cego grupe karboksylowa przy weglu alfa pierscie¬ nia beta-laktamowego, przedstawiona wzorem 11. 45 W tej klasie korzystne sa estry, w których grupa estrowa oznacza grupe o wzorze 12, w którym Y oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, (C2— C7)alkanoiloksylowa, (C2—C7)alkoksykarbonyloksy- lowa, benzyloksylowa jednopodstawiona grupa 50 (Ci—C4)alkilowa, (Ci—C4)alkoksylowa lub atom chlorowca. Korzystniejsze sa estry, w których Y oznacza grupe hydroksylowa lub korzystnie atom wodoru.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz- 55 ku stosuje sie w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia infekcji bakteryjnych, które zawieraja, w stosunku wagowym 10: l1—IL: 3, tradycyjny an¬ tybiotyk bela-laktamowy i zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe 60 tworzaca ester ulegajacy hydrolizie w warunkach fizjologicznych. W kompozycjach tych korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa zwiazki wymienione po¬ wyzej. Korzystnymi antybiotykami beta-laktamo- wymi sa penicyliny lub cefalosporyny o ustalonej 65 przydatnosci klinicznej takie jak amoksycylina.5 ampicylina, apalcyliina, azlocyiina, aztreomani. be cainpicylina, karfoenicylina, karbenicylina indany- lowa, kerfoenicylina fenylowa, cefaclor, cefadro- ksyl, cefalorem, cefamandol, cefarnandol nafatowy, cefaparol, cefatrizyna, cefazolina, cefbuperaaon, cefmenoksym, cefonicyd, cefodyzyma, cefoperazon, ceforanid, cefotaksym, cefotiam, cefotcsytyna, cef- pomazol, ceijpitfamid, ceflpirom, cefsulodrin, ceftazy- dyma, ceftioksym, ceftriakson, cefuroksym, cefa- cefcryl, cefaleksyna, cefaloglicyma, cefalorydyn!a» ce- falotyna, cefapiryna, cefradyna, cykiocylina, epicy- lina, furazolocylina, hetacylina, lenampicylina, le- vopropylocylina, mecdlinarn, mezlocyldna, penicylin na G, penicylina V, fenetycylina,, pdperacylina, piwampicylina, sarmoksycylina, sarpicylina, sumcy- lina, talainpicylaiila i tdakarcylina lacznie z ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami. Nazwy stosowane dla antybiotyków beta-lafctamowych sa na ogól nazwami USAN {Nazwy adoptowane przez Stany Zjednocaooe).Korzystne sa równiez kompozycje inhibitorów beta-lakrtamowych otrzymanych sposobem wedlug wynalazku z kwasem 7-{IHl^f4-klarbok8y-6^imida- zolokarbok^araido])-a-&nyloa^ HsulfioniiasifOeiyloteorydyi^ wym.Kompozycje te stosuje sie do leczenia infekcji bakteryjnych u ssaków i podawane sa zewnetrz¬ nie, doustnie lub pozajelitowo w puzeciwtoakfteryj- nie skutecznej ilosci. Preparaty larmaceutyiczne do leczenia infekcji bakteryjnych moga równiez za«- wderac sam zwiazek o wzorze lu Jako zwiazki wyjsciowe i posrednie stosuje sie zwiazki o wzorach 2, 3, 4 i '&, w których n, X i R1 maja znaczenia podane wyzej, z tym, ze maja ewentualnie zabezpieczone grupy hydroksylowe grupami dimetylo-t^butyiosiMlowymi oraz pierw¬ szo- i drugorzedowe grupy aminowe chronione grupami benzylowymi, R7 oznacza grupe fenylo¬ wa, naftylowa, furylowa, benzotienylowa, (C8—Cu)- -N-alkiloindolilowa lub chinolilowa, albo jedna z wymienionych grup R* podstawiona przy aroma¬ tycznym lub heterocyklicznym atomie wegla ato¬ mem fluoru lub chloru lub grupa (Ci—CJalkilo- wa, fenylowa (Ci—C4)alkoksylowa luib dlii[(Ci—C4- aikddolaminowa, w której dwa podstawniki moga byc taMe same lub rózne, ptrzy ozym zaden z te- trahedralnych atomów wegla nie jest jednoczesnie zwiazany z atomem azotu lub tlenu i atomem flu¬ oru lufo chloru, lub drugim atomem azotu lub tle¬ nu i zaden z atomów azotu nie jest czwartorze¬ dowy, R8 oznacza atom wodoru lub grupe mety¬ lowa, a R9 oznacza grupe metylowa lub etylowa.Zwiazki* o wzorach 2 i 4 sa nowe.W zwiazkach o wzorach 2 i 3 korzystnymi zna¬ czeniami R sa grupy wymienione powyzej przy zwiazku o wzorze 1. W zwiazkach o wzorach 4 i 5 korzystnymi znaczeniami R7 sa grupy fenylowa i tienylowa, RR oznacza grupe metylowa, a R9 oznacza' grupe etylowa. Wegiel lancucha bocznego podstawiony grupa hydroksylowa korzystnie wy¬ stepuje w konfiguracji przedstawionej wzorem 13, oznaczonym jako konfiguracja S, gdy nie ma ato¬ mu bromu przy weglu C.6 zas jako konfiguracja 619 s R, gdy przy weglu GJ8 znajduje sie podstawnik bromowy. ' Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu Ml-acyIo-l^ydin)kisymetyto o ogól¬ nym wzorze 1 oraz jego soli polega wedlug wy¬ nalazku na tym, ze hydrodizuje sie zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, w którym X i R1 maja wyzej po¬ dane znaczenie, przy czym gdy R1 zawiera pferw- ^ szorzedowa lub drwgorzedowa grupe aminowa, to grupa ta jest chroniona grupa benzylofcsykarbo- nylowa, z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1^ w którym R oznacza atom wodoru lub jego kationo¬ wej soli, ewentualnie hydrogenolizuje sie benzylo- ksykarbonylowe grupy ochronne i ewentualnie estryfikuje sie powstaly zwiazek do zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe piwaloJlo- ksyrnetylowa, i ewentualnie przeprowadza sie po¬ wstaly zwiazek, w wolny kwas lub farmaceutycz¬ nie dopuszczalna sól kationowa lub prze|)rowadza sie powstaly zwiazek, który zawiera zasadowa grupe aminowa, w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie droga syntezy u przedstawionej schematem 1.W pierwszym etapSe syntezy przedstawionej na schemacie 1 zwiazek dwubromowy o wzorze 6 rozpuszcza sie w suchym rozpuszczalniku obojet¬ nym w srodowisku reakcji, takim jak tetrahydro- so furan, toluen, chlorek metylenu lub ich kombi¬ nacje, które pozostana ciekle w srodowisku reakcji schlodzonym do temperatury —'50 do —1«0K°C i przeprowadza sie reakcje z zasadniczo 1 molowym równowaznikiem reagenta Grignarda, takim jak 35 bromek metylomaignezowy w rozpuszczalniku ete¬ rowym takim jak eter etylowy (reagent ten mozna sporzadzic w laboratorium znanym sposobem lub zakupic w handlu), na ogól dodawanym porcjami przez okres '5^-15 minut utrzymujac przez caly 40 czas tak samo niska temperature reakcji. Calosc miesza sie przez 10—30 minut, aby reakcja zaszla do konca i równowagi, dodaje sie glioksalu o wzo¬ rze R^CO-CHO, w podobny sposób, ewentualnie rozpuszczonego w tym samym lub innym rozpusz- 45 czalniku obojetnym. Miesza sie przez okres od 10 minut do 1, godziny w takiej samej niskiej tem¬ peraturze, po czym przerywa sie reakcje przez dodanie slabego kwasu lub kwasnej soli takiej jak chlorek amonu i wyodrebnia sie produkt po- 50 sredni o wzorze 3 za pomoca znanych sposobów takich jak odparowanie, ekstrakcja i chromato¬ grafia, lacznie z chromatograficznym rozdzialem epimerów odpowiadajacych konfiguracjom R i S lancucha bocznego, przedstawionym wzorami lOa 55 i UOb, gdy na to pozwala trwalosc i róznice polar- nosci. W tym etapie reakcji na ogól przewaza epimer R, zwlaszcza gdy jako rozpuszczalnik sto¬ suje sie toluen.Wyrazenie rozpuszczalnik obojetny w warunkach w reakcji dotyczy kazdego rozpuszczalnika, który nie wywiera wplywu na materialy wyjsciowe, rea¬ genty, produkty posrednie i produkty koncowe, w sposób który by zasadniczo obnizal wydajnosc pozadanego produktu. 85 Wyjsciowy zwiazek dwubromowy z latwoscia147*19 sporzadza sie z odpowiadajacej soU kwasu peni- cylanowego i bromku alltiilu, tak Jak podano w przykladzie preparatywnym opisanym ponizej, w którym przedstawiono wytwarzanie 6,6-dibromope- nacylanaanu aUi-lu.Wymagane glioksale o wzorze R^CO-CHO ko¬ rzystnie stosuje ste swiezo sporzadzone i swiezo oczyszczone. Ich wytwarzanie przedstawiono w przykladach ponizej.Jeden z ogólnych sposobów wytwarzania wy¬ maganych gKoksatt przedstawiony zostal w cyklu syntecy na schemacie 2.W innym sposobie acyiowanie prowadzi sie za pomoca N-(dimetofesyacetyl<)morfoMiny np. tak jak przedstawiono na schemacie 3.Inna, starsza metode ogólna przedstawiono na schemacie 4 (patrz Wagner i Zook, Synthetic Or¬ ganie Chemistry, John Wiley and Sohns, Ine. 1956 str. 288—9, aB^-aM).Nie przedstawiono stereochemii C.fl produktu posredniego o wzorze 3. Tym niemniej w etapie debromowania za pomoca triibutylocyny stereoche- mia C.6 zostala ustalona Jako 6-beia, niezaleznie od stereochemói w pozycji 6 zwiazku o wzorze 3.Etap debromowaaia mozna ewentualnie prowadzic w obecnosci niewielkich ilosci inicjatora wolnych rodników, takiego jak 2X~azo4&~izobu*yronitryl (AIBN) w rozpufigrzainttni obojetnym w warun¬ kach reakcji, takim jak benzen, toluen, zazwyczaj w podwyzszonej temperaturze (np. 60—10K)°C) tak, aby reakcja zachodzjla stosunkowo szybko, z tym, ze temperatura nie powinna byc zbyt wysoka, aby nie powodowac zbednego rozkladu termicznego.Produkty ponownie odbiera sie i oczyszcza zna¬ nym sposobem, jak wymieniono powyzej, z naj¬ czesciej prowadzonym na tym etaptie chromatogra¬ ficznym rozdzialem epdmerów R i S lancucha bo¬ cznego.JesH pozadany jest 1-tlenek lub 1,1-dwutlenek a starka nie znajduje sie jeszcze na odpowiednim stopniu utlenienia, utlenia sie ja do odpowiednie¬ go stadium w trakcie syntezy. Aby uniknac zbyt¬ nio zlozonych mieszanin, gdy pozadane sa 1-tlenki lub 1,1-dwutlenki, utlenianie to przeprowadza sie korzystnie na rozdzielonych epimerach R i S lan¬ cucha bocznego. W celu utworzenia 1^-aifa-tlenku (S—4J1 1-beta-tlenku (S...0) o wzorze 2, w którym n jest równe 1, odpowiadajace siarczki o wzorze 2 (ns0) utlenia sie za pomoca zasadniczo 1 równo¬ waznika molowego nadkwasu, dogodnie kwasu m- ^chloronadfoenzoesowego w rozpuszczalniku obojet¬ nym W warunkach reakcji takim jak chlorek me¬ tylenu lub octan etylu w temperaturze O^SO^C, dogodnie w temperaturze otoczenia. Otrzymana mieszani"ne wyodrebnia sie znanym sposobem ta¬ kim jak ekstrakcja, odparowanie, krystalizacja i chromatografia, laczode z ewentualnym chromato¬ graficznym rozdzieleniem lralfa i 1-beta-tlenków, w tym lub pózniejszym etapie prowadzonej syn¬ tezy. W celu utworzenia 1^1-dwutlenku (sulfonu) o wzorze 2* w którym n Jest równe 2, siarczek utlenia sie za pomoca co najmniej dwóch równo-. wazników molowych nadkwasu z zachowaniem warunków i wyodrebnianiem takim jak podano powyzej dla sulfotlenków.Jesli pozadany produkt koncowy zawiera jako X grupe OOOR*, w tym etapie syntezy korzystnie 5 prowadzi sie równiez acyiowanie standardowymi sposobami acylowamia stosujac na przyklad odpo¬ wiedni bezwodnik (lub reagent fortaylowa^ taki jak kwas acetomrówkowy) w obecnosci pirydyny.Podobnie grupy propenylowe, które ochraniaja grupy hydroksylowe korzystnie usuwa. A na tym etapie syntezy, dogodnie za. pomoca lagodnej hy¬ drolizy kwasowej katalizowanej HgCUriHgO w tem¬ peraturze otoczenia. ^ ^^ w W koncowym etapie syntezy zwiazków o wzorze - ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, usuwa sie grupe aiKlówa, zazwyczaj z jednoczes^ nym tworzeniem i wyodrebnianiem produktu w postaci soli sodowej lub potasowej. Przek*z*s£ ,0 to dogodnie przeprowadza sie przez reakcje\" ufi sadnkzo 1 molowego równowaznika etytokapronla- nu sodowego lub potasowego (lub foniejHfcbifló- wej soli karboksylowej) w obecnosci katiwtyiz- nych iilosci tetrakMtriferiyloto^ u czaj W* molowych) i teifenyiofosfIny (zazwjwzai z^—ao*/* molowych} w rozpuszczalniku obojetinym w warunkach reakcji, korzystnie takim, w którym reagenty sa rospuszczaline, natomiast sól pozada¬ nego produktu z metalem alkalicznym jest stoatte* M kowo niarozpuflzczalna. Szczególnie odpowiednia w tym przypadku jest sól potasowa 2-etyiokapro- nianu w kwasie octowym jako rozptwzczalniku.Jesli sól nie wytraci sie, mozna ja wytracic przea dodanie dalszego nieroapusaczalnika takiego Jak 35 eter, lub alternatywnie wyekstrahowac do wody i wydzielic suszac przez wymrozarrie. Nawet, gdy produkt wytraci sie lub zostanie wytracony z mie¬ szaniny reakcyjnej, zazwyczaj rozprowadza sie go w wodzie, odsacza zanieczyszczenia lub ekstrahuje ^ i ponownie wyodrebnia suszac przez wymrozenie.Temperatura w tym etapie usuwania grup ochron¬ nych nie jest krytyczna i np. wynosi 0—<5fO°C. Naj- dogodniej stosuje sie temperature otoczenia.W trakcie wyodrebniania, sól ewentualnie prze- 45 ksztalca sie do wolnego kwasu za pomoca metod standardowych np. przez zakwaszenie wodnego roztworu sali i ekstrakcje wolnego kwasu do roz¬ puszczalnika organicznego niemieszajacego sie z woda.M Równiez inne farmaceutycznie rozpuszczalne so¬ le kationowe zwiazków o wzorze 1 z latwoscia sporzadza- sie znanymi sposobami. Na przyklad, równowaznik wodorotlenku, weglanu lub kwasne¬ go weglanu kationu lub aminy laczy sie z kwasem » karboksylowym w organicznym lub wodnym roz¬ puszczalniku, korzystnie w obnizonej temperatu¬ rze (np. (?—i&°C) przy intensywnym mieszaniu i powolnym dodawaniu zasady. Sól wyodrebnia sie przez zatezenie i/lub dodanie nierozpuszczalnika. m Podobnie znanymi sposobami sporzadza sie far¬ maceutycznie dopuszczalne sole addycyjne zwiaz¬ ków o wzorze 1. Na przyklad, ih równowaznik kwasu laczy sie ze zwiazkiem o wzorze 1 w po¬ staci wolnej aminy w rozpuszczalniku organicz- •5 nym lub wodno organicznym. Sól wyodrebnia* Sie147619 N przez zatezenie i/lub dodanie nierozpuszczalnika.Jak podano powyzej, sól badz wydziela sie bezpo¬ srednio z mieszaniny reakcyjnej nip. bez wyodreb¬ nienia wolnej aminy, badz za pomoca podobnych technik zatezania i/lub dodania* nierozpuszczalnika.Gdy pierwszo- i drugorzedowe grupy aminowe chronione sa grupami benzyloksykarbonylawymi, wymienione grupy ochronne usuwa sóe przez uwo¬ dornienie na katalizatorze z metalu szlachetnego w rozpuszczalniku obojetnym znanym sposobem.Korzystnym metalem szlachetnym jest pallad, ko¬ rzystniej pallad na nosniku takim jak wegiel lub ziemia okrzemkowa. Temperatura i cisnienie nie sa istotne, ale w celu zmniejszenia do minimum reakcji ubocznych, korzystnie dobiera sie warunki lagodne cip. 0—60°C, dogodnite temperature oto¬ czenia i cisnienie 0,1—0,8 MP&.Posrednie zwiazki o wzorze 2, w którym R1 zawiera grupe —CHi— w sasiedztwie grupy kar- bonylowej, sporzadza sie za pomoca sekwencji re¬ akcji przedstawionych na schemacie 5, na którym RT, R* i R* maja wyzej podane znaczenie.Reakcje Orignartia i debromowanie wodorkiem tributylocyny prowadzi sie w sposób opisany po¬ wyzej. HydroMze przeprowadza tle w lagodnych warunkach. Najkorzystniej przebiega tea proces, gdy R7 oznacza grupe lenylowa lub tteiylowa.Wyjsciowy aldehyd dla tej syntezy z latwoscia sporzadza sie przez katalizowana zasada konden¬ sacje aldehydu aromatycznego lub heterocyklicz¬ nego z z-IMalkokayJiaJakokBylacetaldehydiem, z rów¬ noleglym odwodnieniem wedlug schematu 6.Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza ester ulegajacy hydrolizie in vivo, sporzadiza sie z odpo¬ wiadajacych wolnych kwasów lub soli kationo¬ wych za pomoca znanych sposobów (patrz na przy¬ klad amerykanskie opisy patentowe nr nr 306(1 9*54, 4234579, 42OT101, 4342603, 4452 706, 4342096, 4 348264, 4416801; & 4407 9124). Korzystne sposoby wytwarzania podano ponizej w przykladach.Ewentualnie ester zawierajacy zasadowa amine lub karboksylowa grupe funkcyjna przeksztalca sie do «oli addycyjnej z kwasem lub soli kationowej odpowiednio wedlug sposobu przedstawionego w poprzednim ustepie.Zwiazki o wzorze 1 moga byc sprzezone z inny¬ mi pochodnymi penicyliny tworzac skonjugowane estry, w którym rodnik estrowy acylometylowy pochodzi od tradycyjnej penicyliny. Dogodnie spo¬ rzadza sie je z soli (korzystnie z soli tetrabutylo- amoniowej) odpowiadajacego zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru i estru chlo- rowcometylowego (korzystnie estru jodometylowe- go) penicyliny w postaci zabezpieczonej, gdy peni¬ cylina ta zawiera grupy funkcyjne pierwszo- i drugorzedowej aminy oraz kwasu karbokisylowego.Korzystne grupy zabezpieczajace usuwa sie latwo raczej przez hydrolize ndiz wodorolize, zwlaszcza gdy R1 oznacza grupe aromatyczna, heteroaroma- tyczna lub grupe, która zawiera podwójne wiaza¬ nie skonjugowane z grupa karbonylowa lancucha bocznego. Moga to byc na przyklad enamimy (np. pochodne acetooctowe) i estry fenylowe. Przykla¬ dem jest droga otrzymywania zwiazków o wzorze 2, w którym R ma postac korzystnego rodnika o wzorze 12, zdefiniowanego powyzej. Jesli nie jest aktualnie dostepna, wymagana ampicyline przeksztalca sia najpierw w sól kationowa. Sól 5 ta moze byc sola nieorganiczna taka jak sól me¬ talu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych lub sola organiczna taka jaik sól trzeciorzedowej aminy lub czwartorzedowa sól amoniowa. Ten ostatni typ soli jest korzystny, najkorzystniejsza 10 jest sól tetrabutyloamoniowa. Wymagane sole ka¬ tionowe z latwoscia sporzadza sie znanymi sposo¬ bami Na przyklad sól tetrabutyloamoniowa do¬ godnie sporzadza sie przez polaczenie, równomolo- wej ilosci pochodnej penicyliny w postaci kwa- w sowej i wodorotlenku tetrabutyloamoniowego w mieszaninie wody i niemieszajacego sie rozpusz¬ czalnika obojetnego takiego jak chloroform. War¬ stwe organiczna oddziela sie, suszy (z pomoca srodka do suszenia Jub azeotropowo) a sól od- 20 zyskuje przez odparowanie do sucha.Powyzsze sole poddaje sie nastepnie reakcji z co najmniej jednym równowaznikiem acetooctanu (Ci—C,)alMlu, dogodnie acetooctanu metylu, w roz¬ puszczalniku obojetnym, w temperaturze 10—TOfC 25 Korzystne jest uzycie nadmiaru estru acetoocta- nowego w celu ulatwienia reakcji, a w rzeczy¬ wistosci sam ester moze sluzyc za rozpuszczalnik w reakcja. W ten sposób otrzymuje sie zwiazek enamflnowy o wzorze 14, w którym Y ma znacze- 80 nie podane powyzej, R" oznacza grupe (Ci^-C»)al- kilowa a M+ oznacza kation taki jak podano w poprzednim ustepie. Wode, która tworzy sie w procesie na ogól usuwa sie badz przy uzyciu srod¬ ka suszacego badz przez destylacje azeotropowa 35 np. z benzenem a produkt odzyskuje sie przez odparowanie.Powyzsza enamjne, jeszcze w postaci soli1 (ko¬ rzystnie soli tetrabutyloamoniowej) poddaje sie na¬ stepnie reakcji w typowych warunkach przemiesz¬ czania nukleofilowego z co najmniej jednym rów¬ nowaznikiem Jodku chlorometylu.Gdy sola jest amina czwartorzedowa taka jak sól tetrabutyloamoniowa, nuUdeofllowe przemiesz- 45 czernie nastepuje szybko w lagodnych warunkach np. 0M5ft°€, dogodnie w temperaturze pokojowej, w rozpuszczalniku obojetnym takim Jak aceton.Chociaz w nastepnym etapie mozna stosowac bezposrednio ester chlorometylowy, korzystnie naj- m pierw przeksztalca sie ester chlorometylowy W odpowiadajacy ester jodometylowy.Warunki szcze¬ gólnie odpowiednie dla tego celu obejmuja kon¬ taktowanie estru chlorometylowetgo z jodkiem sodu w acetonie, w temperaturze 0-^5O°C, az do zasad- 55 niczego zakonczenia reakcji. Ester jodometylowy poddaje sie nastepnie reakcji w rozpuszczalniku obojetnym, w temperaturze 0^-6O°C z sola poza¬ danego zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, sporzadzona jak opisano powyzej. 60 I znów korzystna sola jest sól tetrabutyloamonio¬ wa.W koncu powyzsze estry enaminowe hydrolizuje sie w warunkach lagodnie kwasnych w rozpusz¬ czalniku wodnym, skladajacym sie po prostu z ** wody lub wody i rozpuszczalnika organicznego 40147 619 11 mieszajacego lub niemieszajacego sie z woda, obo¬ jetnego w warunkach reakcji, w temperaturze 0^5K)°C, dogodnie w temperaturze otoczenia. Szcze¬ gólnie korzystne warunki stanowi dwufazowy uklad wody i octanu etylu w temperaturze oto¬ czenia. Dogodnie stosuje sie 1 równowaznik moc¬ nego kwasu takiego jak HC1 lub sól sulfonianowa i wyodrebnia sie produkt w postaci soli addycyj¬ nej tego kwasu.Jak podano powyzej, niektóre ze zwiazków o wzorze 1, na ogól te, w których R oznacza atom wodoru, maja dzialanie antybakteryjne. Dzialanie takie wykazano przez pomiar minimalnych stezen inhibitujacych (MIC) w \igf kroorganizmom. Oznaczenia prowadzono metoda zalecana przez International Collaboratiure Study on Antibiotic Semsitiwty Testing (Ericcson and Shetrris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scan- dfriav, Supp. 217, Section B: 64r-^l8i [19«?1'] przy uzyciu agaru z plynem infuzyjnym mózgowo-ser- pnwym (HBJ) oraz urzadizenia replikujacego ino- Vulum. Probówki z calonocna hodowla rozcienczo¬ no IGOnkrotnie sporzadzajac inokulum standardo¬ we (Wf^O^-dO^m komórek w przyblizeniu 0i,OCl2 ml n.mieszczrno na powierzchni agaru; 20 ml agaru BHJ (szalke). Stosowano dwanascie 2-ferotnych rozeienczen badanego zwiazku przy poczatkowym stezeniu badanego leku wynoszacym 20*0 \**&fonl.Przy ocenie plytek po 1*8 godzinach w temperatu¬ rze 37°C nie brano pod uwage pojedynczych kolo¬ nu. Za wrazliwosc (MIC) badanego organizmu przyjeto najnizsze stezenie zwiazku zdolne do spo¬ wodowania calkowitego zahamowania rozwoju, we¬ dlug oceny nieuzbrojonym okiem. ^p zwiaizki o wzorze 1, które wykazuja dziala¬ nie antybakteryjne in vitro sa zatem przydatne jsko przemyslowe srodki antybakteryjne na przy¬ klad do traktowania wody. niszczenia sluzu, kon¬ serwacji farb i drewna, jak równiez do stosowa¬ nia zewnetrznego u ssaków. W przypadku uzycia t^rth zwiazkówz jako leku zewnrtrznego. czesto 1 zgodnie jest zmieszac skladnik aktywny z nie¬ toksycznym nosnikiem, takiiim jak olej roslinny lub mineralny, badz krem zmiekczajacy. Mozna go równiez rozpuscic lub zdyspergowac w rozcien- ozalniikach lub rozpuszczalnikach cieklych takich jak woda, alkanole. glikole lub ich mieszaniny.W wiekszosci przypadków odpowiednie stezenia skladnika aktywnego wynosza okolo 0^1—roP/o wa¬ gowych w przeliczeniu na cala kompozycje.Jak równiez wskazano powyzej, zwiazki o wzo¬ rze 1 na ogól sa dostatecznie aktywne przeciw- bakteryjnie; aby znalezc zastosowanie jako syste- rroiczne srodki antybakteryjne, zwlaszcza gdy lan¬ cuch boczny jest w korzystnej konfiguracji S. Dla oznaczenia takiej aktywnosci in vivo wywoluje sie u mysizy ostre infekcje doswiadczalne przez sródotrzewnowe wszczepienie myszom standaryzo^ wanej hodowli badanego organizmu zawieszonego w 5°/o wieprzowej mucynie zoladkowej. Ostrosc infekcji jest standaryzowana, tak ze myszy otrzy¬ muja dawke smiertelna organizmu (dawka smier¬ telna stanowi minimum inokulum organizmu wy¬ magane do zgodnego zabicia 1'OtOf/o zainfekowanych 12 nieleczonych myszy stanowiacych próbe kontrol¬ na). Badany zwiazek o wzorze' 1 podaje sie w róz¬ nych dawkach p.o. lufo i.p. grupie zainfekowanych myszy. Przy koncu próby, aktywnosc mieszaniny ocenia sie przez policzenie liczby zwierzat, które przezyly z grupy leczonej, przy danej dawce.Aktywnosc wyrazono jako •/• zwierzat, które prze¬ zyly przy danej dawce lub obliczano jako PDM (dawka, która chroni '5<)P/o zainfekowanych zwie- 10 rzat).Bardziej ogólnie, zwiazki o wzorze 1 sa szcze¬ gólnie cenne jako silne inhibitory beta-laktamazy bakteryjnej. Dzieki temu mechanizmowi zwieksza¬ ja one swoja wlasna skutecznosc a takze anty- bakteryjna skutecznosc tradycyjnych antybiotyków beta^lafotamowych (penicylina,, cefalosporyna) prze¬ ciw wielu mikroorganizmom, zwlaszcza tym, które produkuja beta^laktamaze. Tak wiec, zdolnosc wy¬ mienionych zwiazków o wzorze li in yitro ocenia- 20 na jest równiez przez zdolnosc zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom wodoru, mhibi- towania hydrolizy pewnych antybiotyków beta* -laktamówych przez enzymy beta-laktamazy. Na przyklad, hydrolize ampicyliny i penicyliny G ozna-i cza sie metoda mikrojodometryczna Novicka [Blo¬ chem. J. 83, 2J3fó (196i2)]., podczas gdy hydrolize ce^ falorydyny mierzy sie nastepnym zwiekszeniem ahsorfoancji w ultrafiolecie przy 2&5 m [0'CaUa- ghan i in., Antimicrob. Agents Chemother. 1$68 str. '5P7M613 (IOW)]. Warunki dla obu prób sa iden¬ tyczne: 0,5 m roztwór fosforanu amonu, pH 6*6 i temperatura 37°(X Reakcje inicjuje sie przez dodanie beta-laktamazy wolnej od komórek, z wy- OE jatkiem przypadku prób inkubacji wstepnej, w 35 której inhibitor i enzym inkubowano razem w mieszaninie próbnej przez 101 minut przed zaini¬ cjowaniem reakcji przez dodanie substratu. Dla wolnego od komórek ekstraktu Staphylococcus au- reus, Escherichia coli, Klebstella pneumoniae i Pseduomonas aeruginosa substratem jest ampicy¬ lina w stezeniu 33 mikrowioli 013' Mgllml). Typowe specyficzne aktywnosci preparatów beta-laktamazy wynosza odpowiednio 60110, m&W\, 26»0i i 7I& mikro- moli/godzine na mg bialka. Penicylina G (1313 mi- kromolli) stanowi suibstrat stosowany z beta-lakta- maza Euterobacter cloacae,. która wykazuje typo¬ wa specyficzna aktywnosc 10 0001 mikromoli/lgo- dzine na mg bialka. 50 Ekstrakty wolne od komórek sporzadza sie przez obróbke ultradzwiekowa (stosujac trzy 3»0Lkrotne wielkosci rozpadu w temperaturze 4°C\ z wyjat¬ kiem S. sureus, który rozrywano przy uzyciu pra¬ sy francuskiej) hodowli hodowanej w roztworze 58 infuzyjnym mózgowo sercowym n& obrotowej wy- trzasarce-iokubatorze. Dla szczepów S, aureus, P. aeruginosa i E. cloacae synteze beta-laktamazy od nowa wzbudza sie przez rozwój hodowli fazy log. w obecnosci stezen penicyliny G mniejszych od so toksycznych, w stezeniach HO^ IOW) i 3K)k0i mikrog/ /ml odpowiednio, przez 2,5, godziny.Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 do zwiekszania skutecznosci antybiotyków foelta-laktamowych moze byc oceniona w nawiazaniu do prób, w których « oznacza sie wartosc MIC samego antybiotyku i aa-147 619 13 B H w k »i g CO 3 •< •< A w 8 *" IA £ 3 A u 8 A B | 10 CO "3 SIS i 5 A |a i s § A S A A Cfl i ca 13 (0 § § £ A 8 £ w S e|§£ £ AA 8 s .9 w CO co # & * «J 8 ais CA ca A w H Q !« H|§ A K B A S g G Q HH I h-1 X 'X S 8 A B i 2ig A 8 A I w. 8 IW 8 S X lx X iX147*19 15 -o .o € I S 8 A ca 8 8 S 9 A a £ £ 3 Q til K 8 8 A 2 g 6 s a i 2 03 3 3 2 & * X « s ca .8 ca 8 ca 2 ca % ca S 8 ca S? ca 8 51 ca S § g SB A ca S 9 s £ i 8 £ 2 8.S $ 2 16 Oj ki si |A § co 8 co Cfl £ 8 s 33 S A u-B ||17 mego zwiazku o wzorze 1 (R oznacza atom wodo ru). Te wartosci MIC porównuje sie nastepnie z wartosciami MIC otrzymanymi dla kompozycji danego antybiotyku ze zwiazkiem o wzorce 1, w którym R oznacza atom wodoru.Gdy sila dzialania antybakteryjnego takiej kom¬ pozycji jest znacznie wieksza niz moglaby wynikac z sily dzialania poszczególnych zwiazków, uwaza sie to za zwiekszenie aktywnosci. Wartosc MIC kompozycji mierzy sie za pomoca metody opisanej przez Barryego i Saoatha w Manual of Cltoical Microbiology, wyd. Lenette, Spauldimg and Truant II wyd. UH4, American Society of Microbiology.Wyniki podane w ponizszej tabeli dowodza, ze zwiazki o wzorze 1 maja dzialanie antybakteryjne i dzialanie synergiczne w kompozycji z ampicylina wobec róznych mikroorganizmów wymienionych w tej tabeli, w tym szczepu Slaphyiococcus aureus opornego na antybiotyki. Kreska w tabeli oznacza, ze próby z danym mikroorganizmem nie przepro¬ wadzono, a stosowane w niej skróty maja naste¬ pujace znaczenie: PS ~- przedluzony synergizm, S — synergizm, A — dzialanie addytywne, N — brak dzialania, NI — brak interpretacji.Zwiazki o wzorze I na ogól zwiekszaja anty- bakteryjna skutecznosc antybiotyków beta-lakta- mowych równiez in vivo. To znaczy, ze obnizaja ilosc antybiotyku, która potrzebna jest do ochrony myszy przeciw dawce inokulum niektórych bakte¬ rii produkujacych beta-laktamaze, która w prze¬ ciwnym razie bylaby smiertelna. Takie próby in vivo prowadzi sie w sposób opisany powyzej dla pojedynczego srodka, ale w tym przypadku myszy podaje sie dawke kombinacji zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub estru ule¬ gajacego hydrolizie in vliivo i badanego antybioty¬ ku beta-laktamowego.Dla oznaczenia czy dany szczep bakterii jest wrazliwy na dany zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe acyloksymetylowa pochodzaca od antybiotyku beta-laktamowego nie jest konieczne prowadzenie prób in vivo. Natomiast mierzy sie sposobami opisanymi powyzej MIC równomolowej V: 1 mieszaniny zwiazku o wzorze 1, w ktÓTym R oznacza atom wodoru i odpowiedniego antybiotyku beta-laktamowego.Zdolnosc zwiazku o wzorze 1, w którym R ozna- eza atom wodoru lub ester ulegajacy hydrolizie in vivo, do zwiekszania skutecznosci antybiotyku beta-laktamowego przeciw bakteriom produkuja¬ cym beta-laktamaze, powoduje, ze sa one cenne przy wspólnym podawaniu z antybiotykami beta- -laktamowymi w leczeniu infekcji bakteryjnych u ssaków zwlaszcza u ludzi. W leczeniu infekcji bakteryjnych zwiazek o wzorze 1 moze byc zmie¬ szany z antybiotykiem beta-lakitamowym i w ten sposób oba srodki podaje sie równoczesnie. Alter¬ natywnie srodek o wzorze 1 moze byc podawany oddzielnie w trakcie leczenia antybiotykiem beta- -laktamowym. W niektórych przypadkach korzyst¬ ne bedzie podawanie pacjentowi wstepnie zwiazku o wzorze 1 przed rozpoczeciem leczenia antybioty¬ kiem beta-laktamowym.Przy równoczesnym podawaniu zwiazku o wzo- •19 1* podaje sie mieszanine zwiazku o wzorze 1 i anty¬ biotyku w pojedynczym preparacie. Taka* kompo¬ zycja farmaceutyczna bedzie normalnie zawierac ( antybiotyk beta-laktaraowy, zwiazek o wzorze 1 rze 1; i antybiotyku beta-laktamowego korzystnie i okolo 5 do okolo 8KWt wagowych farmaceutycz¬ nie dopuszczalnego nosnika* lub rozcienczalnika.Nosnik lub rozcienczalnik dobiera sie odpowiednio do zamierzonego sposobu podawania. Przy poda¬ waniu doustnym sporzadza sie tabletki, kapsulki, limgwetki, saszetki, proszki, syropy, eliksiry, roz¬ twory i zawiesiny wodne i podobne, zgodnie ze standardowa praktyka. Stosunek skladnika- aktyw- ^ nego i nosnika bedizie oczywiscie zalezec od cha¬ rakteru chemicznego, rozpuszczalnosci i trwalosci skladnika aktywnego, jak równiez od rozwazanej drogi podawania*. W przypadku tabletek doustnych powszechnie stosowane nosniki obejmuja laktoze, M cytrynian sodu i sole kwasu fosforowego. Zwykle w tabletkach stosuje sie rózne srodki dezintegru¬ jace takie jak skrobia, srodki, poslizgowe takie jak stearynian magnezu, siarczan sodowo-laurylewy i talk. Do podawania doustnego w postaci kapsulek OT przydatnymi rozcienczalnikami sa laktoza i glikole polietylenowe o wysokim ciezarze czasteczkowym, np. glikole polietylenowe o ciezarach czasteczko¬ wych 2000-^40001. Gdy do podawania doustnego pozadane sa zawiesiny wodne, skladnik aktywny ao laczy sie ze srodkami emui^tgujacymi lub zawiesza¬ jacymi. Mozna ewentualnie dodac srodki slodzace i/Lub aromatyzujace. Do podawania' pozajelitowego, które obejmuje iniekcje domiesniowe, sródotrzew- nowe, podskórne lub dozylne zazwyczaj sporzadza 35 sie sterylne roztwory skladnika aktywnego, na¬ stawia sie odpowiednie pH roztworów i buforuje.Do podawania dozylnego, powinno sie regulowac calkowite stezenie substancji rozpuszczonych, aby preparat byl izotoniczny. Przy podawaniu oddziel- nym zwiazków o wzorze 1, preparaty sporzadza sie w podobny sposób.Gdy zwiazek o wzorze 1 stosuje sie w polacze¬ niu z innym antybiotykiem beta-laktamowym, zwiazki te podaje sie doustnie lub pozajelitowe 45 np. domiesniowo, podskórnie lub sródotrzewnowo.Chociaz lekarz w koncu zadecyduje o dawkowaniu leku, stosunek dzienny dawek zwiazków o wzo¬ rze 1 i antybiotyku beta-Jaktamowego bedzie nor¬ malnie zawarty w zakresie okolo 1: li)—3:1 wa- 50 gowo. Ponadto, gdy zwiazki o wzorze l stosuje sie w kombinacji z innym antybiotykiem beta-lajkta- mowym, dzienne dawkowanie doustne kazdego skladnika bedzie normalnie wynosic od okolo 10 do okolo 200 mg/kg wagi ciala a dzienne dawko- 55 warnie pozajelitowe kazdego skladnika bedzie nor¬ malnie wynosic okolo 5 do okolo 30 mgiAkg wagi ciala. Dawki te beda na ogól podzielone. W nie¬ których przypadkach lekarz moze ustalic dawko¬ wanie poza podanym zakresem, gdy to okaze sie 60 konieczne.Jak wiadomo pewne zwiazki beta-laktamowe sa skuteczne, gdy podawane sa doustnie lub pozajeli¬ towo, podczas gdy inne sa skuteczne tylko przy podawaniu pozajelitowym. Gdy zwiazek o wzorze 65 1 ma byc stosowany równoczesnie (np. zmieszany)147 619 19 20 z antybiotykiem beta-laktamowym, który jest sku¬ teczny tylko przy podawaniu pozajelitowym, wy¬ magany bedzie preparat obu skladników do poda¬ wania pozajelitowego. Gdy zwiazek o wzorze 1 ma byc stosowany równoczesnie (zmieszany) z an¬ tybiotykiem beta-laktamowym, kt6ry jest skutecz¬ ny przy podawaniu doustnym i pozajelitowym, mozna sporzadzac kombinacie odipowdednie zarów¬ no do podawania droga doustna jak i pozajelito¬ wa.Ponadto mozliwe jest podawanie preparatów za¬ wierajacych zwiazki o wzorze 1 doustnie, przy jednoczesnym podawaniu antybiotyku beta-lakta- mowego pozajelitowo i równiez mozliwe jest po¬ dawanie preparatu zawierajacego zwiazek o wzo¬ rze 1 pozajelitowo, przy równoczesnym podawaniu antybiotyku beta-laktamowego douistnie.Gdy stosuje sie sam antybakteryjny zwiazek o wzorze 1 w celu zwalczania infekcji bakteryj¬ nych u ssaków, zwlaszcza u ludzi, zwiazek ten podaje na sam lub zmieszany z farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnikami lub rozcienczalnikami w sposób podlany powyzej. iPrzy uzyciu samych bardziej aktywnych zwiaz¬ ków o wzorze 1 w celu zwalczanlia infekcji bakte¬ ryjnych, dawka dzienna bedzie podobna do dawek innych klinicznie przydatnych antybiotyków beta- -Jaktamowych. Chociaz lekarz ostatecznie zadecy¬ duje o dawce stosowanej dla ludzi, zwiazki te beda normalnie stosowane doustnie w dawkach w zakresie od okolo 2ft do okolo im m&fcg wagi cialaAMen i pozajelitowo w dawkach w zakresie od okolo 10 do okolo IW mgftcg wagi cialaAMen, zazwyczaj w podzielonych dawkach. W niektórych przypadkach lekarz moze ustalic dawki poza tym zakresem.Niniejszy wynalazek ilustruja nastepujace przy¬ klady gdzie etapy A, B, C, Fy G, dotycza otrzy¬ mywania pólproduktów, etap D dotyczy sposobu wg projektu tj. usuwania grupy alkilowej, etap E usuwania grupy ochronnej, etap H estryffikacjft.Uzyte w tekscie skróty oznaczaja: THF — tetra- hydrofuran, AIBN — ¦ azo-bdJs-izobutyironditryl, DMAP — 4-dimetyloaminopirydyne, DMF — di¬ metyloformamid, DMSO — sulfotlenek dimetylu, tle — chromatografie cienkowarstwowa na plyt¬ kach z zelu krzemionkowego przy wykrywaniu za pomoca nadfioletu i/lub rozpylanie KMnO*, 1H- -nmr — widmo protonowego magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego, delta w ppm w CDC13 przy 60 MHz, o ile nie zaznaczono inaczej, wszystkie operacje prowadzono w temperaturze otoczenia, wszystkie roztwory suszono nad Na^504, wszystkie rozpuszczalniki odpedzano pod próznia i gdy za¬ chodzila potrzeba uzyskania pozadanego pH nasta¬ wiano je rozcienczonym NaOH lub rozcienczonym HC1.Etap A — reakcje Grignarda Przyklad IA, (Mwomo-Ml-hydroksy-Wreto- -2r-(fenylo)-etylolpenicylandan allilu W atmosferze azotu rozpuszczono 23,4 g 00,069 mola) a^Mibromopenicylanianu allilu w 20O ml kawka dodano w przeciagu ponad 10 minut bro- THF i ochlodzono do temperatury — TO^C. Strzy- mek metylomagnezowy (1® ml, 3,1 m w eterze, 5 0,050 mola) utrzymujac temperature —7©°C w trakcie dodatkowego mieszania jeszcze przez 115 minut. W miedzyczasie swiezo sporzadzony fenylo- glioksal (0 g, 0,067 mola) oddzielnie rozpuszczono w 100 ml THF ochlodzonego do temperatury 10 —78°C. Rurka przeniesiono zimny roztwór Gri- gnarda do roztworu gldotosalu w przeciagu 10*—a»5 minut i mieszanine mieszano przez 30 minut w temperaturze —7®°C. W celu przerwania reakcji przelano do mieszaniny reakcyjnej równa objetosc LS nasyconego roztworu NH^Cl i -krotnie wyekstra¬ howano po 5O0 ml eteru. Ekstrakty eterowe pola¬ czono, przemyto 500 ml wody a nastepnie 500 ml solanki, osuszono i odparowano otrzymujac 28 g oleju, który chromatografowano rzutowo na 700 g M zelu krzemionkowego stosujac jako eluent 1:1 eter/heksan i sprawdzajac za pomoca tle. Frakcje zawierajace produkt popaczono i odparowano otrzymujac tytulowy produkt w postaci oleju w ilosci 12,01 g (4J5P/d), tle Rf 0,6 (1:1, octan etylu: M : heksan), 0,4 (1:2 octan etylu: heksan). Nalezy rozumiec, ze produkt ten stanowi mieszanine di- astereoizomerów R i 3 lancucha bocznego o nie- wyszczególnionej stereocheanii C.6.Przyklad IIA. 6hbromo^6^[l»-hydroksy-2Mketo- ao -Mfenyio)etylo]pe!nicylanian benzylu iPostepowano wedlug przykladu IA, z tym, ze zamiast eteru stosowano do ekstrakcji) octan etylu i przeksztalcono 8,30 g (OyOEIli mola) 6,6-diibromo- pemicylanianu benzylu i 3,0 g (0,084 mola) fenylo- 35 glioksalu do produktu tytulowego, który oczyszcza¬ no za pomoca chromatografii rzutowej na plytkim zlozu zelu krzemionkowego stosujac jako eluent 4:1 heksan:octan etylu. Otrzymano 1,8 g pro¬ duktu; tle Rf 0V5 (I&:1 heksan:octan etylu); przy- ^ puszcza sie, ze jest to mieszanina %: 1 ddastereo- izomerów R i S lancucha bocznego o ndewyszcze- gólnionej stereochemii CO; lH^nmr: 1,36 i 1,5© m, 3H\ 1,59 (2s, 1H), 5,212, (s, 2H), 5,4® i 5,811, (Bis, ffl), 5,50 i 5,65 45 (2d, 1H), 7,32^7,33 (m, 10H.Przyklad IIIA. G-bromo-MR i S-il^-hydroksy- -B-oksopropylo)(penacylanaan allilu Postepujac sposobem wedlug przykladu la, z tym, ze zamiast eteru stosowano do ekstrakcji so octan etylu po zatrzymaniu reakcji NH4C1, prze¬ ksztalcono 2,7 g (OjOKJflO mola) 6,6- nianu allilu i 0,5" g (0,OK3l6©» mola) glioksalu metylu do produktu tytulowego w postaci 2,6 g oleju, który nastepnie chromatografoiwano rzutowo na 55 zelu krzemionkowym stosujac jako eluent 3:1 he¬ ksan : octan etylu i sprawdzajac za pomoca tle.Otrzymano produkt tytulowy w dwóch postaciach izomerycznych; mniej polarny (Ip) epimer R lan¬ cucha bocznego i bardziej polarny (mp) epimer S so lancucha bocznego, oba o niewyszczególnionej ste¬ reochemii Cj6.Epimer R 0p); 180 mig, tle Rf Ol,?!* (1:1 octan etylu: heksan); ^-nmr 1,4© fe, 3H), 1^07 (s, 3H)„ 2,46 (s, 3H), 4,10 (d, 1H, J=&,7 Hz), 4,5» (s, 1H), « 4,67 (m, 3H), 5,37 (m, 2H), 5,«3 21 22 IR (CHOi) cm-i: 3490 (to), 39(50 (w), U7I95 (&), l^SO W, 1795 (®y, raaa (m, ibb© (m), 1210151 (m.Epimer S (ims); 11® mg, -tle Rf 0b66i Cl: 1 octan etylu: heksan); iH-ramr 1,49 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,112 (m, 1H), 2,i58 (b, IH), 2,6© (m, 3H), 5,36 (m, 2H), 5,618 (s, IH), 5,93 (ni, 1H); IR (CHC13) cm-1 36501 (b), 291910 (w), 171915 (s), 1750 (s), 13S»0l (m), 1310 (m), 1250 (m), IIGO (m).Przyklad IVA. 6nb(romo^6-[1-hydroksy-EMke- to-a^l2i-fU(rylo)ei;ylo]ipeniicyla)niian alllKbu Postepujac sposobem wedlug poprzedniego przy¬ kladu,, z tym, ze jako eluent stosowano 2:1 he¬ ksan : octan etylu, z 10,0 g (6:,.0f2l5 mola) 6,6-^iilhro- mopenicylanianu alililu i 3,5* g (O^Efi mola) swiezo sporzadzonego a-furylogliofcsalu otrzymano powyz¬ szy produkt tytulowy w postaci mieszaniny diaste¬ reoizomerów w ilosci 60 mg; tilc Rf 0,5^ (1:1 octan etylu: heksan); iH^nmr 1,42 (s, 3H), 1,613 (s, 3H), 4,49 i 4,512 (09, 1H)„ 4.6® (m, 3H)„ 5,36 (m, 3H), 5,09 (d, 1H), 5,9G (ni, IH), 6,«50» (m, IH), 7,411 (m, 1H), 7JB3 (ni, IH); IR (CDCl? cm-1 315661 (b); 2©l4«0l (w)., 1795 (s), lrfófo (b), 1666Tte), tó75 (w, 1470 (m), 1380 (m), 13}lfl (m), 1KN90- (01^ 1035 Jm, Przyklad VA, 6HbromoH6u(ilHhydroJBsy-2hketo- -^(4nme1x)ksyfenylO')etylo]ipeaiiicylaindan allilu Poza tym, ze 6,5 g jednowpdztfanu 4^ratoksy- fenyloglioksalu w THF przetosztalcono w glioksal bezwodny przez mieszanie w ciagu 3 gadzin z 20 g sita molekularnego 3A w temperaturze otoczenia, przed zadaniem roztworem Grignarda oraz tym, ze zastosowano octan etylu zamiast eteru do eks¬ trakcji mieszaniny reakcyjnej po zatrzymaniu re¬ akcja, postepowano tak jak w przykladzie IA prze¬ ksztalcajac 26 g 6,6Kl$bromopemcylantianu allilu w surowy produkt, który otrzymano w ilosci 2K) g w postaci oleju. Czas6 jego (101 g) chromatogjrafo- wano rzutowo na 4010 g ziemi okrzemkowej, sto¬ sujac jako eluent mieszanine 1:1 eter : heksan.Otrzymano l,'5t7 g tytulowego produktu w postaci mieszaniny diastereoizomerów; iH-nmr 1,41 i 1,45 (2s, 3H), 1,61 i 1,612 (2is, 3H), 3,85 (m, 5H), 4,38 i 4,55 (26, 1H), 4,615 (m, 2H). 5,35- (m, 2H), 5,5«5 i 5,812 (2|s, IH), 5,9)1' (m, 1H), 6,917 i 8,011 (Sm, 4H).Przyklad VIA. 6^bromoH&-[R i S^l-hydraksy- -2r-keto-aKI2r4ienylo)etylo]penicylanian allMu Stosujac sito molekularne typu 4A w sposobie postepowania wedlug poprzedniego przykladu, 1,9 g (0,01136 mola) swiezo przedestylowanego (2-ti- enylojglioksalu i 5,2 g CO}013 mola) 6,6sdibromo- penicylanianu falliRu przeksztalcono w surowy pro¬ dukt (4 g), który chromatograflowano na zelu krze¬ mionkowym stosujac jako eluent mieszanine 2:1 heksan: octan etylu. Otrzymano 1,3 g tytulowego produktu w postaci mieszaniny diastereoizomerów w postaci oleju; tle Rf 0,7 (jl: 1 octan etylu: he¬ ksan); iH^nnujr 1,45 i 1,46 (Els, 3H), 1,612 fo 3H), 4,44 i 4,52 (2te, 1H), 4,45 (b, 1H), 4,<5-^„7 (m, 2H). 5,24^- 5;50) (m, 2H), 5,6 i 5,84 02s, IH), 5,90 (m, 1H), 7,18 (m, IH), 7,80 (m, IH), 7,9 (m„ IH); IR (CHCIj) cm"1: 35KW (b), 281915 («w), 171915 (s), 17150 (s), 16761 (s), 16116 (w), 14110 (m), l^i (m), 112^5 (s), 10150) (ni).Preparat ten sporzadzono po raz drugi stosujac 6,0 g (0,0I4& mola) (2Mtfienylotelioksalu i 16 g (0,04 mola) 6,6-dffibromopenicylaniami allu, Otrzymano 16 g surowego produktu tytulowego, który bar¬ dziej starannie chromatografowano przy uzyciu mieszaniny 3:2 eteru i heksanu jako eluent.Otrzymano nastepujace epamery R i S o ndewy- szczególndonej stereoehemdi C.6: Epimer S (lp) 1,3 g; tle Rf 0,6 (3:2 eter: he¬ ksan), 0,7 (1:1 octan etylu : heksan).Zmieszane epfiimery — 1,5 g.Epimer R (mp) 2,8 g; tle 0,'5 (3:2 eter: heksan), 0,7 (ii: 1 octan etylu : heksan).Przyklad VHA. 5n4romo-6-[il-hydroksy-2Hke- to^a-(H-naftylo)etylo]pendcylanian allilu Postepujac sposobem wedlug przykladu IIA. 4,25' g (0,0E3 mola) l-na*tylo)glioksalu i 9,31 ('0.023 mola) 6,6Hddbromopenicylanianu allilu przeksztal¬ cono do produktu tytulowego poczatkowo wyod¬ rebnionego w postaci suchej pianki, który chro- matografowano na 4010 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent mieszanine 1:1 eter: heksan.Otrzymano 5,38 g oczyszczonego produktu tytulo¬ wego w postaci mieszaniny izomerów; tle Rf 0,3 (1:1 heksan: eter). iH^nmr 1,38, 1,41 i 1,511, (3s. 6H), 4,40 i 4,49 (2b, IH), 4,66 (m, 3H), 5,5(5 (m, 2H), 5,46 i 5,815 (2b, IH), 5,95 (m, IH), 7,46M8r7B (m, 7H).Przyklad VIIIA. 6-toomo^[R-2^1-{etok*y)- etofcsy/-^hydrofcsyH3Hittenylo nian allilu Mieszajaic w atmosferze azotu, 4,25 g (0,01166 mo¬ la) 6y6-dibromopenicylanianu allilu rozpuszczono w 1001 rrA toluenu * ochlodzono do temperatury —76°C. Dodano tak jak w przykladzie IA bromku metylomagnezu (34^1 ml 3yl m w eterze, 0,166 mo¬ la). Wkroplono 2rli3 g (0,OOI9f7 mola) 2-[)Metoksy)- etoksy]-3-fenylopropenaiIu w 10' ml toluenu i mie¬ szanie kontynuowano w temperaturze ^7i8°C przez 1,5 godziny. Mieszanine przelano do nadmiaru NH4CI rozcienczonego 2)061 ml eteru i rozdzielono warstwy. Warstwe wodna wyekstrahowano 2X106 ml swiezego eteru. Trzy warstwy arganierne po¬ laczono, przemyto 106( ml nasyconego NaHCOs, osuszono nad MtgS04 i odpedzono otrzymujac 5,9" g tytulowego produktu w postaci oleju; tle RF 0,32 i 0,36 01'' 1 eter: heksan). Produkt jest w zasadjzde diastereoizomerem R w lancuchu bocznym z epi- meramii R i S w lancuchu bocznym Metoksyjeto- ksylowym i o rjiewyszczególniionej stereochemii C.6.Przyklad IXA. 6^bromo-6-[R-2^/Hetoksy)eto- -ksy/-l^ydroksy-3-i/l2^ienylo^op-2Menylo]p^ nian alMlu Postepujac sposobem wedlug poprzedniego przy¬ kladu, 2,06 g (0,010)512 mola) 6,6Kiilbromopenicylania- nu allilu i 1,17 g (0,661512 mola) 2-[il-etoksy/etpksy]- -3-(2-tienylo)propenalu przeksztalcono do 3,1 g pro¬ duktu tytulowego w postaci oleju, stanowiacego zasadniczo wszystkie dfiastereoizomery*B lancucha bocznego o niewyszczególndonej stereochemii C.6; tle Rf 0,2(8 (1:1/ eter: heksan); iH-nmr 1^12 (m, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,66 (d, 3H), 1,619 (s,. 3IJ), 3,70 (m, 2H), 4,34 (m, IH), 4^11 (s, 2H), 4,714 (m, 3H) 5,44 (m, 2H), 5,94 (m, IH), 6, 7,17 (m, 3H).Przyklad XA. 6-bromo^6^[l-hydroksy-2rketo- -2-(4Hddmetyloaminofe^ylo)etylo]penicylanian allilu 10 15 20 *5 30 35 40 45 50 55 6028 147 619 24 3,5 g (6,0116 mola) jednowodzianu (4-dimetyIo- aminofenylo)glio kladu preparatywnego XXII zamieszczanego poni¬ zej, rozpuszczano w 160 mi benzenu, utrzymywano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 18 gó- dtein (stosujac nasadke Dean-Starcka do usuwania wody), odpedzono do otrzymania ciala stalego, roz¬ prowadzono w 5»0 ml suchego THF, nastepnie osu¬ szono na sicie molekularnym, i przesaczono otrzy¬ mujac 0,18 mola bezwodnego (4^ddmetyloaminofe- nylotelAotaalu w 50 ml THF. Ten ostatni poddano reakcji z 7,82 g C0,0|U& mola) 6^6-ddbromopenicyla- nianu allllu i bromkiem raetylomagnezu sposobem wedlug przykladu HA otrzymujac po chromato- grafowaniu 2,15 g tytulowego produktu w postaci oleju jako mieszanine dftastereoizosnerów (R i S w lancuchu bocznym, ndewyszczególniona pozycja 6) *H-nm* 1,4& i 1,50 (Bs, 3H), 1,68 (s, 3H),, 3,11 (s, 6H), 4,0& (m, 1H), 4,40 i 4,60 (2s, 1H), 4,72i (m, 2(H), 5.50 (m, 3H), 5,87 (», 1H), 5,9(5 (ma, 1H), 6,70 (m, 2H), 7,W (m, 2H).(Przyklad XIA. 6**romo^6-[l-hycLroksy-2-ke- to-2*^fluorofenylo)etylo]penicylanianu alldlu (roz¬ twór tóluenowy) 6,(NMbromopendcylan£an allllu (113^0 g, 0,0326 mo¬ la), bromek meiylomagnieau (112.34 ml 2,0 m w ete¬ rze, 0,0308 mola) i (4Kfluorofenylo)iglioksal (4,95 g, 0/0«3I2» mola) poddano reakcji w THF sposobem wedlug przykladu IA. Reakcje przerwano dodajac 4 ml kwasu octowego w 40 ml THF, ogrzano do temperatury otoczenia, odpedzono THF, rozcien¬ czono 30(0) ml toluenu, przemyto 200 ml wody, roz¬ dzielono na warstwy dodaniem 200 ml swiezej wody i doprowadzono pH do 8,0 za pomoca roz¬ cienczonego NaOH; Warstwe wodna oddzielono, przemyto 1X2*0O mil solanki., osuszono i otrzymany roztwór produktu tytulowego stanowiacego mie¬ szanine diastereoizomerów, wykorzystano bezpo¬ srednio w nastepnym etapie; tle Rf 0,4 (9:1 to¬ luen: eter).Przyklad XIIA. (Mbromo-6-[R i S-1-hydro- ksy-^ketoH^M-^openyloksyJlenylo/etylolpenicyla- nian allllu Stosujac jako eluent mieszanine 3:2 heksanu i eteru, a poza tym postepujac sposobem wedlug przykladu HA, 5,80 g ("0,0(15 mola) 6,«^dibromopeni- cylanianu allilu, bromek metylomagnezu (4,48 ml, 3,1 m w eterze, OjOtlS mola) i swiezo przedestylo¬ wany [4r-0propenyloksy)fenylo]glioksal W ilosci 2?7B g (0,01115 mola) przeksztalcono do produktu ty¬ tulowego (7,78 g) poczatkowo wyodrebnionego w postaci mieszaniny izomerów bez chromatografo- wania; iH-nmr 1,46 i !¦» (Eb, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,715 (dd, 3H), 4,45 i 4,«1 Ote, 1H), 4,7)3 ta, 2H), 5,1*5 (m, 1H), 5,3—5,6 (m, lH), 5,610 i 5,90 (2s, 1H), 6,0 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 7,1'5 (m, 2H), 8,1 ta, 2H). W trak¬ cie ctoromatografowania mlieszaoine te rozdzielono na epimery R i S o niewyszczególnionej stereo- chemdd CG: , Eptaer S (Ip) l,0tl g; tle Rf 0,32 (1:1 heksan: : eter) Spamer R (mp) l,li3 g; tle Rf 0£8 (1 :.l heksan: :eter).Przyklad XIIIA. 6-bromo-6-[R-2^3-tienylo)- -2-keto-l-hydroksyetylo]penicylanian allilu W atmosferze azotu, 9,10 g (U,O02# mola) 6,6-di- bromopenicylandanu allMu rozpuszczono w 1O0 ml suchego toluenu i ochlodzono do temperatury —7B°C. Strzykawka w przeciagu 15 minut dodano CHjMgBr (7,35 ml 3yl0 m w eterze, 0,0228 mola) a nastepnie po 18 minutach 3,20 g (0,001218 mola) swiezo przedestylowanego (3-ttienylo)glioksalu w 15 ml toluenu w przeciagu U0 minut caly czas utrzy¬ mujac temperature lazni aceton — suchy lód. Po dalszych 451 minutach w temperaturze —?8°C mie¬ szanine reakcyjna przelano do 200 ml nasyconego NH4CI i wyekstrahowano 3X150 ml eteru. Pola¬ czone warstwy organiczne przemyto 2X100 ml wody i 1X200 ml solanki, osuszono nad Na*SO< i odpedzono otrzymujac lil,5 g oleju. Wyodrebnio¬ no epimer R o niewyszczególnionej stereochemii C.6 za pomoca chromatografii na zelu krzemion¬ kowym, sprawdzajac za pomoca tle i eluujac mie¬ szanina 1:1 heksan: eter. Otrzymano 6 g produk¬ tu; tle Rf 0,3 (3: 2 eter : heksan).Przyklad XIVA. 5-bromo^5-[i2M(l-meftylo-2-pi- rolilo)^24reto-l-hydroksyetylo]peniicyianianu allilu Sposobem wedlug poprzedniego przykladu pod¬ dano reakcji 5,90 g (0,Q1<5 mola) 6,6^dibromopenicy- lanianu allilu i 2,03 g (0,015 mola) (l-metylo-2-pi- rolilo)glioksalu do utworzenia produktu tytulowe¬ go. Reakcje prowadzono przez 1 godzine w tempe¬ raturze ~7I80C, po czym dodano 1,26 ml (0,023 mo¬ la) kwasu octowego w 10 ml THF i mieszanine ogrzano do temperatury pokojowej, rozcienczono równymi objetosciami toluenu i wody, doprowa¬ dzono pH do 8,5 za pomoca rozcienczonego NaOH, po czym faze wodna oddzielono i przemyto 40 ml swiezego toluenu. Warstwy organiczne polaczono, przemyto 1X40 ml solanki, osuszono nad Na*S04 i odpedzono otrzymujac produkt tytulowy w po¬ staci mieszaniny eptimerów R i S lanoucha bocz¬ nego o niewyszczególnionej stereochemii C.5; tle Rf 0,8 (11:1 CH1CI1): octan etylu), cala partie produktu stosowano bezposrednio w nastepnym etapie (przyklad XVIIB), Przyklad XVA. 6-bromo-6^[)2-(l-benzylo-2-pi- rolilo)-2-keto-fl.-hydroksyetylo]penicylanian alldlu Sposobem wedlug przykladu XIVA, przeksztal¬ cono 12,8 g f0,08ai mola) 6,6-ctibromopenicylanianu allilu i 6,84 g 00,0601 mola) (il-benteylo-&-pirolilo)- glioksalu do produktu tytulowego, który wyodreb¬ niono w postaci roztworu w 400 ml toluenu i sto¬ sowano bezposrednio w nastepnym etapie (przy¬ klad XVIIB); tle Rf 0,8S f9 :1 toluen : octan etylu).Przyklad XVIA. e^omo-fi-^fc-metoksyfe- nylo)-l-hydroksy-2-ketoetylo]penicylanian allilu Sposobem wedlug przykladu XIIIA, 12,2 g (0,03)1 mola) 6,6-diiibromopenicylanianu aMilu i 5,00 g (0,001 mola) (2-metoksyfenylo)gliokBalu przeksztal¬ cono, bez chromatografowania, do produktu tytu¬ lowego w postaci mieszaniny izomerów. Otrzyma¬ no 15,3 g produktu w postaci oleju; tle Rf 046 (3 :2 heksan: octan etylu).Przyklad XVIIA. 6-bromo^6-(l-hydrotoy-3,3- -dimetyio-2-ok«obutylo)penicylanian alldlu 10 15 ao 15 30 35 40 45 50 55 60147 619 25 Sposobem wedlug przykladu IA, 15,96 g (0,04 mola) 6,6-dafbromopendcylanianu alldlu i 4,57 g (0,04 mola) (t-butylo)gliofcsalu przeksztalcono w produkt tytulowy, po 30 minutach w temperaturze —7®°C § reakcje przerwano dodajac szybko CH*COOH (4,96 ml, 0,06 mola), po czym mieszanine reakcyjna ogrzano do 0°C, rozcienczono równymi objetoscia- mi wody i toluenu, doprowadzono pH do 7,5 i roz¬ dzielono warstwy, organiczna warstwe przemyto 10 200 ml wody i 200 ml solanki, po czym osuszono otrzymujac roztwór tytulowego produktu (miesza¬ nina epimerów lancucha bocznego), który w ca¬ losci uzyto w nastepnym etapie (przyklad XXB); tle Rf 0,36 i 0,66 (9 :1 toluen: octan etylu), Rf 0,65 M oraz 0,96 (9:1 CHjCl,: octan etylu).Przyklad XVIIIA. 6-bromo-«-[l-hydroksy-2- -(N-metylo^-indoliloJ^-ketoetylolpenicylanian alli¬ lu Postepujac tak jak w poprzednim przykladzie M poddano reakcji 22,38 g 6,^-dibromopenicylanianu allilu (O,066 mola) z 10,6 g CO,«0B6 mola) (N-metylo- -2-indolilo)glioksaki. Po przerwaniu reakcji doda¬ niem CH,COOH i ogrzaniu do temperatury 0°C mieszanine przelano do 200 ml wody i octanu ety- M lu i doprowadzono pH do 3,0. Faze wodna oddzie¬ lono i wyekstrahowano swiezym octanem etyki.Warstwy organiczne polaczono, wyekstrahowano 20O ml wody, 2KW ml wody zaJkaldzowanej do pH 8,5, 200 ml wody i 2KW ml solanki, osuszono i od- 30 pedzono. Otrzymano produkt tytulowy w postaci oleju, który w calosci uzyto w nastepnym etapie (przyklad XXIB).Przyklad XIXA. Mromo-6^pl-hydrok«y-a- -metylo-2-imddazolilo)-2-ketoetylo]penicylanian alli- 39 lu Postepujac sposobem wedlug przykladu XVIIA 0,512 g 00,00113 mola) 6,6^dibromopenicyilanianiu allilu i 0,U8 g (0,0013 mola) (l-metylo-2-imidazolilo)glio- ksalu przeksztalcono do toluenowego roztworu 40 zwiazku tytulowego; tle Rf 0,9 (1:1 CHjCl*: octan etylu). Caly roztwór uzyto w nastepnym etapie (przyklad XXIIB).Przyklad XXA. 6-toromo-6.-[2Ha-benzotieny- lo)-l-hydroksy-2-ketoetylo]penicylanianu allilu 49 Sposobem wedlug przykladu XIVA 8,30 g (0,021 mola) 6,6-dlbromopenicylanianu allilu i 4,0 g (0,021 mola) (2-bemzo1denylo)g]ioksalu przeksztalcono do produktu tytulowego. Po okolo 30 minutach w temperaturze —76°C mrteszanine reakcyjna prze- 90 lano do 260 ml nasyconego NH4CI wstrzymujac reakcje. Warstwe wodna wyekstrahowano 3X200 ml eteru. Warstwy organiczne polaczono, przemy¬ to 2O0 ml wody i 200 ml solanki, osuszono i odpe¬ dzono otrzymujac produkt tyfailowy w postaci 12 g 15 oleju, zawierajacego jeszcze toluen, którego calosc uzyto w nastepnym etapie (przyklad XXIIIB); tle Rf 0,3E i 0s4d (&: 1 heksan: octan etylu) odzwier¬ ciedla epimery lancucha bocznego.Przyklad XXIA. 6-lromo-e^[a-hydroksy-2- eo -keto-M^*^^nylo-4-tiaizol2ilo)etylo]penicylanian alli¬ lu Postepujac wedlug poprzedniego przykladu 7,36 g (0,018 mola) 6,6-dibromopeaiicylanianu allilu 1 4,0 g (0,018 mola) (2-fenylo-4-tiazoldlo)glioksalu « przeksztalcono w produkt tytulowy, 110,6 g, którego calosc uzyto bezposrednio w nastepnym etapie (przyklad XXIVB); tic (3:1 heksan) wykazala trzy produkty o wartosciach Rf 0,90, 0,24 1 Oylfl, przy czym najwiecej bylo produktu o Rf 0,24.Przyklad XXIIA. (Mxromo^6-[l-hydroksy-a- -(4rmetylofenylo)-2-ketoetylo]pendcylanian allidu 3,5 g wodzianu (4-metylofenylogHoksalu prze¬ destylowano w aparacie z nasadka kulkowa (106PC, 1 hPa) otrzymujac 20 g (0i,0tt35 mola) (4-metylo- fenylo)glioksaiu, który natychmiast rozpuszczono w 26 ml toluenu poddano reakcji z 6,36 g (0,0136 mola) 6,6-dibromopenicylanianu allilu równolegle przeksztalconym w obecnosci reagenta Grignarda wedlug przykladu XIVA. Po 1,5 godzinnej reakcji w temperaturze —7©°C reakcje przerwano i pro¬ dukt wyodrebniono postepujac wedlug przykladu XXA. Otrzymano surowy produkt w postaci oleju, tle Rf 0,27 i 0,32 (4:1 heksan:octan etylu) co obrazuje dwa epimery lancucha bocznego.Przyklad XXIIIA. ft-bromo-6^[l-hydroksy-2- -(4-metoksykarbonylofenylo)-0-ketoetylo]penicyla- nian allilu Sposobem wedlug przykladu poprzedniego 6 g (4-metoksykarbonylofenylo)glioksalu oddestylowano z 7 g wodzianu w temperaturze 116-0C, 1,3» hPa oraz 12 g (t\08 mola) 6,6^dibromopendcylandanu al¬ lilu przeksztalcono do produktu tytulowego, zate- zonego pod koniec do 200* ml roztworu tolueno¬ wego stosowanego bezposrednio w nastepnym eta¬ pie (przyklad XXVIB); tle wykazala trzy produkty o wartosciach Rf 0,40, 036 i 0^20 (2:1 heksan: : octan etylu).Przyklad XXIVA. 643romoJ6-[l-(4rcyjanofe- nyloj-lhhydroksy^-ketoetyiolpendcylandan allilu Sposobem wedlug przykladu XXIIIA 6 g (4-cy- janokarbonylofenylo)glioksalu oddestylowano z 7 g wodzianu i 14,7 g (0,007 mola) 6,6-dibromopenicy¬ lanianu allilu przeksztalcono do zwiazku tytulo¬ wego, którego 15,8 g wyodrebniono w postaci ole¬ ju; tle 0,24, 0^30, 0,35 (2:1, heksan:octan etylu).Przyklad XXVA. 6-bromo-6-(l-hydrokBy-2- ^keto-3-metylo-3-fenoksytutylo)penicylanian allidu Sposobem wedlug przykladu XXIIA, 1,5 g (6,0 mola) swiezo przedestylowanego (1-benzyloksy-l- -metyloetylo)glioksalu i 2,76. g (6,9 mmola) 6,6-di- bromopenicylanianu allilu przeksztalcono do pro¬ duktu tytulowego, który otrzymano w ilosci 3,0 g; tle Rf 0,30, 0,40 i 0,4© (3:1 heksan: octan etylu).Przyklad XXVIA. 6-b^omo-6^1-hydroksy-^- -keto-3,3^spdrocykloheksylo)ibutylojpenicylandan al¬ lilu Sposobem wedlug poprzedniego przykladu, 12 g (0,03 mola) (l-metylocylldoheksylogl3oksaUt prze¬ ksztalcono do 12 g produktu tytulowego tle Rf 0,30 i 0,413 (4:1 heksan: octan etylu).Przyklad XXVIIA. 6-bromo-64Miydroksy-2- -keto-2-(l-adamantylo)etyk)]peniicyIanian allilu Sposobem wedlug przykladu XXVIIIA ponizej, 3,0 g (O^Oftli mola) (l-adamantylo)glioksalu prze¬ ksztalcono do 10,7 g produktu tytulowego w po¬ staci piany; tle Rf 0,26 (4:1 heksan: octan etylu).Przyklad XXVIIIA. 64romo-6-[l-hydrokiy-147 619 2T 2* *fcetoH2hM^t4wityIodiimet^^ etylo]penicylanian allilu 10,0 g (0,025 mola) fl,6Hiiibromopenicylanianu alli¬ lu rozpuszczono w 200 ml CH^Clj i ochlodzono do temperatury —7B°C. Utrzymujac temperature po¬ nizej —TO°Q powoM dodano bromku metylomagne- zu (8,37 ml 3 m w eterze, 0,025 mola) i mieszano mieszanine przez 1 godzine w temperaturze —TO°C, po czym powoli dodano Mtnbutylodinietyilosiloksy- metylofenylo)glioksal/u swiezo przedestylowanego z 7 g wodizianu w 7& ml CH2Clj i mieszano miesza¬ nine przez dalsze 1,5 godziny w temperaturze —75°C, przelano do równej objetosci nasyconego NHiCl. Warstwe wodna oddzielono i wyekstraho¬ wano 3X100 ml CHjClt. Cztery warstwy organicz¬ ne polaczono, przemyto 1X2iOK ml HjO i 2X2)00 ml solanki, osuszono nad MgS04 i odpedzono otrzy¬ mujac 12,4 g produktu tytulowego w postaci oleju; tle Rf 0,46 i 0,40 (2:1 heksan: octan etylu).Przyklad XXIX. e-bromo-e^tl-hydroksy-S.- -keto^2n^Ml-hyKiroik6y-lHmetyloetylo)ifenyao/etylo] - penicylanian allilu Postepujac sposobem wedlug poprzedniego przykladu, 1,0 g 05,2 mmola) [4-(,l-hydroksy-ilhme- tyloetylofienyio]glioksalu przeksztalcono do 2,6 g produktu tytulowego w postaci oleju; tle Rf 0,26, 0,30 (1:1 heksan:octan etylu).Przyklad XXXA. 04romo-6-[l-hydroksy-2^ -rketo-2V4^cWorometylo)fcnyloi/ietylo]penicylan!ijan allilu Sposobem wedlug przykladu XXVIIIA, 4,(0- g (Q,0B2 mola) [4-(chlorometylo)fenylo]gldoksalu prze¬ ksztalcono do 9,7 g produktu tytulowego poczatko¬ wa w postaci oleju, który chromatografowano na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent 7:4 heksan: octan etylu. Otrzymano 3 izomery naste¬ pujace: 0,49 g, tle Rf 0/511 (<1:1 heksan: octan ety¬ lu, 0,01 g, tle Rf 0,412 (l:il heksan:octan etylu) i 0,64 g, tle Rf 0,37 (1:1 heksan: octan etylu), najmniej polarny izomer mial stereochemie lan¬ cucha bocznego S i dwa bardziej polarne izomery maja korzystna stereochemie R lancucha bocznego, jeden 6-alfa-hromo izomer i drugi Onoeta-toronio- izomer.Przyklad XXXLA 6-bromo-6-«[l-hydroksy-2i- - lu Sposobem wedlug przykladu XVIII 840 g, (0,01413 mola) (N-metylOt-3-indolilo)gllioksalu przeksztalcono do tytulowego produktu, wyodrebniono w podobny sposób w postaci oleju, który w calosci uszyto w nastepnym etapie (przyklad XXXIVB), tle Rf 0,05, 0,16 (9:1, toluen: octan etylu).Przyklad XXXIIA. 6^romo^[3H(!benzylo- ksykarbcinyioan^oM^ydrotey^ tylo]pendcylandan allilu Sposobem wedlug przykladu WIIA 4,41 g (Oi,(*l« mola) [l^ben^yioksykarbonyloaminoH^nieityloety- lo]gMoksalu przeksztalcono do 9,48 g tytulowego produktu w postaci oleju; tle Rf 0,4B (2:3 octan etylu: heksan).Przyklad XXXIIIA. 6-bromo-6-[il-hydroksy- H2-keto-2V4^(foenzylóksykarb^ lo}penicylanian alMu 30 Sposobem wedlug przykladu XIIIA, &,0 g C0,0|lfl6 mola) [4Kbenzyloksykarbonyloaminofenylo]glioksa- lu przeksztalcono do produktu tytulowego, z tym, ze jako eluent do chromatografii stosowano mie¬ szanine 1:19 aceton :GHCU. Wyodrebniono 3,43 g produktu w postaci mieszaniny izomerów; tle ftf 0,28, 0,35 (1:19 aceton: CHGU).Przyklad XXXIVA. e^bromo^fl-hydroksy- -2-keto^K2Hetoksy-a-naftylo)etylo]penicylaiuan al¬ lilu Sposobem wedlug przykladu VIHA, 4J50 g (1,97 mmola) (2Hetoksy-lr-naftylo)(giLiokisalu przeksztalco¬ no do 11,0B g tytulowego produktu w postaci' ge- 15 stego oleju; tle Rf 0»,35, 0J5Ki (2:1 heksan: octan etylu), który w calosci uzyto w nastepnym etapie (przyklad XXXVIIB).Przyklad XXXVA. e-biromoH6H[l-hydroksy-2^ -keto-(3-thydrolksyfenyloetylo]penicylandanu alUlu 20 Postepujac sposobem wedlug przykladu IIA, 3,0 g (0,019 mola) (3whydroksyfenylo)glioksalu prze¬ ksztalcono do tytulowego produktu. Chromatogra¬ fie prowadzono stosujac mieszanine 1:1. heksan: : octan etylu, otrzymano 01,5© g produktu; TC-nmr 25 1,35- (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,510 (m, 3H), 5,B0 (m, aH), 5,44 (m, 2H), 5,711 (m, 1H), 4,03 (d, 1H, J=4 Hz), 7,13 (t, 1H, J=4 Hz), 7,28 (m, 2H), Ifid (szeroki s, 1H.Przyklad XXXVIA. 6-bromo-6^[RHli-hydro^ ksy-2^eto-^3Krhinolilo)ietylo]penacylanian allilu Sposobem wedlug przykladu VIIIA, chromato- grafujac surowy produkt przy uzyciu mieszaniny 1: ii heksanu i octanu etylu jako eluent, (S^cnino-^ lilojglioksal, swiezo odwodniony z 1,4 g wodzianu zsolubilizowanego w toluenie przez dodanie polo¬ wy objetosci THF, przeksztalcono do 0,25 g tytu¬ lowego produktu; tle Rf 0,3 (1:1 heksan:octan etylu.Przyklad XXXVHA. 6nbrorno^6m[R-1-hydro- ksy-i2^eto-2^4^ydrokisyfenylo)etylo]pendcyilanian allilu Sposobem wedlug poprzedniego przykladu, przy uzyciu 2:1 mieszaniny heksanu i octanu etylu jako eluent do chromatografii, 0^22 g (4-hydroksy- fenylo)glioksalu swiezo przedestylowanego z 1,5 wodzianu, przeksztalcono do 0,16 g produktu tytu¬ lowego; tle Rf (1:1 heksan : octan etylu); iH-nmr 1,4© (s, 3H), 1,64 (s, 3JH), 40* (s, 1H), 4,712 (m, 1H), 5,4)0 (m» 4H), 5,,'50 (s, liH), 5,811 (s, 1H), 5^92, (m, 1H), 6,37 (d, 2H, J=6 Hz), 7,«7 (d, 2H, J=6 Hz).Przyklad XXXVHIA. 6^bromo-6H[R-ti-hydro- ksy-i2r-keto^2H(naftylo)etylo]penicylanian allilu Sposobem wedlug przykladu VHIA, 3,3 g (OJB mola) (i2-naftylo)glioksalu przeksztalcono do 111,6 g surowego produktu tytulowego, który chromato¬ grafowano na zelu krzemionkowym do otrzymania mieszaniny 6-alfa^bromo i' (Mbeta-bromo izomerów o stereoohemdi lancucha bocznego R, w ilosci 2,1(1 g; tle Rf 0,317, 0,4B (2:1 heksan:octan eiylu). 60 Etap B — Debromowanie Przyklad IB, 6-beta-[R i S-l-hydroksy-2Hke- to-2-(fenylo)etyao]penicylianian allilu 6,0 g (0,0tt3e mola) produktu tytulowego z przy¬ kladu IA w IDO ml benzenu osuiszono i przesaozo- 65 no do kolby. W atmosferze azotu dodano 3,6 ml 40 50 55147 819 35 36 (0,0132 mola) wodorku tributylocyny i mieszanine ogrzewano we wrzeniu przez 1,75' gocMny, spraw¬ dzajac za pomoca tle. Dodano wiecej wodorku (1,8 ml, 0,,O0!6l6 mola) i dalej utrzymywano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez dodatkowa godzine.W tym czasde tle wykazala obecnosc pewnej ilosci materialu wyjsciowego. Nastepnie dodano HO mg AIBN i wrzenie pod chlodnica zwrotna kontynuo¬ wano jeszcze przez 1 godlzine. Mieszanine ochlo¬ dzono i odpedzono, pozostalosc rozprowadzono w 100 ml CHjCN i przemyto 3X10J0 ml heksanu CH^CN odpedzono otrzymujac 6,0i g mieszaniny surowej produktów tytulowych w postaci oleju.Tytulowe produkty oddzielono i oczyszczono chro¬ matograficznie na BOK* g mialkiego zelu krzemion¬ kowego, eluujac mlieiszanina 1:1 eteru i heksanu.Bardziej polarny skladnik (mp) byl epimerem S a mniej polarny (lp) epimerem R.Epimer S (nip), 1,20 g; tle Rf 0„3 (1:1 octan etylu: heksan), iH-nmr 1,46 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 3,90 (srceroki s, 1H), 4,03 (dd, 1H, J=4,8, 9 Hz), 4,48 (s, 1H), 4,65) (d, liH, J=9 Hz), 5,07—5,47 (m, 2H), 5,677 (d, 1H, J=4,B Hz), 5,94 (m, 1H), 7,46—8,04 (m, 5H, Ar), IR (CHC13) cm-*: 361511 (b), 2965 (m), 1760 (s), 1759 (s), 16G0 (»), lOOfl (m), 1460 (m), 127© (»), 980 (m); dokladny ciezar czasteczkowy: obli¬ czony 3)715,111411; oznaczony 376„lilili5i; stereochemia epdmeru S zostala potwierdzona za pomoca anali¬ zy krystalograficznej promieniami X.Epimer R (lp), 0,714 g; tle Rf 0,0 (1:1 octan ety¬ lu : heksan), iHHnmr 1,47 (s,. 3H), 1,70 (s, 3H), 3,98 (dd, 1H, J=4,5, 6,2 Hz), 4,23 (s, 1H), 4,613 (d, 1H, J=6,2 Hz), 5,23-^14 (m, 3H), 5,98 (m, 1H), 7,30l— 8,01 (m, 5H), IR (CHOW cm-i 3141712. (b), 29168 (m), 1T85 (s), lf749 (s), 16)80 (s), 1O0I2 (m), 1415(0 (m), Il2i7l4l (s), 985 (m); dokladny ciezar czasteczkowy: obliczony 375,1141, oznaczony 31715,11149.Z przeprowadzonej chromatografii otrzymano równiez frakcje srodkowa (0,64 g) skladajaca sie z mieszaniny tych dwóch izomerów, odpowiednia do zawracania.Przyklad IIB. 6nbeta-[R i S-l^hydroksy-El- - Sposobem wedlug poprzedniego przykladu, z tym, ze w chromatografii! stosowano jako eluent mie¬ szanine 2:1 heksanu: octanu etylu na zelu krze¬ mionkowym, tytulowy produkt z przykladu HA (0,6© g, 0,0Ol!3 mola) pa^zeksztalcono do produktów tytulowych otrzymujac 60 mg mniej polarnego epimeru E; tle Rf 0,3© (2: ii heksan: octan etylu), 20KH mg mieszaniny epimerów i 160 mg bardziej polarnego epameru S; tle Rf 0,25 (2: li heksan: : octan etylu). Epimer R wykazal widmo *H-nmr 1,36 (s, 3H), 1,6® (s, 3(H), 3,917 (m, 2H), 4,48 (s, 1H), 5rlS (o, 2H), 5,45 (d, 1H J=4,5 Hz), 5,5© (dd, 1H, J=6, 9,5. Hz), 7,25^8,101 (m, 10H).Przyklad IIIB. 6-beta-(S^l -hydroksy-fc-keto- -propylojpenicylanian allilu 0,16 g (0,0004® mola) mniej polarnego (R) tytulo¬ wego produktu z przykladu IIIA rozpuszczono w 3 ml benzenu, osuszono i przesaczono do kolby.Dodano 0,14 ml (0,0001512 mola) wodorku tributylc- cyny i mieszanine utrzymywano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 1,5 godziny, ochlodzono, odpedzono do oleju i chromatografowano na mial¬ kim zelu krzemionkowym otrzymujac 40 mg pro¬ duktu tytulowego; tle Rf 0,4 (1:1 octan etylu : he¬ ksan); iH-nmr 1,601 fs, 3H), yw (s, 3H), 2,32 (•, 3H), 3,82 (dd, 1H, J=4,5, 8,5 Hz), 4,50 «s, 1H), 5,36 (m, 2H), 5,516 (d, 1H, J=4,5' Hz), 5,0l2 (m, 1H), IR (CHOW cm-i: 3495 (b), 2085 «w), ITT® C«), 176D (s), 17*30 (s), lOTTioi (ma), 121710 (m), 11155 (m), 960 (m), Prayklad IVB. Meta-[R-l-hydroksy-Mceto- propylojpenicylanian allilu Bardziej polarny (S) produkt tytulowy z przy¬ kladu IIIA (700 mg, 0,0010 mola) w 25 ml benzenu zadano 0,58 ml (0,010120 mola) wodorku trifoutylocy- ny, utrzymywano we wrzeniu przez 3,51 godziny, zadano dodatkowymi 0,3 ml wodorku i 5 mg AIBN, utrzymywano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez dodatkowe 3 godziny, ochlodzono i odpedzono. Pozostalosc chronmtografowano na mialkim zelu krzemionkowym przy uzyciu miesza¬ niny 3:1 heksan:octan etylu jako eluent. Otrzy¬ mano 160 mg oczyszczonego tytulowego produktu; tle Rf 0,75 (1:1 octan etylu: heksan); 'H-nmr 1,58 (s, m\ 1,74 (s, 3H), 2,4© (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 4,40 (s, 1H), 4,30! (dd, 1H, J=6A 10,0 Hz), 4,7 (m, 2H), 5i,38 (m, 2H), 5,4» (d, 1H, J^Afi Hz), 5,02 (m, 1H), IR (CHCU) cm-» 3450 (b), 2090 fw), 1765 («), 1756 (s), 17BO (s), 13001 Przyklad VB. 5nbeta-(R i S-il-hydrok#y-&-ke- to-2n(l2l-furylo)etylo]pendcylasnan alHlu 1,3 g (tf,10030 mola) tytulowego produktu z przy¬ kladu IVA w 30 roi benzenu zadano wodorkiem tnibutylocyny (1,50 ml, 1,711 g, 0,006© mola). Utrzy¬ mywano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 2 godlzdny, po czym dodano podobna ilosc wodorku tributylocyny i 5 mg AIBN i kontynuowano ogrze¬ wanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna jeszcze przez 5 godan, Mietoanifie; reak¬ cyjna odparowano, rozprowadzono w 10 ml aceto- nitrylu, przemyto 3X19 ml heksanu, ponownie od¬ parowano i chromatografowano rzutowo stopujac jako eluent mdeszanina 2: li heksanu : octanu ety* lu. Otrzymano produkty tytulowe: Epimer R (lp), 200 mg; tle Rf 0,5 (1:1 octan etylu: heksan), 'Hnnror 1,48 («, 3H), 1,70 (s, 3H), 4,0tti (m, 2H), 4,4f& (s, 1H), 4,63 (m, 2H, 5,27 (m, 2H), 5,415 (d, 1H), 5,92 (m, 1H), 6J50 ta 1H), 7,41 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), IR (CHOW cm-*: 31409 ft), 2900 (w), 1.7190 («) 1765 (sX 1®90 (w), 1470 (m), 14180 (m), 1305i (s), 11^5 (m), 1090 (m), irno (m), 990 (ro). 90 mg mieszanych epimerów.Epdmer S (imp) 4120 mg; tle Rf 0,4 (1:1 octan etylu: heksan), iH-nmr 1,42 (s, 3H), 1,611 (s, 3H), 3,8B (b, 1H), 4,01 (dd, 1H), 4,4» fe, 1H), 4,^51 (m, 2H), 5,27 (ni, 2(H), 5,5(3 (d, 1H), 5,9ll (ni, 1H), 6,6(3 ta, 1H), 7,415 (m, 1H), 7,60 (m, iH), IR (CHOl,) cm-i: 36O0I (b), 2000 (w), 1790 (s), 17I5B (fi)t 1685. (s), 1605 (m), 1560 (w), 14ITO (m), 1296 (m)f 116101 (m), 10(20 (m), 990 (m).Przyklad VIB. «^beta-[R i S-tt-hydrotey-2- -keto-2-(4-metoksyfenylo)etylo]pendcylan!ian allilu 1,57 g 00,001304 mola) tytulowego produktu z przykladu VA w 30 ml benzenu utrzymywano we 10 15 20 21 20 35 40 49 50 55 6031 147 619 32 wrzeniu przez 4 godziny z wodorkiem tributylo- cyny (1,414 ml, 0,0049 mola). Mieszanine reakcyjna ochlodzono, rozcienczono 50 ml acetonitrylu, wy- ekstrahowano 4X 35 ml heksanu i odparowano otrzymujac 1,81 g oleju, który chromatografowano wedlug poprzedniego przykladu otrzymujac naste¬ pujace produkty tytulowe: Efcimer S (pag), 231 mg; tle Rf 0,2 (2:1 heksan: : octan etylu), iH-nrar: 1,46 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,48 (s, b, IH), 3,80 ( IH), 4,08 (m, 2H), 5,35 (m, 2H), 5,58 id, IH), 5,«2 (jn, IH), 6,88 (d, 2H); 8,03 (d, 2H).Efedmer R (lp), 124 mg; tle Rf 0,16 (2:1 heksan: :octan etylu), iHHnmr 1£0 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,88 (8, 3H), 3,02, (m, 2H),-4,4S (s, IH), 4,66 (m, 2H), 5,40 (m, 2H)„ 5,42 (<*, 1H), 5,82 (m, 1H), 6,88 (d, 2H), 8.01 (d, 2H).Postepowanie to powtórzono wychodzac z 1,5 g tytulowego produktu z przykladu IVA, z tym, ze jako eluent w chromatografii stosowano miesza¬ nine 1:1 eteru i heksanu. Otrzymano 2*4© mg (lp) epLnaeru R i 328 mg (mp) epdmeru S.P r z yk l a d VIIB. 6Hbeta-[S-l-hyd«roksy-2-keto- -2^(2^ienylo)etylo]pen!icylanian allilu Sposobem wedlug przykladu VB, 2,8 g z epimeru R z przykladu VIA przeksztalcono do chromato- grafowanego produktu tytulowego, którego 600 mg poczatkowo w postaci oleju krystalizowano przez zadrapanie w eterze. Otrzymano 202 mg produktu; tle Rf 0,7 (1:1 octan etylowy: heksan), IR (CH01S) cm-1: 35WMb), 9005 (w), 1TO0 («), 1766 (s), 1670 (s), 1410 &a), 1360 ( 1,67 Cs, 3H), 3,S5i («, IH), 4,03 (dd, 1H), 4,49 (s, IH), 4,85 (m, 2H)+ 5,30 (rn^SH), 5,56 (d, 1H), 5,911 (m, IH), 7,18 (dd, IH), 7,M (m, IH), 8,09 (dd, 1H).P r z y k l a d VIIIB. 64eta-[R-l-hydroksy-2-ke- to-M2-tienyto)etylo]peaicylanian alliilu Sposobem postepowania wedlug przykladu VB, 1.2 g epdmeru S z przykladu VIA przeksztalcono do chromatografowanego produktu tytulowego, którego 0,37 g otrzymano w postaci oleju; tle Rf 0,0 (1:1 octan etylu: heksan); IR (CHClj) cm-1: 3450 (b), 2990 (w), 1TO5 (®), 17156 (s), 16fT0 (s), 1410 (m); 1310 (m), 112r»i (m); *H^nmr 1,31 (s, 3H), 1,74 (*, 3H), 3,87 (dd, IH), 4,0* (d, IH), 4,48 (s, 1H), 4,66 «n,*: 2H), 5y35 (ni; 2H), 5,50 (d, IH), 5,90 (m, IH), 7,18 (dd, IH), 7,714 (m,lH); 7,9B (dd, IH).Przyklad IXB. 6-beta-[R i S-l-hydroksy-2r -4teto-2- Sposobem wedlug przykladu IVB, stosujac jako eluent mieszanine 2:9 heksanu i octanu etylu, tytulowy produkt z przykladu VIIA (5,30 g, 0,011 mola} przeksztalcono do produktów tytulowych otrzymujac: 1,17 g tytulowych izomerów mieszanych, odpo¬ wiednich có dalszego rozdzialu chromatograficzne¬ go; tle Rf 8,10 i 0,25 (fc:5 heksan:octan etylu), 0,03 g czystego tytulowego epimeru S (bardziej polarny, Rf <*!«, m-nmr 1,45 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 3,90 (s, b, IH, OH), 4,014 (dd, IH), 4,56 (s, IH), 4,70 (m, 2H), 4,^0 (m, 4H), 5,85 0% IH), 7,6—8,6 (m, 7H, Ar); IR (CHCM om-1: 3480 (b), 2080 (w), 1780 (s), 1740 (s), 1085 <<(»), 1490 (m), 12110 Cs), 1050 (m), 850 (m).Przyklad XB. e-beta-[S-fcVR i S-rHetoksy)- etoksy/-l-hydroksy-3-/fenylo/prop-2Heny4o]pendcyla- nian allilu 5,96 g (O.Odl mola) tytulowego produktu z przy¬ kladu VIIIA, wodorek tributyiocyny (4,4 ml, 4,8 g, 0,0166 mola) i 20 mg AIlBN polaczono w 80 ml benzenu i ogrzewano przez 18 godzin. Mieszanine ochlodzono, rozcienczono 200 ml heksanu i 200 ml acetonitrylu i rozdzielono warstwy. Warstwe ace- tonitrylowa przemyto 4X|10O ml swiezego heksanu i odpedzono otrzymujac 4,717 g oleju, który chro¬ matografowano na 4715 g zelu krzemionkowego za pomoca mieszaniny 1:1 heksanu i eteru jako elu- enta.. Otrzymano 800 mg mieszaniny tytulowych produktów. Izomery te niepotrzebnie rozdzielono na 80 g swiezego zelu krzemionkowego stosujac jako eluent mieszanine 1:3 acetonu i OHCli.Otrzymano rozdzielone produkty tytulowe o nde- wyszczególnionej stereochemdd w lancuchu bocz¬ nym Metoksy)etoksyiowym: 0,22 g epimeru mniej polarnego, TO-nmr 1,16 (t, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 4,14 Om, 3H), 4,50 (s, IH), 4,70 (d, 2H), 5,05 (q, IH), 5,44 (m, 3H), 5,84 (m, IH), 6,12 (s, IH), 7,36 (m, LH), 7,58 (m, 2H). 0,16 g epdmeru bardziej polarnego: ^-nmr 1,14 (t, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 3,63 (m, 3H), 4,0f7 5,92 (m, IH), 6,02 (s, IH), 73 (m, 3H), 7,68 (m, 2H).Przyklad XIB. 6-beta-[S-2-(l-etokBy)etoksy- ^l-hydroksy-^2-tienylo)ipropn2-enylo]penicylanian allilu Sjposobem wedlug poprzedniego przykladu, 3,1 g (0,0067 mola) produktu tytulowego z przykladu IXA przeksztalcono do 0,77 g niniejszego chroma- tografowanego produktu tytulowego w postaci ole¬ ju, stanowiacego mieszanine epdmerów Ketoksy)- etoksylowego lancucha bocznego; tle 0,16 oraz 0,2 (z mieszanina 1:1. eteru i heksanu), ^^nmr 1,23 (t, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,46 (d, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,81 (m, 3H), 4,00 (dd, IH), 4,50 (s, IH), 4,73 (m, 3H), 5.49 (m, 4H), 6,01 (m, IH), 6,43 (s3 IH), 7,06 (m, 2H), 7,34 (m, IH), Przyklad XIIB. 6^beta-[R i S-1-hydiroksy-a- -keto-2-(4-dimetyloaindnofenyloetylo]pendcylandan allilu Prowadzac reakcje przez 6 godzin w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna i 18 godzin w temperaturze otoczenia oraz stosujac jako elu¬ ent mieszanine 1:1 eteru i heksanu, sposobem wedlug przykladu XB przeksztalcono produkt ty¬ tulowy z przykladu XA (2,16 g, 0,00(40 mola) do niniejszego produktu tytulowego: 306 mg mniej polarnego epimeru R; ^-nmr 1.50 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 3,10 Cs, 6H), 3,90 (dd, IH), 4,012 (d, IH), 4,45 (s, IH), 4,04 (m, 2H),. 5,41 (m, 4H), 5,90 (m, IH), 6,68 (d, 2H), 7,90 (d, 2B\ IR (KBr) cm-1; 3*85 (b), 2880 Om), IW (s), 1605 (s), 101(5 (s), 1380 (s), 13W0 (s), 1180 (s). 670 mg bardziej polarnego epdmeru S; 1,46 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,OT7 (s, 6H), 3,50 (d, IH), 4,01 (dd, IH), 4,48 (s, IH), 4,04 (d, 2H), 5,35 (m, 3H), 5,5B (d, IH), 5,81 ftn, IH), 6,06 (d, 2H), 7,9|1 (d, 2H), IR (KBr) cm-1: 348il (b), 28715 (w)^ 2930 (w), 1775 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60147 619 33 34 (s), OT43 (s), 164©r(m), 1605 (s), 1268 (s), 1193 (s).Przyklad XIIIB. 6-beta-R-[R i S-1-hydroksy- «^fc*eto-2M(4-fluorofenylo)etylo]penicylanian allilu Caly produkt z przykladu XIA (roztwór tolue- nowy) (0,0131216 mola) (zakladajac, ze konwersja za¬ szla ilosciowo) zadano 12 ml 00,037 mola) wodorku tributylocyny i mieszanine mieszano przez ©0 go¬ dzin, a nastepnie utrzymywano we wrzeniu przez 2 godziny. Mieszanine reakcja ochlodzono, roz¬ puszczalnik odpedzono a pozostalosc chromatogra- fowano rzutowo na zelu krzemionkowym przy uzyciu najpierw CH*Clj w celu usuniecia pochod¬ nych cyny a nastepnie mieszaniny 8: 1 CHiClj i octanu etylu. Ten ostatni eluent odpedzono otrzymujac 9y10 g surowego produktu, który chro- matografowano na 660 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent mieszanine 9:1 toluen i octan etylu. Otrzymano 1,94 g mieszaniny tytulowych epdmerów (zawierajacych mniej polarny epimer R jako skladnik glówny) i 2,16 g czystego epimeru S {mniej polarnego); iH-nmr 1,46 (s, 3H). 1,68 (s, 3H), 3,49 (bd, 1H), 4,06 (dd, J=4 i 9,1 , 1H), 4,47 (s, 1H), 4,6© (d, 2H), 5,35 (m, 3H), 5,56 (d,,J=4, 1H), 5,9(2 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 8,11 (m, 2H).Mieszane epimery dwukrotnie chromatografowa- no, raz przy uzyciu mieszaniny 3:2 eteru i tolue¬ nu jako eluenta a raz przy uzyciu mieszaniny 10:2 toluenu i octanu etylu jako eiuenta, otrzy¬ mujac oczyszczony epimer R (mniej polarny) w ilosci 0,7 g; W-nmr 1,49 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,64 (m, 2H), 5,34 (m, 2H), 5.48 (d, 1H), 5y9H (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 8,05 (m, 2H).Przyklad XIVB. 6Mbeta-[S-l.-hydroksy-2^keto- ^2-<4Hpro(penylokisy)fenylo^etylo]penicylanian allilu Utrzymujac przez 16 godzin w warunkach wrze¬ nia i stosujac jako eluent mieszanine 3:2 eteru i heksanu 1,113 g (0,0022. mola) bardziej polarnego epimeru R produktu tytulowego z przykladu XIIA przeksztalcono do 476 mg niniejszego produktu .tytulowego; tle Rf 0i,2!5 (3:2 eter: heksan); iH-nmr 1.49 (s, 3H), 1,70 (s, H), 1,714 (dd, 3H), 3,41 (d, 1H, OH), 4,03 (dd, 1H), 4,150 (s, -1H), 4,66 (m? 2H), 5,05 (m, 1H), 5,35 (m, 3H), 5,66 (d, 1H), 5,912 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 8,0Bi (d, 2H), IR (CHCli) cm-1: 3400 (b), 21940 (m), MTO (s), 1680 (s), 16-00 (s), 1250 (s), 9180 (s).Przyklad XVB. 6^beta-[R-l-hydroksy-2~keto- -/4-(propenyloksy)fenylo/etylo]penicylanian allilu Prowadzac reakcje w warunkach wrzenia przez 18 godzin, 1,01 g (0,0012 mola) mniej polarnego epiimeru S tytulowego produktu z przykladu XIIA przeksztalcono do 297 rmg chromatografowanego produktu tytulowego; tle Rf 0,36 (3:2 eter: he¬ ksan); iH-nmr 1,511 (s, 3H), 1,712 (dd, 3H), 1,715 (s, 3H), 3,9(2 (jdd, 1H), 3,917 (d, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,66 (m, 2H), 5,07 (m, 1H), 5,40 (m, 3H), 5,43 (d, 1H), 5,ftl (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), IR (CHOlj) cm-1: 314)85 (b), 2040 (m), 17B5 (s), 1755 (s), 1603 (s), 11360 (s), 1170 (s), 980 (s).Przyklad XVIB. 6^beta-[S-2-<<3-tienylo)-2-ke- to-1-hydroksyctylojpenicylarbiam allilu 6,0 g (0,016 mola) tytulowego produktu z przy¬ kladu XIIIA w 100 ml benzenu zadano wodorkiem tributylocyny (10,5 ml, 11,4 g, 0,0319 mola) i utrzy¬ mywano we wrzeniu przez 8 godzin, W tym czasie tle (2 :1 heksan: octan etylu) wykazala obecnosc produktu ciezkiego (Rf 0,26) i srednio lekkiego materialu wyjsciowego (Rf 0,85). Dodano dodatko¬ wo 1,5 ml wodorku tributylocyny i okolo 10 mg AIDN i mieszanine utrzymywano we wrzeniu przez dalsze 2 godziny. Po tym okresie czasu tle io nie wykazala juz obecnosci materialu wyjsciowe¬ go. Mieszanine reakcyjna odpedzono, rozprowadzo¬ no w 250 ml CH^CN, przemyto 3iX!O0 mi heksanu, ponownie odpedzono otrzymujac olej i krystalizo¬ wano, przez mieszanie pozostalosci z eterem.Otrzymano 1,50 g o temperaturze topnienia 94— 96°C; iH-nmr (CDG13) delta (3O0 MHz): 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 3p (d, 1H), 4,0 (q, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 5,3 (q, 1H), 5,3^5,45 (dd, 2H), 5,6 (d, 2H), 5,9-^6,0 (multiplet, 1H), 7.4 (q, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,5 20 W, 1H).Przyklad XVI1B. fr-beta[R i S-2-(l-metylo-2- -pinililo)-2-keto-l-hydroksyetylo]penicylanian allilu Cala ilosc produktu z przykladu XIVA (przy¬ puszczalnie 0,01'5 mola) poddano reakcji z wodor- 25 kiem tributylocyny (5,17 ml, 0O19- mola) w 1O0 ml toluenu, która prowadzono przez 3,5 dnia. Roz¬ puszczalnik odpedzono a pozostalosc chromatogra- fowano na 600 g zelu krzemionkowego, poczatko¬ wo stosujac jako eluent CH*Cls a nastepnie mde- 30 szanine 11:1 CH*Cli i octanu etylu. Rozdzielono tytulowe epimery R i S jak nastepuje: 1,21 g mniej polarnego epimeru R; tle Rf 0,5(5 (11:1 CHiCl,: octan etylu); iHHnmr (CDC1,) delta: 1,49 (s, 3(H), 1,74 (s, 3H), 3,92 (dd, 1H, J=4 Hz, U 7 Hz), 3,07 (s, 3H), 4,46 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 5,34 (m, 3H), 5,44 (d. 1H, J=7 Hz), 5,92 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 6,94 (szeroki s, 1H), 7,018 (m, 1H). 1,15 g bardziej polarnego epimeru S; tle Rf 0,36 (11:1 CHjOL*: octan etylu); iH-nmr (CDC1,) delta: 4t 1,47 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,03 (dd, 1H, J=4 Hz, 8 Hz), 4,47 (s, 1H), 4,65- flm, 2H), 5,10 (d, 1H, J=8 Hz), 5,34 (m, 2H), 5,50 (d, 1H, J=*4 Hz), 5,913 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,16 fol, 1H). 45 Przyklad XVIII©. 6-beta-[R i S-2^1-benzylo- -2ipiroliilo)-2-keto-l-hydroksyetylojpenicylanian al¬ lilu Do calego produktu z przykladu XVA w 400 ml toluenu dodano 10 ml wodorku tributylocyny. Mie- 50 szano przez cala noc po czym dodano dodatkowy 1 ml wodorku tributylocyny i utrzymywano we wrzeniu przez 2 godziny, ochlodzono, odpedzono i roztarto z pentanem otrzymujac 12,5 g surowe¬ go produktu. Produkt roztarty w pentanie odpe- 55 dzono i chromatografowano na zelu krzemionko¬ wym, eluujac pozostalosc tributylocyny za pomoca CH2CI2 a nastejpmie dalsze 3,0 g surowego pro¬ duktu mieszanina 10:1 CHjClt i octanu etylu.Polaczone surowe produkty (V5fi g) chromatogra¬ fio fowano na zelu krzemionkowym. Mniej polarne zanieczyszczenia a nastepnie epimer R produktu tytulowego eluowano mieszanina 8:1 toluenu i octanu etylu. Otrzymano 2,lil g produktu; tle Rf 0,36 (9:1 toluen: octan etylu); iH-nmr 1,44 (s, 3H), 65 1,71 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,64 (m, 2H),147 619 39 38 5,0* (d, 1H), 5,3* 1H), 6,30 (m, 1H) 7,10 (m, TH), a nastepnie otrzy- mano 2,68 g bardziej polarnego epimeru S pro¬ duktu tytulowego (7:1 toluen: octan etylu); tle Rf 0,3 (9:1 toluen:octan etylu); *H-nmr (CDC1,) delta: 1,43 fr, 8H), 1,03 (a, 3H), 3,813 (ód, 1H, J-4,3, 7,Bi Ha), 4J5 (i, 1H), 4,04 (m, 2H, J-7£ Hz), 548 (d, 1H), 3,27 (d, 1H, J-4,3 Hz), 3,56i (AiBq, 2H, J-1M Hz), 5,93 «m, im, 608 (m, 1H), 7,17 «m, TH).Przyklad XIXB. 6-beta[R i S-2-<2-tnetok£y- fenyloM-hydroksy-finketoetylojpe^ alHlu Caly produkt z przykladu XVIA (przypuszczal¬ nie 0,0(31 mola), wodorek tributylocyny <0M ml, 26,8 g, 0,002 mola) i okolo 100 mg AJRN polaczono w MJ ml benzgnu, utrzymywano we wrzeniu przez 10 god^, Odpedzono do oleju, roztJienczono 303 ml CHjCN, przemyto 4X5200 ml heksanu, po¬ nownie odpedzono do oleju i chromatografowano na zelu krzemionkowym (w zlozu o srednicy 8 cm 1 grubosci 30 cm) za pomoca 3:1 eteru i heksanu Jako eluenta zbierajac frakcje T© ml. Frakcje 21— 37 polaczono i ocfecdzono otrzymujac 1,23 g ep*- mera R produktu tytulowego w postaci zelowa- tego oleju; iH-nmr 1,0. (a, 3H), 1,76 Cs, 3H), 4,0 («, 3H), 4,«Uh4,1 (q, 1H), 4J5 (s, 1H), 4,7 («W, 3H), 5,j3- 5,4 Cm, 3H), 5,8 W, 1H), 5^9—6,0 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 74* #, 1H) 7,3 (t, 1H), 7,9 «dd, 1H); tle Rf 0,26 (3 :1 eter: heksan). Polaczono frakcje 31^42 i od¬ pedzono otrzymujac 3,90 g epimeru S tytulowego produktu w postaci zelowatego dala stalego; iH-«imr 1,5 (s, 3H), 1,7 (a, 3H), 3,95 (a, 3H), 4,0—4,5 (m 1H), 4,46 (a, 1H), 4,66 (d, 2H), 5*05 (t, 1H), 5,86^- &,** (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,8 (dd, 1H); tle Rf 0,14 (3:1 eter: heksan).Przyklad XXB. 6-beta-R- i S-41-hydroksy- ^,3-dim^ylo-a-ketol)utylo)|)enicylanian allilu Do calego produktu tytulowego z przykladu XVIIA (przypuszczalnie 0,O4 mola) w postaci roz¬ tworu toluenowego, w trakcie mieszania dodano 30 ml (0,VM mola) wodorku tributylocyny. Miesza¬ no przez 6 godzin, po czym mieszanina utrzymy¬ wano we wrzeniu przez 5 godata, nastepnie ca¬ losc ochlodzono, odpedzono, pozostalosc rozprowa¬ dzono w 20 ml CHClt i chromatografowano na 1 kg zelu krzemionkowego stosujac jako miesza¬ nine 3:1 CHfCli i octanu etylu; sprawdzano za pomoca tle Otrzymano 2,61 g mniej polarnego epimeru R produktu tytulowego; tle Rf 0,3 (9:1 toluen: octan etylu), 0,6 (3:1 CHsCh : octan etylu); *H-*mr 1,33 (d 3H», 1,43 (i, 3H), 1,70 « 3H), 3,66 (d, 1H, J-UW,- 3,33 (dd, 1H, J=6,26, 4,4«, 4,46 (s, 1H), 4,05 (m, TM), 5,01 (dd, lH, J«B0,6, 6,20), 5,34 (m, 3H), 5,43 (d, 1H, J=4,4», 5,02 (m, 1H), i 2,34 g bardziej polarnego epimeru S produktu tytulowego; tle Rf 0,2 (3:1 toluen:octan etylu), 0,5 (3:1 amck: octan etylu); *H^nmr 1,25 fe, 3H), 1,48 «s, 3H), 1,616 (s, HI), 3,89 (dd, 1H, J-9,33, 4,4$), 4,40 (s, 1H), 4,06 (m, 2H), 4,93 (d, 1H, J=9,33), 5,34 (m, 3H), 5,33 (d, 1H, J-4,49), 5,92 (m, 1H).Przyklad XXIB. 6-beta-fR- i S-4nhydrokay- -3-^naetyloH3yindo]irlo-^ketoetylo]penicylaniiAn al- Idlu Calosc produktu tytulowego z przykladu XVIIIA (przypuszczalni* 0,0913 mola) debromowano i oczy¬ szczano sposobem wedlug poprzedniego przykladu, z tym, ze reakcje prowadzono przez 1 godzine w warunkach wrzenia. Otrzymano mniej polarna s frakcje zawierajaca epimer R produktu tytulowe¬ go zanieczyszczona nieznacznie jeszcze nawet mniej polarnymi zanieczyszczeniami oraz korzyst¬ ny bardziej polarny epdmer S produktu tytulowe¬ go w ilosci 5,54 g; tle Rf 0,26 03:11 toluen: octan ld etylu); *H-nmr (260 MHz), 1,417 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 3,50 (szeroki s, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,00 (dd, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,69 Cm, 2H), 5,29 (m, 3H), 5,54 (d, 1H), 5,89 (m, 1H)„ 7,43 (m, 5H). Mniej polarna frakcje po¬ nownie chromatografowano przy uzyciu miesza- lf niny 9:1 toluenu i octanu etylu jako eluenta, otrzymujac 1,25 g mniej polarnego produktu ty¬ tulowego; tle Rf 0,35< (3:il toluen: octan etylu); iHnnmr (260 MHz) 1,50 (s, 3H); 1,716 (s, 3H), 3& (d, 1H), 4,015 (dd, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,47 (s, 1,H)? 4,68 M (m, 2H), 5,42 Om, 2H), 5,4fT (d, 1H), 5,92 (m, 1H), 7,4& (m, 5H).Przyklad XXIIB. 6Hbeta-[S^l-hydToksy-2Hjl- -metylo-2^imddazoiIiilo)-S4cetoetylo]penicylanian alli- lu 25 Calosc produktu z przykladu XIXA (przypusz- czalnde 0,0019 mola), sposobem wedlug przykladu XXB, prowadzac reakcje przez 1 godzine w tem¬ peraturze 1O0PC, stosujac jako eluent mdteszandne 4:3 CHjCJj i octanu etylu do chromatografii i od- 30 zyskujac tylko bardlflej polarna frakcje produktu, przeksztalcono do 39 mg produktu tytulowego; tle Rf 0,5 (1: a CH^Clj: octan etylu); ^Hnnmr (300 MHz) 1,40 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,03 (dd, 1H, J=4,8, 9,0), 4,50 (s, 1H), 4,63 (m, 2H), 5,311 35 (m, 3H), 5,611 (d, 1H, J=-4,0), 5,90 (m, 1H), im (», 1H), 7,15 (p, 1HX Przyklad XXHIB. 6-beta-[2-(2^*enzo«ienylo)^ -•1-hydroksy-fiHketoetylolpenicylanian allnu Calosc produktu z przykladu XXA (przypusz- 40 czalnie 0,01211 mola) w roztworze toluenowym, spo¬ sobem wedluig przykladu IB. stosujac jako eluent mieszanine 3:1 heksanu i octanu etylu do chro-* matografii i odzyskujac tylko bardziej polarna frakcje produktu, przeksztalcono do 0,92 produktu 45 tytulowego; tle Rf 0,12, C3:1 heksan : octan etylu); iH-nmr (300 MHz) 1,45 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 3,66 (szeroki s, 1H), 4,1 (q, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,66 (d, 2H)„ 5,3-^5,45 (m, 3H), 5,6 (d, 1H), 5,05^-6,0 (m, 1H), 7,4—7,55 (m, 2H), 7,9—8,0 (dd, 2H), 8,4 (s, 1H.L0 Przyklad XXIVB. 9-toeta-[S^l-hydroksy-a-ke- to-2-<2^fenylo-4^tiazoldlo)etylolpeniicylanaan alldlu Calosc produktu z przykladu XXIA (przypusz¬ czalnie O»,0ie mola) poddano reakcji i wyodrebnio¬ no produkt sposobem wedlug przykladu XB,ztym, 55 ze reakcje prowadzono we wrzeniu przez 3 go¬ dziny, jako eluent do chromatografii stosowano mieszanine 2:1 heksanu i octanu etylu i odzyska¬ no z chromatografii glównie pozadany epimer S.Otrzymano 1,6 g czesciowo oczyszczonego produktu 60 tytulowego. Ten ostatni ponownie poddano chro¬ matografii stosujac jako eluent mieszanine 5:2 heksanu i octanu etylu. Otrzymano 0,70 g oczysz¬ czonego produktu tytulowego w postaci pienistego ciala stalego; tle Rf 0^23 (0:1 heksan : octan etylu), 65 <*,12 (5:2 heksan:octan etylu); iH-nmr 1,5 (s, 3H),147 619 37 38 1,7 (S, SH), 4,16 (q, lH), 4,515 (s, 1H), 4,65 (ni, 2H), 5,3^5,0 tm, 3H), 5,7 (d, 1H), 5,9 (m, 1H), 7,5 (m, 3H), 8,0 (m, 2H), 8,3 (s, 1H).Przyklad XXVB. 6h[SHl^hydrak8y-M4rmety- lofenyloJ-S^etoetyloJpenicyianian alldlu Sposób wedlug przykladu IB wykorzystano do przeksztalcenia 6,0 g O0;0|13 mola) produktu z przy¬ kladu XXIIA, w produkt tytulowy, z tym, ze re¬ akcje prowadzono przez 4 godziny w temperaturze 80°C, jako eluent do chromatografii stosowano mieszanine 3:1 heksanu i octanu etylu i odzyska¬ no tylko przewazajacy, bardziej polarny epkner S w ilosci 1,06 g; tle Rf 0JK3 0:1 heksan: octan etylu), iH-nimr 0O»a MOz), 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 2,45 , 3,615 (szeroM s, 1H), 4,0^-4,05 (q, 1H). 4,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 5,3^5,4 (m, 2H), 5,4—5i^5 (m, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,0—6,0 (m, 1H), 7,3—7,4 (d, 2H), 7,9^,0 (d, 2H).Przyklad XXVIB. 6-beta-[S-lnhydrok!sy-2-(4- -metoksykarb alldlu Calosc produktu tytulowego z ptrzykladu XXI1IA (iprzypuszczalinie 0,OG6 mola) w postaci roztworu w 200 ml toluenu poddano reakcja i wyodrebnio¬ no sposobem wedlug przykladu XXIVB. Poczatko¬ wo w chromatografii stosowano jako eluent mfie- szainine 5i:2 heksanu i octanu etylu a nastepnie, w drugiej chromatografii mieszanine 5:4 eteru i heksanu otrzymujac oczyszczony, bardziej polar¬ ny, wystejpujacy w wiejkszej Hosci produkt tytu¬ lowy, 0,39 g; tle Rf 0,16 02.: 1 heksan:octan etylu).Przyklad XXVIIB. 6-beta-[S-2H(4-cyjanofe- nylo)-l-hydiroksy-2^etoetylo]peiniicylanlian alldlu Calosc otrzymanego produktu z przykladu XXIVA (przypuszczalnie 15,0 g, 0,033 mola) pod¬ dano reakcja i wyodrebniono surowy produkt spo¬ sobem wedlug przykladu XXIVB. Po poczatkowej chromatografid przy uzyciu jako eluenta mieszani¬ ny 3 :1 heksanu i octanu etylu, koncentrat pro¬ duktu tytulowego, zawierajacy okolo 1 czesci na 6 epimeru R, w pelni oczyszczono przez rekrystali¬ zacje z goracego metanolu, otrzymujac 0,77 g ty¬ tulowego produktu; tle Rf 045 (3:1 heksan : octan etylu), 0,20 (B:1 heksan: octan etylu); iH-nmr (3O0 MHz) l,4Bi Os, 3fH), lr€© (s, 3H)» 3,7 (d, 1H), 4,0 (q, VH), 4,415 (s, 1H), 4,615 (d, 2H), 5,3M5,4 (m, 3H), 5,6 (d, 1H), 5,05—^5,95 (m, 1H), 7,7—7,8 (d, 2H), 8,1—8,2 (d, 2H).Przyklad XX:VIIIB. OHbeta[S-l-hydroksy-2- ^eto-.3Hmetylo^3-fenoksyibuJtyloJpemcylandan alldlu Sposobem wedlug przykladu XXIVB, z tym, ze jako rozpuszczalnik stosowano toluen, cala ii—sc otrzymanego produktu z.przykladu XXVA (j3,0 g, 5,7 mola) przeksztalcono do niniejszego produktu tytulowego. Do chromatografii jako eluent stoso¬ wano mdeszanfine 3:1 heksanu i octanu etylu.Otrzymano 1,2 g oczyszczonego produktu tytulo,- wego w postaci oleju; tle Rf 0,28 (3:1 heksan: : octan etylu). iH-nmr (CDC13) delta (ppm): 1,45 (s, 3H), 1J5- (s, 3H), 1,55- (s, 3H), 1,66- (s, 3H), 3,8 (szeroki d, 1H, OH), 3,9 (q, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,515 (s, 2H), 4,6(5 (d, 2H), 5,1 (q, 1H), 5,2(5^-15,4 {dd, 2H), 5,45 (d, 1H), 5,8-^6,0 (m, 1H), 7,3—7,4 Przyklad XXDCB. 6^beta-[S-l-hydroksy-C-ke- to-3,3-(spdrocyklobeksylo)butylo]penicylanian allilu Sposobem wedlug poprzedniego przykladu, caly otrzymany produkt z przykladu XXVIA (12 g, 0,025 mola) przeksztalcono do niniejszego produktu tytulowego. Poczatkowo chromatografowano sto¬ sujac jako eluent mieszanine 5:1 heksanu i octa¬ nu etylu i rechromatografowano stosujac jako elu- 10 ent 32 :1 OHjCla: aceton. Otrzymano 0,50 g mniej polarnego izomeru R, tle Rf 0,26 (5:1 heksan: : octan etylu), 0,38 (32:1 CHiCfc: octan etylu) i 1,5® g korzystnego, bardziej polarnego epimeru S produktu tytulowego, tle Rf 0,06 {5:1 heksan: 15 :octan etylu), 0,29 (32:1 CH^Oj:aceton).Przyklad XXXB. 6-beta-[S^l-hydroksy-2-ke- to-^l-adamantylojetylojpenicylanian allilu Sposobem wedlug przykladu XXVIIIB, 10,7 g 00,021 mola) produktu z przykladu XXVIIA prze- M ksztalcono do niniejszego produktu tytulowego.Chromatografowano stosujac jako eluent miesza¬ nine 7:1 heksanu i octanu etylu a otrzymane biale dalo stale roztarto w heksanie w celu usu¬ niecia malej czesci mniej pozadanego, mniej po- 23 larhego epdmeru R. Otrzymano 2,28 g produktu, tle Rf 0,10 (3:1 heksan: octan etylu), *H-nmr $300 MHz) lfi (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 1,76^-2,1 (multiplety, 1I5JH), 3,0 {szeroki d, 1H), 3,9 (q, lH), 4,4 (js, 1H), 4,05 (d, 2H), 4,95 (dd, 1H), 5,25-^5,4 (dd, 2H), 5,45 w Cd, 1H), 5,86^5,96. (m, 1HV Przyklad XXXIB. 6-beta-[S-l-hydroksy-2- -keto-2K4^butylodtaetylo^ pendcylanian allilu Sposobem wedlug przykladu XXVtIIB, 12 g 35 (0,000 mola) produktu z przykladu XXVIIIA prze¬ ksztalcono do niniejszego produktu tytulowego.Chromatografowano stosujac jako eluent mieszani¬ ne 4: ii heksanu i octanu etylu. Otrzymano 0,43 g mniej polarnego epimeru R, tle Rf 0,j2W (4:1 he* w ksan: octan etylu) oraz 0„8T7 g bardstej polarnego epimeru S produktu tytulowego, tle Rf 0,16; (4: l heksan:octan etylu), iH~nmr (300 MHz) 04 (s), 0,9 (s), 1,45 (s), 1,65 (s), 3,4 4,8 (s), 5,2J5^5,45 (m), 5J56 (d), 5,ft-«r0 (m), 7,4 45 7,95 (d).Przyklad XXXIIB. ft*eta-[SHl4iydróksy-2^ -keto-/Ml-hydrotey-lHmetylo«ty^^ nicylanian alliilu Sposobem wedlug przykladu XXVHIB, przy uzy- 53 ciu mieszaniny 4:5 heksanu i octanu etylu jako eluenta 2,6 g (5,2 mmola) produktu z przykladu XXIXA przeksztalcono do niniejszego produktu tytulowego otrzymujac 0,40 g bardziej polarnego epimeru S, tle Rf 0,29 (1:1 heksan: octan etylu), 95 ^Hnmr (300 MHz) obejmuje 1,45 Cs), 1,6 Cs), 1,65 (s), 4,0 (q), 4,45 <*).Przyklad XXXIIIB. 6^eU-[S^l^hydroksy-2- 4ceto-2-/4^chloix)metylo)fenyio,1etylo^ndcyaanian allilu 80 Sposobem wedlug przykladu XXVIIIB, stosujac jako eluent w chromatografii mieszanine 5:2 he¬ ksanu i octanu etylu, drugi izomer otrzymany przez eluowanie w trakcie rozdzialu chromatogra¬ ficznego w przykladzie XXXA (0,6tti g, 1,21 mmola) •• przeksztalcono do 0,13 g produktu tytulowego, tle147 619 39 Rf 0,34 (5:2 heksan: octan etylu), 0,29 (1:1 he¬ ksan: octan etylu). Otrzymany jako produkt ubo¬ czny odpowiadal substancji dechlorowcowanej, 6- -beta-[S-l-hydrok6y-2-keto-a-(4-roetylofenylo)ety- lojpenicyiandanowd allilu, 043 g, tle Hf 0,30 (15:2 heksan:octan etylu), 0,34 (2:1 heksan:octan ety¬ lu).W podobny sposób, do produktu tytulowego przeksztalcono najbardziej polarny izomer z przy¬ kladu XXXA, a najmniej polarny izomer prze¬ ksztalcono do odpowiadajacego izomeru 6-beta{R-).Przyklad XXXIVB. 6-beta-[R- i S^l-hydro- ksy-2n(N-metylo-3-indoMlo)-2-ketoetylolpenicylanian alHlu Calosc produktu z przykladu XXXIA (jprzypusz- czatate 0,043 mola) rozprowadzono w Ido ml tolue¬ nu, dodano 17,35 ml (0,0845 mola) wodorku trdibu- tylocyny, mieszanine utrzymywano we wrzeniu przez 1 godzine, odpedzono otrzymujac 14,7 g ole¬ ju, który chromatografowano stosujac 7:1 CHiClj: : octan etyki jako eluent. Frakcje zawierajace mniej polarny izomer polaczono i ponownie chro¬ matografowano otrzymujac 3,615 g tytulowego izo¬ meru R; iH-nmr 1,49 (s, 3H), l/W fs, 3H), 3,87 (a, 3H), 3,98 (dd, 1H, J-4,713, 7,83 Hz), 4,45 «s, 1H), 4.85 (m, 2H), 5,26 (s, 3H), 5,45 (d, 1H, J-4/TC Hz), 5.90 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 8,06 (s, 1H), 8£8 (m, 1H).Frakcje zawierajace korzystny bardziej polarny izomer polaczono i ponownie chromatografowano otrzymujac tytulowy izomer S w ilosci 3,37 g; tle Rf 0,3 (7:1 CH*Cla: octan etylu), ^Hniimr 1,4T7 (s, 3H, 1,86 (a, 3H), 3,86 («, 3H), 4,06 (dd, 1H, J=4,33, 8.86 Ha), 4,46 (s, 1H), 4,712 (m, 2H), 5,34 (m, 3H), 5,5* (d, 1H, J-4,33 Hz), 5,94 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 8,2)5. (m, 1H), 8,39 (m, 1H).Przyklad XXXVB. 6^beta-[S-3- karbpnyloamdno)- lolpenicytanian alithi Sposobem wedlug przykladu XXXVIIIB, przy uiycki mfieszandny 3:2 heksanu i octanu etylu jako eluent w chromatografii. 4,58 g (6,2 mmola) produktu z przykladu XXXIIA przeksztalcono do niniejszego produktu tytulowego w ilosci Oifll g; iH-nmr 1,46 (a, 3H), 1,96 (s, 3H), ljStt' (s, 3H), 1,60 (*, 3H), 3,62 (d, 1H, 4 Hz), 386 (dd, 1H, J-4 H 440 (s, 1H), 4,02 (d, 2H, 4 Hz), 4,90 (m, 1H), 5;0tf (*, 2H), 5,2fr-*,4B (m, 4H), 5,186 (im, 1H), 7,30 (s, 5H).Przyklad XXXVIB. 6-4eta-[S-l-hydroksy-2- -teto-«-M-(b«nzyloksykarbonyloammo)fenylo/etylo]- penAcylandan allilu Sposobem wedlug przykladu XXVIIIB,przy uzy¬ ciu mieszaniny 1:7 octanu etylu i CHC13 jako eluenta w chromatografii, 2,81 g (4,65 mmola) pro¬ duktu z przykladu XXXIIIA przeksztalcono do niniejszego mniej polarnego' izomeru R produktu tytulowego w iloeci 0,86 g i korzystnego, bardziej polarnego produktu tytulowego w ilosci 0,64 g; iH-nmr 1,44 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 3,89 (d, liH, J-4 Hz), 3?86 (dd, 1H, J-4 Hz, 4 Hz), 4,45 (d, 2H, J-4 Hz), 5,18 (*, 2H), 5,30 (m, 3H), 5,90 (d, 1H, J-3 Hz), 5,89 (m, 1H), 7,35 fe, 5H), 7,46 (d, J-6 Hz), 7,96 (d, 2H, J-«6 Hz).Przyklad XXXVUB, 6-betaJ6-tfW-hydroksy- -2-keto-2-(2-etoksy-l-naftylo)etylo]penicylandan al¬ Hlu Sposobem wedlug przykladu XXVIIIB, przy uzy- 5 ciu mieszaniny 1:9 octanu etylu i CHClj jako eluenta w chromatografii, calosc produktu z przy¬ kladu XXXIVA Cl 1,0 g, 0,02: mola) przeksztalcono do 2,82 g produktu tytulowego; iH-nmr 1,27 (a, 3H), 1,40 (t, 3H, J=4 Hz), 1J50 (s, 3H), 3,76 (d, 1H, J=4 Hz), 3,60 (dd, 1H, J-4 Hz, 4 Hz), 4,19 (q, 2H, J-4 Hz), 4,36 (s, 1H), 4,82 (d, 2H, J-4 Hz), 4,89 (d, 1H, J=3 Hz), 5,2G (m, 4 Hz), 5,80 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J=6 Hz), 7,32 (t, 1H, J-4 Hz), 7,43 (t, 1H, J-4 Hz), Ifin fd, 1H, J-4 Hz), 7,73 W, 1H, J-4 a Hz), 7,87 (d, 1H, J-6 Hz).Przyklad XXXVIIIB. 6-beta-tS-l-hydroksy- -2-keto-2-<3-hydroksyfenylo)etylo]penffcylanian alM- lu Sposobem wedlug przykladu XXVUIB,przy uzy- jo ciu mieszaniny 1:1 octanu etylu i heksanu jako eluenta, 0,59 g (1,25 mmola) produktu z przykladu XXXVA przeksztalcono do 044 g tytulowego pro¬ duktu w postaci oleju; iH-nmr 1,39 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 3,94 (dd, 1H, J-4 Hz, 4 Hz), 4,38 (s, 1H), M 4,57 (d, 2H, J-4 Hz), 5,25 (m, 3H), 5,45 (d, 1H, J-4 Hz), 5,81 (m, 1H), 6,68 (d, 2H, J-4 Hz), 7,2fl (m, 2H), 7,39 (s, 2H).Przyklad XXXIXB. 6-beta-[S-l-hydroksy-2- -keto-A-<3-chinoldlo)etylo]pendcylanian alMlu so Sposobem wedlug przykladu XB, prowadzac re¬ akcje przez 6 godzin w temperaturze 55°C i od¬ zyskujac jedynie korzystny epómer S w chromato¬ grafii przy uzyciu mieszaniny 1:1 heksanu i octa¬ nu etylu jako eluenta, 01,2® g 00,6 mmola) produktu 39 z przykladu XXXVIA przeksztalcono do 41 mg produktu tytulowego; tle Rf 0,4 (2:1 octan etylu: .•heksan); iftnnmr 1,44 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 4,11 (dd, 1H, J=3 i 4 Hz), 4,48 (s, 1H), 4,83 (d, 3H, J-4 Hz), 5,30 (m, 2H), 5,54 (d, 1H, J-6 Hz), 5,6H « (d, 1H, J=3 Hz), 7,'56 (t, 1H, J-4 Hz), 7,76 (t, 1H, J=4 Hz), 7,67 (d, 1H, J=4 Hz), 8,05 (d, 1H, 4 Hz), 8,90 (s, 1H), 9,41 (s, 1H).Przyklad XLB. 6-toeta-[S-l-hydroksy-2-keto- -2^4-hydroksyfenylo)etylo]penicylandan alHlu 45 Sposobem wedlug przykladu XXVIIIB, bez chro¬ matografowamia, 0,1* g 00,34 mmola) produktu z przykladu XXXVIIA przeksztalcono do 0,11 g pro¬ duktu tytulowego, tle Rf 0,25 (1:1 octan etylu: : heksan); iH-nmr 1,47 (a, 3H), l/W («, 3H), 4,04 50 (dd, 1H, J-4 i 5 Hz), 4^50 (s, 1H), 4,89 (d, 3H, J-4 Hz), 5,36 (m, 4H), 5,57 (d, 1H. J-4 Hz), 5,96 (m, 1H), 6,80 (szeroki d, 2H), 7,94 (d, 2H, J-6 Hz).Przyklad XLIB. 6-beU-[S-l-hydroksy-2-keto- -2-(2-naftylo)etylo]pendcylaiiian allilu Sposobem wedlug przykladu XB, bez chromato- grafowania 2,11 g (4,2 mmola) oczyszczonego pro¬ duktu z przykladu XXXVIIIA przeksztalcano do 1,88 g produktu tytulowego, tk Rf 0,31 (12:1 he¬ ksan : octan etylu), iH-nmr 1,46 (s, 3H), 1,71 (s, 3 3,74 (d, 1H, J-6 Hz), 4,1 (dd, 1H, J-4 Hz), 4,50 (s, 1H), 4,86 (d, 1H, J-6 Hz), 5,34 (m, 2H), 5,60 (m, 2H), 5,94 (m, 1H), 7^80 (m, 2H), 7,97 (m/4H), 8,64 (s, 1H). 55 60 65 Etap C — Acylowanie147 619 41 42 Przyklad IC. 6-beta-[S-l-acetoksy-2Hketo-2- -(fenylo)etyloipeniicylanlian allilu W temperaturze tf°C, lOO' mg C0„0H)(2'7 mola) bar¬ dziej polarnego epiimeru S, wystepujaicego w wiek¬ szej ilosci, produktu tytulowego z przykladu IB w 3 ml pirydyny zadano 1 ml bezwodnika octo¬ wego. Mieszanine pozostawiono do Oigrzania sie i po 3 godzinach przelano do 3 ml nasyconego NaHC03 po czym wyekstrahowana 2X5 ml eteru.Warstwe organiczna odpedzono otrzymujac 11*0. mg tytulowego produktu w postaci oleju, tle Rf 0,715 (l«:l eter: heksan); iH-nmr 1,48 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 4,2IG (dd, 1H, J=4,S, 10 Hz), 2,64 (s, 1H), 4,68 (im, 1H), 5,3G—6,44 (ma. 2H), 5,618 (d, 1H, J=4,8), 5,916 (m, 1H), 6,718 (d, 1H, J=H0' Hz).Przyklad IIC. enbeta-fS-l-acetoksy-S-keto-E- -(feny1o)etylo]penlicylanian benzylu W temperaturze 0°C, IM mg (Q,W0& mola) epi- meru S produiktu tytulowego z przykladu IIB w 2- ml pirydyny zawierajacej 0,1 ml DMAiP zadano 1 ml bezwodnika octowego i pozostawiono do ogrzania sie na okres 1 godziny mieszajac, prze¬ rwano reakcje za pomoca 2 ml schlodzonego na¬ syconego roztworu NaHC03, wyekstrahowano 2X15 ml octanu etylu, osuszono i odpedzono otrzymujac ll!0 mg tytulowego produktu w postaci stalej pia¬ ny; tle Rf 0,815' (1 :1 octan etylu : heksan); 1,44 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 2,12 (,s, 3H). 4.2(1 (dd, 1H, J=4,5, 8,5 Hz), 5,22 (s, 1H), 5,57 (d, 1H, J=4,5 Hz), 6y34 (d, 1H), J=«,5 Hz), 7,3«0l—8,06 (m, 10H); IR (CHC13) om-1: 297101 12810 (s), 71615 (s).Przyklad HIC. 6^beta-[R-l-acetoksy-2i-keto- -^2-{fenylo)etylo]peniieylanian benzylu Sposobem wedlug poprzedniego przykladu, 20K) mg epiimeru R produktu z przykladu IIB prze¬ ksztalcono do 21210 mig produktu tytulowego, który otrzymano w postaci oleju; tle Rf 0,70 (1: ii octan etylu: heksan), iHnnmr 1,42 (s, aH), 1,66' (s, 3H), 2,1.2 (s, 3H), 4,2,1 (dd, 1H, J=4,'5, 9,5 Hz), 5,21 (s, 2H), 5,54 (d, liH, J=4/5 Hz), 6;3t4 (d, 1H, J=9,5 Hz), 7,32^8,110 (m, ICH), IR (ozyistego) cm-1: 2985 (m), 17190 (is), I'7i4i8 Cs), T6I9I2 (s), lflOlO (w). 145101 (w), 13T15 (m), 1230 (s).Etap D — usuwanie ochronnych grup estrowych allilowych Przyklad ID. 6Hbeta-[S-.l-hydroksy-2Hketo-2- ^fenylo)etylo]penicylanian potasu¬ je g 01,5' mmola) glównego, bardziej polarnego epiimeru S produktu tytulowego z przykladu IB rozpuszczono w 215 ml octanu etylu, zadano kolej¬ no 0,'0I86 g (0;,OT5 mola) tetrakis (trifenylofo&Bino)- palladu, 0,018)6 g 00,33 mimoli) trdfenylofoisfiny i w koncu 2,9© md 0,5 m (1,5 mimola) 2hetylokapronia- nu potasu w octanie etylu, mieszano penzez 2 go¬ dziny i przesaczono otrzymujac surowy produkt tytulowy. Ten ostatni rozpuszczono w 30i ml H20, przemyto 2X310 ml octanu etylu, osuszono przez wymrozenie otrzymujac 32<4 mg oczyszczonego pro¬ duktu tytulowego; ^-nmr (DaO) 1,314 (s, 3H), 1,5K (s, 3H), 3,98 (dd, 1H, J=4,2, 9,0 Hz), 4,15 (s, 1H), 5,m (d, 1H, J=4,2 Hz), 5,44 (d, 1H, J=9,9 Hz), 7;4,3^_7r^9 (ta, 5Hz); IR pCBr) om"1: 3449 (b), 2965 (w), 17BI5 (s), W6K)i (s), 115*96 (m), 1620 (s), 1300 (m), 124C (m).Przyklad IIB. 6H-beta-[RHl^hydroksy-2-Jteto-2- 5 - Do 150 mg 00,00l0i4 mola) mniejszego, mniej po¬ larnego epiniem R produiktu tytulowego z przy¬ kladu IB w 6 ml octanu etylu dodano kolejno 20 mg tetrakais(tnifenylofos!fiino)(palladu, 20i mg tri- 10 fenylofosfiny i 0„8 ml 00,001014 mola) 0,5 m 2-etylo- kapronianu etylu w octanie etylu. Mieszano przez 1 godzine, po ozym mieszanine rozcienczono ete¬ rem, wytracajac zywiczne cialo stale. Calosc wy¬ ekstrahowano równa objetoscia wody, warstwe 15 wodna oddzielono, zakwaszono rozdenczonym HCl i przemyto równa objetoscia octanu etylu, po czym warstwe octanu etylu odparowano. Uzyskany wol¬ ny kwas rozpuszczono w wodzie przez zobojetnie¬ nie NaHCOi i roztwór przemyto octanem etylu 20 i w koncu osuszono przez wymrozenie otrzymujac 30 mg tytulowego produktu w postaci szklistego oiala stalego; iH-nmur (IfcO): 1,3& (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 4,05 (s, 1H), 4,06 (dd, 2H, J=4,2, 1*0 Hz), 5*38 (id, 1H, J=4.2 Hz), 5,510- (d, 1H, J=ilft Hz), 7,40^-7,68 25 (m, 5H).Przyklad IIID. 6-beta-[S-l-acetoksy-2Hketo-2- - TOO mg (O,'0(0l0J24 mola) tytulowego produktu z przykladu IC rozpuszczono w 5 ml octanu etylu.Dodano 15 mg tetirakiis 15 mg trifenylofosfiny i mdeszano mrieszanane przez 30 minut. Nastepnie dodano 2TO ml 0,5 m 2-etylo- kapronianu potasu w octanie etylu i mieszanine mieszano przez 2 godziny i wyekstrahowano polo¬ wa objetosci wody. Z pewna trudnoscia, z uwagi na problem wystepowania emulsja, warstwe wod¬ na oddzielono i osuszono przez wymrozenie otrzy¬ mujac 70' mg produktu tytulowego w postaci zy¬ wicznego oiala stalego; iHnnmr (DaO) l,40i (s, 3H)T 40 1,5® (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 4,1® (dd, 1H, J=4,2, 9,5 Hz), 4,20 (s, 1H), 5,48 (d, 1H, J=4,2 Hz), 6,42 (d, 1H, J=9,5 Hz), 7,40M7,fll6 (in, 5H).Przyklad IVD. 6Hbeta-CS-l-hydroksy-2-keto- 45 propylo)penicylanian potasu 715 mg (0,24 mmola) tytulowego produktu z przy¬ kladu IIIB rozpuszczono w 2,\5 ml octanu etylu i zadano kolejno 14 mg (0i,015(3 mmola) tetrakia(tri- fenylofosfino)palladu i 0,15 ml 0,^' m ('0,05' mmola) 50 2-etylokapronlianu potasu. Po 5 minutach miesza¬ nia material zaczal Sie wytracac z otrzymanego roztworu. Mieszano przez 2,6 godziny, po czym odsaczono surowy, hiigroskopowy produkt tytulo¬ wy (130 mg). Ten ostatni rozprowadzono w 5 mi 55 H^O, wyekstrahowano 5 ml octanu etylu i faze wodna osuszono przez wymrozenie otrzymujac 48 mg stalego produiktu tytulowego; tle Rf 0,01 (1:1 octan etylu: heksan); iH^nsmr (OdO), 1,41 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,2Q (s, 3H), 3,8)4 (dd, 1H, J=3,9, 9,6 60 Hz), 4,16 (s, 1H), 4,02 (d, 1H, J=9,6 Hz), 5,43 (d, 1H, J=!3,9) Hz), IR (KBr) om"1: a»00 (b), 201815 (m), 17715 (s), 17)6101 (s), 1006* (s), 13915 (m), lElOOi (s), 1016(0 (m)- Przyklad VD. 6Mbeta-KR-l-hydroksy-2-keto- 65 propylo)penicylaniani potasu 30 35147*19 Sposobem wedlug przykladu poprzedniego, 0,14 g (O,O0#5 mola.) tptulowego produktu z przykladu IVB;przeksztalcono do niniejszego produktu tytu¬ lowego. Poniewaz wytracony surowy produkt byl lepki i nde saczyl sie dobrze, rozcienczono miesza¬ nine reakcyjna 5- ml octanu etylu i 10 mil Wody.Osuszono przez wymrozenie otrzymujac 140 mg tytuloyego produktu w postaci higroskopowej pia¬ ny; iH-wmr (EfcO) 1,41 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,26 Cs, 3H), 3,9B (dd, 1H, J=3,6, 9^6 Hz), 4,12 fo 1H), 5,34 (d, 1H, Zfi Hz), IR (KBr) om"1: 3450 (to), 20O5 (w), 17001 <*), IWO (P), 1400 Przyklad V1D. 6^ta-[RHlHhydroksy-a-keto- -a-(2-lurylo)etylo]penicylaniaii potasu Sposobem wedlug przykladu 1, z tym, ze atylo- kapromian potasu dodano 1© minut pózniej niz inne reagenty, 80 mg mniej polarnego epimeru R produktu tytulowego z przykladu VB przeksztal¬ cono do 615 mg, osuszonego przez wymrozen&e, pro¬ duktu tytulowego-; ^^nmr (0*0) 1,612 (s* 3H), 4,15 (dd, 1H), 4;i<6 (s, 1H), 53 (d, 1H), 5,132 IR (KBr) cm-1: 3480 «b), 1160 (s), 16TTO (s), 1010 Cs), 1470 (m), 13S0 (m), 13210, (m).Przyklad VILD. 6^beta«[S-l-hydroksy-2Hketo- -z-(2-&»ryloe Sposobem wedlug przykladu VID, mniej polarny epimer S produktu tytulowego z przykladu VB (1(2© mg) przeksztalcono do 917 mg, osuszonego przez wymrozente, produktu tytulowego; iH-omr (s, 1H), 5v2» (d, 1H), S,4T7 «d, 1H), 6,73 (m, liH), 7,68 Cm, 1H), 7,* (to, 1H); IR (KBr) crn^1 3475 (b), 1785 Przyklad VlIlD. enbeta-IS-il-hydroksy-S-ke- to-^4^€netok»ylenyloety;lolpenicylaniian potasu Sposobem wedlug .przykladu VID, 2ai mig epi¬ meru S produkt tytulowego z przykladu VIB przeksztalcono do li74 mg tytulowego produktu; iH-nmr (D*0) 1,44 (s, 3iH), 1,60 «s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,14 (dd, 1H), 4,213 (s, 1H), 5,50 (ni, zH), 7,65 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), IR (KBr) cm-1: 3450 (b), 20915 (w), im (s), 17TO (m), 16815 (m)? ltM-Ch (s), 1305 (m), 1300 Cm), 1275 (m), MISO (m).Przyklad IXD. 6-beta-[R-.l-hydroksy-2-keto- n2^4^metotóyfenyloetylo)pefliJcylanian potasu Ejposobem wedlug przykladu VID, 124 mg epi¬ meru R produktu tytulowego z przykladu VlB przeksztalcono do 913 mg produktu tytulowego; iH-nmr (D&) 1J& (s, 3H), 1^7 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,W (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 5,*7 (d, 1H), 5.618 (d, 1H), 7,Ite (d, 2H), 8,011. (d, 1H), IR (KBr) cm"1: 3420 fb), 2095 (w), 17T70 (®), W* (jm), 1*10 W, l^OO («n), 1395 (m), HflO Przyklad Xt). 6-beta^SMl^ydroksy-ZMkieto-2- -(2-tienylo)etylo)penicylairiaii potasu ilSO mg produktu tytulowego z przykladu VIIB, poddano reakcji sposobem wedlug przykladu ID, pod koniec reakcji mieszanine reakcyjna rozcien¬ czono 10 ml octanu etylu i 20 mi wody. Warstwe wodna oddzielono, przemyto 2X30 ml swiezego octanu etylu i osuszono przez wymrozenie otrzy¬ mujac 20 mg produktu tytulowego w nadmiarze; IR (KBr) cm-1 3400 (b), 2885 (w), 17180 «, 1770 lffTO (m), 16*10 (s), 1380 (m); 'H-nmr (DsO) 1,63 (s. 3H), 4,11 (dd, 1H), 4,88 fe, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,«B (m, 1H), 8,1/1 (dd, 1H). 8 Przyklad XID. 6-beta-fR-l-hydroksy-2Hketo- ^2-(2-t'ienylo)eityao]pendcylandan potasu Sposobem wedlug poprzedniego przykladu 300 mg produktu tytulowego z przykladu VIIIB prze¬ ksztalcono do niniejszego, suszonego przez wy- 1Q mrozenie produktu tytulowego, w nadmiarze 30 mg; IR (KBr) cm"1: 3420 (b), 2865 (w), 17W5 (s), 17165 (s), 1606 (s), 14I1& (m); LHnnmr (EfcD) 1,56 (s, 3H), 1,72 (*, 2H), 4,2a {^d< 1H), 4,28 (s, 1H), 5,46 fd, 1H), 5,56 (H, 1H), 7,32 (m, 1H^, 8,013' ftn, 2H. 15 Przyklad XIII). l^)eta-tlenek 6Hbeta-[S^l-hy- droksy^-keto-MfeAyloJneftylolienicylanilanu potasu Sposobem wedlug poprzedniego przykladu. 60 mg (0,2 mmola) beta-tlenky z przykladu IF prze¬ ksztalcono do osuszonego przez wymrozenie pro- 20 duktu tytulowego, w ilosci przekraczajacej 20 mg; IR (KBr) cm-1 3MI50 (b), 29615 (W), 17BO (s), 1765 (s), 1660 (s), 160Oi (»), 14W5 (w), 1300 (m), 1000 (m), 1O60 (m); iH-nmr (jE^O) 1^20 (s, 3H), 1,60 (s, 3H). 4,,14 (dd, 1H), 4,34 (s, 1H), 5J65 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), M 7.5a—8,011 (m, 5iH).Przyklad XXIII). 1-alfia-tlenek 6-beta-[S-l- -hydroksy-2- Sposobem wedlug przykladu XID, 0,1 g alfa- -tlenku z przykladu IF przeksztalcono do wysu- ^ szonego przez wymrozenie produktu tytulowego, IR (KBr) om-1: 3420 (b), 2090 (|w), li7IT5 (js), 168B (m), 1620 (s), 1400 ; ^H-nrar (DjO): 1,34 (s, 3H), 1,65' (s, 3H), 4,2» (s, 1H), 4,4B (dd, 1H), 4,90 (d, 1«), 4A1 (d, 1H), 7,i5(5—ejCW4 (m, 5H). 35 Przyklad XIVD. 1,1-dwutlenek 6-beta-[S-l- -hydroksy^-keto-i-^fenylojietylojpenicylanflanu po¬ tasu Sposobem wedlug przykladu XID, 0.026 g pro¬ duktu tytulowego z przykladu IIF przeksztalcono 40 do niniejszego, osuszonego przez wymrozenie pro¬ duktu tytulowego, w ilosci przekraczajacej 20 mg; iH-nmr (jDsO) 1,46 fe, 3H), 1,515 (s, 3H), 4,25 (dd, 1H), 4,35 (s, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,96 (d, 2H), 7,60— 8,10 (m, 5H). 45 Przyklad XVD. 6-beta-[S-l^hydroksy-2^keto- -2r-etylo]penicylanian potasu Sposobem wedlug przykladu ID. 0,40 g (0,94 mmola) bardziej polarnego, epimeru S produktu z przykladu IXB przeksztalcono do produktu ty- 50 tulowego w roztworze w octanie etylu. Mieszanine reakcyjna rozcienczono 30 ml wody i oddzHelono warstwe wodna, pnzemyto 5»X20 mi swiezego octa¬ nu etylu i osuszono przez wymrozeniie otrzymujac 300 mg produktu tytulowego w postaci proszku; 95 'H-nmr 1,95 (s, 3H), 1,60 (s. 3H), 4,00 4jdd, 1H), 4,231 (s, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,60 (s, 1H), 7,150—8^ (m, ?H); IR (KBr) om-1 36fl5 (s, b), 2985 (w), 1740 (js), 1720 (s), 16I0O (is), 1400 (m), 1016 (w).Przyklad XVID. 6Hbeta-[S-d-hydroksy-Mse- 60 to-d»fenylopropylo)penicyianian potasu M6 mg (02B mmola) tytulowego produktu z przykladu IG rozpuszczono w 6 ml octanu etylu.Dodano kolejno 10 mg tetrakis(tn^enyaofosfmo)- palladu, 10 mg trifenylofosflteiy i etylokapronianu 65 potasu (0,517 ml 0|,5 m w octanie etyki, 0*28 mmola).45 147 619 46 Mieszano przez 30 minut, po czym mieszanine przesaczono a placek filtracyjny przemyto 4X10 ml octanu etylu. Placek filtracyjny rozprowadzono w 16 ml wody, przemyto 3X115 ml swdezego octa¬ nu etylu, i oauszono przez wymrozenie otrzymu¬ jac tytulowy produkt w postaci Al mg bialego, puszystego proszku; *H-nnir 1,45 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 3,912 (dd, 1H), 4,0tf (s, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,TO (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 7,2$ «d, 2H), 7,38 (m, 3H).Przyklad XVIID. &-beta-[S-l-hydroksy-2Hke- to-3-(2-tienylo)pTopylo]pendcylanian potasu 0,2195' g (0,64 mmola) tytulowego produktu z przykladu IIG rozpuszczono w 8 ml octanu etylu a nastepnie dodano w kolejnosci 15 mg tetrakis- (trifenylofosfinoOpalladu, 1<5 mg trifenylofosfiny i 2-etylokapronian potasu (1,20 ml 0,5 m w octanie etylu, 0,64 mola). Po 30 minutach mieszanine re¬ akcyjna przesaczono, odzyskano katalizator palla¬ dowy, a wytracony produkt koloidowy przeszedl przez bibule filtracyjna. Przesacz wyekstrahowano 30 ml wody. Faze wodna oddzielono, z powrotem przemyto 4Xao ml sw&ezym octanem etylu i osu¬ szono przez wymrozende otrzymujac 243 mg suro¬ wego produktu tytulowego. Ten ostatni roztarto z octanem etylu otrzymujac 160 mg oczyszczonego produktu tytulowego; TC^nmr (DjCWCDjCN) 1,01 («, 3H), 1,94 (s, 3H), 4,2G (dd, 1H), 4,52 (s, 1«), 4.62 (s, 2H), 5,00 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,TO frn, 1 Przyklad XVIIID. 1-alfa-tlenek W)eta-[S-1- -hydroks-y-2-keto-a- lanianu potasu Sposobem wedlug przykladu XVID 50 mg (0,4'2 mmola) 1-alfa-tlenku produktu tytulowego z przy¬ kladu IIIF przeksztalcono do 48 mg powyzszego produktu tytulowego; iH-nmr (DjO) 1,27 Cs, 3H), 1,63 (s, 3H), 3,914 (sf 3H), 4,16 (dd, 1H), 4,36 (s, 1H), 5,37 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 8,05 (d, 2H.Przyklad XIXD. 1-beta-tlenek 5-beta-[Snl- -hydiroksy-2-keto-2-<4-tnetoksyfenylo)etylo]!penlicy- landanu potasu Aposobem wedlug przykladu XVID, 50 mg (OM mmola) 1-beta-tlenku produktu tytulowego z przy¬ kladu IIIF przeksztalcono do 50 mg powyzszego produktu tytulowego; TC-nmr (DjO) 1,35 (ts, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,20 (s, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,91 (d, 1H), 5,7» (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).Przyklad XXD. 1-beta-tlenek 6-beta-[R-l- -hydroksy-2- keto-(4-metoksyfenylo)etylo]penicyla- nianu potasu Sposobem wedlug przykladu XVD, 50 mg (0,12 mmola) produktu tytulowego z przykladu 1VF, przeksztalcono do 410 mg powyzszego produktu ty¬ tulowego; iH-nmr (DsO) 1,33 (s, 3H), 1,72 fe, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,34 (s, 1H), 4,42 (dd, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 8,01 W, 2H\ Przyklad XXID. 6^beta-[S-il-hydroksy-2-ke- to-2-<4^imetyloamdn©fenylo)etyloJpenicylanian po¬ tasu Sposobem wedlug przykladu XVII), 0,20 g (0,48 mmola) epimeni S produktu z przykladu XIIB, przeksztalcono do 044 g niniejszego produktu ty¬ tulowego; *HHnmr (DsO 1,43 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3, 5,5d (d, 1H), 6,&2 (d, 2H), 7,94 (d, 2H); IR fKBr) cm-i 34)30 (b), 2076 ftw), im (s), 1«56 (a), l*0ll W, 13TO (m), 1197 (m). 5 Przyklaad XXIID. 64»U-[R-l-hydTOksy-a- -keto-2-<4-^iimetyloamdnofenylo)etylolpenicylanian potasu Sposobem wedlug przykladu XVID 0,20 g (0,4B mmola) epimeru R produktu tytulowego z p*zy- kladu XIIB przeksztalcono do 0,13 g niniejszego produktu tytulowego; iH-nrnr (DiO) 1,64 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,<0t5 (s, GH), 4,15 (dd, 1H), 4,19 (s, 1H), 5,50 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 7,99 (d, 2H); IR (KBr) cm-i; 3460 (b), 2988 (w), 1766 (m), 16KB 15 (s), 1108 (w).Przyklad XXIIID. 6-beta-[S-l-hydroksy-2- -keto-2-<4-fluoro£enylo)etylo]penicylantian sodu 246 g 05,49 mmola) epimeru S produktu z przy¬ kladu XIIIB rozpuszczono w 20 ml CHjClj i prze- J0 plukano azotem. Kolejno dodano 200 mg tri&nylo- fosfiny, etylokaprondanu sodu (3,95 ml 1,39*1 m w octanie etylu, 5,48 mmola) i 200 mg tetrakis fenylofosfino)palladu. Po 1 godzinie odsaczono pro¬ dukt tytulowy, przemyto mieszanina 4:1 octanu w etylu i CHfCli i w koncu eterem otrzymujac 2,06 g produktu; iH-nrar (AO) 1,45 (d, 3H), l,ai (s, 3H), 4,08 (q, 1H), 4,2& (s, 1(H), 5,&T6 (d, 1H), 5,003 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 8,08 (m, 2(H); ER CKBr) cm-* 1770, 1754, 1666, 16012. 30 Przyklad XXIViP. «jeta-[R-il-hydroksy-2- -keto-2-(4-ffluorofenylo)etyh)lpen4cylanian sodu Sposobem wedlug poprzedniego przykladu, 1,0(3 g (2,68 mmola) epimeru R produktu tytulowego z przykladu XIIIB przeksztalcono do produktu ty- w tulowego w roztworze w CH4CI3. (Dodano polowe objetosci calkowitej do roztworu octanu etylu i odpedzono CHjClj, ale produkt pozostal w roz¬ tworze). Rozpuszczalnik odpedzono z mieszaniny a pozostaly olej roztarto z heksanem a nastepnie 40 mieszanina 1:1 octanu etylu i heksanu otrzymu¬ jac 0,79 g surowego produktu tytulowego w posta¬ ci dajacej sie odsaczac. Produkt ten rozprowadzo¬ no w octanie etylu i wodzie w ilosci po 5 ml. Do* prowadzono pH z 8,1 do 2,8 i warstwy rozdzielono. 45 Warstwe wodna wyekstrahowano 5 mi swiezego octanu etylu, polaczono warstwy organiczne i od¬ pedzono otrzymujac 0,15113 g (1,45* mmola) kwasu 6-beta-[R-l-hydroksy-2-keto-2-<4-fluorofenylo)ety- lojpenicylanowego. Ten ostatni rozprowadzono w 50 5 ml octanu etylu. Dodano etylokapronian sodu (1,04 ml i lf391 n w octanie etylu, 1,45 mmola) i wy¬ tracono produkt tytulowy przez dodanie trzech objetosci heksanu. Otrzymano 0,43 g produktu; iH^nmr (D,0) 1,52 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 4,19 (», 1H), 53 4,2J0» (q, 1H), 5,48 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 8,08 (m, 2H); IR (KBr) cm-* 1787, 16B5, 1602, 13J7B.¦Przyklad XXVD. 6Hbeta-[S-a-hydroksy-2-ke- to-2-(4-propenyloksy)fenyloetyloJpenicylanaan pota¬ su 60 Sposobem wedlug przykladu XVID 661 mg (0,16 mmola) tytulowego produktu z przykladu XIVB przeksztalcono do 512 mg tytulowego produktu; iH-nmr (D*0): 1,46 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,6» (dd, 3H), 4,06 (dd, 1H), 4,25 (s, 1H), 5^4 (m, 1H), 5,53 w «2d, 2H), 6,6B (m, 1H), 7,lfr (d, 2H), 8,0fc (d, 2H);147 619 47 48 IR (KBr) cmn* 3)41510 (b), 2086 (w), 1766 (s), J7fo0 (s), loao (b), iaifa (s), naasi (m), mo (m.Przyklad XXVHD. 6MbetaH[R-a-hydroksy-2. *ketfo-2^4-propenyloksyfenyIó)etylo^ potasu Sposób wedlug przykladu XVID, 62,5 mig (0,1*415 mmola) produktu tytulowego z przykladu XVB, przeksztalcono do 41 mg produktu tytulowego, z tym, ze do mieszaniny reakcyjnej w celu po¬ czatkowego wytracenia produktu dodano równa objetosciowo ilosc eteru; iH-nmr (DjO): 1,512 (s, 3H), 1,66 (m, 6H), 4,18 (m, 2H), 5,115 (m, 1H), 5,49 (d, IH), 5,518 (d, 1H), 6„64 fen, 1H), 7,113 (d, 2H), 8,00 (d, 2H); IR (KBr) cm-* 3400 (b), 17100 (s), 1680 Cs), W® (s), 1400 (ni).Przyklad XXVOD. 6Hbeta-i[S^lHhydroksyH2- ^4^ydtoksyfenylo)-2p*eitoetylo]peniicylanian pota¬ su Sposobem wedlug przykladu XVID, 26 mtg (0,064 mmola) produktu tytulowego z przykladu IIIG przeksztalcono do 8,5 g produktu tytulowego, iH-nmr (I*0): 1,42 (s, 3H), 1,612 (s, 3H), 4,d5 (dd, IH), 4,23 (s, IH), 5,46 (d, IH), 5,50 (d, IH), 6,82 (d, 20), 7,95 (d, 2H).Przyklad XXVIIID. ©-betan[S-a^(3-tieinylo)-2- nketo-l-hydroksyetylo]penicylaniian potasu 1,50- g O&OO09 mola) produktu tytulowego z przy¬ kladu XVIB, rozpuszczono w 25 ml octanu etylu.Kolejno dodano IW mig (0,007 mmola) tetrakdafliri- fenylcxfosifflno)taUadu i 10O mg (0,30 mmola) trife- nylofoaflny i mieszanine mieszano przez 3 minuty.W koncu dodano przez strzykawke w przeciagu 2 minut 2-etylokaproniton potasu (7,06 ml, 0,5 m w octanie etylu, 0,010130 mola). Mieszano przez 2,5 godziny, po czym od&ajczono cialo stale i rozpro¬ wadzono w octande etylu, otrzymujac 0,92 g pto- duktu tytulowego, o temperaturze topnienia 2133— 234°C (rozklad); masa czasteczkowa 21613 macierzy¬ stego produkitu, 10(0 zasady; LH-nmr (D*0) delta C30O MHz): ly46 (d, 3H), 1,69 (d, 3H), 4rl (m, IH), 4,3 (s, 1H, 5,4 (d, 1H), 5,6 «d, IH), 7,0 (m, 1H), Sfi (s, IH).¦Przyklad XXIXD. 6^betan[S-2M(|lMmetylo-2-pi- roMo)-&-ketoAHhydToksyetyflolpemcylanian sodu Sjposobem wedlug poprzedniego przykladu, 1,1'5 g (3,014 mmola) bardziej polarnego, eptaeru S pro¬ duktu z przykladu XVIIB w 12 ml i 5 ml CHsCIj poddano reakcji ze 120 mg tetrakisftriifenylofosfi- no)palladu, 120 mg trfifenylofosfliny i etylotoapro- nian sodu (2,2 ml, 1,39 m w mieszaninie 12:5 octanu etylu i drchfloromefcaniil). Po 2,6 godzinnym okresie reakcji, odpedzono dichlorometan i zasta¬ piono go octanem etylu. Po odsaczeniu z octanu etylu i koncowym przemydiu eterem otrzymano 0S99 g produktu tytulowego; IR (KBr) lTOfc, 1643 i 1606 cm-1; iHnnimr (E^O) delta: 1,43 (s, 3H), 1,80. (s, 3H), 3J8T7 (s, 3H), 4,017 (dd, 1H, J=4 Hz, 9,4 Hz), 4,2& (s, 1H), 5,28 (d, 1H, J=9,4 Hz),, 5,40 (d, 1H, J=4 Hz), 6^8 ftn, IH), 7^18 (m, 1H, 7,4 (m, IH).Przyklad XXXD. 6Nbeta-iDR-^Cl-metylo-2-pd- rolilo)-2-keto^^ydr^syetylolpeTricylanian sodu * Sposobem wedlug poprzedniego przykladu 1,21 g (0,0002 mola) mniej polarnego epimeru R produktu z przykladu XVHB przeksztalcono do tytulowego 10 15 25 30 35 40 45 50 55 60 produktu w ilosci 0,84 g produktu surowego. Ten ostatni rozprowadzono w 10 ml wody i 10 ml octa¬ nu etylu i odsaczono. Warstwe wodna oddzielono, wyekstrahowano 10 ml swiezego octanu etylu, pH doprowadzono od 8,3 do 7,6 za pomoca rozcienczo¬ nego HC1, ponownie wyekstrahowano 10 ml swie¬ zego octanu etylu, doprowadzono do pH 3,d za pomoca rozcienczonego Hd i wyekstrahowano produkt tytulowy w postaci wolnego kwasu do dalszych 2X1101 ml octanu etylu. Kwasne ekstrakty w octanie etylu polaczone-, osuszono nad Na2S04 i odpedzono otrzymujac 0,06 g (Ifi mmola) kwasu 6- etylojpenicylamowego. Ten ostatni rozprowadzono w 6 ml octanu etylu, dodano 1,3 ml 1,39 n etylo- kapronianu sodu w octanie etylu (1,8 mmola) a nastejpnie 10 ml eteru, po czym wytracony pro¬ dukt tytulowy oduczono. Otrzymano 0#46 g pro¬ duktu; IR (KBr) 1766, 16i36, 16fl6 cm-1; *H-nmr (EfeO) delta: 1,513 (s, 3H), 1,017 (s, 3H), 3,91 (s, 3H); 4,12 (dd, IH, J=4,10 Hz), 4^10 (s, IH), 5,35 (d, IH, J=10 Hz), 6,26 (m, 1H)V7,21 (m, IH), 7,2® (m, IH).Przyklad XXXróT W)eta-i[S^2H()l^beinzyIo-a- -pirolilo)-2Hketo-l-hydTokByetylo]pemicylandan sodu Sposobem wedlug przykladu XXIXD, bardziej polarny epimer S produktu tytulowego z przykla¬ du XVIIIB (2,60 g, 0„006G mola) przeksztalcono do 1,8 g niniejszego produktu tytulowego; lH-ranr (DaO) delta: 1,36 (s, 3H), 1,5© (s, H3J, 3,81 (dd, IH, J=4,3, 10,2 Hz), 4,14 (s, IH), 4,82 W, IH, J=*4,3 Hz), 5,2 (d, IH, J=10,2 Hz), 5,48 (ABq, 2H, J«15,4 Hz), 6,314 (m, IH), 7,02 (m, IH), 7,34 (m, 6H; IR (KBr) 17158, 1«42, 100P7 cnrt Przyklad XXXIICD. 6HbetamR-2^(ll-benzylopi- roliioHjhydroksy-2^ketoetylolpenicylJanian sodu Sposobem wedlug poprzedniego przykladu 14"7 g (2,58 mmoli) mniej polarnego epimeru R produkitu tytulowego z przykladu XVXIIB przeksztalcono do 0,50 g niniejszego produktu tjrtulowego; iH-nmr (D^O) 1,49 (s, 3H), 1,6© (s, 3H)5 3,018 (dd, IH, J-4,2, 9,L Hz), 4,14 (s, IH), 5,26 (d, IH, J^4,2 Hz), 5,33 (d, IH, J=9,l Hz), 5,56 (ABat 2H, J*16,6 Hz), 6,36 (m, IH), 7,017 (tn, 2H), 7y34 (m, 5H); IR (KBr) lH6a, 1640, 1611 cm-1.Przyklad XXXIIIlD. 6Hbeta-[S-2n(2-metoksy- fenylo)-,l-hydroksy^24cetoetylo]penicylanian potasu 'Sposobem wedlug przykladu XXVIIID, 3,3« g (0|,006S mola) bardziej polarnego epimeru S pro¬ duktu tytulowego z przykladu XIXB przeksztalco¬ no do 2,50 g produktu tytulowego o temperaturze topnienia 199^-20lloC (z rozkladem); iH-mmr (DsO) 1,45 (s, 3H, 1,65 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,95^-4,05 (m, IH), 4,26 (s, IH), 5,45 (d, IH), 5J56 (d, IH), 7yl—7,25 (m, 2H), 7,6—7,7 (m, 2H).Przyklad XXXIVD. 6MbeUi[R-2M(2Hmetoksy- fenyloHl^hydroksy^-ketoetylolpenicyilandan potasu Sposobem wedlug przykladu XXVHID, 1,1« g (0,002© mola) mniej polarnego epimeru R produktu tytulowego z przykladu XLXB przeksztalcono do 0,50 g produktu tytulowego o temperaturze topnie¬ nia 184rtH86°C, iH-nmr (OaO) lp Cs, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,96 fe, 3H), 4,06^41 (dd, IH), 4,16 (s, IH), 5,4 (d, IH), 5,7 (d, IH), 7,1—7,26 (m, 2H), 7,6—7,7 (m, 2H).147 619 49 50 Przyklad XXXVE. 6Hbeta^)S-l^ydroksy-3,3H -ddmetyto-2^etob(utyloleiidcyliaTiiain sodu 2,6fl g (0,O07|3 mola) bardziej polarnego eptoeru S produktu tytulowego z przykladu XXB rozpusz- 5 czono w miieszanimtie 25 ml octanu etylu i V0 mil CHiCli. Nastepnie kolejno dodano etylokaparonianu sodu (15,801 ml 1,25 m w octanie etylu, OJ0K)ffl2 mola) WO mg (CeHg)^ i 260 mg PdifCeHskh i mieszanine mieszano przez 3 godziny, rozcienczono 20 ml octa- 10 nu etylu i odsaczono. Otrzymano 1,4® g produktu tytulowego; IR (KBr) 17710, 171015, 1'5I97 cm-1, ^-tfimr (Da) 1,24 (s, 9H), 1,47 (s, 3H), 1,6!2 (s, 3H), 3,93 (dd, 1H, J =4,315, 9,818!), 4,22 (s, 1H), 5,06 (d, H, J=9,8©), 5,412 (d, 1H, J=4,3i5).. lg Przyklad XXXVIfD. G-ibetaHpR-ll-hydroksy-3,3- ndlimetylo-a-ketabutylolpenacylianian -sodu ty67 g (0,00119 mola) mniej .polarnego epiimeru R produktu tytulowego z przykladu XXB przeksztal¬ cono do produktu tytulowego sposobem wedlug 20 poprzedniego przykladu. Po rozcienczeniu miesza¬ niny octanem etylu, OHaCl2 odpedzono, dodano równa objetosc wody i pH doprowadzono do 8,5 za pomoca rozcienczonego NaOH. Faze wodna od¬ dzielono, doprowadzono do pH Ifi za pomoca roz- 25 cienczonego HC1, wyekstrahowano dwukrotnie równa objetoscia mieszaniny 1:1 eteru i heksanu doprowadzono do pH 2,15 i wyekstrahowano dwu¬ krotnie równa objetoscia octanu etylu. Te ostatnie ekstrakty w octanie etylu polaczono, rozdzielono 30 na warstwy z polowa objetosci wody i pH dopro¬ wadzono do 7,5' za pomoca rozcienczonego NaOH.Warstwe wodna oddzielono i osuszono przez wy¬ mrozenie otrzymujac 01^921 g produktu tytulowego; IR (KBr) 1716®, 16194, 1161015 cm"1; iH^nmr (D*) 1,19 35 (s, 9H), 1,512 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,1© (dd, 1H, J= 9,88, 4,013), 4,17 (d, 1H, J=4,0I3).Przyklad XXXVIiID. 6Hbeta^[Sil-hydroksy-2^ KN-^netylO-S-dnd'oliiil,o)-2Hketoetylo)penicylanian so- 40 du Sposobem wedlug przykladu XXXViD, 5.4© g (0,010(13 mola) bardziej polarnego epiimeru S pro¬ duktu z przykladu XXIB przeksztalcono do 4,27 g niniejszego produktu tytulowego; IR (KBr) 1760, 15 1657, 1600 cm-i; iH-omr (EfeO, 250i MHk) L3I4 (s, 3H), 1,511 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 4,OI6i (dd, 1H, J=4,4, 9,87), 4,2fl (s, 1H), 5,34 (d, 1H, J=<9,®7), 5,4K (d, 1H, J=4A), 7,27 (m, 5JH).Przyklad XXXVIIID. 6^beta-i[(R-il^hydroksy- 50 -2- sodu 11^5 g (0,0(01219 mola) mniej polarnego eptoeru R produktu tytulowego z przykladu XXIB prze¬ ksztalcono do niniejszego produktu tytulowego po- 55 czatkowo w postaci zywicznego ciala stalego. Roz¬ puszczalniki odjparowano a pozostalosc kilkakrot¬ nie roztarto w octanie etylu, az do otrzymania produktu tytulowego w postaci dajacego siie odsa¬ czac ciala stalego. Otrzymano 0,818 g produktu. 60 IR 176H), 1615©, 1606 cm-1; ^nrimr (DaO, 2l5K)i MHz), 1,,49 (s, 3H), 1/57 (s, 2H), 3,711 (s, 3H), 4,10) (s, 1H), 4,12 (m, 1H, dd zaciemnione), 5,3© (d, 1H, J=*9,6O0, 5,i50) (d, 1H, J=4,O0OL Przyklad XXXIXD. 6»-betaH[S-l-hydroksyl- «» -Cl-metylo-2Limidazolilo)-2-ketoe^^ sodu Sposobem wedlug przykladu XXXVD, 3»9 mg (0.1 mmola) produktu z przykladu XXIIB prze¬ ksztalcono do 16 mg minliejszego produktu tytulo¬ wego; iH-nmr (DaO) 1,44 (s, 3H), 1,611 (s, 3H, 3,97 (s. 3H), 4,14 (dd, 1H, J=9,6, 4,5), 4,214 (s, 1H), 5,45 (d, 1H, J=4,5), 5,58 (d, 1H, J=9,G), 7,22 (s, 1H), 7,4!2 (s, 1H).Przyklad XLIX 6Hbeta-[S-2- -1-hydroksy^2^etoelylojpenicylanian potasu 0,9/0- g (0,00121 mola) produktu z przykladu XXIIIB rozpuszczono w 12 ml octanu etylu. Ko¬ lejno dodawano kazdego ze skladników w przecia¬ gu 2^-& minut 48 mg PdKCeH^aP]* 5151 mg (CgHsJsP oraz etylokaprondanu potasu (4,17 ml 0)5 m w octanie etylu, 0,0021 mola). Mieszano przez 4 go¬ dziny, po czym odsaczono cialo stale, które roz¬ prowadzono w 6 mi octanu etylu otrzymujac 0.74, g oczyszczonego produktu tytulowego o temperatu¬ rze topnienia 2llil—2ili30iC (z rozkladem); ^H-nmr (CDCI3 z kilkoma kroplami OD^ON do uzyskania roztworu, 300 MHz) 1J55 (s, 3H), 1,715 (s, 3H), 4,15 (q, 1H), 4,4 (s, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,615 (d, 1H), 7,6— 7,8 (m, 2H), 8,1—<8,2 (dd, 2H), 8,6 (s, 1H).Przyklad XUIX 6^beta-t[S-tl-hydroksy-&-keto- -2-etylolpenicylanian potasu Sposobem wedlug poprzedniego przykladu 01,78 g produktu z przykladu X2CIVB przeksztalcono do 0 68 g produktu tytulowego o temperaturze topnie¬ nia im^-6m°C (z rozkladem); iH-nmr (30101 MHz, ThP), 1,415 (s, 3H), 1;6 (s, 3H); 4.1 (ni, 1H), 4r3 (s, 1H), 5,4 (d, lH), .5,0 (d, 1H), 7,3^-7,5 fon, 3H), 7,66— 7,715 (m, 2H), 8,4 (s, 1H).Przyklad XLIHD. 6-beta-{&4Hhydroksy-2-(4- -me*tylofenylo45Wcetoetylolpenicylanian potasu Sposobem wedlug przykladu XLD, 1,016 g (0,010127 mola) produktu z przykladu XXV© przeksztalcono do produktu tytulowego. W koncowym etapie, sub¬ stancje odsaczona od octanu etylu rozprowadzono w 5K mi wody i osusizono przez wymrozenie otrzy¬ mujac 0,719 g produktu tytulowego o temperaturze topnienia 229—03(1°C (z rozkladem); iH-nmr (i30<0 MHz, DaO) 1,4 (s, 3H), 1,8151 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,0 (q, 1H), 4,2 (s, 1H), S& (2d, 2H), 7,315 (d, 2H), lim (d, 2H).Przyklad XLIIID. 6Mbeta-i[SHl-hydroksy-2u<4H HmetoksykanbonylofenyiloJ-ZHketoetyloJpenifcylanian potasu Siposobem wedlug poprzedniego przykladu 0,39 g (0,0)009 mola) produktu z przykladu XXViIB prze¬ ksztalcono do 0l,l3ll g produktu tytulowego, osuszo¬ nego przez wymrozenie; iHnnmr (D3P. 300i MHz) l,45i (s, 3H), 1,66* (s, 3H), 3,9® (s, 3H), 4,1 (q, 1H), 4^15 (S, 1H), '5,6 (dd, 2H); 8/0(5—6,115- (dd, 4H).Przyklad XLIViD. 6^beta-[S-2H(4Hcyjano.feny- lo)-lr-hydroksy-i2^ketoetylO)penicylanian potasu Sposobem wedlug przykladu XLA1D 0,715 g (0^<)|0a9 mola) produktu z przykladu XXViIIB przeksatal- cono do 0,711 g produktu tytulowego osuszonego przez wymrozenie, t.t. 196—lH9®°C.Przyklad XLVD. 6-beta-[S-l-hydroksy-2Mke- tOH3Hnetylo-3-fenoksyhutylolpendcylanian potasu Sposobem wedlug przykladu XLJ) 1,13» g (2,02147 619 51 52 mmotej produktu tytulowej z przykladu XXVIIIB przeksztalcono do 0,77 g produktu tytulowego, który otrzymano w postaci ciala stalego osuszo¬ nego przez wymrozenie, przez rozpuszczenie w wodzie i suszenie, w ilosci 0,35 g o temperaturze topnienia 13^-436°C; *H-nmr (DiO) delta (ppm) 1,35 (S, 3H), 1,4B (s. 3H), 1,5 (s, 3H), 3,9 (q, 1H), 4,1 (s, 1H), 4,5 («, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,35 (d, 1H)? 7,3—7,4 (m, 5H).Przyklad XLVTD. 6-beta-»[S-l-hydroksy-2-ke- to-3,3^pirocykloheksyl»c)butylolpenicylandan potasu Sposobem wedlug przykladu XLIID 1,99 g (4,02 mmola) produktu tytulowego z przykladu XXIXB przeksztalcono do 1,41 g ndn&ejszego produktu ty¬ tulowego osuszonego przez wymrozenie, o tempe¬ raturze topnienia 249—05«loC. iH-nmr 0,O, 290 MHz) 1,35 (s, 3H), 1,4—1,715 (m, lflH), 1,6 (s, 3H), l/W (*, 3H), 2,d5i-2,3 szeroki m, 1H), 4,0—4,1 (q, 1H), 4,3 (s, 1H), 5,5-J5,15 (d, 1H), 5,6 (d, 1HX Przyklad XLVIID. 6-betaH[S-l-hydroksy-2- -keto-(l-adanianiylo)etylo]periicylanian potasu Sposobem wedlug przykladu XLIII), 2,28 g (5,25 mmola) produktu tytulowego z przykladu XXXB przeksztalcono do 2,0 g produktu tytulowego o temperaturze topnienia 255—£07°C fe rodcladem), *H-nmr 1,6 (s, 3H), 1,75 (s. 3H), 1,85^,2 (multiplety 1 5H), 4/05 (g, 1H), 4,3 (s^ 1H), 5,15 (d, 1H), 5,5 (d, 1H).Przyklad XLVIIID. 5-beta-{S-^l-hydrokffy-2- -keto-2^ifenylatetyl(lpendcyla- nian potasu Sposobem wedlug przykladu XLD, 0,20 g (0,499 mmola) produktu z przykladu IVG przeksztalcono do 9,175 g produktu tytulowego w postaci stalej; iH-nmr (350 MHz) 1,45 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,05 (q, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,7 (s, 2H), 5,5 (d. 1H), 5,55 (d, lS), 7,5 (d, 2H), 8,0 (d, 2H).Przyklad XLIX. 5-beta-i[S-.l-hydroksy-2-ke- to-2-/4^1-hydr<)ksy-l-metyloetylofenylo^Btylolpeni- cylanian potasu Sposobem wedlug przykladu XXjD, 0,40 g (0,02 mmoli) produktu z przykladu XXXIIB przeksztal¬ cono dio 0*2ft g produktu tytulowego o temperatu¬ rze topnienia 106-^1»°C; iH-runr (DjO/3O0 MHz) 1,4 (S, 3H), 1,55 (s, «H), 1,6 (S, 3H), 4,05 (q, 1H), 4,25 (s, 1H), 5,5 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,96 (d, 2H).Przyklad LD. W)eta- -/Mchlorometylotfenylo/etylojpenfcylandan potasu Sposobem wedlug przykladu XLD, 04215 g (0,295 mmola) produktu tytulowego z przykladu XXXIIIB przeksztalcono do 0,11- g niniejszego produktu ty¬ tulowego; *H-nmr OWaO0 MHz) 1,4)5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H) 4,03 (q, 1H), 4,25 («, 1H), 4,7 (s, 2H), 5)5 (dublety zachodzace na siebie, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,fl5 Przyklad UD. Meta^S-a-hy -metyloH3*mdylilo)-24cetoetylo]penicylan!ian sodu Sposobem wedlug przykladu XXXI) 3,73 g (7,86 mmola) epdmeru S produktu tytulowego z przy¬ kladu XXXIVB przeksztalcono do 1,9 g niniejsze¬ go produktu tytulowego; »H-4imr 1,38 (s, 3H), 1,5*7 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 4,05 (dd, 1H, J-4A 10Hz), 4,28 (s, 1H), 5,21 (d, 1H, J^15 Hz), 5,39 (d, 1H, 15 50 J-4,0 Hz), 7,213 (m, 3H), 8,05 (m, 1H), 8,17 fs, 1H), IR (KBr) 17152, 16flB, 1511 cm^.Przyklad LUD. 6-beta-{«-l-hydroksy^-(N- -metylo-3-dndolilo)-2-ke*oetylol)enicylanian sodu Sposobem wedlug przykladu XXXVI) 3,55 g f8,5G mmola) epimeru R produktu z przykladu XXXIVB przeksztalcono do 2,96 g produktu tytulowego. Pro¬ dukt ten dalej oczyszczano przez rozpuszczenie w 26 ml wody i 25 ml octanu etylu, doprowadzono do pH 8,5 za pomoca rozcienczonego NaOH w tym czasie energicznie mieszajac, rozdzielono warstwy, warstwe wodna przemyto 1X25 ml swiezego octa¬ nu etylu i 1X125 ml mieszaniny heksanu i octanu etylu w stosunku i.:i, doprowadzono warstwe wodna do pH 2,5 za pomoca rozcienczonego HC1 wyekstrahowano produkt do swiezego octanu ety¬ lu, ponownie wyekstrahowano do wody o pH 8,0 i faze wodna wysuszono przez wymrozenie. Otrzy¬ mano 1,93 g produktu; *H-nmr 1,52 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,15 (m, 1H, zaciemnione nie- rozdfcielone dd), 4,18 (s, 1H), 5,22 (d, 1H, J-10 Hz), 5,48 (d, 1H, J-4,8 Hz), 7,30« (m, 3H), 8,0(7 (m, 2H); IR (KBr) 1757, 1837, 1008 cm-*.Przyklad LIIID. e-beta-tlS^Kbenzyloksykar- bonyloamino)-l-hydroksy-3^metylo-2-ketobutylolpe- nccylanian potasu Sposobem wedlug przykladu XLD, ale jako roz¬ puszczalnik stosujac mieszanine 1:1- octanu etylu i eteru, 0,10 g (0,2 mmola) produktu z przykladu XXXVB przeksztalcono do 0,058 g niniejszego pro¬ duktu tytulowego; iH^nmr (D*0) 1,42 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,» (s, 3H), 3,« (szeroki s, 1H), 4,16 (s, 1H), 4,911 «s, 1H, J-8 Hz), 5,08 (m, 2H), 5,38 (szeroki s, 1H), 7,40 (s, 5H).Przyklad LIVD. 6-beta-*[S-l-hydroksy-2-keto- -a-^M'benzyloksykarbonyloamino)!tenylo/etyIo]peni- cylamian potasu Sposobem wedlug przykladu LIIID 0,5 g 00,96 mmola) produktu z przykladu XXXVJB przeksztal¬ cono do 0,24 g niniejszego produktu tytulowego; iH-nmr (Drf)) 1,58 (s, 3H), 1,T5 (s, 3H), 4,1« (m, 1H), 4,37 (s, 1H), 5,28 (s; 2H), 5,30 (m, 2H), 7,46 (s, 5H), 7,64 0,45 (17:2:1 CHC1S:CH,OH : CH,CO»H), Przyklad LVD. G^beta^S-l-hydróksy-^ke- to-2^(2-etoksy^l-naftylo)etylo]penicylanian potasu Sposobem wedlug przykladu LIIID, 0,50 g (1,2 mmola) produktu z przykladu XXXVIIB prze¬ ksztalcono do 0,48 g produktu tytulowego; iH-nmr (I^D) 1J8 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J-4 Hz), 1,44 (s, 3H): 4,0d (m, 3H), 4,12 (s, 1H), 4,94 (d, 1H, J=3 Hz), 5,42 (d, 1H, J«8 Hz), 7,013 (d, 1H, J=4 Hz), 7,24 (t, 1H, J=4 Hz), 7,4D (t, 1H, J=4 Hz), 7,5(2 (d, 1H, J-4 Hz), 7,611 (d, 1H, J-4 Hz), 7,57 {d, 1H, J=4 Hz).Przyklad LVID. 6-beta^S-a-hydroksy-2-keto- -2^(3-hydroksyfenylo)etylo]penicylanian potasu Sposobem wedlug przykladu XL 44 mg (0,112 mmola) produktu z przykladu XXXVIIIB prze¬ ksztalcono do 31 mg produktu tytulowego; TC-mmr (DyO) 1,47 i 8 Hz), 4,27 (s, 1H), 5,511 (d, 1H, J-4 Hz), 5,54 (d, 1H, J=8 Hz), 7,18 (m, 1H), 7,49 (m, 3H).Przyklad LVIID. 6-beta-{S-l-hydroksy-K-ke- t 53 Sposobem wedlug przykladu XLD, 41 mg (0,003 mmola) produktu z przykladu XXXIX przeksztal¬ cono do 31 mg produktu tytulowego; xH-nmr (DiO) 1,50 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 4,15 (dd, 1H, J=4 i 8 Hz), 4,30 (s, 1H), 5,00 (d, 1H, J=4 Hz), 5,62 (d, 1H, J=6 Hz), 7,07 (m, 1H), 7«4 (m, 3H), 8,87 (s, 1H), 9yll (s, 1H), zasadniczo identycznego z produktem z przykladu XXVIID.Przyklad LVIII. 6-beta-[S-l-hydroksy-2-keto- •M4-hydroksyfenylo)etylo]penicylanian potasu Sposobem wedlug przykladu LXVD 0,11 g pro¬ duktu tytulowego z przykladu XLB przeksztalcono do 0,005 g produktu tytulowego osuszonego przez wymrozende; iH-nmr (D*0) 1,45 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 4,07 (dd, 1H, J=4 Hz), 4,26 (s, 1H), 5,417 (d, 1H, J=4 Hz), 5,612 (d, 1H, J=6 Hz), 6,88 (d, 2H, J=6 Hz), 7,95 (d, 2H, J=3 Hz).Przyklad LIXD. 6-beta4S-l-hydroksy-2-keto- -2- Sposobem wedlug przykladu XLVD 1,06 g (2,5 mmola) produktu z przykladu XLIB przeksztalco¬ no do 0,718 g produktu tytulowego osuszonego przez wymrozenie; *HHnmr (DiO) 1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,13 (dd, 1H, J=4 Hz), 4,26 (s, 1H), 5,01 (d, 1H, J=4 Hz), 5,70 (d, 1H, J=10: Hz), 7,6T7 (m, 2H), 7,98 (m, 4H), 8,612 (s, 1H).Etap E — uwodornianie Przyklad IE. &4)etaHflR-l-acetoksy-a-keto-2- -(fenylo)etylo]pendcylani)an sodu 150 mg tytulowego produktu z przykladu HIC i 0,8 równowazników NaHCOj w 10 ml mieszaniny wody i metanolu w stosunku 1:1 uwodorniano pod cdsniemem atmosferycznym na 250 mg uwo¬ dornionego wstepnie katalizatora 10*/§ Pd/C, az do zaprzestania wydzielania sie wodoru. Katalizator odsaczono, metanol odpedzono a wodna pozosta¬ losc wyekstrahowano eterem i osuszono przez wy- mrozenie otrzymujac 70 mg produktu tytulowego w postaci higroskopijnego ciala stalego; TO-nmr (D*0): 1,416 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,lll (s, 3H), 4,12 (s, 1H), 4,26 «dd, 1H, J=3,6, 9,6 Hz), 5,44 (d, 1H, J=3,6 Hz), 6,30 (d, 1H, J=9,6 Hz), 7,516—6j0|1 (m, 5H).Tym samym sposobem, stosujac KHCOs w miej¬ sce NaHCOj, produkt tytulowy z przykladu HC przeksztalcono do produktu tytulowego z przykla¬ duIIID. ^ Przyklad IIE. Kwas 6-beta-(S-3-amdno-i-hy- droksy-3-metylo-2Hketobutylolpenicylanorwy Katalizator, 0,20 g 5t/r Pd na ziemi okrzemko¬ wej, zwilzony 9(P/i woda, zawieszono w 30 ml mieszaniny 1:1 metanolu i wody, pH doprowa¬ dzono do 4,5 za pomoca rozcienczonego HC1 i mie¬ szanine uwodorniano wstepnie przez 15 minut pod cisnieniem atmosferycznym. 0,10 g (0,2 mmola) produktu z przykladu LIIID rozprowadzono w 5 ml metanolu, pH doprowadzono do 4,6 za pomoca rozcienczonego HC1, otrzymany roztwór dodano do uwodornionej zawiesiny katalizatora i uwodor¬ niano mieszanine pod olsnieniem atmosferycznym przez 40 minut. Katalizator odsaczono, przesacz odpedzono a wodna pozostalosc osuszono przez wymrozenie otrzymujac (MH5 g surowego produk¬ tu. Ten ostatni rozprowadzono w 1$ ml wody i 15 ml octanu etylu i pH doprowadzono do 2,5. s Faze wodna oddzielono, wyekstrahowano 3X16 ml swiezego octanu etylu, doprowadzono do pH 5,16 i osuszono przez wymrozenie otrzymujac 0,035 g oczyszczonego produktu tytulowego; iH^ninr (DiO) 1,56 (s, 3H), 1,M (s, 3H), 1,70 («, 3H, 1,73 (*, 3H), 10 4,07 (dd, 1H, J=4 i 6 Hz), 5,93 (s, 1H), 5,09 (d, 1H, J=6 Hz), 5,56 (d, 1H, J=4 Hz).Dobrze znanymi sposobami acylowania kwasu 6-aminopenicylanowego acylowano grupe aminowa lancucha bocznego mniejszego produktu w celu ^ otrzymania dalszych przydatnych pochodnych N- -formylowej, Nh(Ci—Cs)alkanoiloweJ, N-benzoilo- wej, N-fenoksyacetylowej lub N-fenyloacetylowej (ewentualnie podstawionych przy weglu aroma¬ tycznym lub alifatycznym grupa aminowa lub hy- M droksylowa).Przyklad IIIE. **eta-[S-l-hydroksy^-keto- -2^4-aminofenylo)etylo]penicylanian potasu 0,10 g katalizatora 5t/t Pd/C zredukowanego wstepnie, przez 16 minut pod cisnieniem atmosfe- n rycznym w 30 ml mieszaniny 1:1 wody i meta¬ nolu, zmieszano z 0,16 g produktu z przykladu LIVD i mieszanine uwodorniano przez 2 godziny pod cisnieniem atmosferycznym. Katalizator odsa¬ czono przez ziemie okrzemkowa, z przesaczu odpe- M dzono metanol a wodna pozostalosc osuszono przez wymrozenie otrzymujac (kfltito g produktu tytulo¬ wego; tle Rf 0,28 HM:2:1 OHCl*:CHiQH: .CHjCOiH); *H-nmr (ftO 1,40 (s, 3H), 1,57 (*, 3H), 4,M (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 5,42 (m, 2H), 6,716 W, 2H, 35 J=6 Hz), 7,«B (d, 2H, J-6 Hz.Stap F — utlenianie do sulfotlenku lub sulfonu Przyklad IF. 1-alfa- i 1-beta-Uenek 6-beta- 40 -[S-l^hydroksy-^-keto-2-(fenylo)etylokenicylaniafiu alMlu W atmosferze azotu, 0,43 g (1,15 mmola) episne- ru S z przykladu IB rozpuszczono w 4,3 ml CHjCli i schlodzono do temperatury 0%. Dodano 45 kwasu m-chloronadbenzoesowego (B5#/i, 0,02*7 g, 1,15 mmola) i utrzymywano mieszanine reakcyjna w tej temperaturze przez 1,5 godziny, nastepnie reakcje przerwano dodajac 4,3 ml nasyconego NaHC03 i 8,6 ml dichlorometanu. Warstwe wodna 50 oddzielono, przemyto 2.Xil«6 mi nasyconego roztwo¬ ru NaHCOj i 1X116 ml solanki, osuszono i odparo¬ wano otrzymujac 420 mg mieszanego produktu tytulowego w postaci stalej piany, która chrocna- tografowano na zelu krzemionkowym stosujac ja- 35 ko eluent mieszanine 1:1 octan etylu: heksan, otrzymano: 100 mg mniej polarnego 1-beta-tlenku; tle Rf 0,5 (1 :? 1 octan etylu i heksan); IR (CHCM cm~l5 3400 (b), 2900 (w), 1790 W, 1TO5 (s), 16B& (s), IWO eo (w), 1566 (w), 14801 (m), 13T76 (m), 12TTOI (s), 1060 (s), *H-nmr: 1,22 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 4,0& (dd, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,7B (m, 2H), 5,«7 (d, 1H), 5,40 (m, 2H), 5,95 (m, 1H), 6,1-0 (d, 1H), 7,39—8,06 (m, 5H). 130 mg bardziej polarnego 1-alfa-tlenku; tle Rf «* 0,15 (1:1 octan etylu: heksan): IR (CHCM cm-1:55 (47 619 56 3450 (b), 2900 (w), 179® Cs), 175& (s), 1095 (s), 1000 «w), 14510 (w), 1270 (s);< iH-nimr 1,42 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 4,301 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,615 (d, 1H), 5,32 (m, 2H), 5,00 (dd, 1-H), 5,0 (m, 1H), 7,81^8,02 (m, 5H.Przyklad HF. l,l^dwuftilenek 6Mbeta-i[SHl-hy- drokjsy-2i4ceto*^fenylo)e^^ allilu Stosujac 2,2 równowazniki molowe kwasu m- Hc&loronadbenzoesowego 0,215 g tytulowego pro¬ duktu z przykladu IB przeksztalcono' do niniejsze¬ go, chromatoferafowanego produktu tytulowego, któify otrzymano w iloM 110 mg; tle Rf 0,8 W : 1 octan etylu: heksan); IR (CHCla) cnr^: 3*95 (b), 2990 (w, 179151 (w), 1305 (mj, 1200fen); ^H-nm*: 1,44 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,22 (d, 1H), 4,ilB(dd, 1H), 4,*50 (s, 1H), 4,74 (m, 2H), 498. (d, lHi ^aa (m, 2H), 5,015 (m, 1H), 6,«0i5 (dd, 1H), 7,45-*,10 (m, 5H).Przyklad IIIF. 1-alfa- i 1-beta-tlenek 6*beta- iucylattianu alMlu W atmosferze azotu, 0,320 g (0,31 mmola) bar- dtoiej jiolarnego, epdmeru S produktu tytulowego z przykladu VIB rozpuszczono w 10 ml CHaCflj i zadano kwasem mHohloronadbenzoesowym (i85*/«, 0,10 g, 0,01 rftmola). Po 40 minutach, mieszanine reakcyjna rozcienczono 30 mi swiezego CHlClj, przeriryto 2X20 ml nasyconego NaHCOa, osuszono nad MgS04 i odpedzono do 310 mg oleju, który chromatografowano na 35 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent mieszanine 1:1 octanu etylu i heksanu do otrzymania nastepujacych produk¬ tów tytulowych: 09 mg mniej polarnego 1-alfa-tlenku; lH-nmr 1,33 <«, 3H), lfr (s, 3H), 3,58 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,06 (dd, 1H), 4,70 Cs, 3H), 4,71 (d, 2H), 5,14 5,37 (m, 2H), 5J93 (m, 1H), 6,03 (dd, 1H), 6,00 (d, 2H), 8,05 1108 mg bardziej polarnego lnbeta-tlenku; ^HHnmr: l,4ft (s, 3H), 1,05 («, 3H), 3,810 (s, 3H), 4,30 (dd, 1H), 4,3& 5,?4 «m, 2H), S^5 (dd, 1H), 5,011 (m, 1H), 7,00 (d, 2H)t 7,95 (ji, 2PX Przyklad IVF. 1-beta^tlenek 6nbeta-»[R-l^hy- droksy-a4teto^-<4Hnietoksyfenylo)etylo6enicylafnia- rau allólu Mniej polarny epimer R produktu z przykladu VIB 00,248 g, 0,01 mmola) utleniano sposobem wedlug poprzedniego przykladu otrzymujac 231 mg surowego produktu. Powyzszy produkt tytulowy (baroMej polarny z dwóch 1-tlenków) wyodrebnio¬ no przez ohroinatografie na 20 g zelu krzemionko¬ wego eluujac mieszanine h: lheksanu i octanu ety¬ lu. Otrzymano 110,5? mg produktu, ^H-nmr; 1,26 (s, 3H), 1,70 Cs, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,04 (dd, 1H), 4,06 (d, 1H), 4,07 fe, 1H), 5,09 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,34 (m, 2H), 5,155 (dd, 1H), 5,«2 (m, 1H), 6,9© (d, 2H), 8,10 Etap G — hydroliza enoiowo eterowa Przyklad IG. 64eta^(SHl-hydr<)lksy*2-keto-3- -fenylopropylo^pein&cylanaan aMlu : 0,lfir7 g (0t,276 mmola) jednego lub obu epdmerów tytulowego produktu z przykladu XB rozprowa¬ dzono w 8,2© ml THF i mfiesizano na lazni wodno- -lodowej. Powoli dodano 276 mmoli 04 n HCi.§ Mieszanine mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzine a nastepnie w temperaturze otoczenia przez 1,'5 godJziny, przelano do lo mil nasyconego NaHCOj i wyekstrahowano 1X1© ml oraz 3X10 ml eteru. Ekstrakty organiczne polaczono, osuszo- 10 no i odpedzono otrzymujac 105 g produktu tytu¬ lowego w postaci oleju; *H-nmr: 1,46 (s, 3H), 1,04 (s, mi, 3,47 (d([OH], 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,9© (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 4,06 (d, 2H), 4,73 (dd, 1H), 5,35 (m, 2H), 5,50 (d, 1H), 5,02 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7^11 (m, w 3H); IR (KBr) om-i 3401 (jb), 2020 (m); 1760 (s), 1750 (s), 1207 (im); ms (m/e: 9|1, lil4, 2O0, 26©, 206, Przyklad IIG. 6-betaH[SHl-hydroksy-2-keto-3H -(2-tdenylo)pTopyiolpefliicylanian alliilu M -Sposobem wedlug poprzedniego przykladu 0,76 g (0,0016 mola) tytulowego produktu z przykladu XIB przeksztalcono do 0,74 niniejszego produktu tytulowego w postaci oleju, który chromatografo- wano na 80 g zelu kraemdonkowego eluujac mie- 25 szanina 1:49 acetonu i OHClj. Otrzymano 0,2(6 g oczyszczonego produktu tytulowego; tle Rf 0,215 (1:49 aceton: CHCI3); iH^nmr 1,48 (s, 3HJ, 1,67 (s, 3H), 3,33 (di[OH], 1H), 3,86 (dd, 1H), 4,20 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 4,07 (d, 2H), 4,77 (dd, 1H), 5,34 (m, 30 2H), 5,513 (d, 1H), 5,94 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,24 (m, 1H).Przyklad IIIG. 0Hbeta4S^l-hydroksy-2H(4-hy- droksyfenylo)-2^ketolpenicylaruan allilu 00 mg (0,20 mmola) produktu tytulowego z przy- 35 kladu XIVB rotzpuszczono w 3 ml 10:1 mieszani¬ ny acetonu i wody. Mieszajac w przeciagu 3 mi¬ nut dodano 63 mg HgO, a nastepnie 6i3 mg (0,23 mmola) HgCl*. Po 18 godzinach dodano 10 ml nasyconego roztworu KJ i 10 ml octanu etylu. 40 Warstwe wodna oddzielono i przemyto 3X10 ml swiezego octanu etylu. Polaczono wszystkie cztery warstwy organiczne, osuszono nad MgSO*, odpe¬ dzono do oleju i chromatografowano na zelu krze¬ mionkowym stosujac jako eluent mieszanine 1: f a octanu etylu i heksanu. Otrzymano 26- mg oczysz¬ czonego produktu tytulowego w postaci bezbarw¬ nego oleju; iHnnmr: 1,47 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 4^12 (m, 2H), 4,512 (s, lfl), 4,67 (m, 2H), 5y35 (m, 2H), 5,67 (d, 1H), 5,01 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,96 (d, 2H). 50 Przyklad IVG. 6-beta-[S-l-hydroksy-2Hketo- -2-(4-hydroksymetylofenylo/etylolpenicylanian alli¬ lu * Oy80 g (1,54 mmola) produktu tytulowego z przy¬ kladu XXXIB w 3 md THF ochlodzono do tempe- 59 ratury 0—©°C, dodano za pomoca strzykawki lo¬ dowatego kwasu octowego (0,024 g, 0,881 ml, 115,4 mmola) a nastepnie w przeciagu lo minut fluorku tetrabutyloamonioweg© (4^612 ml 1 m w THF). Mie¬ szanine mieszano przez 45 minut w temperaturze 80 0—6°C i dwie godziny w temperaturze pokojowej, przelano do 26 ml wody i wyekstrahowano 3X25 mrwody, 2X25 ml nasyconym roztworem NaHCOj i 1X25 ml solanki, osuszono i odpedzono otrzy¬ mujac 0,45 g tytulowego produktu w postaci dala 65 stalego; tle Rf 0,12 (1:1 heksan: octan etylu).147 619 57 Etap H — wytwarzanie estrów ulegajacych hydrolizie in vivo Przyklad IH. 6-betaH[S-l-hydroksy-2-keto-2- -(l2-tie(nyloetyl-olpeiniicyianiaTi piwaloiloksymetylu 0,374 g (1,1 mmola) wodorosiarczanu tetrabuty- loamoniowego rozpuszczono w 2,5 wody. Porcja¬ mi dodano 92 mg NaHC03 (1,1 mmola) z kon¬ trolowana szybkoscia z uwagi na pienienie sie.W koncu dodano 0,42 g (1,1 mmola) tytulowego produktu z przykladu XD. Po okolo 30 minutach mieszania, roztwór wyekstrahowano 4X5 ml CHCls i polaczono ekstrakty, które osuszono i od¬ pedzono otrzymujac okolo 350 mg 6-beta-([S-l-hy- droksy-2-keto-2-(2-tienylo)etylo]penicylanianu te- trabutyloamoniowego w postaci piany. W atmo¬ sferze azotu otrzymana sól tetrabutyloamoniowa rozpuszczono w 2 ml acetonu i dodano 0,216 ml (1,1 mmola) piwalanu chlorometylu. Po 24 godzi¬ nach aceton odpedzono a pozostalosc rozpuszczono w 5 ml octanu etylu, przemyto 3X5 ml wody i 1X5 ml solanki, osuszono i ponownie odpedzono otrzymujac olej, który chromatografowano na zelu krzemionkowym eluujac mieszanina 1 :1 octanu etylu i heksanu. Otrzymano 121 mg oczyszczonego produktu tytulowego w postaci suchej pianki; tle Rf 0,7 (1 :1 octan etylu: heksan), ^-nmr: 1,22 (s, 9H), 1,33 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 4,04 (dd, IH), 4,49 (s, IH), 6,25 (d, IH), 5,57 (d, IH), 5,83 (ABq, 2H), 7,18 (dd, IH), 7,74 (dd, IH), 8,07 (dd, IH).Przyklad IIH. 6-beta-J[S-l-hydroksy-2-(N-me- tylo-2-indolilo)-2-ketoetylo]penicylanian piwaloilo¬ ksymetylu 0,616 g (0,0015 mola) produktu z przykladu XXXVIID rozpuszczono w 5 ml DMF. Dodano 0,218 ml (0,0015 mola) piwalanu chlorometylu i mieszanine mieszano przez 16 godzin, nastepnie rozcienczono 10 ml wody i 10 ml octanu etylu, pH doprowadzono do 7,0 i warstwe organiczna oddzielono i przemyto 3X5 ml wody i 1X5 ml solanki, osuszono i odpedzono do oleju, który oczyszczono przez chromatografie na 13 g zelu krzemionkowego eluujac mieszanina 7:1 CH2CI2 i octanu etylu. Otrzymano 0,446 g produktu, tle Rf 0,6 (7:1 CH2C12: octan etylu). iH-nmr 1,22 (s, 9H), 1,49 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,12 (dd, IH, J=4,3, 8,27), 4,50 (s, IH), 5,39 (d, IH, J=8,27), 5,54 (d, IH, J^4,3), 5,82 (ABq, 2H, J=5,l), 7,46 (m, 5H).Przyklad IIIH. 6-beta-[S-l-hydroksy-2-(N- -metylo-2-piroliló)-2-ketoetylo]penicylanian piwalo¬ iloksymetylu Sposobem wedlug poprzedniego przykladu 0,25 g (0,007 mola) produktu z przykladu XXKD prze¬ ksztalcono do 118 mg tytulowego produktu, z tym, ze eluowano w trakcie chromatografii mieszanina 9:1 CH2C12 i octanu etylu; iH-nmr (250 MHz) 1,21 (s, 9H), 1,48 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,40 (szeroki d, IH, J=5,53), 3,94 (s, 3H), 4,03 (dd, IH, J=4,67, 7,7), 4,4* 5,48 (d, IH, J=4,67), 5,80 (ABq, 2H, J=5,45), 6,19 (m, IH), 6,90 (m, IH), 7,20 (m, IH).Przyklad IVH. 6-betaH[S-l-hydroksy-2-(4-me- tylofenylo)-2-ketoetylo]penicylanian piwaloiloksy¬ metylu 58 Sposobem wedlug przykladu IH, 2,0 g (0,0052 mola tytulowego produktu z przykladu XLIID przeksztalcono do 2,15 g produktu tytulowego w 5 postaci oleju, który chromatografowano na zelu krzemionkowym eluujac mieszanina 5 :2 heksanu i octanu etylu tworzac oczyszczony produkt tytu¬ lowy w postaci stalej piany w ilosci 1,55 g, o tem¬ peraturze topnienia 111—113°C. iH-nmr (300 MHz) 1Q 1,15 3,95 (q, IH), 4,4 (s, IH), 5,35 (d, IH), 5,45 (d, IH), 5,75 (dd, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,8 (d, 2H.Przyklad preparatywny I. 6,6-dibromo- penicylanian allilu W atmosferze azotu 20,0 g (55,7 mmola) kwasu 6,6-dibromopenicylanowego rozpuszczono w 60 ml DMF i ochlodzono do 0°C. Nastepnie kolejno do¬ dano do zimnego roztworu 7,74 ml trietyloaminy, 0,5 g NaHC03 i 4,5 ml bromku allilu. Mieszanine 20 reakcyjna ogrzano, mieszano przez 20 godzin w temperaturze otoczenia, przelano do 600 ml lodo¬ watej wody, wyekstrahowano 600 ml eteru. Eks¬ trakt organiczny przemyto solanka, osuszono i od¬ parowano otrzymujac 18,0 g tytulowego produktu 2g w postaci syropu; tle Rf 0,9 (1:1 octan etylu: :heksan); iH-nmr 1,46 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 4,53 (s, IH), 4,62 (m, 2H), 5,38 (m, 2H), 5,76 (m, IH).Przyklad preparatywny II. Sulfotlenek 30 2-(2-furylo)-2-ketoetylo metylowy 35 ml suchego, przedestylowanego z nad CaHj DMSO i 3,08 g (0,0'6 mola) w postaci 60*/o zawie¬ siny w oleju NaH ogrzewano, az do zakonczenia wydzielania sie H*, w atmosferze azotu, ochlo- 35 dzono do temperatury 0°C i rozcienczono 35 ml THP. Dodano 5 ml (5,89 g, 0,047 mola) furono-2- -karboksylariu metylu, mieszanine ogrzano do tem¬ peratury otoczenia, mieszano przez 2 godziny, przelano do równej objetosciowo ilosei wody i 4Q wyekstrahowano polowa objetosci eteru. Warstwe wodna doprowadzono do pH 3 za pomoca 6 n HC1 i wyekstrahowano 3X150 ml CHCI3. Ekstrakty CHC13 polaczono, osuszono i odparowano do oleju, który krystalizowano po odstawieniu do prózni. 45 Ten ostatni zawieszono w minimalnej ilosci mie¬ szaniny 1:1 CHC13 i heksanu i odsaczono 2,84 g produktu tle Rf 0,7 (3:1 octan etylu: metanol); iH-nmr 2,75 (s, 3H), 4,21 (ABq, 2H), 6,58 (dd, IH), 7,32 (d, IH), 7,62 (d, IH). 50 Przyklad preparatywny III. 2-(2-fury- lo)-2-keto-l-(metylotio)etanol Roztwór 1,0 g produktu tytulowego z poprzed¬ niego przykladu w 2 ml DMSO, 0,75 ml wody i 0,1 ml 21 n HIC odstawiono na 16 godzin, po 55 rozcienczono 10 ml wody i wyekstrahowano 2X15 ml CHCI3. Warstwy organiczne polaczono, osu¬ szono, odparowano do syropu i krystalizowano z CHC13 i heksanu otrzymujac 0,6 g produktu, tle Rf 0,9 (3 :1 octan etylu: metanol), iH-nmr 2,1 (s, 60 3H), 4,23 (d, IH), 5,95 (dd, IH), 7,63 (m, IH).Przyklad preparatywny IV. (2-furylo)- glioksal Do roztworu 8,5 g (0,049 mola) produktu tytu- * lowego z poprzedniego przykladu w 60 ml mie-147 619 » alaniny 6:1 THF i wody dodano 9,0 g bezwod¬ nego CuS04 i 9,0 g octanu sodu. Zauwazono re¬ akcje lekko egzotermiczna i uzyskano niebiesko- zielony roztwór. Po godzinie wytracone cialo stale odsaczono i przemyto THF. Polaczone przesacze i popluczyny rozcienczono woda i wyekstrahowano 6X50 ml CHClj i 2X50 ml octanu etylu. Wszyst¬ kie osiem ekstraktów polaczono, osuszono i odpa¬ rowano otrzymujac 5 g surowego produktu tytu¬ lowego, który oczyszczono przez destylacje. Otrzy¬ mano 3,6 g produktu o temperaturze wrzenia 63°C/ /68 Pa; tle Rf 0,25 (1:1 octan etylu: heksan).Przyklad preparatywny V. Siarczek 2- -(4-metoksyfenylo)-2~ketoetylo metylu W atmosferze azotu, 12 g (0,5 mola) wodorku sodu, w postaci 20 g 609/t zawiesiny w oleju, prze¬ myto 3X50 ml heksanu, dodano do 250 ml suchego DMSO i ogrzewano przez 2 godziny w tempera¬ turze 67°C. Otrzymany roztwór ochlodzono do temperatury ^21°C i w przeciagu 20 minut wkrpplono 41,54 g (0,25 mola) p-metoksybenzoesa- nu metylu w 50 ml THF. Po ogrzaniu do tem¬ peratury pokojowej i utrzymywaniu w tej tem¬ peraturze przez 2 godziny, mieszanine reakcyjna schlodzono woda wlewajac ja do 200 ml wody, wyekstrahowano 3X100 ml eteru, zakwaszono do pH 3 za pomoca 6 n HC1 i wyekstrahowano 3X150 ml CHClj. Ekstrakty CHClj polaczono, osuszono i odparowano otrzymujac 70,2 g tytulowego pro¬ duktu w postaci proszku (nieco wilgotnego); *H-nmr: 3,72 7,01 (d, 2H, J»9 Hz), 8,12 Przyklad preparatywny VI. 2-<4-meto- ksyfenylo)-2-keto-l-(metylotio)etanol 70,2 g tytulowego produktu z poprzedniego przy¬ kladu rozpuszczono w 100 ml DMSO, rozcienczono woda {750 ml) i zadano 100 ml 12 n HC1. Miesza¬ no przez 18 godzin i odsaczono tytulowy produkt otrzymujac go 39,8 g; m-nmr: 2,00 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,33 (szeroki s, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,01 (d, J-9 Hz, 2H), 8,12 (d, J-9 Hz, 2H).Przyklad preparatywny VII. Jednowo- dzian (4-metoksylenylo)glioksalu 39,8 g (0,187 mola) tytulowego produktu z po¬ przedniego przykladu preparatywnego rozpusz¬ czono ogrzewajac w 200 ml CHC19. Energicznie mieszajac dodano w jednej porcji 28,15 g (0,141 mola) jednowodzianu octanu miedziowego. Miesza¬ nine reakcyjna mieszano przez 1 godzine, po czym przesaczono i przemyto 3X75 ml CHClj. Przesacz i popluczyny CHClj polaczono i wyekstrahowano 100 ml wady. Warstwe wodna oddzielono, zneutra¬ lizowano KaCO* (potrzeba okolo 2 g), ponownie polaczono i doprowadzono do równowagi z war¬ stwa organiczna, ponownie rozdzielono i wyeks¬ trahowano 4X30 ml CHC13. Zrównowazona war¬ stwe organiczna i ekstrakty CHClj polaczono, osu¬ szono nad MgS04 i odparowano otrzymujac 36,5 g produktu tytulowego w postaci pólstalego ciala.Przyklad preparatywny VIII. Sulfotle- nek 2-<2-tienylo)-2-ketoetylowo metylowy Sposobem wedlug przykladu preparatywnego V przeksztalcono 27,5 g (0,193 mola) tiofeno-2-kar- boksylanu metylu do produktu tytulowego, z tym, ze produkt do CHjCl, ekstrahowano przy pH 2,8.Otrzymano 195 g oleju po krystalizacji z zawie¬ siny w eterze; iH-nmr: 2,75 g 7,05 (m, 1H), 7,80 (m, 2H).Przyklad preparatywny IX. 2-{2-tieny- lo)-2-keto-l-(metylotio)etanol 19,5 g tytulowego produktu z poprzedniego przy¬ kladu preparatywnego rozpuszczono w 38 ml ia DMSO, 14 ml wody i 1,95 ml 12 n HC1, odstawiono na 18 godzin, przelano do 500 ml wody i odsa¬ czono. Otrzymano 14 g produktu tytulowego; iH-nmr: 2,05 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), T,90 (m, 1H). w Przyklad preparatywny X. (2-tienylo)- glioksal Sposobem wedlug przykladu preparatywnego VII 3,3 g produktu tytulowego z poprzedniego przy¬ kladu preparatywnego przeksztalcono do wodzianu 20 produktu tytulowego w postaci 2,3 g cieczy, która destylowano pod próznia przy uzyciu krótkiej na¬ sadki destylacyjnej, do otrzymania 1,9 g produktu tytulowego w postaci ciala stalego o niskiej tem¬ peraturze topnienia; tle Rf 0,3 (1:1 octan etylu: n : heksan).Przyklad preparatywny XI. Sulfotle- nek 2-(l-naftylo)-2-ketoetylowo metylowy Za wyjatkiem tego, ze doprowadzono pH do 1,5 za pomoca HC1 i przemycia ekstraktów CHClj 2X100 ml nasyconym roztworem NaHCOj, przed wysuszeniem, 25,0 g (0,134 mola) naftylo-1-karbo- ksylanu metylu przeksztalcono do 35,5 g produktu tytulowego w postaci oleju. iH-nmr: 2,85 (s, 3H), 4,58 u Przyklad preparatywny XII .2-(l-naf- tylo)-2-keto-l-(metylotio)etanol 35,5 g produktu tytulowego z poprzedniego przy^ kladu przeksztalcono do niniejszego produktu ty¬ tulowego. Zwilzony woda placek rozprowadzono 40 w CHClj, oddzielono od fazy wodnej, osuszono nad MgS04 i odpedzono otrzymujac 26,8 g oczysz¬ czonego produktu tytulowego w postaci proszku; iH-nmr: 2,05 (s, 3H), 4,68 7,4—8,82 (m, 7H). 49 Przyklad preparatywny XIII. (1-nafty- lo)glioksal Sposobem wedlug przykladu preparatywnego VII, tytulowy produkt z poprzedniego przykladu preparatywnego przeksztalcono do wodzianu tytu- 50 lowego produktu w ilosci 22,4 g. 10 g teog ostat¬ niego przedestylowano w temperaturze 147°C/54 Pa otrzymujac 5,1 g produktu tytulowego w postaci oleju.Przyklad preparatywny XIV. Fenylo- " glioksal Do wykorzystania w niniejszych syntezach, ty¬ tulowy produkt swiezo sporzadzono przez krako¬ wanie N-(2-fenylo-2-keto-l-hydroksyetylo)benzami- du w lazni o temperaturze 150°C pod wysoka 60 próznia przy uzyciu krótkiej nasadki destylacyj¬ nej i tarowanego odbiornika.Przyklad preparatywny XV. 3-fMeto- ksy)etoksy]-l-propen Alkohol allilowy (46,8 ml, 40 g, 0,69 mola) i eter * etylowo-winylowy (98,8 ml, 74,5 g, 1,033 mola)147119 61 mieszano razem w temperaturze —12°C. Dodano 150 mg kwasu dl-kamforosulfonowego i mieszanie kontynuowano przez 3 godziny w tej temperatu¬ rze. Nastepnie mieszanine przemyto 1X100 ml na¬ syconego roztworu NaHCO* 1X100 ml solanki, osuszono i odpedzono otrzymujac 100 ml produktu tytulowego w postaci oleju (w zasadzie z wydaj¬ noscia ilosciowa). iH-nmr: 1,14 (t, 3H), 1,29 (d, 3H), 3,65 (dp, 2H, 4,06 (m, 2H, 4,75 (q, 1H), 5,26 (m, 2H), 5,99 (m, 1H).Przyklad preparatywny XVI. 2-i[l-(eto- ksy)etoksy]acetaldehyd 40 g (0,0307 mola) 3n[ln(etoksy)etoksy]-l-propenu mieszano w 100 ml metanolu w temperaturze —78°C przez 5,5 godziny i w tym czasie przepusz¬ czono przez roztwór Oa. Otrzymany blado niebieski roztwór przeplukano Hi, dodano siarczku dimetylu (34 ml, 43,4 g, (0,68 mola) i mieszanine ogrzano do temperatury pokojowej przez 45 minut. Doda¬ no 0,2 g KaCOj, z mieszaniny reakcyjnej odpe¬ dzono rozpuszczalnik a pozostalosc rozcienczono mieszanina 1:1 wody i eteru. Warstwe wodna oddzielono, rozcienczono solanka i wyekstrahowa¬ no swiezym eterem. Warstwy organiczne polaczo¬ no, osuszono i odpedzono otrzymujac 15,25 g ty¬ tulowego produktu w postaci oleju; iH-nmr: 1,24 (t, 3H), 1,37 (m, 1H), 9,87 (s, 1H).Przyklad preparatywny XVII. 2-{l- -(etoksy)etoksy]-3-fenylopropenal 4,2 ml (4,41 g, 0,0416 mola) benzaldehydu mie¬ szano w temperaturze 0°C w mieszaninie 150 ml metanolu, 54 ml wody i 42 ml lO^/o roztworu NaOH. Powoli dodano 5,0 g <0,038 mola) tytulo¬ wego produktu z poprzedniego przykladu i mie¬ szanine mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, nastepnie wyekstrahowano 3X200 ml heksanu. Warstwy organiczne polaczono, osuszono i odpedzono do 4,78 g oleju, który chromatogra- fowano na 450 g zelu krzemionkowego eluujac mieszanina 7:1 heksanu i eteru. Otrzymano 2,5 g oczyszczonego produktu tytulowego; iH-nmr: 1,10 (t, 3H), 1,49 (d, 3H), 3,68 (m, 2H), 5,78 (q, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,46 (m, 3H), 8,00 (m, 2H), 9,46 (s, 1H).Przyklad preparatywny XVIII. 2-{l- -(etoksy)etoksy]-3-<2-tienylo)propenal Z wyjatkiem zastosowania czasu reakcji 36 go¬ dzin w temperaturze otoczenia i uzycia do chro¬ matografii toluenu jako eluenta 3,1 ml (3,74 g, 0,083 mola) tiofeno-2-karbonaldehydu i 4,0 g (0,030 mola) 2-[Metoksy)etoksy]acetaldehydu przeksztal¬ cono do niniejszego produktu tytulowego w po¬ staci 1,39 g zóltego ciala stalego, z którego po przekrystalizowaniu z heksanu otrzymano 109 g produktu; iH-nmr: 1,14 (t, 3H), 1,52 (d, 3H), 3,75 (m, 2H), 6,01 (q, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 9,40 (s, 1H).Przyklad preparatywny XIX. p-dime- tyloaminobenzoesan metylu 50 g kwasu p-dimetyloaminobenzoesowego i 23 ml stezonego kwasu siarkowego w 350 ml meta¬ nolu utrzymywano we wrzeniu przez 18 godzin.Mieszanine reakcyjna ochlodzono, zalano 350 ml lodu z woda, zneutralizowano dodajac porcjami KHCOs, az do zakonczenia pienienia sie i wyeks¬ trahowano 3X200 ml CHCli. Warstwy organiczne polaczono, przemyto 1X150 ml solanki, osuszono B nad MgSO« i zmniejszono objetosc do polowy w celu otrzymania krystalicznego produktu tytulo¬ wego w ilosci 52 g. JH-nmr: 3,02 (s, 6H) 3,87 (s, 3H), 6,66 (d, J=16 Hz, 2H), 7,95 (d, J-16 Hz, 2H).Przyklad preparatywny XX. Sulfotle- io nek 2-<4-dimetyloaminofenylo)-2-ketoetylowo me¬ tylowy Z tym wyjatkiem, ze ekstrakcje prowadzono CHC13 przy pH 5,0 zastosowano sposób wedlug przykladu preparatywnego V do przeksztalcenia 16 produktu tytulowego z poprzedniego przykladu (52,8 g 0,25 mola) do powyzszego produktu tytu¬ lowego w postaci 41,1 g bialych krysztalów; tle Rf 0,5 (4:1 octan etylu: metanol), iH-nmr: 2,70 (s, 3H), 3,0 (s, 6H), 4,30 (ABq, 2H), 6,67 (d, 2H), 20 7,85 (d, 2H).Przyklad preparatywny XXI. 2-(4-di- metyloaminofenylo)-2-keto-l-(metylotio)etanol Sposobem wedlug przykladu preparatywnego VI, 41,1 g (0,18 mola) produktu z poprzedniego przy- 21 kladu przeksztalcono do niniejszego produktu ty¬ tulowego, z tym, ze pH doprowadzono do 8,2 za pomoca 4 n NaOH, przed poczatkowym oddziele¬ niem produktu. Otrzymany przemyty woda, wil¬ gotny placek filtracyjny rozprowadzono w nad- 10 miarze CHCI3 i oddzielono ód fazy wodnej. Faze organiczna odpedzono otrzymujac tytulowy w ilosci 40,2 g, który bez oznaczania uzyto w na¬ stepnym etapie.Przyklad preparatywny XXII. Jedno- wodzian (4-dimetyloaminofenylo)glioksalu Sposobem wedlug przykladu preparatywnego VII, 19,17 g (0,085 mola) produktu tytulowego z poprzedniego przykladu przeksztalcono do 11,6 g 40 niniejszego produktu tytulowego, który bez ozna¬ czania uzyto w przykladzie XA.Przyklad preparatywny XXIII. Sulfo- tlenek 2-(4-fluorofenylo)-2-ketoetylowo metylowy Sposobem wedlug przykladu preparatywnego V, 45 20 g <0,12 mmola) p-fluorobenzoesanu etylu prze¬ ksztalcono do niniejszego produktu tytulowego, z tym, ze stosowano do ekstrakcji CHtCli, wymyto polaczone ekstrakty 1X100 ml nasyconego roztwo¬ ru NaHCOs, a krystalizacje prowadzono przez roz- 50 tarcie w eterze. Otrzymano 13,7 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 94,5~96°C; iH-nmr: 2,75 (s, 3H), 4,33 Przyklad preparatywny XXIV. 2-<4- -fluorofenylo)-2-keto-l-(metylotio)etanol W 15,2 g (0,076 mola) produktu tytulowego z po¬ przedniego przykladu rozpuszczono w 26,5 ml DMSO i rozcienczono 9,9 ml wody. Dodano 1,35 ml stezonego HC1 i mieszanine mieszano przez 20 godzin, po czym przelano do równej objetosci «• wody i ekstrahowano 4X50 ml CHaCl*. Warstwy organiczne polaczono, przemyto 1X50 ml wody, osuszono i odpedzono otrzymujac 14,3 g tytulo¬ wego produktu w postaci oleju, który wykrystali¬ zowal po odstawieniu; iH-nmr: 2,02 (s, 3H), 4,31 « (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 8,05 (m, 2H),147019 63 64 10 15 Przyklad preparatywny XXV. (4-flu- orofenylo)glioksal Sposobem wedlug przykladu preparatywnego VII, tytulowy produkt z poprzedniego przykladu (14^3 g) przeksztalcono do wodzianu (4-fluorofe- nylo)glioksalu, odwodniono do produktu tytulowe¬ go przez destylacje prózniowa otrzymujac 6,0 g produktu o temperaturze wrzenia 77—78°C/6 hPa; iH-nmr: 7,15 Przyklad preparatywny XXVI. 4-(ali- loksy)benzoesan metylu 10 g NaH (60Vo w oleju, 0,25 mola) przemyto na miejscu 3X100 ml heksanu. Dodano 350 ml DMF i mieszanine mieszano w atmosferze azotu, porcja¬ mi, w przeciagu 20 minut dodano 38,0 g (0,25 mo¬ la) 4-hydroksybenzoesanu metylu: w tym czasie wydzielal sie wodór. Strzykawka dodano w prze¬ ciagu 5 minut 21,6 ml 1(0,25 mola) bromku allilu.Po dalszych 40 minutach mieszania, mieszanine reakcyjna przelano do 400 ml lodowatej wody i dodano 150 ml eteru. Warstwy rozdzielono a war¬ stwe wodna wyekstrahowano 4X150 ml swiezego eteru i 1X100 ml heksanu. Warstwy organiczne polaczono, przemyto 2X150 ml nasyconego NaHC03, osuszono nad MgS04 i odpedzono otrzy¬ mujac 4r,6 g produktu tytulowego; 3,89 (s, 3H), 4,60 (m, 2H), 5,46 (m, 2H), 6,1 8,10 (d, 2H).Przyklad preparatywny XXVII. Sulfo- 8o tlenek 2-[4^(propenyloksy)fenylo]-2-ketoetylowo me¬ tylowy Sposobem wedlug przykladu preparatywnego VB, 47,6 g (0,25 mola) produktu tytulowego z po¬ przedniego przykladu przeksztalcono do tytulowe- 35 go produktu, poczatkowo wydzielonego w postaci ciala pólstalego, któire krystalizowano z CHCI3- -heksan. Otrzymano 29,6 g produktu. iH-nmr: 1,69 (dd, 3H), 2,70 (s, 3H), 4,40 (ABq, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), Zauwazono, 40 ze grupa allilowa zostala przegrupowana do gru¬ py propenylowej w tym procesie.Przyklad preparatywny XXVIII. 2-{4- ^propenyloksy)fenylo]-2-keto-lH(metylotio)etanol Sposobem wedlug przykladu preparatywnego VI 45 tytulowy produkt z poprzedniego przykladu (29,6 g, 0,124 mola) przeksztalcono do niniejszego produktu tytulowego, poczatkowo w postaci zdyspergowa- nego oleju w mieszaninie reakcyjnej. Dodano me¬ tanolu w ilosci zaledwie wystarczajacej do roz- 50 puszczenia oleju, a nastepnie wkraplano wody do zmetnienia. Po odstawieniu wykrystalizowano 8,4 g produktu tytulowego. iH-nmr: 1,8 (dd, 3H), 2,1 (s, 3H), 4,70 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 7,2 (d, 2H), 8,2 (d,2H). 55 Przyklad preparatywny XXIX. [4-(pro- penyloksy)fenylo]glioksal Sposobem wedlug przykladu preparatywnego XXV, 4,8 g (0,020 mola) produktu tytulowego z poprzedniego przykladu preparatywnego prze- «ó ksztalcono do 2,r8 g niniejszego produktu tytulo¬ wego o temperaturze wrzenia 180°C/4 hPa.Przyklad preparatywny XXX. (3-tieny- lo)glioksal 20,0 g (0,159 mola) 3-acetylotiofenu i 19,4 g (0,175 « mola) Se02 rozpuszczono w 100 ml dioksanu i 8 ml wody przez ogrzewanie do temperatury 35°C, po czym grzano w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna przez 16 godzin. Mieszanine reakcyj¬ na ochlodzono, przesaczono a przesacz odpedzono do otrzymania szlamu (hydrat produktu tytulo¬ wego w postaci surowej). Ten ostatni przedesty¬ lowano pod obnizonym cisnieniem otrzymujac produkt tytulowy zanieczyszczony okolo 10% ma¬ terialu wyjsciowego, w ilosci 8,53 g; tle (5 :3 hek¬ san : octan etylu), Rf 0,27 (produkt tytulowy) i 0,59 (3-acetylotiofen). Produkt ten chromatografowano na zelu krzemionkowym eluujac mieszanina 5 :3 heksanu i octanu etylu. Frakcje czystego pro¬ duktu polaczono i odpedzono do otrzymania sta¬ lego produktu, który roztarto z heksanem, prze¬ saczono i cialo stale (5,60 g) przesublimowano otrzymujac 3,20 g oczyszczonego produktu tytulo¬ wego tle Rf 0,27 jak wyzej; temperatura subli- macji 70°C/133,3 Pa; ms macierzysty 141, zasada 111.Przyklad preparatywny XXXI. 1-me- tylopirolo-2-karboksylan metylu Do 28,66 g (0,229 mola) kwasu l-metylopiroloT2- -karboksylowego w 75 ml DMF w temperaturze 0°C dodano 39,4 ml (0,229 mola) N-etylodiizopro- pyloaminy a nastepnie 14,27 ml (0,229 mola) CH3J.Mieszanine reakcyjna mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, rozcienczono równa objetoscia octanu etylu i wody, pH doprowadzono od 3,4 do 8,5 i rozdzielono warstwy. Warstwe wodna przemyto 1X100 ml swiezego octanu etylu, polaczono, przemyto 2X100 ml wody i 1X100 ml solanki, osuszono nad Na2S04 i odpedzono otrzy¬ mujac 24,83 g produktu tytulowego w postaci ole¬ ju; iH-nmr (CDC13) delta 3,75 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,97 (m, 1H), 6,78 (m, 1H).Przyklad preparatywny XXXII. Sulfo- tlenek 2-(l-metylo-2-pirolilo)-2-ketoeylowo metylo¬ wy Sposobem wedlug przykladu preparatywnego V, przy uzyciu CH2C12 do ekstrakcji 24,83 g (0,178 mola) produktu tytulowego z poprzedniego przy¬ kladu preparatywnego przeksztalcono do niniej¬ szego produktu tytulowego w postaci oleju, który wykrystalizowal po odstawieniu do lodówki dajac 21,64 g produktu o temperaturze topnienia p4— 76°C, iH-nmr (CDC13) delta: 2,73 (s, 3H, 3,92 (s, 3H), 4,10 (ABq, J=13 Hz, 2H), 6,12 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,97 (m, 1H).Przyklad preparatywny XXXIII. 1-me- tylo-2^[2-hydroksy-2-(metylotio)acetylo]pirol 21,63 g(0,117 mola) tytulowego produktu z po¬ przedniego przykladu mieszano z 40,9 ml DMSO, 1456 ml wody i 2,078 ml (0,26 mola) 8n HC1 przez 16 godzin, przelano do równych objetosci wody oraz CH2C12 doprowadzono pH do 8,5 za pomoca rozcienczonego NaOH i rozdzielono warstwy. War¬ stwe wodna przemyto 3X50 ml CH2CI2. Warstwy organiczne polaczono, przemyto 2X25 ml wody, osuszono nad Na2S04 i odpedzono otrzymujac 16,62 g produktu tytulowego; iH-nmr (CDC13) del¬ ta: 2,17 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,80 (s, 1H), 6,10 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,05 (m, 1H).147 619 65 66 Przyklad preparatywny XXXIV. (1- -metylo-2-pirolilo)glioksal 16,62 g (0,090 mola) tytulowego produktu z po¬ przedniego przykladu preparatywnego i 13,43 g (0,067 mola) wodzianu octanu miedziowego pola¬ czono w 80 ml CHC13. Mieszano przez 1,5 godziny, po czym mieszanine przesaczono a przesacz prze¬ myto 1X40 ml nasyconego NaHC03 i 1X40 ml wody, osuszono nad Na2S04, odpedzono a pozo¬ stalosc przedestylowano otrzymujac 2,03 g tytulo¬ wego produktu, o temperaturze wrzenia 80—84°C/ /2,7 hPa; iH-nmr (CDC13) delta: 3,98 (s, 1H), 6,18 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 9,60 Przyklad preparatywny XXXV. Piro- lo-2-karboksylan metylu Do 1,11 g (0,010 mola) kwasu pirolo-2-karboksy- lowego w 5 ml DMF w temperaturze 0°C dodano 1,806 ml (0,0105 mola) N-(etylo)diizopropyloaminy a nastepnie 0,654 ml (0,0105 mola) jodku metylu.Mieszanine mieszano przez 18 godzin w tempera¬ turze pokojowej, rozcienczono 10 ml octanu etylu i 10 ml wody, pH doprowadzono do 8,5 i oddzie¬ lona warstwe organiczna przemyto 1X10 ml wo¬ dy, osuszono nad Na2S04 i odpedzono z CHC13 otrzymujac 0,93 g zywicznego produktu zawiera¬ jacego 10% DMF; iH-nmr (CDC13) delta (tylko waskie piki produktu): 3,80 (s, 3H), 6,15 (m, 1H), 6,83 (m, 2H).Przyklad preparatywny XXXVI. 1-ben- zylopirolo-2-karboksylan metylu 19,87 g (0,159 mola) tytulowego produktu z po¬ przedniego przykladu rozpuszczono w 200 ml THF w temperaturze 0°C. Dodano porcjami r,622 g (w 50% stezeniu w oleju, 0,159 mola) NaH, tak, zeby kontrolowac pienienie sie a nastepnie 18,9 ml (0,159 mola) bromku benzylu i 0,6 g jodku sodu.Mieszanine reakcyjna mieszano przez 9 dni w temperaturze pokojowej, po czym przelano do równych objetosci octanu etylu i wody, pH do¬ prowadzono do 8,5 za pomoca rozcienczonego HC1, warstwe wodna oddzielono i wyekstrahowano 200 ml octanu etylu, warstwy organiczne polaczono i przemyto 2X100 ml wody, osuszono nad Na2S04, odpedzono i chromatografowano pozostalosc na ze-, lu krzemionkowym, stosujac jako eluent miesza¬ nine 1 :1 CH2C12 i heksanu. Otrzymano 22 g oczy¬ szczonego produktu tytulowego; tle Rf 0,3 (1 :1 CH2CI2: heksan) iH-nmr (CDClg) delta: 3,80 i(s, 3H), 5,60 (s, 2H), 6,20 (m, 1H), 7,13 (m, 7H), Przyklad XXXVII. Sulfotlenek 2-(l-benzylo- -2-pirolilo)-2-ketoetylowo metylowy 9,95 g wodorku sodu (50% w oleju, 0,207 mola) przemyto dwukrotnie heksanem, ogrzano w tem¬ peraturze 70°C w 80 ml DMSO, az do zakoncze¬ nia wydzielania sie wodoru (1 do 1,5 godziny), ochlodzono do temperatury —15°C i rozcienczono 80 ml THF. Utrzymujac temperature -5 do +5°C porcjami dodano 22,31 g (0,104 mola) tytulowego produktu z poprzedniego przykladu preparatyw- nego. Mieszanine reakcyjna nastepnie mieszano w temperaturze pokojowej przez pól godziny, prze¬ lano do 160 ml lodowatej wody, wyekstrahowano 2X100 150 ml eteru, doprowadzono do pH roz¬ cienczonym HC1 i wyekstrahowano 5X150 ml CH2CI2. Ekstrakty CH2CI2 polaczono, przemyto IX 200 ml nasyconego roztworu NaHCOs, osuszono nad Na2S04 i odpedzono otrzymujac 19,36 g pro¬ duktu tytulowego o temperaturze topnienia 95— 97°C, tle Rf 0,2 {octan etylu); ^H-nmr (CDCW del¬ ta: 2,6 (s, 3H), 4,17 2H), 6,30 (m, 1H), 7,20 (m, 7H).Przyklad preparatywny XXXVIII. 1- -benzylo-2-|[2-hydroksy-2-(metylotio)acetylo]pirol Sposobem wedlug przykladu preparatywnego, 19,4 g (0,074 mola) produktu tytulowego z poprzed¬ niego przykladu przeksztalcono do 19,2 g niniejsze¬ go produktu tytulowego; iH-nmr 1,83 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,75 (s, 1H, 6,15 (m, 1H), 7,03 {m, H).Przyklad preparatywny XXXIX. (1- -benzylo-2-pirolilo)glioksal Sposobem wedlug przykladu preparatywnego XXXIV tytulowy produkt z poprzedniego przy¬ kladu poddano reakcji otrzymujac 9,1 g destylo¬ wanego produktu tytulowego o temperaturze wrze¬ nia 13^—140°G/40 Pa, iH-nmr (CDCydelta: 5,60 (s, 2H), 6,20 (m, 1H), 7,10 (m, 6H), 7,48 (m, 1H), 9,50 (s, 1H).Przyklad preparatywny XL. (2-meto- ksyfenylo)glioksal 12,4 g (0,112 mola) Se02 rozpuszczono w 75 ml 95% etanolu przez ogrzewanie do temperatury 55°C. Dodano w 1 porcji 15,3 g (0,102 mola) o-me- toksyacetofenonu i mieszanine ogrzewano we wrze¬ niu przez 21 godzin. Mieszanine reakcyjna zadano weglem aktywnym, przesaczono przez ziemie okrzemkowa, przesacz odpedzono otrzymujac 23,2 g oleju, który przedestylowano do 8,4 g oczyszczone¬ go produktu o temperaturze wrzenia 94—96°C/68 Pa, który po ochlodzeniu zestalil sie.Przyklad preparatywny XLI. (t-buty- lo)glioksal 23,18 g (0,21 mola) Se02 rozpuszczono przez ogrzewanie w 60 ml etanolu zawierajacego 3,76 g (0,21 mola) wody. Dodano 24,8 ml (0,20 mola) t-bu- tylometyloketonu i mieszanine ogrzewano w wa¬ runkach wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 20 godzin, ochlodzono, przesaczono przez ziemie okrzemkowa i odpedzono z toluenem. Pozostalosc rozdzielono pomiedzy 50 ml CHC13 i 50 ml wody (pH wynosilo 2,6). Warstwe organiczna oddzielono, wyekstrahowano 1X50 ml nasyconego roztworu NaHC03, 1X50 ml wody i 1X50 ml solanki, osu¬ szono przez przepuszczenie przez kolumne z Na2S04 i odpedzono do oleju. Ten ostatni rozpro¬ wadzono w 50 ml toluenu, mieszano przez 5 go¬ dzin z sitem molekularnym typu 4A, przesaczono, odpedzono a pozostalosc destylowano i redestylo- wano do otrzymania produktu tytulowego w ilosci 7,85 g o temperaturze wrzenia 109—111°C; iH-nmr 1,27 (s, 9H), 0,27 (s, 1H).Przyklad preparatywny XLII. (N-me- tylo-2-indolilo)glioksal Sposobem wedlug przykladów preparatywnych IV-^VI N-metyloindolo-2-karboksylan metylu przeksztalcono do 2-(N-metylo-2-indolilo)-2-keto-l- -(metylotio)etanolu. Ten ostatni (31,21 g, 0,13 mola) przeksztalcono do niniejszego tytulowego produktu 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6067 147 •!• 68 sposobem wedlug przykladu preparatywnego VII, z tym, ze polaczone filtrat i popluczyny CHC13 po prostu przemyto 1X120 ml nasyconego NaHCOj i 1X120 ml wody, osuszono i odpedzono do oleju, który chromatografowano na zelu krzemionkowym eluujac mieszanina 4:1 CHjCl, i octanu etylu otrzymujac oczyszczony hydrat tytulowego pro¬ duktu w postaci oleju. Po przedestylowaniu w temperaturze 130°G/87 Pa otrzymano 10,5 g pro¬ duktu tytulowego w postaci ciala stalego; *H-nmr: 4,06 (s, 3H), 7,45 (m, 5H), 9,57 (s, Hl.Tym samym sposobem sporzadzono (N-metylo- -3-indolilo)glioksaL Wodzian wykazal *H-nmr 4,03 (s, 3H), ",28 postaci bezwodnej przez ogrzewanie w tempera¬ turze 140°C i cisnieniu 160 Pa przez 1 godzine.Produkt bezwodny wykazal iH-nmr 4,06 (s, 3H), 7,45 Przyklad preparatywny XLIII. 2-(di- metoksyacetylo)benzotiofen Roztwór 7,11 g benzotiofenu (0,053 mola) w 120 ml suchego THF ochlodzono do temperatury 0°C.Wkroplono 35,3 ml (1,5 m w heksanie) butylolitu (0,053 mola) i mieszanine nastepnie ogrzano do temperatury otoczenia w przeciagu 1,25 godziny, ochlodzono do temperatury —75°C i wkroplono 10,0 g (0,053 mola) N-(dimetoksyacetylo)morfoliny w 50 ml suchego THF utrzymujac temperature w zakresie —75 do —70°C. Mieszanine reakcyjna za¬ lano dodajac 300 ml nasyconego roztworu NH4CI i 300 ml eteru. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto solanka, osuszono nad MgSO< i odpe¬ dzono otrzymujac 14 g oleju, który przedestylo¬ wano otrzymujac 8,0 g oczyszczonego produktu ty¬ tulowego o temperaturze wrzenia 137—139°CV33,4 Pa; tle Rf 0,23 (6:1 heksan:octan etylu), 0,47 (2:1 heksan: octan etylu); JH-nmr 3,6 (s, 6H), 5,2 (s, 1H), 7,3—7,6 (m, 2H), 7,8—8,05 (m, 2H), 8,4 (s, 1HV tle Rf 0,31 (4:1 heksan: octan etylu), 0,4" (2:1 heksan:octan etylu).Przyklad preparatywny XLIV. (2-ben- zotienylotglioksal 8,0 g produktu z poprzedniego przykladu ogrze¬ wano w temperaturze 85°C przez 2 godziny w 130 ml 6 n HC1, po czym ochlodzono i wyekstraho¬ wano 2X100 ml octanu etylu. Warstwy organiczne polaczono, przemyto 3X100 ml nasyconego NaHCOs i 1X100 ml solanki, osuszono nad MgS04 i odpe¬ dzono otrzymujac 7,3 g wodzianu produktu tytulo¬ wego, który odwodniono przez ogrzewanie (i sto¬ pienie) pod wysoka próznia w temperaturze 110°C otrzymujac 6,5 g produktu tytulowego.Przyklad preparatywny XLV. (1-mety- lo-2-imidazolilo)glioksal Sposobem wedlug przykladu preparatywnego XLI, l-metylo-2-acetyloimidazol przeksztalcono do niniejszego produktu tytulowego. 200 g wodzianu przesublimowano z lazni o temperaturze 100— 110°C, pod cisnieniem 0,2 mm otrzymujac 97 mg produktu tytulowego; *H~nmr 4,03 (s, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,63 heksan: octan etylu).Przyklad preparatywny XLVI. (2-feny- lo-4-tiazolilo)gliQksal 16,9 g (0,083 mola) 4-acetylo-2-cenylotiazolu roz¬ puszczono w mieszaninie 165 ml kwasu octowego i 65 ml wody, przez ogrzanie do temperatury 50°C.% Dodano 19,4 g (0,175 mola) SeO* i ogrzewano mie¬ szanine w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny, po czym odbarwiono za pomoca wegla aktywnego, przesaczono a przesacz zatezono do oleju. Pozostalosc rozprowadzono w 600 ml octanu etylu, przemyto 2X300 ml nasyco¬ nego roztworu NaHCOs i 1X300 ml solanki, i od¬ pedzono do ciala stalego otrzymujac 16,2 g suro¬ wego wodzianu. 6 g tego ostatniego1 ogrzano do temperatury topnienia (155°C) pod próznia na okres 10, minut i schlodzono otrzymujac produkt tytulo¬ wy w postaci szkla; ^-nmr 7,4—7,7 (m, 3H), r,9— 8,2 (m, 2H), 8,8 (s, 1H), 9,9 (s, 1H).Przyklad preparatywny XLVII. 4-(di- metoksyacetylo)toluen 20 Sposobern wedlug przykladu preparatywnego XLIII, 11,5 g (0,053 mola) 4-jodotoluenu prze¬ ksztalcono do 6,05 g przedestylowanego produktu tytulowego o temperaturze wrzenia 78—80°C (27 Pa; JH-nmr 2,45 (s, 3H), 3,5 (s, 6H), 5,2 (s, 1H), » 7,2—7,3 (d, 2H), 8,0—8,1 (d, 2H).Przyklad preparatywny XLVIII. Wo¬ dzian (4-metylocenylo)glioksalu Sposobem wedlug przykladu preparatywnego XLIV, 5,9 g produktu z poprzedniego przykladu 90 preparatywnego przeksztalcono do 3,8 g produktu tytulowego, odwodnionego przez destylacje tuz przed uzyciem w nastepnym etapie (przyklad XXIIA).Przyklad preparatywny XLIX. 4-acety- u lobenzoesan metylu 12,7 g (0,077 mola) kwasu 4-acetylobenzoesowego rozpuszczono w 750 ml metanolu, dodano 1,6 ml stezonego kwasu siarkowego i mieszanine ogrze¬ wano w temperaturze r0°C przez 8 godzin, ochlo- 40 dzono, odpedzono, otrzymane cialo stale rozpro¬ wadzono w 400 ml eteru, przemyto 3X150 ml na¬ syconego NaHCOj i 1X150 ml solanki, osuszono nad MgSO« i odpedzono otrzymujac 12,9 g pro¬ duktu tytulowego; tle Rd 0,46 (2:1 heksan:octan 41 etylu).Przyklad preparatywny L. Wodzian (4- -metoksykarbonylofenylo)glioksalu 12,4 g (0,070 mola) produktu z poprzedniego io przykladu i 19,3 g (0,174 mola) SeOa utrzymywano we wrzeniu (110°C) w mieszaninie 100 ml dioksa¬ nu i 14 ml wody przez 16,5 godziny. Goracy roz¬ twór przesaczono przez ziemie okrzemkowa i prze¬ sacz odpedzono do gabczastego ciala stalego, które u krystalizowano z 500 ml goracej mieszaniny 3:7 THF i wody otrzymujac 9,06 g oczyszczonego pro¬ duktu tytulowego o temperaturze topnienia 127— 131°C.Przyklad preparatywny LI. Wodzian 00 (4-cyjanofenylo)glioksalu Sposobem wedlug poprzedniego przykladu pre¬ paratywnego, 15,0 g (0,103 mola) 4-cyjanoacetofe- nonu przeksztalcono do surowego produktu tytu¬ lowego. Ten ostatni rozprowadzono w goracym « octanie etylu, przesacz odpedzono i produkt tytu-147 619 69 78 lowy krystalizowano z goracej wody nasyconej benzenem. Otrzymano 13,9 g produktu.Przyklad preparatywny LII. 2-benzyI- oksy-2-metylopropionian metylu 4,4 g (0,0023 mola) kwasu 2-benzyloksy-2-metylo- propionowego rozpuszczono w 50 ml metanolu i zadano 1,61 ml (1,78 g, 0,0023 mola chlorku acetylu, mieszano przez 16 godzin, odpedzono do oleju, roz¬ prowadzono w 75 ml octanu etylu, przemyto IX 50 ml nasyconego NaHCOj i 1X50 ml solanki, osuszono nad MgS04 i odpedzono otrzymujac 4,22 oczyszczonego produktu tytulowego jako olej dru¬ gi; iH-nmr 1,5 (s, 6H), 3,8 (s, 3H, 4,5 (s, 2H), 7,3— 7,5 (m, 5H).Przyklad preparatywny LIII. Sulfotle- nek 3-benzyloksy-3-metylo-2-ketobutylowo metylo¬ wy Sposobem wedlug przykladu preparatywnego II, 4,2 g (0,020 mola) produktu tytulowego z poprzed¬ niego przykladu przeksztalcono dp 5,0 g produktu tytulowepo w postaci oleju; ^nmr 1,5 (s), 2,6 (s), 3,9—4,5 (q), 4,5 (s), 7,3—7,5 (s).Przyklad preparatywny LIV. 3-benzyl- oksy-3-metylo-l-metylotio-l-butanol Sposobem wedlug przykladu preparatywnego III, 5,0 g (0,02 mola) produktu z poprzedniego przy¬ kladu przeksztalcono do 4,0 g niniejszego produktu tytulowego; iH-nmr (300 MHz) 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 4,45—4,65 (q, 2H), 7,35 (m.Przyklad preparatywny LV. (1-benzyl- oksy-l-metylo)glioksal Sposobem wedlug przykladu preparatywnego IV, 3,5 g (0,014 mola) produktu z poprzedniego przy¬ kladu przeksztalcono do 2,7 g wodzianu produktu tytulowego w postaci oleju, który przedestylowano przy uzyciu aparatu destylacyjnego z nasadka kul¬ kowa, w temperaturze 125°C/5,33 hPa otrzymujac 1,5 g produktu tytulowego; ^-nmr (300 MHz) 1,6 (s, 6H), 4,5 (s, 2H), 7,4 Przyklad preparatywny LVI. (1-mety- locykloheksylo)glioksal Sposobami wedlug przykladów preparatywnych LII do LV 30,0 g (0,211 mola) kwasu 1-metylo- cykloheksylokarboksylowego przeksztalcono do produktu tytulowego, którego 12 g otrzymano po przedestylowaniu w temperaturze 125°C/66,6 Pa; iH-nmr (300 MHz) 9,2 (s, 1H), 1,2 (s, 3H), 1,2—1,6 (m, 10H).Przyklad preparatywny LVII. Keton 1- -adamantylowo(etylotio)metylowy 5,76 ml (4,83 g, 0,078 mola) etylomerkaptanu w 250 ml THP ochlodzono do temperatury —70°C.W temperaturze tej dodano 50 ml n-butylolitu (1,55 m w heksanie, 0,078 mola) w przeciagu 10 mi¬ nut. Mieszanine nastepnie odstawiono, aby ogrzala sie do temperatury 10°C, ponownie ochlodzono do temperatury —70°C i dodano 20 g (0,078 mola) ke¬ tonu 1-adamantylowo bromometylowego w 125 ml THF. Mieszanine mieszano przez 15 minut w tem¬ peraturze -70°C, odpedzono do jednej piatej obje¬ tosci, rozcienczono 600 ml eteru, przemyto 2X200 ml nasyconego roztworu NH4CI, 3X150 ml wody i 200 ml solanki, osuszono nad MgS04 i odpedzono otrzymujac 18,5 g produktu tytulowego w postaci oleju; iH-nmr (300 MHz) 1,2 (t, 3H), 1,6—2,1 (m, 15H), 2,5 (q, 2H), 3,35 (s, 2H).Przyklad preparatywny LVIII. Sulfo- 5 tlenek (l-adamantylokarbonylo)metylowo etylowy 18 g (0,078 mola) produktu z poprzedniego przy¬ kladu preparatywnego rozpuszczono w 300 ml CH1CI2 i ochlodzono do temperatury 0°C. Dodano 16,2 g (0,078 mola) kwasu m-chloronadbenzoesowe- 10 go w postaci zawiesiny w 100 ml CHtCli. Mie¬ szano przez 1,5 godziny w temperaturze 0°C, po czym mieszanine reakcyjna wyekstrahowano IX X150 ml nasyconego NaHCOj. Warstwe wodna z po¬ wrotem wyekstrahowano 100 ml swiezego CHjClt. 15 Warstwy organiczne polaczono, przemyto 3X100 ml solanki, osuszono nad MgS04 i odpedzono otrzymujac 19,5 g tytulowego produktu w postaci oleju; iH-nmr (300 MHz) 1,3 (t, 3H), 1,55—1,80 (szeroki m), 2,0 (szeroki s), 2,7 (m), 3,8 (dd).M Przyklad preparatywny LIX. (1-ada- myntylo)glioksal Sposobem wedlug przykladów preparatywnych, LIV do LV, produkt z poprzedniego przykladu preparatywnego przeksztalcono do 16,0 g wódziami M (l-adamyntylo)glioksalu w postaci oleju; iH-nmr (300 MHz) wykazal oczekiwane piki 1-adamantylu, nie wykryto rozproszenia pików OH. 6,0 g wódziami przeksztalcono do 4,0 g krysta¬ licznego produktu tytulowego, przez destylacje 30 prózniowa w aparacie destylacyjnym z nasadka kulkowa; iH-nmr (300 MHz) wykazal oczekiwane piki 1-adamantylu i wodoru z grupy aldehydo¬ wej.Przyklad preparatywny LX. Bromek 35 4-(2-metylo-l,3-dioksolilo-2)fenylu Do 50,0 g (0,25 mola) 4-bromoacetofenonu w 500 ml benzenu dodano 21,7 ml (24,2 g, 0,39 mola) gli¬ kolu etylenowego a nastepnie 3,69 ml (4,26 g, 0,03 mola) eteratu BF3. Mieszanine ogrzewano w tem- 40 peraturze wrzenia z nasadka Deah-Starka, ochlo¬ dzono, przemyto 1X350 ml nasyconego roztworu NaHCOs, osuszono i odpedzono otrzymujac pro¬ dukt tytulowy w postaci oleju, którego 60,2 g wy¬ krystalizowalo po odstawieniu, po rekrystalizowa- 45 niu z pentanu (chlodzenie ha lazni aceton—suchy lód) otrzymano 43,6 g produktu; iH-nmr 1,6 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).Przyklad preparatywny LXI. 4- 50 ksymetylo)acetofenon 25 g (0,103 mola) produktu z poprzedniego przy¬ kladu preparatywnego w 550 ml THF ochlodzono do temperatury —78°C. W przeciagu 45 minut do¬ dano n-butylolitu (66,5 ml 1,55 m w heksanie, 85 0,103 mola), utrzymujac temperature —75 do —78°C. Nadmiar paraformaldehydu ogrzano do temperatury 175°C i gazowy formaldehyd prze¬ puszczano przez zimna mieszanine reakcyjna przy omiataniu azotem. Przebieg reakcji sledzono za f° pomoca tle (3 :1 heksan: octan etylu) i kontynuo¬ wano az do znacznego zaawansowania konwercji materialu wyjsciowego (Rf 0,59) do produktu (Rf 0,19). Reakcje nastepnie przerwano za pomoca kwa¬ su octowego (0,103 mola) w temperaturze — 78°C, •* ogrzano do temperatury pokojowej, rozcienczono147 819 71 72 500 ml wody i 750 ml octanu etylu. Warstwe orga¬ niczna oddzielono, przemyto 3X600 ml wody, osu¬ szono nad MgS04 i odpedzono otrzymujac posredni ketal glikolu etylenowego produktu tytulowego w ilosci 20 g. Ten ostatni mieszano z 80 ml In HC1 przez 2,5 godziny, odpedzono do oleju, rozprowa¬ dzono w 300 ml octanu etylu, przemyto 3X150 ml nasyconego roztworu NaHC03 i 1X150 ml solanki, osuszono nad MgS04, ponownie odpedzono do 8,0 g oleju i chromatografowano na zelu krzemionko¬ wym mieszanina 1 :1 heksanu i octanu etylu jako eluentem otrzymujac 5,46 g tytulowego produktu w postaci bialego ciala stalego; tle Rf 0,29 (1:1 heksan: octan etylu).Przyklad preparatywny LXII. [4-(t-bu- tylotrimetylosiloksymetylofenylo)]glioksal Do roztworu 4,43 g (0,0295 mola) produktu z po¬ przedniego przykladu w 55 ml DMF dodano 4,02 g (0,059 mola) imidazolu a nastepnie 6,67 g (0,0443 mola) chlorku t-butylodimetylosililu. Po 3 godzi¬ nach mieszania, mieszanine reakcyjna odpedzono, pozostalosc rozdzielono miedzy 100 ml wody i 100 ml octanu etylu, warstwy rozdzielono i warstwe wodna wyekstrahowano 1X50 ml swiezego octanu etylu. Warstwy organiczne polaczono, przemyto 3X50 ml wody i 1X50 ml solanki, osuszono i od¬ pedzono otrzymujac r,66 g posredniego 4-(t-butylo- trimetylosililoksymetylo)acetofenonu w postaci ole¬ ju. Ten ostatni i 9,66 g Se02 ogrzewano w tempe¬ raturze 110°C w 100 ml dioksanu przez 6 godzin, przesaczono przez ziemie okrzemkowa, odpedzono do oleju, rozprowadzono w 200 ml CH2CI2, ponow¬ nie przesaczono i odpedzono otrzymujac 7 g tytu¬ lowego produktu w postaci oleju; tle Rf 0,30 (2 :1 heksan: octan etylu).Przyklad preparatywny LXIII. 4-(l-hy- droksy-1-metyloetyló)acetofenon Sposobem wedlug przykladu preparatywnego LX, zastepujac nadmiar formaldehydu trzema rów¬ nowaznikami acetonu, 5,0 g (0,021 mola) bromku 4-<2-metylo-l,3-dioksolilo-2)fenylu przeksztalcono do 2,5 g produktu tytulowego w postaci oleju, który po odstawieniu do prózni wykrystalizowal; iH-nmr (300 MHz) 1,55 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 7,5 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).Przyklad preparatywny LXIV. [4-(l- -hydroksy-l-metyloetylo)fenyloJglioksal Produkt z poprzedniego przykladu (2,0 g, 0,011 mola) oraz SeOj (3,1 g, 0,028 mola) polaczono w 12,5 ml dioksanu i 1,0 ml wody i ogrzewano przez 4 godzmy w temperaturze 100°C. Mieszanine ochlodzono, przesaczono przez ziemie okrzemkowa, przesacz odpedzono do oleju, który chromatogra- fowano na ielu krzemionkowym eluujac miesza¬ nina 1 :1 heksanu i octanu etylu. Otrzymano 1,25 g wodzianu produktu tytulowego w postaci oleju, którego 1,2 g przedestylowano w aparacie desty¬ lacyjnym z nasadka kulkowa (130°C/26,7 Pa) otrzy¬ mujac 1,0 g produktu tytulowego. iH-nmr 1,6—1,7 (2s, 6H), 7,6—8,1 <2d, 4H), 9,6 (s, 1H*.Przyklad preparatywny LXV. Chlorek 4-(2-metylo-l,3-dioksolilo-2)benzylu 20,5 g 4-acetylobenzoesanu metylu z przykladu preparatywnego LI przeksztalcono do jego ketalu z glikolem etylenowym (25,5 g, iH-nmr 2,65 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 8,0 (d, 2H)] sposobem wedlug przykladu prepara- 5 tywnego LX. Ketal ten w ilosci 25,5 g (0,115 mo¬ la) redukowano w toluenie (300 ml) wodorkiem sodowo bis(2-metoksyetoksy)glinowym (40,6 ml 3,4 m w toluenie, 138 mola) otrzymujac po zalaniu woda, zalkalizowaniu 1 n NaOH, ekstrakcji, do 10 octanu etylu i odpedzeniu, 21,8 g posredniego al¬ koholu benzylowego [olej identyczny z produktem posrednim z przykladu LXI; iH-nmr 1,6 (s, 3H), 2,8 (szeroki t, 1H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,7 (d, 2H), 7,2—7,6 (q, 4H). 21,8 g (0,112 mola) alkoholu i 9,06 ml (8,86 g, 0,112 mola) pirydyny polaczono w 200 ml CHCls. Dodano 8,20 ml (13,4 g, 0,112 mola) SOCl2 w 60 ml CHC13 wkraplajac go w przeciagu 15 minut. Mieszano przez 4 godziny, odpedzono mieszanine reakcyjna, pozostalosc roz- 2Q prowadzono w 350 ml octanu etylu i odsaczono sole pirydynowe. Przesacz przemyto 2X150 ml wo¬ dy, 1X150 ml nasyconego roztworu NaHCOs i IX 150 ml solanki, osuszono i odpedzono otrzymujac 23,0 g produktu tytulowego w postaci oleju; *H- M -nmr 1,6 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), ',3 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).Przyklad preparatywny LXVI. [4-(chlo- rometylo)fenylo]glioksal Sposobami wedlug przykladów preparatywnyeh 30 LXI i LXIV, 22,8 g produktu z poprzedniego przykladu zhydrolizowano do 16,5 g acetofenonu i poddano reakcji z Se02 do utworzenia 9 g wo¬ dzianu produktu tytulowego, który przedestylo¬ wano w aparacie destylacyjnym z nasadka kulko- 35 wa pod próznia, otrzymujac 4,0 g produktu tytu¬ lowego w postaci oleju.Przyklad preparatywny LXVII. 3-(ben- zyloksykarbonyloamino)-3-metylo-2-butanon 10,6 g (0,076 mola) wodzianu chlorowodorku 3- 40 -amino-3-metylo-2-butanonu [J. Org. Chem. 49, 1209 (1984)] rozpuszczono w 700 ml mieszaniny 1:1 THF i wody i pH doprowadzono do 6,8 za pomo¬ ca rozcienczonego NaOH. Wkroplono 11,93 ml (0,084 mola) chloromrówczanu benzylu utrzymujac pH « w zakresie 6,8—7,0, przez równoczesne wkraplanie rozcienczonego NaOH. W ten sposób utrzymywano pH, az do ustalenia. Mieszanine reakcyjna wyeks¬ trahowano 4X100 ml CHCh. Ekstrakty organiczne polaczono, przesaczono i odpedzono otrzymujac w 9,26 g tytulowego produktu w postaci oleju.Przyklad preparatywny LXVIII. [1- -(benzyloksykarbonyloamino)-l-metyloetylo]glioksal Caly produkt z poprzedniego przykladu (9,26 g, 0,04 mola) rozpuszczono w 70 ml dioksanu i 8 ml 55 wody. Podano 4,36 g (0,04 mola) Se02 mieszajac i po 15 minutach ogrzano do temperatury 90°C na okres 7 godzin; w tym czasie dodano podobna ilosc SeOa i mieszana mieszanine grzano w tem¬ peraturze 90°C przez dodatkowe 18 godzin. Mie- 6°% szanine reakcyjna ochlodzono, przesaczono przez piasek i ziemie okrzemkowa a przesacz osuszono nad MgS04, odpedzono, pozostalosc roztarto z octa¬ nem etylu. Roztarta mieszanine odpedzono a pozo¬ stalosc chromatografowano na zelu krzemionko- 65 wym eluujac mieszanina 3 :2 heksanem i octanem147 619 7a u etylu. Otrzymano 4,62 g produktu tytulowego w postaci oleju; lH-nmr 1,46 (*9-6HJ,' 5-;02 (s 2H 556 (szeroki s, 1H), 7,25 (m, 5H), 9,15 (s, 1H).Przyklad preparatywny LXIX. [4-(ben- zyloksykarbonyloamino)fenylolglioksal Sposobem wedlug poprzedniego przykladu pre- paratywnego, stosujac mieszanine 3:17 octanu etylu jako eluent przy chromatografii, 20 g (0,074 mola) 4-(benzyloksykarbonyloamino)acetofenonu przeksztalcono do 18,7 g wodzianu produktu" tytu¬ lowego, w postaci stalej, odwodniono przez ogrze¬ wanie w temperaturze 140°CV33,3 Pa; JH^nmr 5,17 (s, 2H), 7,34 (s, 5H), 7,5,1 (d, 2H, J=6 Hz), 8,52 (d, 2H, J=6 Hz), 9,57 (S, 1H).Przyklad preparatywny LXX. (3-hydro- ksyfenylo)glioksal Stosujac jako eluent mieszanine 1 :1 heksanu i octanu etylu, sposobem wedlug przykladu pre- paratywnego LXVIII 15,0 g (0,11 mola) acetofenonu przeksztalcono do 7,4 g produktu tytulowego; iH-nmr (DMSO-de) 7,09 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 9,75 (szeroki m, 1H).Przyklad preparatywny LXXI. 3-(di- metoksyacetylo)chinolina 3,29 ml (0,032 mola) 3-bromochinoliny rozpusz¬ czono w 300 ml THF i ochlodzono do temperatury —78°C. Powoli dodano n-butylolitu (13,6 ml, 2,5 m w heksanie, 0,034 mola) i mieszanine mieszano przez 15 minut w temperaturze —75 do —78°C.Nastepnie dodano 5,98 g (0,032 mola) N-(dimeto- ksyacetylo)morfoliny w 10 ml THF i mieszanie kontynuowano przez 1,75 godzin w tej samej tem¬ peraturze. Nastepnie mieszanine reakcyjna zalano 300 ml nasyconego roztworu NH4C1. Warstwe wod¬ na oddzielono i wyekstrahowano 4X100 ml eteru.Warstwy organiczne polaczono, osuszono nad MgS04, odpedzono otrzymujac 7,0 g tytulowego produktu o temperaturze wrzenia 120—123°C/16,7 Pa.Przyklad preparatywny LXXII. (3-chi- nolilo)glioksal 3,17 g (0,014 mola) produktu z poprzedniego przykladu ogrzewano w 20 ml 6 n HC1 w tempe¬ raturze 45°C przez 3,5 godziny, po czym ochlodzo¬ no i wyekstrahowano 3X50 ml eteru i 3X50 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne polaczono i od¬ pedzono otrzymujac 1,40 g wodzianu produktu ty¬ tulowego; iH-nmr 5,75 (t, 1H, J=4 Hz), 7,15 (d, 2H, J=4 Hz), 7,76 (t, 1H, J=4 Hz), 7,91 (t, 1H, J=4 Hz), 8,12 (d, 1H, J=4 Hz), 8,23 (d, 1H, J=4 Hz), 9,12 (s, 1H), 9,45 (s, 1H). Bezwodny produkt tytulowy otrzymano przez ogrzewanie w tempe¬ raturze 145°G/26,7 Pa.Przyklad preparatywny LXXIII. (4-hy- droksyfenylo)glioksal 15 g (0,11 mola) 4-hydroksyacetofenonu rozpusz¬ czono w 70 ml dioksanu i 8,3 ml wody. Dodano 12,2 g (0,11 mola) SeO* i mieszanine ogrzewano w temperaturze 80°C przez 18 godzin, po czym przesaczono przez ziemie okrzemkowa. Przesacz odpedzono, rozprowadzono w 150 ml wody, ogrze¬ wano na lazni parowej, odbarwiono weglem ak¬ tywnym, ochlodzono do temperatury lodówki i odsaczono 5,72 h wodzianu produktu tytulowego.Bezwodny produkt tytulowy otrzymano przez de¬ stylacje w aparacie z nasadka kulkowa; iH-nmr 5,97 (s, 1H), 6,97 (d, 2H, J=6 Hz), 8,22 (d, 2H, J=6 Hz), 9,68 (s, 1H).Przyklad preparatywny LXXIV. (2- -naftylo)glioksal 15 g (0,088 mola) 2-acetonaftalenu i 9,r8 g (0,088 mola) Se02 utrzymywano we wrzeniu w tempe¬ raturze 82°C przez 14 godzin. Dodano swiezego Se02 (4,89 g, 0,044 mola) i wrzenie kontynuowano jeszcze przez 18 godzin. Mieszanine reakcyjna ochlodzono, przesacz odparowano do oleju, chro- matografowano na zelu krzemionkowym mieszani¬ na 3:1 heksanu i octanu etylu otrzymujac 5,3 g wodzianu, z którego po przedestylowaniu z aparatu destylacyjnego z deflegmatorem kulkowym otrzy¬ mano 3,3 g produktu tytulowego w postaci oleju; !H-nmr 7,66 i(m, 2H), 8,05 (m, 4H), 8,91 (s, 1H), 9,81 (s, 1H).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su 6-(l-acylo-l-hydroksymetylo)penicylanowego o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza 0, 1 lub 2, X oznacza grupe hydroksylowa lub grupe OCOCH3, R oznacza atom wodoru lub grupe piwaloiloksy- metylowa, zas R1 oznacza grupe (Ci—CzJalkilowa, (C5—C7)cykloalkilowa, adamantylowa, fenylowa, (Gj—Cis)fenyloalkilowa, (Gj—Cu)alkilofenylowa, na- ftylowa, furlyowa, tienylowa, (C5—Ciottienyloalki- lowa, benzotienylowa, (C5—CsJ-N-alkilopirolilowa, (Cu—Ci*)-N-(fenyloalkilo)pirolilowa, (C9—Ci2)-N-al- kiloindolilowa, tiazolilowa, (C<—C7-N-alkiloimida- zolilowa lub chinolilowa albo jedna z powyzszych grup podstawiona przy alifatycznym, aromatycz¬ nym lub heterocyklicznym atomie wegla atomem fluoru lub chloru lub grupa (Ci—C^alkilowa, fe- nylowa, hydroksylowa, (Ci^C4)alkoksylowa, feno- ksylowa, (Ca—C4)alkenyloksylowa, (€¦—Cs)alkoksy- karbonylowa, cyjanowa lub grupa —NR10Rn, w której R10 i R11 niezaleznie oznaczaja atom wodo¬ ru lub grupe (Ci—C4) alkilowa, przy czym zaden atom wegla tetrahedralny nie jest jednoczesnie przylaczony do atomu azotu lub tlenu i atomu fluoru lub chloru lub drugiego atomu azotu lub tlenu i zaden atom azotu nie jest czwartorzedo¬ wy, oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli ka¬ tionowych, gdy zwiazek zawiera grupe karboksy¬ lowa, lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami, gdy zwiazek zawiera za¬ sadowy atom azotu, znamienny tym, ze hydrold- zuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X i R1 maja wyzej podane znaczenie, przy czym gdy R1 zawiera pierwszorzedowa lub drugorzedo- wa grupe aminowa, to grupa ta jest chroniona grupa benzyloksykarbonyilowa, z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, lub jego kationowej soli, ewentualnie hy- drogenolizuje sie benzyloksykarbonylowe grupy ochronne i ewentualnie estryfikuje sie powstaly zwiazek do zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe piwaloiloksymetylowa, i/lub prze¬ prowadza sie powstaly zwiazek w wolny kwas 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60147 619 75 lub farmaceutycznie dopuszczalna sól kationowa lub przeprowadza sie powstaly zwiazek, który za¬ wiera zasadowa grupe aminowa, w farmaceutycz¬ nie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym n ozna¬ cza 0, X oznacza grupe hydroksylowa lub grupe OCOCH* R oznacza atom wodoru lub grupe pi- waloiloksymetylowa, a R1 oznacza grupe metylowa, t-butylowa, 1-metylocykloheksylowa, 1-adamanty- lowa, 1-amino-l-metyloetylowa, 4-metylofenylowa, 4-(hydroksymetylo)fenylowa, 4-(l-hydroksy-l-mety- loetylo)fenylowa, 4- ksyfenylowa, 2-metoksyfenylowa, 4-propenyloksy- fenylowa, 4-metoksykarbonylofenylowa, 4-cyjano- 10 19 76 fenylowa, 4-fluorofenylowa, 3-hydroksyfenylowa, 4-hydroksyfenyloWa, 4-aminofenylowa, 4-(dimetylo- amino)fenylowa, 1-naftylowa, 2-etoksy-l-naftyIowa, 2-naftylowa, 2-furylowa, 2-tienylowa, 3-tienylowa, 2-benzotienylowa, benzylowa, 2-tenylowa, 3-mety- lo-2-imidazolilowa, 2-fenylo-4-tiazolilowa, N-mety- lo-2-pirolilowa, N-benzylo-2-pirolilowa, N-metylo- -2-indolilowa, N-metylo-3-indolilowa lub 3-chinoli- nylowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X — podstawiony atom wegla lancucha bocznego jest w konfiguracji S, przedstawionej wzorem lOa, a n, X i R1 maja wyzej podane znaczenie.R1-C-6l 6 (OL fa^CH, C00R Wtarl tf-i:-ch CT ' C-0-CH,CH-CH2 Wzor2 S R7 OH (Q) o BKq;jfcH3 CHR8 0 t-0W2CH-CH2 DR' 0 Wzdr 5 T"&foa o too- Wzdr 7 M tOORa Wzór 8 (0)n o to- Wz i147 619 -<, f o o o J=0 Wzór10o WzOrlOb i 0-CHf ^ WzOr 11 Y^Vc-CONHv.S CH3 (A, i I rHhm (A) O C-0-CH2- Wzor 12(A) q 5 O Wzor 13 H r Y^^^ONH.S ch3 . ^H o' N ioV R 02C-C=CCH3 U Jt U '' H U WzeJr 14 Br- Br Cf iO)n CH StfcK -N tOOCH2CH=CH2 WzOr 6 i/CH3MqBr Etap A 12/ R1COCHO(z zablokowanymi grupami aminowymi I-i II- rzedowymi i ewentualnie zablokowanymi grupami hydroksylowymi) OH (0)n O C-0CH2CH=CH2 Wzar 3 O i/(n-CtH9)3SnH(etapB) 2/Ewentualne odblokowanie Etapy B.C.FiG | grup hydroksylowych (etap Q) 3/Ewentualne utlenienie siarki (etap F) 4/Ewentualne acylowanie (etap O Schemat 1147 «19 0 t-0-CH2CH-CH, J Etapy DiE Wzór 2 1/0dszczepienie estrów allilo¬ wych (etap D) lub benzylowych (etap E) 2/Odblokowanie wszystkich grup | aminowych I- i Il-rzedowych (OL R1-C-(k .S^CH3 O tOOR Wzór 1 cd. Schemat 1 o c tf-f-OCK+CKSCrJ i3»-/s-i "i2 * R1-C-CH2SCH3 00 R1-C-C-H [i)Cu(0Ac)2 p? Schemat 2 (DnICWLi (2) gOsK-CHlOtJU, QO-C-CH(0CH3)2 S fi (1) wodny H+ (2) odwodnienie wodzianu 0 0H R-5-CH-SCK (2) Odwodnienie wodzianu OpSL. 0 R1-C-CH, Schemat 3 SeO, Schemat 4 00 1 II H tf-C-C-H Br Rr (0,n 0 ¦N CH3 tOOCHOKH, Wzor 6 |(i)CH3MgBr Etap A | R8 H (2lR9-0-CH-0-p^R7 CHO R7 OH fn) -CHs S CH3 o Br;q;^cH3 CHR8 0 t-0CH,CH=CH, OR9 0 EtapB Wzór 5 (n-C,H9)3SnH r Schemat 5147 619 H R7 ¥ (0)n 9 8 tOm o'r9 Wzór 4 C-OCH2CH=CH2 o Hydroliza O C-O-CH^H-CH, Wzór 2 R8 R7-CHO + R90-CH-0-CH2CHO C8 H "*" R9-Q-CH-0-r^R7 Schemat 6 CHO PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL