DD258807A5 - Verfahren zur herstellung von benzozepinderivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel und von pharmazeutisch vertraeglichen Salzen davon, wobei die Reste die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen stellen Arzneistoffe mit gefaesserweiternder Wirkung dar. Formel
Description
Die Anwendung der Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel mit gefäßerweiterter Wirkung.
Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrundeliegen, sind z. Z. nicht bekannt.
Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe mit gefäßerweiternder Wirkung bereitzustellen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe mit gefäßerweiternder Wirkung bereitzustellen, die sich im Vergleich zu herkömmlichen Verbindungen durch ihre besondere pharmazeutische Wirksamkeit auszeichnen. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzazepinverbindungen der allgemeinen Formel I .
in der
R und Ri jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom und R1 einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Cycloalkylrest oder R und R, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Cycloalkylrest bedeuten;
R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Alkyl- oder Cycloalkylreste oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylrest bedeuten;
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Arylalkoxy-,
Arylalkyl-, Hydroxyl-, Alkanoyloxy-,
Difluormethoxy-,Trifluormethyl-,-NX3X4-,-S(0)m-Alkyl-oder-S(0)m-Arylreste bedeuten;
η den Wert 2 oder 3 hat;
m den Wert 0,1 oder 2 hat;
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylreste oder ΧΊ und X2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heteroaryl rest bedeuten;
X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkanoyl-, Arylcar-bonyl-, Heteroarylcarbonyl- oder
Carbamoylreste
, ' 0
CH2N-C-)
bedeuten;
mit der Maßgabe, daß der Rest R4, wenn er einen 7-Alkylrest bedeutet, ein an den Ring gebundenes tertiäres Kohlenstoffatom aufweisen muß;
oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon,
gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Halogen-(CH2)n-NR2R3
umsetzt und
ggf. das Produkt in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt.
Nachstehend sind die Definitionen von verschiedenen Ausdrücken, die zur Beschreibung der erfindungsgemäß erhältlichen
Benzazepine verwendet werden, näher definiert. Diese Definitionen gelten für die gesamte Beschreibung (sofern nicht in
speziellen Fällen eine anderweitige Eingrenzung vorgenommen ist) entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe.
Die Ausdrücke „Alkyl" und „Alkoxy" beziehen sich auf geradkettige und verzweigte Reste. Diese Reste weisen vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf. Methyl ist am meisten bevorzugt.
Der Ausdruck „Aryl" bezieht sich auf Phenyl und substituiertes Phenyl. Beispiele für substituierte Phenylreste sind Reste, die 1-, 2- oder 3fach durch Amino (NH2), Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Halogen, Hydroxyl, Trifluormethyl, Alkyl (1 bis 4
Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 4 Kohlenstoffatome), Alkanoyloxy, Carbamoyl oder Carboxyl substituiert sind.
Der Ausdruck „Alkanoyl" bezieht sich auf Reste der Formel
Alkyl -C- . Diese Alkanoylreste weisen vorzugsweise 2 bis 11 Kohlenstoffatome auf.
Der Ausdruck „Heteroarylrest" bezieht sich auf aromatische heterocyclische Reste mit mindestens einem Heteroatom im Ring.
Bevorzugt sind Pyridinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl und Thiazolyl.
Der Ausdruck „stickstoffhaltiger Heteroarylresf' bezieht sich auf aromatische heterocyclische Reste mit mindestens einem
Stickstoffatom im Ring. Bevorzugt sind Pyridinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl und Thiazolyl.
Der Ausdruck „Cycloalkylrest" bezieht sich auf Reste mit 3,4,5,6 oder 7 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck „Halogenatom" bedeutet Fluor, Chloc Brom und Jod.
Die Ausdrücke „Alkenyl" und „Alkinyl" bedeuten geradkettige oder verzweigte Reste. Reste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I bilden Salze mit anorganischen und organischen Säuren. Diese Salze sind oft wertvoll zur Isolierung der Produkte aus dem Reaktionsgemisch, wobei man das Salz in einem Medium, in dem es unlöslich ist, bildet. Die freie Base läßt sich dann durch Neutralisation, z. B. mit einer Base wie Natriumhydroxid, erhalten. Beliebige andere Salze lassen sich sodann aus der freien Base und entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren herstellen. Beispiele hierfür sind Hydröhaligenide, insbesondere Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Borate, Acetate, Tartrate, Maleate, Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate, Salicylate, Methansulfonate, Benzolsulfonate,Toluolsulfonate und dergl. Die Kohlenstoffatome in der 3- und4-Stellung des Benzazepinkerns der Verbindung der Formel I sind asymmetrisch Die Verbindungen der Formel I können daher in enantiomeren und diastereomeren Formen und als razemische Gemische davon vorliegen. Alle diese Formen fallen unter den Schutzbereich der Erfindung. Es wird angenommen, daß die Verbindungen der Formel I, die die d-cis-Konfiguration aufweisen, am wirksamsten sind. Diese Verbindungen werden daher bevorzugt. Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon stellen wertvolle kardiovaskuläre Wirkstoffe dar. Diese Verbindungen wirken als Vasodilatatoren und eignen sich insbesondere als antihypertensive Wirkstoffe. Durch Verabreichung eines Präparats, das eine (oder mehrere in Kombination) der Verbindungen der Erfindung enthält, wird der Blutdruckeines hypertensiven Säugetiers (z.B. eines Menschen) verringert. Tagesdosen von etwa 0,1 bis 100mg pro kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50 mg pro kg pro Tag eignen sich zur Senkung des Blutdrucksund können in Einzeldosen oder in unterteilten Dosen verabreicht werden. Die Präparate werden vorzugsweise oral verabreicht, wobei aber auch parenterale Verabreichungswege, wie die subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung, in Frage kommen. Infolge der gefäßerweiternden Wirkung der Verbindungen der Formel I ist anzunehmen, daß diese Verbindungen neben ihrer Eignung als Antihypertensiva auch wertvolle antiarrhythmische Wirkstoffe,Antianginawirkstoffe, antifibrillatorische Wirkstoffe, antiasthmatische Wirkstoffe darstellen und zur Eindämmung von Myocardinfarkten verwendet werden können. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können auch in Kombination mit einem Diuretikum, einem ß-adrenergischen Wirkstoff oder einem Inhibitor für das Angiotensin-Converting-Enzym zu einem Präparat formuliert werden. Beispiele für entsprechende Diuretika sind Thiaziddiuretika, wie Hydrochlorothiazid und Bendroflumethiazid. Ein Beispiel für einen ßadrenergischen Wirkstoff ist Nadolol. Ein Beispiel für einen Inhibitor für das Angiotensin-Converting-Enzym ist Captopril. Nachstehend finden sich nähere Angaben über die Herstellung der Verbindungen der Formel I. Zunächst wird ein 2-Nitrotoluol der Formel Il
mit einem Benzylidenmalonat der Formel Il umgesetzt
vj—-> O (HD
CH=C-(C-OY)2 ,
in der Y einen Alkylrest bedeutet. Die Umsetzung kann in einem polaren aprotischen Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid) in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid durchgeführt werden. Man erhält ein Produkt der Formel IV
(IV)
Durch Reduktion der Verbindung der Formel !Verhält man die entsprechende Verbindung der Formel V
R5
CH_-CH O
2 \ H
CH- (C-OY)2 2
Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung (z. B. unter Verwendung von Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator) oder unter Verwendung eines chemischen Reduktionsmittels (z. B. Eisen(II)-sulfat oder Zinn(ll)-chlorid) durchgeführt werden. Die Behandlung eines Amins der Formel V mit einem Alkalimetallalkoxid (z. B. Natriummethoxid) und einem Alkohol (z. B. Methanol) ergibt das entsprechende Benzazepin der Formel Vl
(Vl)
-OY
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel Vl mit einer starken Base (z. B. Lithiumdiisopropylamid oder Kaliumhexamethyldisilacid) in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wird bei verringerter Temperatur durchgeführt. Die Alkylierung durch Zugabe eines Alkylierungsmittels (z. B. eines
F^-OH-Halogenids) ergibt eine Verbindung der Formel VII
(VlI)
In einigen Fällen kann die Alkyiierungsreaktion vollständiger ablaufen, wenn das Stickstoffatom im Benzazepinkern der Verbindung der Formel Vl zunächst gegen eine Teilnahme an der Umsetzung geschützt wird, z. B. durch Behandlung eines Benzazepins der Formel Vl mit einer Base, wie Natriumhydrid und anschließende Umsetzung mit einem Alkoxyrinethylbromid. Nach beendeter Alkyiierungsreaktion wird die Stickstoffschutzgruppe entfernt.
Die Herstellung einer Verbindung der Formel VII aus einer Verbindung der Formel IV kann auch nach einer anderen Verfahrensweise durchgeführt werden. Die Alkylierung einer Verbindung der Formel IV durch Behandlung mit einer Base, wie Natriumhydrid, und anschließende Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel (z. B. einem
rVOH-Halogenid) ergibt eine Verbindung der Formel VIII
(VIII)
Durch Reduktion einer Verbindung der Formel VIII erhält man die entsprechende Verbindung der Formel IX
(IX)
Die Reaktion kann unter Verwendung eines chemischen Reduktionsmittels (z. B. Eisen(ll)-sulfat oder Zinn(ll)-chlorid) oder durch katalytische Hydrierung (z. B. unter Verwendung von Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator) durchgeführt werden. Die Behandlung eines Amins der Formel IX mit einem Alkalimetallakoxid (z. B. Natriummethoxid) und einem Alkohol (z. B. Methanol) liefert das entsprechende Benzazepin der Formel VII.
Die Decarboxylierung einer Verbindung der Formel VII kann durch Behandlung mit überschüssigem Lithiumiodid in heißem Pyridiin unter Bildung eines Isomerengemisches der Formeln X und Xl
(X)
und
cis-lsomer
(Xl)
trans-I.somer . .
erreicht werden. Das bevorzugte cis-lsomer ist im allgemeinen das bei der vorstehenden Reaktion vorwiegend gebildete Isomer. Durch Verwendung von einigen Tropfen Wasser im vorerwähnten Reaktionsgemisch wird das Verhältnis von cis-lsomerem zu trans-lspmerem erhöht. Die Isomeren können nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Kristallisation oder Chromatographie, aufgetrennt werden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die vorerwähnten Umsetzungen unter Verwendung des diastereomeren Gemisches (Gemisch aus Verbindungen der Formeln X und Xl) durchzuführen. Das Isomerengemisch kann dann an einer beliebigen Stelleder Reaktionsfolge in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. Durch Behandlung einer Verbindung der Formel X oder Xl mit einem Alkalimetallhydrid (z.B. Natriumhydrid) in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und anschließende Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XIl -
Halogen-(CH2)n-NR2R3 (XII)
erhält man die entsprechende Verbindung der Formel XIII
(XlIl)
oder ein entsprechendes trans-lsomeres.
Die aufgetrennten Enantiomeren der Verbindungen der Erfindung lassen sich herstellen, indem man zunächst eine Verbindung der Formel Vl unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure der Formel XIV
(XlV)
C-OH
hydrolysiert. Die Hydrolyse kann beispielsweise durch Behandlung einer Verbindung der Formel Vl mit einem Alkalimetallhydroxid in einem Alkohol (z. B. Kaliumhydroxid in Methanol) durchgeführt werden. Eine Carbonsäure der Formel XIV kann unter Verwendung eines chiralen Amins aufgetrennt werden. Die Umsetzung zwischen Säure und Amin in einem geeigneten Lösungsmittel ergibt die diastereomeren Salze, die unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, z.B. durch Kristallisation, aufgetrennt werden können. Die Regeneration der Carbonsäure aus dem reinen diastereomeren Salz und anschließende Veresterung liefert die gewünschte nicht-razemische Form einer Verbindung der Formel Vl. Diese nichtrezamische Verbindung kann über die nicht-razemischen Formen von Zwischenprodukten der Formeln X und Xl unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren in das entsprechende nicht-razemische Produkt der Formel I übergeführt werden.
Für den Fachmann ergeben sich weitere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung. Beispielsweise lassen sich Verbindungen der Formel I, in der R1 Alkyl bedeutet durch Reduktion der entsprechenden Verbindung der Formel X oder Xl, worin R1 Alkenyl oder Alkinyl bedeutet, und anschließende Behandlung der erhaltenen Verbindung mit einem Alkalimetallhydrid unter anschließender Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XlI erhalten.
Nachstehend sind bevorzugte Definitionen für die einzelnen Substituentengruppen der Benzazepine der Formel I angegeben: R und R1 bedeuten Wasserstoff oder R bedeutet Wasserstoff und R-, eine Vinyl- oder Methylgruppe; η hat den Wert 2; R2 und R3 bedeuten Methyl; R4 bedeutet ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe (insbesondere 6- oder 7-Trifluormethyl); und R5 bedeutet eine p-Methoxygruppe.
(οϊβΙ-Τ-ΟΗΙοΓ-Ι-ΙΣ^αϊπιβΐΗνΙθΓηϊηοΙ-δίΗγΙΙ-Ι^ΑΒ-ΐβίΓθΗγαΓΟ-^Ι^ΓηβίΗοχγρΗβηγΟ^-ΓηβΐΗγΙ-ΣΗ-Ι-^βηζβζβρΐη-Σ-οπ-monohydrochlorid
Ein Gemisch aus Dimethyl-p-methoxybenzylidenmalonat (40g, 0,16MoI) und einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid (9,6g, 0,24MoI) in 350 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde unter Rühren innerhalb von 2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 5-Chlor-2-nitrotoluol (30g, 0,176MoI) in 30ml Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Eisessig (15,4ml, 0,26MoI) gestoppt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser verrieben. Die gelben Feststoffe wurden filtriert und mit Methanol verrieben. Man erhielt 50,3g eines weißen Feststoffs vom F. 128,5-130,50C.
Ein Gemisch aus [2-(5-Chlor-2-nitrophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylester (40g, 95,OmMoI) und hydratisiertem Eisen(ll)-sulfat (184,5g, 0,663MoI) wurde in einer 1:10-Lösung von Methanol/Wasser (1,2 Liter) unter Rückfluß innerhalb von 30 Minuten mit konzentriertem Ammoniak(142,5ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten unter Rückfluß erwärmt und sodann auf Raumtemperatur gekühlt. Essigsäureäthylester und Celite wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde zwischen Essigsäureäthylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhielt 28,22g der Titelverbindung vom F. 114-116°C.
Eine Lösung von [2-(2-Amino-5-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylester (23,2g, 59,2mMol) in Methanol (200ml) wurde zu einer 25%igen Lösung von Natriummethoxid in Methanol (16 ml, 69,97 mMol) gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden unter Argon unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 200 ml 1 η Salzsäure behandelt. Ein weißer Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 19,5g der Titelverbindung vom F. 189-190,50C.
25mMol (3 Äquivalente) einer frisch hergestellten Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran (hergestellt durch Zugabe von 9,6 ml einer 2,6m Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu 7,5 ml frisch destilliertem Diisopropylamin in 50 ml Tetrahydrofuran bei -78°C) wurden mit 3,0g 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (8,35mMol) versetzt. Nach 1,5stündigem Rühren bei -780C wurden 1,5ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zusammen mit 5,9g Jodmethan (41,7 mMol, 5 Äquivalente) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden bei -780C bis 200C gerührt und sodann mit 50 ml 1 η Salzsäure gestoppt. Der Rührvorgang wurde weitere 30 Minuten bei 500C fortgesetzt. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde 2mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde 2mal mit je 20ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 20 ml Wasser gewaschen, sodann getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule gereinigt. Durch Elution mit 25% Essigsäureäthylester/Hexane erhielt man 1,4g 7-Chlor-1,'3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2 H-1-benzazepin-2-on als weißen Feststoff.
Ein Gemisch aus 800mg 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2H-1-benzazepin-2-on (2,16mMol), 1,14g Lithiumiodid (8,56mMol, 4Äquivalente) in 20ml Pyridin wurde 20 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das gekühlte Gemisch wurde mit 200 ml Essigsäureäthylester verdünnt, sodann 4mal mit je 30 ml 1 η Salzsäure, 2mal mit je 30 ml gesättigter Kupfer(ll)-sulfatlösung und 30ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben. Man erhielt 400 mg (cis)-7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)r3-methyl-2H-1-benzazepin-2-on als weißen Feststoff.
monohydrochlorid
Eine Aufschlämmung von mit Hexan gewaschenem Natriumhydrid (132mg 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl, 2,74mMol) in 20ml Dimethylformamid von 25°C wurde mit 720mg (cis^-Chlor-I.SAS-tetrahydro^-W-methoxyphenyö-S-methyl^H-ibenzazepin-2;on (2,28mMol) versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei 25°C wurde die Lösung klar. 6,7 ml einer 1,7 m Lösung von 2-Dimethylaminoäthylchlorid (11,4mMol, 5 Äquivalente) in Toluol wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 800C gerührt, sodann auf 25°C gekühlt und mit 1 η Salzsäure gestoppt. Hierauf wurde mit 1 η Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase würde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther verdünnt und mit einer gesättigten Lösung von Salzsäure in Äther behandelt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben und filtriert. Der Feststoff wurde mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 780 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff vom F. 228-2310C. Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10% Methanol/ Dichlormethan; Rf-Wert = 0,48
Analyse: Berechnet für C22H28N2O2CI · 0,8H2O: C60,36; H6,82; N6,40; CI16,20 Gefunden: C60,39; H 6,45; N 6,32; Cl 16,40.
(cis)-7-Chlor-1-t2-(dimethylamino)-äthyl]-3-äthyl-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-onmonohydrochlorid
Eine frisch hergestellte Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran (6 Äquivalente, hergestellt durch Zugabe von 19,2ml einer 2,6m Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu 15ml frisch destilliertem Diisopropylamin in 80ml Tetrahydrofuran) von -78°C wurde mit 3,0g (8,35 mMol) 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2Hri-benzazepin-2-on (vgl. Beispiel 1 C) versetzt. Nach-1,5stündigem Rühren bei -780C wurden 3ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zusammen mit 13,6mUodäthan (zur Entfernung von Jod durch Aluminiumoxid filtriert) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -780C (unter Argon) und sodann 6 Tage bei -200C (Trockeneis/Tetrachlorkohlenstoff-Bad) gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 η Salzsäure (50ml) gestoppt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureäthylester (3mal) extrahiert. Die Essigsäureäthylesterextrakte und das Tetrahydrofuran wurden vereinigt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Lösung wurde eingeengt, mit 0,31 g vorher hergestelltem Rohprodukt vereinigt und der Flash-Chromatographie (Kieselgel/3:1-Hexan:Essigsäureäthylester) unterworfen. Man erhielt 0,61 g Produkt.
Lithiumiodid (0,65g, 4,84mMol) wurde zu 7-Chlor-3-äthyl-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-rnethoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (0,47g, 1,21 mMol) in Pyridin (15ml) und Wasser (3 Tropfen) gegeben und 33 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt,in Essigsäureäthylester gelöst und mit 1 η Salzsäure (3mal) gewaschen. Die vereinigten Essigsäureäthylesterphasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man erhielt 0,40g Rohmaterial. Dieses Material wurde mit einem weiteren Ansatz an Rohprodukt (insgesamt 0,49g) vereinigt. Durch Reinigung mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel/1:1-Hexan:Essigsäureäthylester) erhielt man 0,38g der Titelverbindung.
C) (cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-3-äthyl-1/3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-onmonohydrochlorid
Eine Aufschlämmung von vorher gewaschenem (Hexan) Natriumhydrid (—50% in Mineralöl) (0,064g, 1,34mMol, 1,2 Äquivalente) in wasserfreiem Dimethylformamid (10ml) wurde mit7-Chlor-3-äthyl-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (370mg, 1,12 mMol) versetzt. Nach 1 stündigem Rühren des Gemisches bei 25°C wurden 3,2 ml (5,6mMol) 1,7 η N,N-Dimethyl-2-chloräthylamin (in Toluol) zugesetzt. Die Lösung wurde 24 Stunden auf 800C erwärmt. Sodann wurde die Reaktion mit 1 η Salzsäure gestoppt. Hierauf wurde mit einer 50%igen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit Essigsäureäthylester (2mal) extrahiert und getrocknet (Magnesiumsulfat). Nach Entfernen des Lösungsmittels verblieben 0,49 g eines braunen Öls. Dieses Rohprodukt wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/3:1-Hexan:Essigsäureäthylester, anschließend 2:1 Hexan:Essigsäureäthylester, anschließend 1:1-Hexan:Essigsäureäthylesterund schließlich Essigsäureäthylester) unterworfen. Die das cis-Aminprodukt enthaltenden Fraktionen wurden in Äther gelöst, Das Salz wurde durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten Chlorwasserstoff lösung in Äther ausgefällt. Der erhaltene weiße Farbstoff wurde durch Abnutschen gewonnen. Man erhielt 200 mg Produkt. Dastrans-Isomer mit niedrigerem RrWert der Titelverbindung (10 mg) wurden ebenso wie ein cis-trans-Gemisch (50 mg) sowie nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial (40 mg) erhalten. Analyse: Berechnet für C23H29CIN2O2 HCI · 0,23H2O : C62,56; H6,95; N6,36; CI16,06 Gefunden: C62,56; H6,80; N6,22; Cl 16,00.
(cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2H-1-benzazepin-2-onmonohydrochlorid
Eine Losung von 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (270mg, 0,75mMol, vgl. Beispiel 1C) in Dimethylformamid (10ml) wurde in einem Eis/Wasser-Bad auf 0 bis 50C gekühlt und mit 50% Natriumhydrid (72mg, 1,5mMol) versetzt. Nach 15minütigem Rühren bei 0 bis 5°C wurde Methoxymethylbromid (240μΙ, 3 mMol) tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Stunden bei 0 bis 50C gerührt. Das überschüssige Natriumhydrid wurde durch Zugabe von Wasser zerstört. Das erhaltene Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Äther (3mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/5-30% Essigsäureäthylester:Hexan) unterworfen. Man erhielt 233mg derTitelverbindung als Öl.
B) y-Chlor-I^AB-tetrahydro-S-dnethoxycarbonyD-i-tmethoxymethyO^-ti-methoxyphenyD-S-ta-propenyD-ZH-i-benzazepin-2-on
Eine auf 0 bis 50C gekühlte Suspension von 50%igem Natriumhydrid (48mg, 1 mMol) in Dimethylformamid (5ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (102mg, 0,25mMol) in Dimethylformamid (1 ml) versetzt. Nach 20minütigem Rühren bei 0 bis 50C wurde Allylbromid (360μΙ, 4mMol) tropfenweise zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei O0C bis Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Natriumhydrid wurde mit Wasser zerstört, und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Äther (2mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde mit Hexan (20 ml) verrieben. Man erhielt 93 mg der weißen, kristallinen Titelverbindung (die Mutterlauge enthielt weiteres Produkt).
Eine Suspension von 7-Chlor-1,3,4, 5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(4-methoxyph'enyl)-3-(2-propenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (715mg, 1,61 mMol) in Methanol (40ml) wurde unter Rühren mit konzentrierter Schwefelsäure (6ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluß (Badetemperatur 75 bis 8O0C) erwärmt und sodann mit Dichlormethan verdünnt. Die Schwefelsäure wurde durch Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung sorgfältig neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (2mal) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die eingeengte Lösung wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/10-30% EssigsäureäthylesterHexan) unterworfen. Man erhielt 700 mg der Titelverbindung.
Lithiumiodid (0,90g", 6,7 mMol) wurde zu 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2 H-1-benzazepin-2-on (670 mg, 1,68mMol)-in Pyridin (5 ml) gegeben. 3 Tropfen Wasser wurden zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wurde in Essigsäureäthylester gelöst und mit 1 η Salzsäure (3mal) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe, bräunliche Feststoff wurde in Essigsäureäthylester gelöst und durch eine Kieselgellage (zur Entfernung der braunen Färbung) abgenutscht. Das Kieselgel wurde mehrmals mit Essigsäureäthylester gespült. Die organische Lösung wurde eingeengt und unter vermindertem Druck ' getrocknet. Es verblieben 0,52g der Titelverbindung als grauweißer Feststoff.
E) (cis)-7-Chlor-1 -[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-me'thoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2 H-1 -benzazepin-2-onmonohydrochlorid
Eine Aufschlämmung von gewaschenem (Hexan) Natriumhydrid (—50% in Mineralöl) (0,09g, 1,83 mMol, 1,2 Äquivalente) in Dimethylformamid (13ml) wurde unter Rühren mit 7-ChIoM, 3,4, 5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2H-1-. benzazepin-2-on (520mg, 1,52mMoi) versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei 250C wurde 1,7 η N, N-Dimethyl^-chlor-äthylamin (in Toluol) (4,5 ml, 7,60 mMol) zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Sekunden unter Rühren auf 800C erwärmt. Sodann wurde die Reaktion mit 1 η Salzsäure gestoppt. Das Gemisch wurde mit 50prozentiger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, mit Essigsäureäthylester (2mal) extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohmaterial wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/1 % MethanokDichlormethan, anschließend 2% MethanokDichlormethan) unterworfen. Diedascis-Isomere enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Man erhielt—400 mg eines halbfesten Produkts. Der Rückstand wurde zusammen mit Äther eingedampft. Man erhielt 310 mg eines flockigen weißen Feststoffs. Dieses Material wurde in Äther gelöst und mit Äther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, versetzt. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde durch Abnutschen gewonnen. Man erhielt 200 mg der Titelverbindung. Ein cis-trans-Gemisch und wenig reines trans-Produkt wurden ebenfalls bei der Flash-Chromatographie erhalten. Analyse: Berechnet für C24H29CLN2O2 · HCL: C 64,14; H 6,73; N 6,23; Cl 15,78; gefunden: C 63,92; H 6,72, N 6,13; Cl 15,74.
(c|s)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2 H-1 -benzazepin-2-onmonohydrochlorid
Ein 2 Liter fassender Dreihalskolben (unter Stickstoff) wurde mit 67,0 g (0,293MoI) Dimethyl-p-methoxybenzyliden-malonat und 450ml Dimethylformamid, versetzt. Die gerührte Lösung wurde mit 18,7 g (0,39MoI) einer 50prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt. Dieses Gemisch wurde innerhalb von 1 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 60,5g (0,253Mol)2-Nitro-5-(trifluormethyl)-toluol in 50 ml Dimethylformamid behandelt, wobei die Temperatur bei 28 bis 320C gehalten wurde (am Ende der Zugabe stieg die Temperatur auf 38°C und wurde rasch auf 300C gekühlt). Dieses Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gekühlt, portionsweise mit 25ml Essigsäure behandelt und in 2,5 Liter Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit 250ml Dichlormethan (3mal) extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat) filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Man erhielt 126g eines blaßbraunen halbfesten Produkts. Dieses Produkt wurde in 270ml Methanol gelöst, gekühlt und filtriert. Man erhielt 72,8g eines blaßgelben Produkts vom F. 110-1120C, RrWert = 0,74(1:1 Äthylacetat-Hexan). Eine aus Methanol umkristallisierte Probe wies einen F. von 111-113°Cauf.
[2-(2-Nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylester (7,00g, 15,4mMol) wurde in wasserfreiem Dimethylformamid (35ml)'unter Argon gelöst. Vorgewaschenes (Hexan) 50prozentiges Natriumhydrid (0,89g 18,4mMol) wurde unter Rühren zugegeben. Der Rührvorgang wurde 20 Minuten fortgesetzt, wonach tropfenweise Jodmethan (durch Aluminiumoxid filtriert), (11,6g, 5,1 ml, 81,5 mMol, spezifisches Gewicht 2,24 bis 2,27, 5 Äquivalente) zugesetzt wurde. Man ließ das Gemisch insgesamt 4,5 Stunden rühren. Die Lösung wurde zwischen Essigsäureäthylester und 1 η Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde gewonnen und wieder mit 1 η Salzsäure, gesättigter Kaliumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Der eingeengte Rückstand wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/9:1-Hexan:Essigsäureäthylester, anschließend 8:2-Hexan:Essigsäureäthylester) unterzogen. Das Produkt wurde aus den entsprechenden Fraktionen-gewonnen und eingeengt. Man erhielt 6,90 g der Titelverbindung als viskoses Öl. .
a-Methyl-[2-(2-nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylester (6,80g, 14,9 mMol) wurde in Methanol (200 ml) unter Argon bei Raumtemperatur gelöst. Pulverisiertes Zinn(ll)-chlorid-dihyd rat (17,48g, 77,5 mMol) wurde zugesetzt, wonach eine Zugabe von konzentrierter Salzsäure (19 ml) unter Rühren folgte. Nach 1,5 Stunden wurden Celite, Essigsäureäthylester und gesättigte Kaliumcarbonatlösung unter Rühren zugesetzt (das Kaliumcarbonat wurde portionsweise zugesetzt). Die Suspension wurde durch eine Celite-Schicht filtriert. Die Schicht wurde sodann mit Essigsäureäthylester (3mal) gespült. Das Filtrat wurde eingeengt, und der erhaltene weiße Feststoff wurde mit 10% Methanol :Wasser verrieben und getrocknet. Man erhielt 6,02 g der Titelverbindung.
25prozentiges (Gew.-%) Natriummethoxid in Methanollösung (14,2ml, 625mMol, 4,6Äquivalente, d = 0,945) unda-Methyl-[2-(2-amino-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylester (5,96g, 13,56 mMol) in Methanol (30ml) und wasserfreiem Dimethylformamid (35ml) wurden über Nacht unter Rückfluß (~95°C) erwärmt. 1 η Salzsäure wurde unter Rühren zugesetzt, wodurch sich ein weißer Niederschlag bildete, der abgenutscht, mit Wasser gewaschen (3mal) und unter vermindertem Druck getrocknet wurde. Man erhielt 4,88g eines weißen Feststoffs, der eine durch NMR-Spektroskopie nachweisbare Verunreinigung aufwies. Die Verunreinigung verschwand nach Stehenlassen der Probe über Nacht.
. Lithiumiodid (5,26g, 39,3mMol) wurde zu 1,3,4, 5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, (4,00g, 9,82 mMol) in Pyridin (40 ml) (5 Tropfen Wasser wurden zugesetzt) gegeben, und das Gemisch wurde 8 V2 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde in Essigsäureäthyiester gelöst und mit 1 η Salzsäure (3mal) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man erhielt 3,43g derTitelverbindung als Feststoff.
F) (cis)-1-f2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-{4-methoxyphenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Eine Lösung von 1, 3,4, 5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (3,37g, 9,65mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (75 ml) wurde unter Rühren mit vorgewaschenem (Hexan) 50prozentigem Natriumhydrid (5,56g, 11,.58mMol, 1,2 Äquivalente) versetzt. Nach etwa 20 Minuten wurde 1,7η (in Toluol) N, N-Dimethyl-2-chloräthylamin (24,0 ml, 40,8 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden auf 85°C erwärmt. Sodann wurde das Gemisch mit 50prozentigem Natriumhydrid alkalisch gemacht und mit Essigsäureäthyiester (3mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der dunkle, ölige Rückstand wurde unter verminderten Druck gebracht. Das Rohmaterial wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/1 %-Methanol:Dichlormethan, anschließend 3% Methanol :Dichlormethan) unterworfen. Das angesäuerte (mit Chlorwasserstoff gesättigter Äther) Produkt wog 1,06g. Analyse: Berechnet für C23H27F3N2O2 H2O · HCL:C 58,10; H 6,36; N 5,89; CL 7,46; F 12,0; gefunden: C 58,10; H 5,90; N 5,75; Cl 7,94; F 11,5.
(cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Methode I
Eine Suspension von 25,0g (0,055MoI) [2-(2-Nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäuredimethylester (vgl. Beispiel 4A) in 200 ml Methanol wurde mit einer kalten Suspension von 2,5g 5% Palladium-auf-Aktivkohle in 50 ml Methanol (unter Stickstoff) behandelt und bei einem Wasserstoffdruck von 4,08 bar (58 Ib) in eine Parr-Apparatur gebracht. Die theoretische Wasserstoffmenge wurde in etwa 30 Minuten verbraucht. Dieses Gemisch wurde sodann 1 Stunde auf 50 bis 55°C erwärmt, um zu gewährleisten, daß die gesamte Stickstoffverbindung in Lösung ging. Das Gemisch wurde aus der Parr-Apparatur entnommen und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Kolben wurde zum Auflösen des kristallisierten Produkts erwärmt. Die heiße Lösung wurde durch Celite (unter Stickstoff) filtriert und mit heißem Methanol-gewaschen. Das farblose Filtrat wurde auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung von 22,2 g eines nahezu farblosen Feststoffs eingeengt. Der Feststoff wurde mit 100ml Hexan und sodann mit 50 ml Hexan verrieben. Das Lösungsmittel wurde dekantiert. Das mitgerissene Lösungsmittel wurde an einem Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 21,3 g Produkt vom F. 124—1270C. Eine Probe dieses Materials schmolz nach Kristallisation aus Methanol bei 125-127°C.
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine gerührte Lösung von [2-(2-Amino-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyD-äthyl]-malonsäure-dimethylester (20,0g, 0,047MoI) in 200ml Methanol mit 13,3ml 25prozentigem Natriummethoxid in Methanol behandelt und unter Rückfluß erwärmt. Nach einer Erwärmungszeit von etwa 2,75 Stunden wurde das Gemisch in Eiswasser gekühlt und zur Ausfällung des Produkts mit 1 η Salzsäure versetzt. Sodann wurde in einem Eiswasserbad gerührt, anschließend filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 19,0g Produkt. Das Produkt wurde in 30ml Isopropanol suspendiert, 1 Stunde stehengelassen, filtriert und mit Isopropanol und Hexan gewaschen. Man erhielt 13,64g der Titelverbindung vom F. 161-163°C.
C) 1,3,4, B-Tetrahydro-S-dnethoxycarbonyll-i-fmethoxymethyD^-imethoxyphenyO-y-ftrifluormethylJ-aH-i-benzazepin-a-on
Eine Suspension von Natriumhydrid (360 mg, 7,SkmMol,50%igeÖldispersion/mehrmals mit trockenem Äther vorgewaschen) in wasserfreiem Dimethylformamid (30 ml) wurde'auf 0 bis 5°C gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 1,3, 4, B-Tetrahydro-S-imethoxycarbonylM-fmethoxyphehyO^-itrifluormethyO^H-i-benzazepin^-on (1,9g, 5mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (15 ml) versetzt. Das Gemisch wurde weitere 20 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt, wonach tropfenweise Brommethyläther (800 μΙ, 1OmMoI) zugesetzt wurde und der Rührvorgang bei dieser Temperatur 1 weitere Stunde fortgesetzt wurde. Überschüssiges Natriumhydrid wurde durch Zugabe von Wasser zerstört. Das Gemisch wurde mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Äther extrahiert (3mal), und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe ölige Rückstand wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/5-25% EssigsäureäthylesterHexan) unterworfen. Man erhielt 1,67g derTitelverbindung als Öl.
D) 1,3/4,5-Tetrahydro-3-(methoxyparbonyl)-1-(rnethoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-be'nzazepin-2-on
Eine Suspension von Natriumhydrid (384 mg, 8 mMol, 50%igeÖldispersion) in wasserfreiem Dimethylformamid (35 ml) wurde in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (917mg, 21 mMol) in Dimethylformamid (8ml) versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei 0 bis 50C wurde AllyIbromid (1,5 ml) in einer Portion zugesetzt. Man ließ das Gemisch weitere 3 Stunden bei 0 bis 50C stehen, wonach überschüssiges Hydrid durch Zugabe von Wasser zerstört wurde. Sodann wurde das Gemisch mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Äther (3mal) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/5-20% EssigsäureäthylesterHexan) unterworfen. Man erhielt 905mg der Titelverbindung in kristalliner Form.
Konzentrierte Schwefelsäure (8 ml) und wasserfreies Lithiumbromid (720 mg, 8mMol) wurden unter Rühren zu einer Suspension von 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (905mg, 1,9mMol) in Methanol (40ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß (Badtemperatur = 80-850C) 9 Stunden erwärmt und sodann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Säure wurde sorgfältig durch Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Sodann wurde mit Essigsäureäthylester (3mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man erhielt 858 mg der Titelverbindung als Feststoff.
Lithiumiodid (1,08g, 8,04mMol) wurde zu 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on (870 mg, 2,01 mMol) in Pyridin (14ml) gegeben. Nach Zugabe von 3 Tropfen Wasser wurde das Gemisch 6,5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wurde in Essigsäureäthylester gelöst und mit 1 η Salzsäure (3mal) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man erhielt 0,79 g Feststoff. Das Rohmaterial wurde als solches in der nächsten Stufe eingesetzt.
G) (cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthy^1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Eine Aufschlämmung von gewaschenem (Hexan) Natriumhydrid (—50% in Mineralöl) (0,10g, 2,11 mMol) in Dimethylformamid (13 ml) wurde unter Rühren mit 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (660mg, 1,76mMol) versetzt. Nach 1 Stunde bei 25°C wurde 1,7η N,N-Dimethyl-2-chloräthylamin (in Toluol) (5,2ml, 8,80jnMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren über Nacht auf 800C erwärmt. Sodann wurde das Gemisch mit 1 η Salzsäure gestoppt, mit 50% Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit Essigsäureätyhlester (2mal) extrahiert und getrocknet (Magnesiumsulfat). Das eingeengte rohe Gemisch wog 0,77 g. Der Feststoff wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/1 % MethanokDichlormethan, anschließend 2% MethanohDichlormethan, anschließend 3% MethanohDichlormethan) unterworfen. Entsprechende Fraktionen enthielten das gewünschte cis-freie AmiViprodukt, das gesammelt (durch Rotationsverdampfung eingeengte Fraktionen) und in Äther gelöst wurde. EinegeringeMengeanin Äther unlöslichem Material (vermutlich Kieselgel) wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Äther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Abnutschen gewonnen und mit Äther gespült. Die Titelverbindung wog 190 mg. Ein Gemisch von cis/trans-Produkt sowie reines trans-Produkt wurden ebenfalls durch die Flash-Chromatographie erhalten. Analyse: Berechnet für C25H29F3N2O2 · HCI · 0,44H2O: C 61,17; H 6,34; N 5,71; Cl 7,22; F 11,61; gefunden: C 61,17; H 6,07; N 5,58; Cl 6,98; F 11,32.
Methode Il
[2-(2-Nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylester (46,54g, 0,102 Mol, vgl. Beispiel 4A) wurde unter Argon in wasserfreiem Dimethylformamid (290ml) gelöst. 50%iges Natriumhydrid (5,89g, 0,123 Mol, mit Hexan vorgewaschen) wurde unter Rühren zugesetzt. Der Rührvorgang wurde 20 Minuten fortgesetzt. Sodann wurde tropfenweise Allylbromid (44ml, 61,7g, 0,51OmMoI, d = 1,398, 5 Äquivalente) zugesetzt. Nach 6 Stunden und 40 Minuten wurde die Reaktion mit 1 η Salzsäure gestoppt. Die Lösung wurde mit
Essigsäureäthylester (2mal) extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 η Salzsäure (21-nalLgesättigter Natriumcarbonatlösung (2mal) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die eingeengte Lösung (viskoses Öl) wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/9:1-Hexan:Essigsäureäthylester, anschließend 8:2-Hexan:Essigsäureäthylester) in 2 Portionen unterworfen. Sodann wurde über Nacht unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 54,77 g Produkt in Form eines gelben, viskosen Öls. Das Produkt wurde als solches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.
B) a-(2-Propenyl)-[2-(2-amino-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäi're-dimethylester
a-(2-Propenyl)-[2-(2-nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylester (50,49g, 0,102 Mol) wurde bei Raumtemperatur unter Argon in Methanol (350 ml) gelöst. Pulverisiertes Zinn(ll)-chlorid-dihydrat (119,67g, 0,53 Mol, 5,2 Äquivalente) wurde zugesetzt, wonach sich eine Zugabe von konzentrierter Salzsäure (155 ml) unter Rühren anschloß. Celite, Essigsäureäthylester und gesättigte Kaliumcarbonatlösung wurden unter Rühren zugesetzt (das Kaliumcarbonat wurde portionsweise zugesetzt). Die Suspension wurde durch eine Celite-Schicht filtriert (3mal mit Essigsäureäthylester gespült), der Rotationsverdampfung unterworfen und durch Abnutschen filtriert. Der gewonnene weiße Feststoff wurde mit 10% Methanol :Wasser gespült und sodann getrocknet. Man erhielt 51,97 g der Titelverbindung.
a-(2-Propenyl)-[2-(2-amino-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylester (47,47g, 0,102 Mol) und eine25Gew.-%ige Lösung von Natriummethoxid in Methanol (107 ml, 0,469 Mol, d = 0,945,4,6 Äquivalente) in Methanol (200 ml) und wasserfreiem Dimethylformamid (200 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß (-950C) erwärmt. 1 η Salzsäure wurde unter Rühren zugesetzt, wodurch ein Niederschlag entstand, derabenutschtund mit Wasser (2mal) verrieben wurde. Der Feststoff wurde in Tetrachlorkohlenstoff aufgeschlämmt und am Rotationsverdampfer eingedampft. Nach Trocknung unter vermindertem Druck erhielt man 42,99g rohes Produkt.
Lithiumiodid (13,75g, 102,6mMol) wurde zu 1/3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (42,94g, 99mMol) in Pyridin (300ml) gegeben. Einige Tropfen Wasser wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Tage unter Rückfluß gerührt. Sodann wurde Pyridin unter Vakuum abdestilliert, und der nahezu trockene Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit 1 η Salzsäure (4mal) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die organische Lösung wurde eingeengt und über Nacht unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 35,12 g rötliches Rohprodukt. Dieses Material wurde mit Methanol verrieben. Man erhielt 19,87 g der Titelverbindung als Feststoff.
E) (cis)-1[2-{Dimethylamino)-äthyl]-i,3,4,5-tetrahydro-4-{4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Eine Aufschlämmung von vorgewaschenem Natriumhydrid (320 mg 60%iges Natriumhydrid in Mineralöl) in 30 ml Dimethylformamid wurde bei 250C mit 2,5g 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei 25°C wurden 4,65ml einer 2,15m Lösung von 2-Dimethylaminoäthylchlorid (9,99mMol, 1,5 Äquivalente) in Toluol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 8Q0C gerührt, sodann auf 25°C gekühlt, mit 1 η Salzsäure'gestoppt, mit 1 η Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Flasch-Chromatographie an einer vorgewaschenen Kieselgelsäule unterworfen. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und unter vermindertem Druck über Nacht getrocknet. Man erhielt 1,92 g freies Aminprodukt. Dieses Material wurde in Äther gelöst und mit Äther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, versetzt. Man erhielt 2,08g der Titelverbindung. ·' · . ·
Analyse: Berechnetfür C25H29F3N2O2.HCI.0,22H2O:
C61,66H6,30;N5,75;CI7,28;F11,70; gefunden: C61,66; H6,15; N5/73; CI7,17; F 11,46. '
(cis)-1-[2-{Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-onmonohydrochlorid
1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on (3,50g, 9,32 mMol, vgl. Beispiel 5, Methode II, Abschnitt D) wurde in Eisessig (100ml) undTrifluoressigsäure (50ml) gelöst. Palladium-auf-Aktivkohle (0,71g) wurde zu der entgasten Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden in eine Parr-Vorrichtung gebracht. Die Lösung wurde sodann durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Celite wurde mehrmals mit Essigsäureäthylester gespült. Das eingeengte Gemisch wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 3,53 g der Titelverbindung als Feststoff.
B) (cis)-1-[2-{Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5,-tetrahydro-4-{4-methoxyphenyl)-3-propyl-7-{trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Kaliumhydrogencarbonat (1,86g, 18,5mMol), 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-7-(trifiuormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (3,50g, 9,27 mMol) und Kaliumiodid (katalytische Menge) wurden in Methyläthylketon (55ml) suspendiert. 2-Dimethyiaminoäthylchlorid (5,5 ml einer 2,15 m Lösung in Toluol, 11,9 mMol (wurden unter Rühren zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt.
Weitere 5,5 ml 2-Dimethylaminoäthylchlorid wurden zugesetzt und der Rückflußvorgang wurde 2 Stunden fortgesetzt. Dimethylformamid (10ml) wurde zugesetzt. Nach weiteren 4 Stunden Erwärmen unter Rückfluß wurde die Lösung am Rotationsverdampfer eingedampft, und das Dimethylformamid wurde mittels einer Hochvakuumpumpe entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureäthylester/Wasser verteilt, und die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Das rohe freie Amin der Titelverbindung (4,29g) wurde der Flash-Chromatographie unter Verwendung von 0,1% bis 2,0% MethanohDichlormethan unterworfen. Man erhielt 2,28g Produkt. Dieses Produkt wurde in das als Titelverbindung genannte Hydrochloridsalz unter Verwendung von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äther übergeführt. F. 233,5-235°C. Analyse: Berechnet für C25H31F3N2O2 · HCI: C61,91; H6,65; N5,78; CI7,31; F 11,75; gefunden: C61,79; H6,31; N5/73; CI7,05; F11/71.
(cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-{4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-
A) [2-(2-Nitro-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-:malonsäure-dimethylester
Ein trockener, 2 Liter fassender Dreihalskolben wurde mit 52,7 g (0,21 Mol) p-Methoxybenzylidenmalonat und 350 ml Dimethylformamid versetzt. Diese Lösung wurde (unter Stickstoff) gerührt, mit 11,0g (0,27 Mol) einer 60%igen Natriumhydriddispersion behandelt, und die Aufschlämmung wurde innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 43,0g (0,21 Mol) 2-Nitro-6-(trifluormethyl)-toluol in 50 ml Dimethylformamid behandelt, wobei die Temperatur auf 28-300C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, gekühlt und portionsweise mit 20 ml Essigsäure behandelt. Die Aufschlämmung wurde in 2 Liter Eiswassergegossen und mit 500ml Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 250ml Dichlormethan und anschließend mit 100ml Dichlormethan (2mal) extrahiert.
Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 500ml Wasser (3mal) extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat) und filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Man erhielt 99,1 g eines granulatförmigen Feststoffs. Dieser Feststoff wurde mit 150 ml heißem Methanol digeriert. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur gebracht, über Nacht gekühlt, filtriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 78,3g eines Feststoffs vom F. 117-1190C.
B) a-(2-Propenyl)-[2-(2-nitro-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylester
[2-(2-Nitro-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylester (14,55g, 31,96mMol) wurden unter Argon in wasserfreiem Dimethylformamid (90ml) gelöst. Vorgewaschenes, 50%iges Natriumhydrid (1,85g, 38,5mMol) wurde unter Rühren zugesetzt, und der Rührvorgang wurde 20 Minuten fortgesetzt, wonach Allylbromid (19,33g, 159,8mMol, 13,8ml, d = 1,398,5 Äquivalente) zugetropft wurde. Das Gemisch wurde nach einigen Minuten Reaktionszeit gestoppt (1 η Salzsäure) und mit Essigsäureäthylester (2mal) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung (2mat) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Lösung wurde mittels einer Hochvakuumpumpe eingeengt. Man erhielt 23,0g Material. Dieses Material wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/9:1-Hexan:Essigsäureäthylester) unterworfen. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Man erhielt 15,45g der Titelverbindung als Öl.
C) a-(2-Propenyl)-[2-(2-amino-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylester
a-(2-Propenyl)-[2-(2-nitro-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]- malonsäure-dimethylester (15,42g, 31,12 mMol) wurden unter Argon bei Raumtemperatur in Methanol (110ml) gelöst. Pulverförmiges Zinn(ll)-chlorid-dihydrat (36,52 g, "·-· 161,8mMol, 5,2 Äquivalente) und anschließend konzentrierte Salzsäure (50ml) wurden unter Rühren zugesetzt. Nach etwa 1,5 Stunden wurden unter Rühren Celite, Essigsäureäthylester und eine gesättigte Kaliumcarbonatlösung zugesetzt (die Kaliumcarbonatlösung wurde portionsweise zugesetzt). Die Suspension wurde filtriert und der Feststoff mit Essigsäureäthylester (3mal) gespült. Das FiItrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10% Methanol/Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeiten wurden eingeengt und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt etwa 16g eines gelben Öls. Die Feststoffe (Zinnsalze, Celite, Kaliumhydrogencarbonatunddergl.),dievom Reaktionsgemisch abfiltriert worden waren, wurden in Aceton (mehrmals) verrieben und durch eine Celite-Schicht abgenutscht. Das Acetonfiltrat wurde eingeengt, und der restliche Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt.
Die Chloroformphase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man erhielt 9,06g der Titelverbindung als Feststoff. Es wurde angenommen, daß sich das restliche Produkt im vorerwähnten gelben Öl von etwa 16g Gewicht befand. Das gelbe Öl wurde direkt als solches in der nächsten Stufe genauso wie die 9,06g Feststoff eingesetzt.
a-(2-Propenyl)-[2-(2-amino-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylester (9,03g, 19,4mMol) und eine 25gew.-%ige Lösung von Natriummethoxfd in Methanol (20,5ml, 89,5mMol, d = 0,945, 4,6 Äquivalente) wurden 4 Stunden in Methanol (100 ml) und wasserfreiem Dimethylformamid (100 ml) unter Rückfluß (~95°C) erwärmt. Unter Rühren wurde 1 η Salzsäure zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abgenutscht, mit Wasser gewaschen (3mal) und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt etwa 10g der Titelverbindung als Feststoff. Dieses Rohmaterial wurde direkt verwendet.
E) 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-{2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Lithiumiodid (11,98g, 89,44mMol) wurde zu 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2 H-1 -benzazepin-2-on (9,69g, 22,36 mMol) in Pyridin (40 ml) und Wasser (einige Tropfen) gegeben. Das Gemisch wurde 11 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Methanol gelöst, mit 1 η Salzsäure (3mal) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Der eingeengte Rückstand war schwarz, was anzeigte, daß eine gewisse Zersetzung stattgefunden hatte. Die
9,67g dieses schwarzen Rückstands wurden der Flash-Chromatographie (Kieselgel/3:1-Hexan:Essigsäureäthylester, anschließend 1 Λ Hexan/Essigsäureäthylester) unterworfen. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Man erhielt 5,87g der Titelverbindung als Feststoff.
F) (cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
1,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benza2epin-2-on (3,40g, 9,05mMol), Kaliumhydrogencarbonat (1,81 g, 18,1 mMol) und Kaliumiodid (katalytische Menge) wurden in Methyläthylketon (55ml) suspendiert und mit einer 2,15-m-Lösung von 2-Dimethylaminoäthylchlorid (5,1ml 10,9mMol) in Toluol unter Rühren versetzt. Nach etwa 30minütigem Erwärmen unter Rückfluß wurden weitere 5,1 ml des Amins zugesetzt, und weitere 1,81 g Kaliumhydrogencarbonat wurden nach 1,5stündigem Erwärmen unter Rückfluß zugegeben. Nach 6stündigem Erwärmen unter Rückfluß wurde das Gemisch am Rotationsverdampfer eingedampft, und der Rückstand wurde in Essigsäureäthylester gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man erhielt 4,07g des viskosen, öligen freien Amins der Titelverbindung. Dieses Material wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/O,5%-3%-Gradient MethanokDichlormethan) unterworfen, und die die cis-Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, in Äther gelöst, mit 1 η Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und mit Äther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, angesäuert. Das Gemisch wurde eingeengt und der weiße Feststoff mit Äther verrieben. Das feste Produkt wurde durch Abnutschen gewonnen. Man erhielt 1,39 g der Titelverbindung vom F.226-228°C.
Analyse berechnet für: C25H30N2CIF3O2 · 0,23H2O: C 6-1,63; H6,30; N5,75; F11,70; CI7,28; gefunden: C61,63; H6,26; N 5,62; F11,60; Cl7,53.
{cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-6-(trifluorrnethyl)-2H-1-benzazepin-2-onmonohydrochlorid
(cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (4,25g, 11,3mMol) wurden in Essigsäureäthylester (65ml) gelöst. Die entgaste Lösung wurde mit Palladium-auf-Aktivkohle (0,86g) versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden in eine Parr-Vorrichtung gebracht. Das Material wurde durch eine Celiteschicht filtriert und zu 4,3g eines kristallinen Feststoffs eingeengt.
B) (cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-6-(trifluorrnethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid · 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (4,23g, 11,21 mMol), Kaliumhydrogencarbonat (4,49g, 44,8mMol, 4 Äquivalente) und Kaliumiodid (katalytische Menge) wurden in Methyläthylketon (70ml) suspendiert und mit einer 2,15-m-Lösung von 2-Dimethylaminoäthylchlorid (12,6ml, 27,0mMol, 2,4 Äquivalente) in Toluol unter Rühren versetzt. Das Gemisch wurde 10,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureäthylester gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgelsäule/0,5% Methanol :Dichlormethan, anschließend 2,0% Methanol/Dichlormethan) unterworfen. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und mit Äther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, versetzt.
Das Gemisch wurde eingeengt und mehrmals zusammen mit Äther abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Äther und 1 η Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die Ätherphase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Nach Stehenlassen über Nacht erwies sich der feste Rückstand in Äther wesentlich weniger löslich. Der Feststoff wurde in Äther verrieben. Das Gemisch wurde zentrifugiert. Man erhielt einen Feststoff. Durch Umwandlung des Hydrochloridsalzes unter Verwendung von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äther erhielt man die Titelverbindung vom F. 180,5-182,50C. Analyse: Berechnet für C25H31F3N2O2 · HCI · 0,4H2O: C60,94; H 6,71; N5,69; CI7,20; F11,57; gefunden: C60,94; H6,56; N5,65; CI7,38; F 11,32.
(d-cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-trifluormethyl-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Eine Suspension von 40,4g (0,088MoI) [2-(2-Nitro-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäuredimethylester (vgl. Beispiel 7 A) in Methanol wurde mit einer kalten Suspension von 5% Palladium-auf-Aktivkohle in Methanol (unter Stickstoff) behandelt und in eine Parr-Vorrichtung mit einem Wasserstoffdruck von 4,08 bar (58psi) gebracht. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf 50 bis 550C erwärmt, um zu gewährleisten, daß das gesamte Ausgangsmaterial gelöst wurde. Das Gemisch wurde von der Parr-Vorrichtung entfernt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Kolben wurde zur Auflösung des kristallisierten Produkts erwärmt. Die heiße Lösung wurde durch Celite (unter Stickstoff) filtriert und mit heißem Methanol gewaschen. Das farblose Filtrat wurde auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 36,9g der Titelverbindung vom F. 111-1130C. Eine aus Methanol kristallisierte Probe schmolz bei 112-1140C.
Ein trockener, 2 Liter fassender Dreihalskolben wurde mit 34,5g (0,081 Mol) [2-(2-Amino-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]- malonsäure-dimethylester und 350 ml Methanol versetzt. Die Suspension wurde auf 450C erwärmt, und die erhaltene Lösung wurde auf 30°C gekühlt und mit 23 ml einer 25%igen. Lösung von Natriummethoxid in Methanol behandelt. Das Gemisch wurde erwärmt und 1 Stunde unter Rückfluß behandelt. Die Aufschlämmung wurde auf 15°C gekühlt und mit einer Lösung von 30ml 6n Salzsäure in 350ml Wasser behandelt. Nach 2stündigem Rühren in einem Eisbad wurde der blaßgraue FeststoffabHItriert und getrocknet. Man erhielt 30,8g Produkt vom F. 214-216°C. Eine aus Methanol kristallisierte Probe schmolz bei 218-2200C.
Eine warme Lösung von 58,0g (0,88MoI) Kaliumhydroxid (85%) in 500 ml Methanol wurde portionsweise unter Rühren mit 81,7 g (0,21 Mol) I.SAS-Tetrahydro-S-lmethoxycarbonylM-lmethoxyphenyO-e-itrifluormethyl^H-i-benzazepin^-on versetzt, wobei sich der Großteil des Feststoffs löste. Das Gemisch wurde mit 100ml Dioxan verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurden etwa 50% des Lösungsmittels auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit 4 Liter kaltem Wasser verdünnt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und getrocknet (1 Og). Das Filtrat wurde gekühlt und portionsweise mit 270 ml Essigsäure behandelt. Man erhielt einen farblosen, körnigen Feststoff. Dieser Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet. Man erhielt69,0g Produkt vom F. 179-1810C(S. 128°C).
D) (d-trans)-3-Carboxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-6-(trifIuormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on-{-)-o> methylbenzyfaminsalz
Ein Gemisch aus 67,0g (0,176MoI) S-Carboxy-I^AB-tetrahydro^-lmethoxyphenyD-e-ltrifluormethyD^H-i-benzazepin^-on und 1 Liter Äthanol wurde erwärmt. Die erhaltene Lösung (520C) wurde mit einer Lösung von 21,4g (0,176MoI) (-)-amethylbenzylämin in 100ml Äthanol behandelt. Die Lösung wurde angeimpft und 24 Stunden bei Raumtemperatur ungestört stehengelassen. Das Produkt schied sich in Form von wohlgeformten Kristallen an der Kolbenwand ab. Die Mutterlauge wurde vom Feststoff dekantiert. Der Feststoff wurde in 70mlÄthan.ol suspendiert, filtriert und mit frischem Äthanol gewaschen. Man erhielt 34,6g eines farblosen Feststoffs vom F. 156°C (Zersetzung). [a]D-10,3° (c, 1 % Methanol).
(d-trans)-3-Carboxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-(-)-a-methylbenzylaminsalz (34,0g 67,9mMol) wurde in Dichlormethan (780ml) und Wasser (390ml) gerührt und mit 1 η Salzsäure (78ml) behandelt. Methanol (195ml) wurde schrittweise zugesetzt, um dieSolvatationzu beschleunigen. Nachdem zwei klare Schichten erhalten worden waren (15 bis 20 Minuten), wurde die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2mal) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Aceton (3mal) abgedampft. Man erhielt 27,1 g Rohprodukt.
(d-trans)-3-Carboxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (25,75g 67,87 mMol) wurde in Aceton (200ml) gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit !,S-DiazabicyclotöAOlundec^-en (10,54g, 10,4ml, 69,22 mMol, 1,01 Äquivalente, d = 1,018) versetzt. (Nach weniger als 1 Minute bildete sich ein weißer Niederschlag). Methyljodid (43 ml, 96,3g, spezifisches Gewicht 2,24-2,26, 678,7 mMol, 10 Äquivalente) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde auf etwa 450C erwärmt. (Nach etwa 1 Minute wurde die Lösung homogen und gelb). Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und sodann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und gesättigter Kaliumhydrogensulfatlösung verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform (4mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man erhielt 51,74g eines gelben viskosen Öls". Durch Eindampfen des Rückstands zusammen mit Äther erhielt man. einen hellgelben Feststoff. Dieses Material wurde an Kieselgel von 60-200 mesh vorabsorbiert und auf eine mit Kieselgel gepackte (Höhe 10 cm) Säule aufgebracht. 1:1-Hexan: Essigsäureäthylester wurde zum Auswaschen des Produkts von der Säule verwendet, wobei eine Basislinienverunreinigung am Anfang verblieb. Das Filtrat wurde getrocknet (Magnesiumsulfat, zusammen mit Äther (2mal) eingeengt und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 24,78g der Titelverbindung.
G) (d-transJ-I^AS-Tetrahydro-S-tmethoxycarbonyO-i-lmethoxymethyO^-lmethoxyphenyO-e-ttrifluormethyO^H-ibenzazepin-2-on
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5, Methode I, Abschnitt C erhielt man unter Verwendung von (d-trans)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonylM-imethoxyphenyO-ö-ltrifluorrnethyD^H-i-benzazepin^-on (10,87g, 27,63mMol),frisch destilliertem Methoxymethylbromid (2,5ml, 3,8g, 30,39MoI, d — 1,531,1,1 Äquivalente) vorgewaschenem (Äther) Natriumhydrid (0,86g, 35,92mMol, 1,3 Äquivalente) und Dimethylformamid (110ml) die rohe Titelverbindung (15,83g). Das Rohmaterial wurde der Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 10% Essigsäureäthylester/Hexan bis 20% Essigsäureäthylester/Hexan unterworfen. Die Ausbeute an reinem Produkt betrug 4,23 g. Ferner erhielt man 4,44g des als Ausgangsmaterial verwendeten Produktgemischesund 1,98g reines, zurückgewonnenes Ausgangsmaterial.
H) (d)-1,3A5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1 -(methoxy-methyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifIuormethyl)-2 H-1 -benzazepin-2-on
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5, Methode I, Abschnitt D, erhielt man unter Verwendung von (d-trans)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (10,39g, 23,7mMol), Allylbromid (4,1 ml, 5,75g, 47,5mMol, d = 1,398, 2 Äquivalente), 50% Natriumhydrid (2,28g, 47,5mMol, 2 Äquivalente) und wasserfreiem Dimethylformamid (110ml) die rohe Titelverbindung (17,84g) als gelbes Öl. Das Öl erstarrte beim gemeinsamen Eindampfen mit Äther.
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5, Methode I, Abschnitt E, erhielt man unter Verwendung von (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (11,27g, 23,62 mMol), Methanol, (240 ml), Schwefelsäure (40 ml) und trockenem Lithiumbromid (8,65g, 99,6mMol) die rohe Titelverbindung als gelben öligen Rückstand. Der Rückstand wurde in Essigsäureäthylester gelöst und durch eine Kieselgelschicht abgenutscht. Das klare gelbe Filtrat wurde unter Bildung eines hellgelben halbfesten Produkts eingeengt.
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5, Methode I, Abschnitt F, erhielt man unter Verwendung von (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (10,20g, 23,53mMol), Lithiumiodid (12,60g 94,12 mMol, 4 Äquivalente), Pyridin (210ml) und Wasser (4ml) 8,95g rohe Titelverbindung.
K) (cis)-1-[2-(Dimethylarnino)-äthyl]-1,3,4,S-tetrahydro-4-(4-rnethoxyphenyl)-3-propyl-6-(trifluorrnethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5, Methode I, Abschnitt G, erhielt man unter Verwendung von (d-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (8,79g, 23,42mMol), Kaliumiodid (katalytische Menge), Kaliunihydrogencarbonat (9,47g, 93,68mMol), Methyläthylketon (105ml) und 21,5m N,N-Dimethyl-2-chloräthylaminin Toluol (27,2ml, 58,55mMol) die rohe Titelverbindung. Durch Umkristallisation (Hexan) des rohen Produkts und anschließendes Verreiben des Niederrschlags mit Hexan erhielt man das reine cis-Material, das in Äther gelöst und mit Salzsäure behandelt wurde. Das erhaltene Hydrochloridsalz wurde aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhielt 3,55g der Titelverbindung vom F. 225-2270C (Zers.)'. [a]D + 96,7°.
Analyse: Berechnet für C25H29F3N2O2 · HCI · 1,8H2O: C58,28; H6,57; N5,43; CI6,88; F 11,06; gefunden: C58,25; H6,15; N5,39; CI6,70; F11,00.
(d-cis)-1-[2-{Dirnethylarnino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-äthyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-onmonohydrochlorid
A) (dJ-I.SAB-Tetrahydro-S-tmethoxycarbonyO-i-fmethoxymethyll^-imethoxyphenyO-S-äthyl-e^trifluormethyO^H-ibenzazepin-2-on
Eine Suspension von 1,2 g Natriumhydrid (25mMol,50%Öldispersion,die mit Äther vorgewaschen war) in 50 ml Dimethylformamid wurde in einem Eis/Wasserbad auf 0 bis 5°C gekühlt und unter Rühren in kleinen Portionen mit 5,2g des rohen Feststoffs (d-transl-I^AS-Tetrahydro-S-tmethoxycarbonyll-i-lmethoxymethylM-imethoxyphenylJ-e-ftrifluormethyl)-2 H-1-benzazepin-2-on (vgl. Beispiel 9G) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt, wonach tropfenweise 2 ml Jodäthan (25 mMol, 2 Äquivalente), zugesetzt wurden. Man ließ das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 0°C bis Raumtemperatur stehen, wonach überschüssiges Hydrid durch sorgfältige Zugabe von Wasser zerstört wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigte wäßrige Phase wurde 1 mal mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt Der rohe gelbe Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule Chromatographien und mit 5-20% Essigsäureäthylester in Hexan eluiert. Man erhielt 5,01g der Titelverbindung als Öl.
B) (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-äthyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine Lösung von 4,85g (10,7 mMol) (d)-1 ,SAS-Tetrahydro-S-fmethoxycarbonyO-HmethoxymethylM-imethoxyphenyO-S-äthyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on in 100ml Methanol wurde in einem Eis/Wasserbad gekühlt und tropfenweise mit 20ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt.
Diese Lösung wurde mit 2,7 g wasserfreiem Lithiumbromid versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß (Badtemperatur 800C) erwärmt. Das Erwärmen wurde 21Λ Stunden fortgesetzt, wonach das Reaktionsgemisch gekühlt (Eis/Wasserbad) und mit Wasser verdünnt wurde. Die Bildung eines weißen Niederschlags ließ sich beobachten. Die Säure wurde sorgfältig durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wurde gründlich mit Essigsäureäthylester (4mal) extrahiert. Der vereinigte Essigsäureäthylesterextrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der rohe Rückstand wurde an ei/ier Kieselgelsäule chromatographiert und mit 20-50% Essigsäureäthylester in Hexan chromatographiert. Man erhielt 4,36g weißes kristallines Produkt vom F.77-810C.
Lithiumiodid (3,96g, 29,6mMol) wurde zu (dl-I^AS-Tetrahydro-S-imethoxycarbonylM-fmethoxyphenyO-S-äthyl-e-(trifluormethyl)-2 H-1 -benzazepin-2-on (3,12 g, 7,4mMol) in 40 ml Pyridin und 3 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 472 Stunden bei 1330C unter Rückfluß erwärmt. Weiteres Lithiumiodid (1,00 g) und Dimethylformamid (10 ml) wurden zugesetzt, und der Rückflußvorgang wurde über Nacht fortgesetzt. Das Gemisch wurde gekühlt und zwischen Äther und 1 η Salzsäure verteilt. Die wäßrige Phase wurde mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Derrohe, dunkle, ölige Rückstand wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel); 1 %-10% Pyridin-Hexan) unterworfen. Man erhielt 2,65g rohes (d-cisl-I^Aö-TetrahydröA-imethoxyphenyU-S-äthyl-e-ltrifluormethyl)-2H-1-benzazepin-1-on (es wurde etwa ein eo^O-cis-trans-Gemisch erhalten).
D) (d-cisl-i-t on-monohydrochlorid
Vorgewaschenes (Hexan) Natriumhydrid (0,26g, 10,7mMol) und (d-cisM^AS-Tetrahydro^-fmethoxyphenyD-S-äthyl-e-(trifluormethyl)-2H-i-benzazepin-1 -on (2,60g, 7,15 mMol) wurde 35 Minuten in 50 ml wasserfreiem Diemethylformamid gerührt. Eine 2,15-m-Toluollösung von N,n-Dimethyl-2-chloräthylamin (13,3 ml, 28,6nnMdl) wurde sodann zugegeben. Das Gemisch wurde 1V2 Stunden unter Rühren auf 80°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit 1 η Salzsäure gestoppt. Sodann wurde mit 50%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und zwischen Essigsäureäthylesterund Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Das freie Amin wurde aus heißem Hexan (3mal) umkristallisiert, in Essigsäureäthylester gelöst und mit 1 η Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Essigsäureäthylesterphase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und sodann mit gesättigter Chlorwasserstofflösung in Äther behandelt. Das konzentrierte Gemisch wurde unter vermindertem Druck über Nacht getrocknet. Man erhielt 0,52 g eines weißen festen Produkts vom F. 162-164 0C. [a]o 112°. (Die Mutterlauge enthielt weiteres Produkt).
Analyse: Berechnet für C24H29N2O2F3 HCI 0,95H2O: C59,07; H 6,59;.N 5,74; F11,67; Cl 7,26; gefunden: C59,07; H 6,71; N 5,76; F11,89; Cl7,51.
{d-cis)042-(Dirnethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-rnethoxyphenyl)-3-methyl-6-{trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
A) (dl-I^AS-Tetrahydro-S-fmethoxycarbonyO-i-tmethoxymethyO^-fmethoxyphenyli-S-methyl-e-UrifluormethylJ^H-ibenzazepin-2-on
Eine Suspension von 1,2g Natriumhydrid (25 mMol) in 50ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde in einem Eis/Wasserbad gekühlt und unter Rühren mit 5,2g (d-transt-I.SAS-Tetrahydro-S-fmethoxycarbonyO-i-lmethoxymethylM-lmethoxyphenyO-ö-(trifluormethyl)-2 H-1-benzazepin-2-on (12 mMol, Rohprodukt, vgl. Beispiel 9 G) in kleinen Portionen versetzt. Nach 20minütigem Rühren bei 0 bis 5°C wurden 1,6ml Jodmethan (25mMol) rasch zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei OX bis Raumtemperatur stehen, wonach überschüssiges Hydrid durch sorgfältige Zugabe von Wasser zerstört wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Äther extrahiert. Der vereinigte Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe gelbe Öl wurde an Kieselgel chromatographiert und mit 5-20% Essigsäureäthylester in Hexan eluiert. Man erhielt 4,68 g der Titelverbindung.
B) (dJ-I.SAB-Tetrahydro-S-tmethoxycarbonylJ^-fmethoxyphenyO-S-methyl-e-ltrifluormethyO^H-i-benzazepin^-on
Eine Lösung von 4,37g (dJ-I^AS-TetrahYdro-S-lmethoxycarbonyO-i-imethoxymethylM-imethoxyphenyll-S-methyl-e-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on (9,7 mMol) in 100ml Methanol wurde in einem Eis/Wasserbad gekühlt und mit 2,7g wasserfreiem Lithiumbromid versetzt, wonach 20ml konzentrierte Schwefelsäure zugetropft wurden. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß (Badtemperatur 80-85°C) erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und mit eiskaltem Wasser verdünnt: Die Säure wurde durch vorsichtige Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, wonach mit Essigsäureäthylester extrahiert wurde. Der vereinigte organische Extrakt wurde 1mal mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen unter vermindertem Druck erhielt man einen gelben öligen Rückstand, der an einer Kieselgelsäure chromatographiert wurde. Die Elution erfolgte mit 5-25% Essigsäureäthylester in Hexan. Man erhielt i,6g des gewünschten weißen kristallinen Produkts vom. F.71-76°C:
C) (d-cisJ-I.SAS-Tetrahydro^-lmethoxyphenyO-S-methyl-e-itrifluormethylJ^H-i-benzazepin^-on
Eine Lösung von 1,5g (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (4mMol) in 12 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren mit 2g wasserfreiem Lithiumbromid und,920 mg p-Aminothiophenol (~ 8 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Ölbad gebracht und 5 Stunden unter einer Argonatmosphäre auf 1350C erwärmt. Sodann wurde gekühlt und mit Eiswasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther (3mal) extrahiert, und der vereinigte Ätherextrakt wurde mit Wasser, 1 η wäßriger Salzsäurelösung (2mal) und schließlich mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die Ätherphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 1,3g eines hellgelben viskosen Öls. Das NMR-Spektrum des rohen Produkts ergab ein cis/trans-Verhältnis von etwa 20:1.
D) {d-cis)-1[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Eine Aufschlämmung von gewaschenem (Äther) Natriumhydrid (0,13g, 5,58 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (15 ml) wurde mit (d-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-methyl76-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (1,27g, 3,64mMol) versetzt. Das Gemisch wurde 35 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wonach eine2,15-m-Toluollösung von N,N-Dimethyl-2-chioräthyjamin (5,2 ml, 11,2 mMol) zugesetzt wurde. Die Lösung wurde 6 Stunden auf 8O0C erwärmt. Die Reaktion wurde mit 1 η Salzsäure gestoppt. Sodann wurde mit 50%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit Essigsäureäthylester (3mal) extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der eingeengte Rückstand wurde zusammen mit Hexan (3mal) eingedampft und über Nacht unter vermindertem Druck belassen. Das Rohmaterial wurde durch präparative Plattenchromatographie (Kieselgel, 5% Methanol:Dichlormethan,3malige Entwicklung) gereinigt, in Essigsäureäthylester gelöst, mit 1 η Natriumhydrogencarbonat gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Lösung wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt, eingeengt, zusammen mit Äther (4mal) eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 870mg eines weißen festen Produkts vom F. 146-148X. [alD + 104° (Methanol). Analyse: Berechnet für C23H27N2O2F3 · HCI · 1,91H2O: C56,23; H 6,53; N 5,70; Cl 11,60; F7,22; gefunden: C56,44; H6,69; N5,83; CI11,62; F7,04.
Nachstehend sind Beispiele für weitere Verbindungen der Erfindung aufgeführt:
(cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-isopropyl-2H-1-benzazepin-2-on, (cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-butyl-2H-1-benzazepin-2-on, (cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-isobutyl-2H-1-benzazepin-2-on, tcis)-7-Chlor-1-[2-(dimethy la mi no)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxypheny I )-3-cyclohexylmethyl-2H-1-benzazepin-2-on, (cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-cyclopentylmethyl-2H-1-benzazepin-2-
(cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4(4-methoxyphenyl)-3-phenylmethyl-2:H-1-benzazepin-2-on, (cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-allyl-2H-1-benzazepin-2:on, (cis)-7-Chior-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-butenyl)-2H-1-benzazepin-2-on, (cis)--7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propinyl)-2H-1-benzazepin-2-on, (cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-furanyl)-methyl]-2H-1-benzazepin-2-
(cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-pyridyl)-methyl]-2H-1-benzazepin-2-
(cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-pyrrolyl)-methyly]-2H-1-benzazepin-2-
(cis)-7-Methoxy-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2H-1-benzazepin-2-on, (cis)-7-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-isopropyl-2H-1-benzazepin-2-
(cis)-7-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-äthyl-2H-1-benzazepin-2-on, (cis)-6-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-äthyl-2H-1-benzazepin-2-on, (cis)-7-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzazepin-2-on,
(cis)-6-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzazepin-2-on,
(cis)-7-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-butenyl)-2H-1-benzazepin-2-
(cis)-6-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-furanyl)-methyl]-2H-1-benzazepin-2-on,
(cis)-6-(Trifluormethyl(-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propinyl)-2H-1-benzazepin-2-on und
(cis)-7-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propinyl)-2H-1-benzazepin-'2-
Claims (33)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
R und R1 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom und R-i einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Cycloalkyl rest oder R und R1 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bedeuten; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Alkyl- oder Cycloalkylreste oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylrest bedeuten;
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Arylalkoxy-, Arylalkyl-, Hydroxyl-, Alkanoyloxy-,
Difluormethoxy-, Trifluormethyl-,-NX3X4-, -S(O)m-Alkyl- oder-S(O)m-Aryl reste bedeuten; η den Wert 2 oder 3 hat;
m den Wert 0,1 oder 2 hat;
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylreste oder X1 und X2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heteroarylrest bedeuten; und
X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkanoyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl- oder Carbamoylreste bedeuten;
mit der Maßgabe, daß der Rest R4, wenn er einen 7-Alkylrest bedeutet, ein an den Ring gebundenes tertiäres Kohlenstoffatom aufweisen muß;
wobei
der Ausdruck „Arylrest" Phenyl und 1-, 2- oder3fach durch Amino, Alkylamino, Diaikylamino, Nitro, Halogen, Hydroxyl, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy, Carbamoyl oder Carboxyl substituierte Phenyl reste bedeutet; der Ausdruck „Heteroarylrest" Pyridinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Furyl,Thienyl oder Thiazolyl bedeutet; und
der Ausdruck „stickstoffhaltiger Heteroarylrest" Pyridinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thiazolyl bedeutet,
oder von pharmakologisch verträglichen Salzen davon,
gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Halogen-(CH2)n-NR2R3
umsetzt und
ggf. das Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
umsetzt und
ggf. das Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R und R-i Wasserstoffatome bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R ein Wasserstoffatom und R-i einen Alkylrest oder R und Ri jeweils Alkylreste bedeuten.
4. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß R ein Wasserstoffatom und R1 einen Alkenylrest bedeuten.
5. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß R ein Wasserstoffatom und R1 einen Vinylrest bedeuten.
6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R ein Wasserstoffatom und R1 einen Alkinylrest bedeuten.
7. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R ein Wasserstoffatom und R-i einen Arylrest bedeuten.
8. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R ein Wasserstoffatom und R1 einen ., Heteroarylrest bedeuten.
9. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R ein Wasserstoffatom und R1 einen Cycloalkylrest bedeuten.
10. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R und R-i zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bedeuten.
11. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R2 und R3 jeweils Alkylreste bedeuten.
12. Verfahren nach Anspruch 11, gekennzeichnet dadurch, daß R2 und R3 jeweils Methylreste bedeuten.
13. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R2 und R3 jeweils Cycloalkylreste bedeuten.
14. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylrest bedeuten. "
15. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R4 ein Wasserstoffatom bedeutet.
16. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R4 ein Halogenatom oder einen Trifluormethylrest bedeutet.
17. Verfahren nach Anspruch 16, gekennzeichnet dadurch, daß R4 ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest bedeutet und sich in der7-Stellung des Benzazepinkerns befindet.
18. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R5 einen Alkoxyrest bedeutet.
19. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R5 eine Meth,pxygruppe bedeutetUnd sich in der 4-Stellung des Phenylrings, an das es gebunden ist, befindet.
20. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß η den Wert 2 hat.
21.' Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß η den Wert 3 hat.
22. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem umzusetzenden Benzazepin und dem Produkt jeweils um d-cis-Enantiomere handelt.
23. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Produkt um (cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.
24. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Produkt um (cis)-7-Chlor-1 [2-(dimethylamino)-äthyl]-3-äthyl-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.
25. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Produkt um (cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.
26. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Produkt um (cis)-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyi)-2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.
27. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Produkt um (cis)-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-trifluormethyl)- 2H-1 -benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.
28. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Produkt um (cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.
29. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Produkt um (cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)- 2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.
30. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Produkt um (cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.
31. Verfahren nach Anspruch 22, gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Produkt um (d-cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifruormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.
32. Verfahren nach Anspruch 22, gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Produkt um (d-cis)-1-[2-• (Dimethylamino)-äthyl]1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-äthyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.
33. Verfahren nach Anspruch 22, gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Produkt um (d-cis)-1-[2-(Dimethylamino)äthyl]-1,3,4,5-tetra-hydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on oder ein. pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.
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