DD270071A5 - Verfahren zur herstellung von benzazepin-zwischenprodukten - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel, wobei die Reste die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen stellen Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneistoffen mit gefaesserweiternder Wirkung dar. Formel
Description
27007ί
Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von Benzazepin-Zwischenprodukten
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Anwendung der Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Herstellung von Arzneimittel mit gefäßerweiternder Wirkung.
Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrundeliegen, sind z.Z. nicht bekannt. 30
Ziel der Erfindung ist es, neue Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneistoffen mit gefäßerweiternder Wirkung bereitzustellen
-2-Darlegung des Wesens der Erfindung:
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneistoffen mit gefäßerweiternder Wirkung bereit?ustellen, die sich im Vergleich zu herkömmlichen Verbindungen durch ihre besondere pharmazeutische Wirksamkeit auszeichnen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des d-cis-Enantiomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel I
(T)
20 25
gekennzeichnet dadurch, daß man das d-cis-Enantiomere einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
(VII)
30
decarboxyliert, wobei
Y einen Alkylrest bedeutet;
R und R1 jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste, R ein Wasserstoffator.i und R einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heceroaryl- oder Cycloalkylrest bedeutet oder R und R1 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bedeuten;
-3-
R. und R- jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Arylalkoxy-, Aryl-
O alkyl-, Hydroxyl-, Alkanoyloxy^-, -O-C-NX X_-, Dif iuormethoxy-, Trifluormethyl-, -NX-X.-, -S(O) -Alkyl- oder -S(O) -Arylraste
J 4 m m
bedeuten,
m den Wert 0, 1 oder 2 hat;
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylreste oder X. und X„ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen, stickstoffhaltigen Heteroarylrest bedeuten; und X3 und X. jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkanoyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl- oder Carbamoylreste bedeuten.
Zur Herstellung der Endprodukte wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Halogen-(CH2Jn-NR3R3
umgesetzt und gegebenenfalls das Produkt in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt, wobei R„ und R3 jeweils unab-' hängig voneinander Alkyl- oder Cycloalkylreste oder R- und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylrest bedeuten; und η den Wert 2 oder 3 hat.
Die erhaltenen Produkte (Arzneistoffe) haben die Formel
-4-
Nachstehend sind die Definitionen von verschiedenen Ausdrücken, die zur Beschreibung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindunqen verwendet werden, näher definiert. Diese Definitionen gelten für die gesamte Beschreibung (sofern nicht in speziellen Fällen eine anderweitige Eingrenzung vorgenommen ist) entweder einzeln oder als Teil einer größeren G-'^pe.
Die Ausdrücke "Alkyl" und "Alkoxy" beziehen sich auf geradkettige und verzweigte Reste. Diese Reste weisen vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoff atome auf. Methyi ist am meisten bevorzugt.
Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf Phenyl und substituiertes Phenyl. Beispiele für substituierte Phenylreste sind Re^te, die 1-, 2- oder 3-fach durch Amino (NH9), Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Halogen, Hydroxyl, Trifluormethyl, Alkyl (1 bis H Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 4 Kohlen- stoffatome), Alkanoyloxy, Carbamoyl oder Carboxyl substituiert sind.
Der Ausdruck "Alkanoyl" bezieht sich auf Reste der Formel 0
Il
Alkyl-C-. Diese Alkanoylreste weisen vorzugsweise 2 bis Kohlenstoffatome auf.
Der Ausdruck "Heteroarylrest" bezieht sich auf aromatische heterocyclische Reiite mit mindestens einem Heteroatom im Ring. Bevorzugt sind Pyridinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl und Thiazolyl.
Der Ausdruck "stickstoffhaltiger Heteroarylrest" bezieht sich auf aromatische heterocyclische Reste mit mindestens einem Stickstoffatom im Ring. Bevorzugt sind Pyridinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl und Thiazolyl.
270 07 i
-5-
Der Ausdruck "Cycloalkylrest" bezieht sich auf Reste mit 3, 1I, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "Halogenatom11 bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Die Ausdrücke "Alkenyl" und "Alkinyl" bedeuten geradkettige oder verzweigte Reste. Reste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.
Nachstehend finden sich nähere Angaben über die Herstellung der Verbindungen der Formel I.
Zunächst wird ein 2-Nitrotoluol der Formel II
r^YCH3
mit einem Benzylidentnalonat der Formel III umgesetzt 25
(III)
in der Y einen Alkylrest bedeutet. Die Umsetzung kannin einem polaren aprotischen Lösungsmittel (z.B.'Dimethylformamid ) in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid durchgeführt werden. Man erhält ein Produkt der Formel IV
(IV)
CH-(C-OY).
Durch Reduktion der Verbindung der Formel IV erhält man die entsprechende Verbindung der Formel V
Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung (z.B. unter Verwendung von Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator) oder unter Verwendung eines chemischen Reduktionsmittels (z.B. Eisen(II)-sulfat oder Zinn(II)-chlorid) durchgeführt werden.
Die Behandlung eines Amins der Formel V mit einem Alkalimetallalkoxid (z.B. Natriummethoxid) und einem Alkohol (z.B. Methanol) ergibt das entsprechende Benzazepin der Formel VI
(VI)
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einer starken Base (z.B. Lithiumdiisopropylamid oder Kaliumhexamethyldisilacid) in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wird bei verringerter Temperatur durchgeführt. Die Alkylierung durch Zugabe eines Alkylierungsmittels (z.B. eines R ergibt eine Verbindung
R^CH-Halogenids)
-τ
ι der Formel VII
(VII)
In einigen Fällen kann die Alkylierungsreaktion vollständiger ablaufen, wenn das Stickstoffatom im Benzazepinkerri der Verbindung der Formel VI zunächst gegen eine Teilnahme an der Umsetzung geschützt wird, z.B. durch Behandlung eines Benzazepins der Formel VI mit einer Base, wie Natriumhydrid und anschliessende Umsetzung mit einem Alkoxymethylbromid. Nach beendeter Alkylierungsreaktion wird die Stickstof f schutzgruppe entfernt.
Die Herstellung einer Verbindung der Formel VII aus einer Verbindung der Formel IV kann auch nach einer arideren Verfahrensweise durchgeführt werden. Die Alkylierung einer Verbindung der Formel IV durch Behandlung mit einer Base, wie Natriumhydrid, und anschliessende Umsetzung mit einem
Alkylierungsnittel (z.B. einem R ergibt eine
R.j-CH-Halogenid)
Verbindung der Formel VIII
(VIII)
CH-R1
270 07 ί
-δι Durch Reduktion einer Verbindung der Formel VIII erhält man die entsprechende Verbindung der Formel IX
(IX)
Die Reduktion kann unter Verwendung eines chemischen Reduktionsmittels (z.B. EisendD-sulfaL oder Zinn(II)-chlorid) oder durch katalytisohe Hydrierung (z.B. unter Verwendung von Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator) durchgeführt werden.
Die Behandlung eines Amins der Formel IX mit einem Alkalimetallakoxid (z.B. Natriummethoxid) und einem Alkohol (z.B. Methanol) liefert das entsprechende Benzazepin der Formel VII.
Die Decarboxylierung einer Verbindung der Formel VII kann durch Behandlung mit überschüssigem Lithiunjodid in heissem Pyridin unter Bildung eines Isomerengemisches der Formeln I und I1
(I)
eis-Isomer
und
υ i -'»' ·' f
-9-
(I1)
trans-Isomer
erreicht werden. Das bevorzugte cis-Isomer ist im allgemeinen das bei der vorstehenden Reaktion vorwiegend gebildete Isomer. Durch Verwendung von einigen Tropfen Wasser im vorerwähnten Reaktionsgemisch wird das Verhältnis von cis-Iso-
, r- merem zu trans-Isomerem erhöht. Die Isomerer, können nach Io
üblichen Verfahren,beispielsweise durch Kristallisation oder Chromatographie, aufgetrennt werden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die vorerwähnten Umsetzungen unter Verwendung des diastereomeren Gemisches (Gemisch aus Verbindungen der Formeln X und XI) durchzuführen. Das Isomerengemisch kann dann an einer beliebigen Stelle der Beaktionsfolge in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.
Durch Behandlung einer Verbindung der Formel I oder I1 mit or. einem Alkalimetallhydr.'.d (z.B. Natriumhydrid) in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und anschliessende Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XII
Halogen-(CHp) -NRpR- (XII)
5
erhält man die ertsprechende Verbindung der Formel XIII
Ij ι -.·
-10-
(XIII)
oder ein entsprechendes trans-Isomeres.
Die aufgetrennten Enantiomeren der Verbindungen der Erfindung lassen sich herstellen, indem man zunächst eine Verbindung der Formel VI unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure" der Formel XIV
(XIV)
hydrolysiert. Die Hydrolyse kann beispielsweise durch Behandlung einer Verbindung der Formel VI mit einemAlkalimetall· hydroxid in einem Alkohol (z.B. Kaliumhydroxid in Methanol) durchgeführt werden. Eine Carbonsäure der Formel XIV kann unter Verwendung eines chiralen Amins aufgetrennt werden. Die Umsetzung zwischen Säure und Amin in einem geeigneten Lösungsmittel ergibt die diastereomeren Salze, die unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, z.B. durch Kristallisation, aufgetrennt werden können. Die Regeneration der Carbonsäure aus dem reinen diastereomeren Salz und anschliessende Veresterung liefert die gewünschte nicht-razemische Form einer Verbindung der Formel VI. Diese nicht-razemische
-11-
Verbindung kann zu den nicht-razemischen Formen der Zwischenprodukte der Formeln I und I' umgesetzt werden. Unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren kann das bevorzugte Zwischenprodukt I in das entsprechende nicht-razemische Endprodukt I übergeführt werden.
Nachstehend sind bevorzugte Definitionen für die einzelnen Substituentengruppen der Verbindungen der Formel I angegeben: R und R. bedeuten Wasserstoff oder R bedeutet Wasserstoff und R. eine Vinyl- oder Methylgruppe; R. bedeutet ein Halogenatom oder eine Trifluorme:hylgruppe (insbesondere 6- oder 7-Trif luormethyl) ; und R1. bedeutet eine p-Methoxygruppe,
Ausführungsbeispiele: Beispiel- 1 (cis)-7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-
methyl-2H-1-benzazepin-?-on
A) l_ 2-(5-Chlor-2-nitrophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl/-malonsäure-dimethy!ester
2g Ein Gemisch aus Dimethyl-p-methoxybenzylidenmalonat (40 g, 0,16 Mol) und einer 60-prozentigen Dispersion von Natriumhydrid (9,6 g, 0,24 Mol) in 350 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde unter Rühren innerhalb von 2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 5-Chlor-2-nitrotoluol (30 g,
3Q 0,176 Mol) in 30 ml Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit Eisessig (15,4 ml, 0,26 Mol) gestoppt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser verrieben. Die gelben Fest-
27007t
-12-
stoffe wurden filtriert und mit Methanol verrieben. Man erhielt 50,3 g eines wei-ssen Feststoffs vom F. 1 28 , 5-1 30 , 5°C.
B) ^~2-(2-Amino-5-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl7-malonsäure-dime thy !ester
Ein Gemisch aus _/~2-(5-Chlor-2-nitrophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl7-malonsäure-dimethylester (40 g, 95,0 mMol) und hydratisiertem Eisen(II)-sulfat (184,5 g, 0,663 Mol) wurde in einer 1:10-Lösung von Methanol/Wasser (1,2 Liter) unter Rückfluss innerhalb von 30 Minuten mit konzentriertem Ammoniak (142,5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20.Minuten unter Rückfluss erwärmt und sodann auf Raumtemperatur gekühlt. Essigsäureäthylester und Celite wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde durch Celite filtriert.
Das Filtrat wurde zwischen Essigsäureäthylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhielt 28,22 g der Titelverbindung vom F. 114-116°C.
C) 7-Chlor-1.3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-meth-
o xyphenyl )-2H-1-benzazepin-2-on
Eine Lösung von _/~2-(2-Amino-5-chlorphenyl)-1 -(4-methoxyphenyl)-äthy_l7-malonsäure-dimethylester (23,2 g, 59,2 mMol) in Methanol (200 ml) wurde zu einer 25-prozentigen Lösung von Natriummethoxid in Methanol (16 ml, 69,97 mMol) gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden unter Argon unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 200 ml 1 η Salzsäure behandelt. Ein weisser Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 19,5 g der Titelverbindung vom F. 189-190,50C.
D) 7-Chlor-1 ,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyD^-^- Sö meohoxyphenyl)-3-methyl-2H-1-benzazepin-2-on
25 mMol (3 Äquivalente) einer frisch hergestellten Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran (hergestellt durch Zugabe von 9,6 ml einer 2,6 m Lösung von n-Butyl-
-13-
lithium in Hexan zu 7,5 ml frisch destilliertem Diisopropylamin in 50 ml Tetrahydrofuran bei -78°C) wurden mit 3,0 g 7-Chlor-1 , 3,1» ,S-tetrahydro-S-imethoxycarbonyD-iJ- -on (8,35 mMol) versetzt. Nach 1,5-stündigem Rühren bei -78°C wurden 1,5 ml Hexamethyiphosphorsäuretriamid zusammen mit 5,9 g Jodmethan (41,7 mMol, 5 Äquivalente) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden bei -78°C bis 200C gerührt und sodann mit 50 ml 1 η Salzsäure gestoppt. Der Rührvorgang wurde weitere 30 Minuten bei 500C fortgesetzt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde 2 mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde 2 mal mit je 20 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 20 ml Wasser gewaschen, sodann getrock·· net (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule gereinigt. Durch Elution mit 25% Essigsäureäthylester/Hexane erhielt man 1,1I g 7-Chlor-1 ,3, 4 ,5-tetrahydrc-S-imethoxycarbonyD-^-i^-methoxyphenyD-S-methyl-2H-1-benzazepin-2-on als weissen Feststoff.
20
E) (cis)-7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-
methyl-2H-1-benzazepin-2-on
Ein Gemisch aus 800 mg 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2H-1-benzazepin-V 25 2-on (2,16 mMol), 1,14 g Lithiumjodid (8,56 mMol, 4 Äquivalente) in 20 ml Pyridin wurde 20 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das gekühlte Gemisch wurde mit 200 ml Essigsäureäthylester verdünnt, sodann 4 mal mit je 30 ml 1 η Salzsäure, 2 mal mit je 30 ml gesättigter Kupfer(II)-sulfatlösung und 30 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben. Man erhielt 400 mg (cis)-7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2H-1-benzazepin-2-on als weissen Feststoff.
35
, Γ " -. ':'' w ; t ' · - : ,). · · j ·· · -.
-14-
F) Weitere umsetzung zu (eis )-7-Chlor-1- [2-(dimethylamine)-äthyl]-1 ,3,4, )-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyD-3-methyl-.
Eine Aufschlämmung von mit Hexan gewaschenem Natriumhydrid (132 mg 50-prozentiges Natriumhydrid in Mineralöl, 2,74 mMol) in 20 ml Dimethylformamid von 25°C wurde mit 720 mg (cis)-7-Chlor-1, 3,4,5-tetrahydro-4-(4-met.hoxyphenyl)-3-methyl-2H-1-benzazepin-2-on (2,28 mMol) versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei 25°C wurde die Lösung klar. 6,7 ml einer 1,7 m Lösung von 2-Dimethylaminoäthylchlorid (11,4 mMol, 5 Äquivalente) in Toluol wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch ( wurde 3 Stunden öei 80°C gerührt, sodann auf 250C gekühlt und mit 1 η Salzsäure gestoppt. Hierauf wurde mit 1 η Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther verdünnt und mit einer gesättigten Lösung von Salzisäure in Äther behandelt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben und filtriert. Der Feststoff wurde mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 780 mg der Titelverbindung als weissen Feststoff vom F. 228-231°C. Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10$ Methanol/Dichlormethan; Rf-Wert =0,48
Analyse: Berechnet für C22H28N2O2Cl . 0,8H3O: C 60,36; V 25 H 6,82; N 6,40; Cl 16,20
Gefunden: C 60,39; H 6,45; N 6,32; Cl 16,40.
(eis)-T-Chlor-S-äthyl-i,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1 -benzazepin-2-on
A) 7-Chlor-3-äthyl-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-
4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine frisch hergestellte Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran (6 Äquivalente, hergestellt durch Zugabe von 19,2 ml einer 2,6 m Lösung von n-Buty-llithium in Hexan zu 15 ml frisch destilliertem Diisopropylamin in 80 ml Tetra-
-15-
hydrofuran) von -780C wurde mit 3,0 g (8,35 mMol) 7-Chlor« 1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepirt-2-on (vgl. Beispiel 1 C) versetzt. Nach 1,5-stündigem Rühren bei -780C wurden 3 ml Hexamethylphospnorsäuretriamid zusammen rr.it 13.6 ml Jodäthan (zur Entfernung von Jod durch Aluminiumoxid filtriert) zugesetzt. Das Gfmisch wurde 30 Minuten bei -780C (unter Argon) und sodann 6 Tage bei -2O0C (Trookeneis/Tetrachlorkohler.stoff-Bad) gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 η Salzsäure (50 ml) gestoppt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureäthylester (3 mal) extrahiert. Die Essigsäureäthylesterextrakte und das Tetrahydrofuran wurden vereinigt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Lösung wurde eingeengt, mit 0,31 g vorher hergestelltem Rohprodukt vereinigt und der Flash-Chromatographie (Kieselgel/ 3:1-Hexan:Essigsäureäthylester) unterworfen. Man erhieLt 0,61 g Produkt. ;
B) 7-Chlor-3-äthyl-1,
Lithiumiodid (0,65 g, 4,84 mMol) wurde zu 7-Chlor-3-äthyl.-1,3,4 ,S-tetrahydro-S^imethoxycarbonyD-U-Cil-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin^2-on (0,47 g,1,21 mMol) in Pyridin (15 ml) und Wasser (3 Tropfen) gegeben und 33 Stunden;unter Rückfluss erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt, in Essigsäureäthylester gelöst und mit 1 η Salzsäure (3 mal) gewaschen. Die vereinigten Essigsäureäthylesterphasen.wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man erhielt 0,40 g Rohmaterial.
Dieses Material wurde mit einem weiteren Ansatz an Rohprodukt (insgesamt 0,49 g) vereinigt. Durch Reinigung mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel/1:1-Hexan:Essigsäureäthylester) erhielt man 0,38 g der Titelverbindung. C) Weitere Umsetzung zur Isomerentrennung und Herstellung von (cis)-7-Chlor-1-/r-(dimethylamino)-äthy]:7-3-äthyl-1,3,4,-5-tetrahvdro-4-(4-methoxvDhenvl)-2H-1-benzazeDin~27on-
monohydrochlorid *
Eine Aufschlämmung von vorher gewaschenem (Hexan) Natrium- ,
35
-16-
hydrid (~5O% in Mineralöl) (0,064 g, 1,3UmMoI, 1,2 Äquivalente) in wasserfreiem Dimethylformamid (10 ml) wurde mit 7-Chlor-3-äthyl-1,3,4, S-tetrahydro^-(4-methoxyphenyl )-2H-1-benzazepin-2-on (370 mg, 1,12 mMol) versetzt. Nach 1-stündigem Rühren des Gemisches bei 25°C wurden 3,2 ml (5,6 mMol) 1,7 η N,N-Dimethyl-2-chloräthylamin (in Toluol) zugesetzt. Die Lösung wurde 24 Stunden auf 80 C erwärmt. Sodann wurde die Reaktion mit 1 η Salzsäure gestoppt. Hierauf wurde mit einer 50-prozentigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit Essigsäureäthylester (2 mal) extrahiert und getrocknet . (Magnesiumsulfat ). Nach Entfernen des Lösungsmittels verblieben 0,49 g eines braunen Öls. Dieses Rohprodukt wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/3ί1 HexanrEssigsäureäthylester, anschliessend 2:1 Hexan:Essigsäureäthylester, anschliessend 1:1-Hexan:Essigsäureäthylester und schliesslich Essigsäureäthylester) unterworfen. Die das cis-Aminprodukt enthaltenden Fraktionen wurden in Äther gelöst. Das Salz wurde durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten Chlorwasserstofflösung in Äther ausgefällt.
Der erhaltene weisse Feststoff wurde durch Abnutschen gewonnen. Man erhielt 200 mg Produkt. Das trans-Isomer mit niedrigerem Rp-Wert der Titelverbindung (10 mg) wurden ebenso wie ein cis-trans-Gemisch (50 mg) sowie nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial (40 mg) erhalten.
Analyse: Berechnet für C23H2qC1N202.HC1.0,23H20: C 62,5C; H 6,95; N 6,36; Cl 16,06 Gefunden: C 62,56; H 6,80; N 6,22; Cl 16,00.
(cis)-7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl) 3-(2-
propenyl)-2H-1-benzazepin-2-on
A) 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on Eine Lösung von 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (270 mg, 0,75 mMol, vgl. Beispiel 1 C) in Dimethylformamid (10 ml)
"
-17-
wurde in einem Eis/Wässer-Bad auf O bis 5°C gekühlt und mit 50% Natriumhydrid (72 mg, 1,5 mMol) versetzt. Nach 15-minütigem Rühren bei 0 bis 5°C wurde Methoxymethylbromid (240 μΐ, 3 mMol) tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Das überschüssige Natriumhydrid wurde durch Zugabe von Wasser zerstört. Das erhaltene Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Äther (3 mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/5-20% Essigsäureäthylester:Hexan) unterworfen. Man erhielt 233 mg der Titelverbindung als Öl.
B) 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(meth-
IQ oxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2H-1 -
benzazepin-2-on
Eine auf 0 bis 50C gekühlte Suspension von 50-prozentigem Natriumhydrid (48 mg, 1 mMol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(4-meth- oxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (102 mg, 0,25 mMol) in Dimethylformamid (1 ml) versetzt. Nach 20-minütigem Rühren bei 0 bis 50C wurde Allylbromid (360 μΐ, 4 mMol) tropfenweise zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 0 C bis Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Natriumhydrid wurde mit Wasser zerstört, und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Äther C2mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe Rückstand
go wurde mit Hexan (20 ml) verrieben. Man erhielt 93 mg der weissen, kristallinen Titelverbindung (die Mutterlauge enthielt weiteres Produkt).
C) 7-Chlor-1, S^S . methoxyphenyl )-3-(2-propenyl)-2H-1 -rbenzazepin-2-on Eine Suspension von 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3--(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (715 mg, 1,61 mMol) in Methanol
-9 §.83-; 513V V/-V
2 t'O 07 1
-18-
(40 ml) wurde unter Rühren mit konzentrierter Schwefelsäure (6 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluss (Badtemperatur 75 bis 8O0C) erwärmt und sodann mit Dichlormethan verdünnt. Die Schwefelsäure wurde.durch Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung sorgfältig neutralisiert, Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 mal) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die eingeengte Lösung wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/10-30% Essigsäureäthylester:Hexan) unterworfen. Man erhielt 700 mg der Titelverbinduns·
D) 7-Chlor-1 ,S^^-tetrahydro-fl-Cl-methoxyphenyl)-
3-(2-propenyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Lithiumjodid (0,90 g, 6,7 mMol) wurde zu 7-Chlor-1,3,4,5-te trahydro-3-(met hoxycarbonyl J-1I-(1I-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl )-2Ή-·1-benzazepin-2-on (670 mg, 1,68 mMol) in Pyridin (5 ml) gegeben. 3 Tropfen Wasser wurden zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wurde in Essigsäureäthylester gelöst und mit 1 η Salzsäure (3 mal) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe, bräunliche Fest-f stoff wurde in Essigsäureäthylester gelöst und durch eine Kieselgellage (zur Entfernung der braunen Färbung'): abgenutscht.
Das Kieselgel wurde mehrmals mit Essigsäureäthylester gespült. Die organische Lösung wurde eingeengt und unter vermindertem Druck getrocknet. Es verblieben 0,52 g der Titelverbindung als grauweisser Feststoff. E) Weitere Umsetzung zur Isomerontrennung und Herstellung von (cis)-7-Chlor-W~2-(dimethylamino)-äthyl7-1 , 3,11,5-tetra- ' hydro-ll-(ll-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2H-1-benzazepin-
Eine Aufschlämmung von gewaschenem (Hexan) Natriumhydrid (^50% in Mineralöl) (0,09 g, 1,83 mMol, 1,2 Äquivalente) in Dimethylformamid (13 ml) wurde unter Rühren mit 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-1J-(1l-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (520 mg, 1,5P. mMol) versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei 250C wurde 1,7 η N,N-Dimethyl-2-chlor-
2 70 OM
-19- ·
äthylamin (in Toluol) (4,5 ml, 7,60 mMol) zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rühren auf 8O0C erwärmt. Sodann wurde die Reaktion mit 1 η Salzsäure gestoppt. Das Gemisch wurde mit 50-prozentiger Natriumhydroxidlösung . basisch gemacht, mit Essigsäureäthylester (2 mal) extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohmaterial wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/1% Methanol:Dichlormethan, andchliessend 2% Methanol:Dichlormethan) unterworfen. Die das cis-Isomere enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Man erhielt ~400mg eines halbfesten Produkts. Der Rückstand wurde zusammen mit Äther eingedampft. Man erhielt 310 mg eines flockigen weissen Feststoffs. Dieses Material wurde in Äther gelöst und mit Äther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, versetzt. Der erhaltene weisse Niederschlag wurde durch Abnutschen gewonnen. Man erhielt 200 mg der Titelverbindung. Ein cis-trans-Gemisch! und wenig reines trans-Produkt wurden ebenfalls bei der Flash-Chromatographie erhalten.
Analyse: Berechnet für C^H^CIN Op.HCl:
C 64,14; H 6,73; N 6,23; Cl 15,78; gefunden: C 63,92; H 6,72, N 6,13; Cl 15,74.
(cis)-1,3,4;5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)~3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
A) /~2-(2-Nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-
äthyl/- malonsäure-dirnethylester
Ein 2 Liter fassender Dreihalskolben (unter Stickstoff) wurde mit 67,0 g (0,293 Mol) Dimethyl-p-methoxybenzylidenmalonat und 450 ml Dimethylformamid versetzf.Die gerührte Lösung wurde mit 18,7 g (0,39 Mol) einer 50-prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt, üioses Gemisch wurde innerhalb von 1 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 60,5 g (0,253 Mol) 2-Nitro-5-(trifluormethyl)-toluol in 50 ml Dimethylformamid behandelt, wobei die Temperatur bei
-μ SH'l· i) i ' '' /fW
2 7007 Γ ν
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28 bis 32°C gehalten wurde (am Ende der Zugabe stieg die Temperatur auf 38CC und wurde rasch auf 3O°C gekühlt).Dieses Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,gekühlt, portionsweise mit 25 ml Essigsäure behandelt und in 2,5 Liter Eiswasser gegossei. Das Gemisch wurde mit 250 ml Dichlormethan (3 mal) extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat) filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Man erhielt 126 g eines blassbraunen halbfesten Produkts. Dieses Produkt wurde in 2YO ml Methanol gelöst, gekühlt und fil triert. Man erhielt 72,8 £ eines blassgelben Produ'^a vom F. 110-1120C, Rf-Wert = 0,74 (1:1 Äthylacetat-Hexan). Eine aus Methanol umkriställisierte Probe wies einen F. von 111-11 3°C .auf.
B) οι -Methyl-_/~2-(2-nitro-5-trifluormethylohenyl)-1 -(4-
methoxyphenyl)-äthyl7~ malonsäure-dimethylester
/~2-(2--Nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl!)-äthyl/-malonsäu:-e-dimethylester (7,00 g, 15,4 mMol) wurde in wasserfreiem Dimethylformamid (35 ml) unter Argon gelöst. Vorgewaschenes (Hexan) 50-prozentiges Natriumhydrid (0,89 g, 18,4 mMol) wurde unter Rühren zugegeben. Der Rührvorgang wurde 20 Minuten fortgesetzt, wonach tropfenweise Jodmethan (durch Aluminiumoxid filtriert, (11,6 g, 5,1 ml, 81,5 mMol, spezifisches Gewicht 2,24 bis 2,27, 5 Äquivalente) zugesetzt wurde. Man liess das Gemisch insgesamt 4,5 Stunden rühren. Die Lösung wurde zwischen Essigsäureäthylester und 1 η Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde gewonnen und wieder mit 1 η Salzsäure, gesättigter Kaliumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Der eingeengte x Rückstand wurde der Flash-Chromatographie (Kiesülgel/9:1-Hexan:Essigsäureäthylester, anschliessend 8:2-Hfexan:Essigsäureäthylester) unterzogen. Das Produkt wurde aus den entsprechenden Fraktionen gewonnen und eingeengt. Man erhielt 6,90 g der Titelverbindung als viskoses Öl.
270 ort
-21-
C) Ot-Methyl-/ 2-(2-amino-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-
methoxyphenyl)-äthyl7- malonsäure-dimethylester oC -Methyl-/~2-(2-uitro-5-trifluormethylphenyl )~1-(4-mothoxyphenyl)-äthyl7-malonsäure-dimethylester (6,80 g, 14,9 mMol) wurde in Methanol (200 ml) unter Argon bei Raumtemperatur gelöst. Pulverisiertes Zinn(II)-chlorid-dihydrat (17,48 g, 77,5 mMol) wurde zugesetzt, wonach eine Zugabe von konzentrierter Salzsäure (19 ml) unter Rühren folgte. Nach 1,5 Stunden wurden Celite, Essigsäureäthylester und gesättigte Kaliumcarbonatlösung unter Rühren zugesetzt (das Kaliumcarbonat wurde portionsweise zugesetzt). Die Suspension wurde durch eine Celite-Schicht filtriert. Die Schicht wurde sodann mit Essigsäureäthylester (3 mal) gespült. Das Filtrat wurde eingeengt, und der erhaltene weisse Feststoff wurde mit 10% Methanol:Wasser verrieben und getrocknet. Man erhielt 6,02 g der Titelverbindung.
D) 1,3,4,5-Tetrahydro~3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
25-prozentiges (Gew.-%) Natriummethoxid in Methanollösung (14,2 ml, 625 mMol, 4,6 Äquivalente, d = 0,945) und «-Methyl -/~2-(2-amino-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl )-äthyl7- malonsäure-dimethylester (5,96 g, 13,56 mMol) _5 in Methanol (30 ml) und wasserfreiem Dimethylformamid (35 ml) wurden über Nacht unter Rückfluss (^950C) erwärmt. 1 η Salzsäure wurde unter Rühren zugesetzt, wodurch sich ein weisser Niederschlag bildete, der abgenutscht, mit Wasser gewaschen (3 mal) und unter vermindertem Druck getrocknet wurde.
Man erhielt 4,88 g eines weissen Feststoffs, der eine durch ovJ
NMR-Spektroskopie nachweisbare Verunreinigung aufwies. Die Verunreinigung verschwand nach Stehenlassen der Probe über Nacht.
E) 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl.)-3-metnyl-7-(trioo
fluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Lithiumiodid (5,26 g, 39,3 mMol) wurde zu 1, 3,ι^,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxypheηyl)-3-methyl-7-(trifluor-
HE,-^i
270 07i
-22- ·
methyl)-2H-1-benzazepin-2-on, (4,00 g, 9,82 mMol) in f-vridin (40 ml) (5 Tropfen Wasser wurden zugesetzt) gegeben, und das Gemisch wurde 8 1/2 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde in Essigsäureäthylester gelöst und mit 1 η Salzsäure (3 mal) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man erhielt 3,43 g der Titelverbindung als Feststoff. F) Weitere Umsetzung zur Isomerentrennung und Herstellung von (cis)-1-_/~2-(Dimethylamino)-äthyl7-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-1-
benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Γ Eine Lösung von 1, 3,4 , 5-*-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl )-3- ' methyl-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin~2-on (3,37 g, 9,65 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (75 ml) wurde unter Rühren mit vorgewaschenem (Hexan) 50-prozentigem Natriumhydrid (5,56 g, 11,58 mMol, 1,2 Äquivalente) versetzt. Nach etwa 20.Minuten wurde 1,7 η (in Toluol) N,Ni-Dimethyl-2-chloräthylamin (24,0 ml, 40,8 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden auf 85°C erwärmt. Sodann wurde das Gemisch mit 50-prozentigem Natriumhydrid alkalisch gemacht und mit Essigsäureäthylester (3 mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der dunkle, ölige Rückstand wurde unter verminderten Druck gebracht. Das Rohmate- ^- 25 rial wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/1%-Methanol: Dichlormethan, anschliessend 3% Methanol:Dichlormethan) unterworfen. Das angesäuerte (mit Chlorwasserstoff gesättigter Äther) Produkt wog 1,06 g
Analyse: Berechnet für C23H27F3N2O^H2CHCl:
C 58,10; H 6,36; N 5,89; Cl 7,46; F 12,0; gefunden:;C 58,10; H 5,90; N 5,75; Cl 7,94; F 11,5.
(eis ) -1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-t-ri f 1 nnrmpthyl, )-2H-1-ben7.a7.epin-2-on .
-23-
Methode I
A) _/~2-(2-Amino-5-brifluormebhylphenyl)-1-(4-mebhoxyphenyl)-äbhylT- malonsäure -dimebhylesber __
Eine Suspension von 25,0 g (0,055 Mol) _f 2-(2-Nibro-5-brifluormebhylphenyl)-1-(U-mebhGxyphenyl)-äbhyl7-malon- säure-dimebhylesber (vgl. Beispiel 1I rt) in 200 ml Mebhanol wurde mib einer kalben Suspension von 2,5 g 5% Palladiumauf-Akbivkohle in 50 ml Mebhanol (unber Sbicksboff) behandelb und bei einem Wassersboffdruck von 4,08 bar (58 Ib) in eine Parr-Apparabur gebrachb. Die bheorebische Wasserstoffmenge wurde in ebwa 30 Minuben verbrauchb. Dieses Gemisch wurde sodann 1 Sbunde auf 50 bis 55°C erwärmb, um zu gewährleisben, dass die gesambe Sbicksboffverbindung in Lösung ging. Das Gemisch wurde aus der Parr-Apparabur enbnommen und über Nachb bei Raumbemperabur sbehengelassen. Der Kolben wurde zum Auflösen des krisballisierben Produkbs erwärmb. Die heisse Lösung wurde durch Celibe (unber Stick3boff) filbrierb und mib heissem Mebhanol gewaschen. Das farblose Filbrab wurde auf einem Robabionsverdampfer unber Bildung von 22,2 g eines nahezu farblosen Fesbsboffs eingeengb. Der Fesbsboff wurde mib 100 ml Hexan und sodann mib 50 ml Hexan verrieben. Das Lösungsmibbel wurde dekanbierb. Das mibgerissene Lösungsmibbel wurde an einem Robabionsverdampfer enbfernb. Man erhielb 21,3 g Produkb vom
F. 124-!270G. Eine Probe dieses Maberials schmolz nach Krisballisabion aus Mebhanol bei 125-1270C.
B) 1,3,4,5-Tebrahydro-3-(mebhoxycarbonyr)-4-(mebhoxyp'aenyl)-7-(brifluormebhyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Unber einer Argonabmosphäre wurde eine gerührbe Lösung von /~~2-(2-Amino-5-brifluormebhylphenyl)-1-(4-mebhoxyphenyl)-äbhylT-malonsäure-dimebhylesber (20,0 g, 0,047 Mol) in 200 ml Mebhanol mib 13,3 ml 25-prozenbigem Nabriummebhoxid in Mebhanol behandelb und unber Rückfluss erwärmb. Nach einer Erwärmungszeib von ebwa 2,75 Sbuhden wurde das Gemisch in Eiswasser gekühlb und zur Ausfällung des Produkbs mib 1 η Salzsäure versebzb. Sodann wurde in einem Eiswasserbad gerührb, anschliessend filbrierb, mib Wasser gewaschen und
ι · 1O" /' '
27007t
-24- .
an der Luft getrocknet. Man erhielt 19,0 g Produkt. Das Produkt wurde in 30 ml Isopropanol suspendiert, 1 Stunde stehengelassen, filtriert und mit Isopropanol und Hexan gewaschen. Man erhielt 13,64 g der Titelverbindung vom F. 161-1630C.
C) 1, S^S-Tetrahydro-S-dnethoxycarbonyD-i-dnethoxymethyD-
Eine Suspension von Natriumhydrid (360 mg, 7,5 mMol, 50-prozentige öldispersion/mehrmals mit trockenem Äther vorgewaschen) in wasserfreiem Dimethylformamid (30 ml) wurde auf
0 bis 5°C gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(mefrhoxyphenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (1,9 g, 5 mMo1 ' in wasserfreiem Dimethylformamid (15 ml) versetzt.
Das Gern ".sch wurde weitere 20 Minuten bei 0 bis 5 C gerührt, won ' tropfenweise Brommethylmethyläther (800 jil, 10 mMol) zugesetzt wurde und der Rührvorgang bei dieser Temperatur
1 weitere Stunde fortgesetzt wurde, überschüssiges Natriumhydrid wurde durch Zugabe von Wasser zerstört. Das Gemisch wurde mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Äther extrahiert (3 mal), und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe ölige Rückstand wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/5-25% Essigsäureäthylester:Hexan) unterworfen. Man erhielt 1,67 g der Titelverbindung als Öl.
D^ 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl )-3-(2-propenyl )-7-(trifluormethyl)-2H-1 benzazepin-2-on
Eine Suspension von Natriumhydrid (384 mg, 8 mMol, 50-prozentige öldispersion) in wasserfreiem Dimethylformamid (35 ml) wurde in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1,3,4^-Tetrahydro^-(me thoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(me thoxyphenyl )- 7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (917 mg, 21 mMol) in Dimethylformamid (8 ml) versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei 0 bis 50C wurde Allylbromid (1,5 ml) in einer Portion zugesetzt. Man liess das Gemisch weitere 3 Stunden
Ϊ -Jt-
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bei O bis 50C stehen, wonach überschüssiges Hydrid durch Zugabe von Wasser zerstört wurde. Sodann wurde das Gemisch mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Äther (3 mal) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/5-20% Essigsäureäthylester:Hexan ) unterworfen. Man erhielt 905 mg der Titelverbindung in kristalliner Form.
E) 1,3,4 ,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-
3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on Konzentrierte Schwefelsäure (8 ml) und wasserfreies Lith'iumbromid (720 mg, 8 mMol) wurden unter Rühren zu einer Suspension von 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluor- methyl)-2H-1-benzazepin-2-on (905 mg, 1,9 mMol) in Methanol (40 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rück-j fluss (Badtemperatur = 80-85°C) 9 Stunden erwärmt und sodann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Säure wurde sorgfältig durch Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Sodann wurde mit Essigsäureäthylester (3 mal) extrahiert. Die vereinigten organisehen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man erhielt 858 mg der Titelverbindung als Feststoff.
F) 1, 3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3~(2-propenyl)-7-
(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Lithiumjodid (1,08 g, 8,04 mMol). wurde zu 1 ,3,4^-Tetrahydro^-(me thoxycarbonyl)-4-(me thoxy phenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (870 mg, 2,01 mMol) in Pyridin (14 ml) gegeben. Nach Zugabe von 3 Tropfen Wasser wurde das Gemisch 6,5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wurde in Essigsäureäthylester gelöst und mit 1 η Salzsäure (3 mal) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man erhielt 0,79 g Feststoff. Das Rohmaterial wurde als solches in der nächsten Stufe eingesetzt.
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G) Weitere Umsetzung zur Isomerentrennung und Herstellung von (c.is)-1-_/~2-(Dimethylamino)-äthyl7-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-
2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid
Eine Aufschlämmung von gewaschenem (Hexan) Natriumhydrid (<^50% in Mineralöl) (0,10 g, 2,11 mMol) in Dimethylformamid (13 ml) wurde unter Rühren mit 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (660 mg, 1,76 mMol) versetzt. Nach 1 Stunde bei 250C wurde 1,7 η N,N-Dimethyl-2-chloräthylamin (in Toluol) (5,2 ml, 8,80 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren über Nacht auf 8O0C erwärmt. Sodann wurde das ( Gemisch mit 1 η Salzsäure gestoppt, mit 50% Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit Essigsäureäthylester (2 mal) extrahiert und getrocknet (Magnesiumsulfat). Das eingeengte rohe Gemisch wog 0,77 g. Der Feststoff wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/1% Methanol:Dichlormethan, anschliessend 2% Methanol:Dichlormethan, anschlie^ ssend 3% Methanol:Dichlormethan) unterworfen. Entsprechende Fraktionen enthielten das gewünschte cis-freie Aminprodukt, das gesammelt (durch Rotationsverdampfung eingeengte Fraktionen) und in Äther gelöst wurde. Eine geringe Menge an in Äther unlöslichem Material (vermutlich Kieselgel) wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit ,Äther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, behandelt. Der erhaltene Niederv 25 schlag wurde durch Abnutschen gewonnen und mit Äther gespült. Die Titelverbindung wog 190 mg. Ein Gemisch von cis/trans-Produkt sowie reines trans-Produkt wurden ebenfalls durch die Flash-Chromatographie erhalten
Analyse: Berechnet für C25H99F3N2O2.HCl.0,4MH2O: C 61,17; H 6,34; N~5,71; Cl 7,22; F 11,61; gefunden: C 61,17; H 6,07; N 5,58; Cl 6,98; F 11,32.
Methode II
A) o<-(2-Propenyl)-/ 2-(2-nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(M-methoxyphenyl)-äthyl7- malonsä'ure-dimethylester Γ~2-(2-Nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthylT-malonsäure-dimethylester (46,54 g, 0,102 Mol, yg;l. Beispiel 4 A) wurde unter Argon in wasserfreiem Dimethyl-
_27-
formamid (290 ml) gelöst. 50-prozentiges Natriumhydrid (5)89 g> 0,123 Mol, mit Hexan vorgewaschen) wurde unter Rühren zugesetzt. Der Rührvorgang wurde 20 Minuten fortgesetzt. Sodann wurde tropfenweise Allylbromid (44 ml, 61,7 g, 0,510 mMol, d = 1,398, 5 Äquivalente) zugesetzt. Nach 6 Stunden und 40- Minuten wurde die Reaktion mit Γη Salzsäure gestoppt. Die Lösung wurde mit Essigsäureäthylester (2 mal) extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 η Salzsäure (2 mal), gesättigter NatriumcarbonatlÖsung (2 mal) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die eingeengte Lösung (viskoses öl)·wurde der
( . Flash-Chromatographie (Kieselgel/9:1-Hexan:Essigsäureätnylester, anschliessend 8:2-Hexan:Essigsäureäthylester) in 2 Portionen unterworfen. Sodann wurde über Nacht unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 54,77 g Produkt in Form eines gelben, viskosen Öls. Das Produkt wurde als solches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt. *
B) <y-(2-Propenyl)-jf~2-(2-amino-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl7- malon.säure-dimethylester
ei -(2-Propenyl)-^~2-(2-nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl7-malonsäure-dimethylester (50,49 g, 0,102 Mol) wurde bei Raumtemperatur unter Argon in Methanol (350 ml) gelöst. Pulverisiertes Zinn(II)-chlo-V 25 rid-dihydrat (119,67 g, 0,κ3 Mol, 5,2 Äquivalente) wurde zugesetzt, wonach sich eine Zugabe von konzentrierter Salzsäure (155 ml) unter Rühren anschloß. Celite, Essigsäureäthylester und gesättigte Kaliumcarbonatlösung wurden unter Rühren zugesetzt (das Kaliumcarbonat wurde portionsweise zugesetzt). Die Suspension würd durch eine Celite-Schicht filtriert (3 mal mit Eatigsäureäthylester gespült), der Rotationsverdampfung unterworfen und durch Abnutschen filtriert. Der gewonnene weisse Feststoff wurde mit 10% Methanol:Wasser gespült und sodann getrocknet. Man erhielt 51,97 I der Titelverbindung.
-a
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Ο 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-
3-(2-propenyl^-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on ctf -(2-Propeny])-_/~2-(2-amino-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl7-> malonsäure-dimethylester (47,47 g, 0,102 Mol) und eine 25-gewichtsprozentige Lösung von Natrimmethoxid in Methanol (107 ml, 0,469 Mol, d = 0,945, 4,6 Äquivalente) in Methanol (200 ml) und wasserfreiem Dimethylformamid (200 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss (rv95°c) erwärmt. 1 η Salzsäure wurde unter Rühren zugesetzt, wodurch ein Niederschlag entstand, der abgenutscht •nd mit Wasser (2 mal) verrieben wurde. Der Feststoff wur-
in Tetrachlorkohlenstoff aufgeschlämmt und am Rotationsverdampfer eingedampft. Nach Trocknung unter vermindertem Druck erhielt man 42,99 g rohes Produkt. 15
D) 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(tr'ifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on ι '
Lithiumjodid (13,75 g, 10.1,6 mMol) wurde zu 1,3,4 ,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)- 7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (42,<?4 g, 99 mMol) in Pyridin (300 ml) gegeben. Einige Tropfen Wasser wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Tage unter Rückfluss gerührt. Sodann wurde Pyridin unter Vakuum, abdestilliert, und der nahezu trockene Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit 1 η Salzsäure (4 mal) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die organische Lösung wurde eingeengt und über Nacht unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 35,12 g rötliches Rohprodukt. Dieses Material wurde mit Methanol verrieben.
Man erhielt 19,87 g der Titelverbindung als Feststoff.
E) Weitere Umsetzung zur Isomerentrennung und Herstellung von (cis)-1-_/~2-(Dimethylamino)-äthyj,7-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid , - . .
Eine Aufschlämmung von vorgewaschenem 'Natriumhydrid (320 mg 60-prozentiges Natriumhydrid in Mineralöl), in 30 ml Dimethylformamid wurde bei 25°C mit 2,5 g 1,3,4,5-Tetrah'ydro-4-(4- , me thoxy phenyl)-3-(2-propenyl)-7-(tri fluorine thyl)-2H-1-benz-
2 70 0 7ί
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azepin-2-on versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei 250C wurden 4,65 ml einer 2,15 m Lösung von 2-Dimethylaminoäthylohlorid (9,99 mMol, 1,5 Äquivalente) ^n Toluol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 8O0C gerührt, sodann auf 25°C gekühlt, mit 1 η Salzsäure gestoppt, mit 1 n Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Flasch-Chromatographie an einer vorgewaschenen Kieselgelsäule unterworfen. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und unter vermindertem Druck über Macht getrocknet. Man erhielt 1,92 g freies Aminprodukt. Dieses Material wurde in Äther gelöst und mit Äther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, versetzt. Man erhielt 2,08 g der Titelverbindung.
Analyse: Berechnet für C25H29F3N2O2.HCl.0,22H2O:
" C 6.1,66; H 6,30: N 5,75; Cl 7,28; F 11,70; \ gefunden: C 61,66; H ö,15; N 5,73; Cl 7,17; F 11,46.
(cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxypheny1)-3-propyl-J-(7-trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
A) 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-7-
(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
1,3,4,5~Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propehyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (3,50 g, 9,32 mMol, vgl. Beispiel 5, Methode II, Abschnitt D) wurde in Eisessig (100 ml) und Trifluoressigsäure (50 ml) gelöst. Palladium-äuf-Aktivkohle (0,71 g) wurde zu der entgasten Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden in eine Parr-'" Vorrichtung gebracht. Die Lösung wurde sodann durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Celite wurde mehrmals mit Essigsäureäthylester gespült. Das eingeengte Gemisch wurde unter vermindertem Druck getrocknet.Man erhielt 3,53.g der Titelverbindung als Feststoff.
270 07 j
-30-
B) Weitere Umsetzung zur Isomerentrennung und Herstellung von (eis)»1-/~2-(Dimethylamine)-äthyl7-1,3,4,5,-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-7-(trifluormethyl)-2H-l-
benzazepin-2-on-monohydroohlorid
Kaliumhydrogencarbonat (1,86.g, 18,5 mMol), 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyi-7--(trifluormethyl)-2H- 1-benzazepin-2-on (3,50 g, 9,27 cMol) und Kaliumiodid (katalytische Menge) wurden in Methylethylketon (55 ml) suspendiert. 2-Dimethylaminoäthylchiorid (5,5 ml einer 2,15 m Lösung in Toluol, 11,9 mMol) wurden unter Rühren zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt.
Weitere 5,5 ml 2-Dimethylaminoäthylchlorid wurden zugesetzt und der Rückflussvorgang wurde 2 Stunden fortgesetzt. Dirnethylformamid (10 ml) wurde zugesetzt. Nach weiteren 4 Stunden Erwärmen unter Rückfluss wurde die Lösung am Rotations-Verdampfer eingedampft, und das Dimethylformamid wurde mittels einer Hochvakuumpumpe entfernt. Der Rückstand wurde zwischen· Essigsäureäthylester/Wasser verteilt, und die organische '-hase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Das rohe freie Am.'.n der Titelverbindung (4,29 g) wurde der Flash-Chromatographie unter Verwendung von 0,1%-2,0% MethanolrDichlormethan unterworfen. Man erhielt 2,äd g Produkt. Dieses Produkt wurde in das als Titelverbindung genannte Hydrochloridsalz unter Verwendung von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äther übergeführt. F. 233,5-235°C.
Analyse: Berechnet für C3^H31F^N2O3.HCl:
C 61,91; H 6,65; N 5,78; Cl 7,31; F 11,75; gefunden: C 61,79; H 6,31; N 5,73; Cl 7,05; F 11,71.
(cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyD-
6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
A) /~2-(2-Nitro-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-
äthylT- malonsäure-dlmethylester
·
Ein trockener, 2 Liter fassender Dreihalskolben wurde mit 52,7 g (0,21 Mol) p-Methoxybenzylidenmalonat und 350 ml Dimethylformamid versetzt. Diese Lösung wurde (unter Stick-
-31-
Stoff) gerührt, mit 11,0 g (0,27 Mol) einer 60-prozentigen Natriumhydriddispersion behandelt, und die Aufschlämmung wurde innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 43,0 g (0,21 Mol) 2-Nitro-6-(trifluormethyl)-toluol in 50 ml Dimethylformamid behandelt, wobei die Temperatur auf 28-3O0C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, gekühlt und portionsweise mit 20 ml Essigsäure behandelt. Die Aufschlämmung wurde in 2 Liter Eiswasser gegossen und mit 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 250 ml Dichlormethan und anschliessend mit 100 ml Dichloride than (2 mal) extrahiert; Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 500 ml Wasser (3 mal) extrahiert, getrocknet "(Magnesiumsulfat) und filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Man erhielt 99,1 g eines granulatförmigen Feststoffs. Dieser Feststoff wurde mit 150 ml heissem Methanol digeriert. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur gebracht, über Nacht gekühlt, filtriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.
Man erhielt 78,3 g eines Feststoffs vom F. 117-119°C.
B) o<-(2-Propenyl)-/~2-(2-nitro-6"trifluormethylphenyl)-1-
(4-methoxyphenyl)-äthyl7- ,tnail.Qnsäure-dimethylester /f~2-(2-Nitro-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-V^ 25 äthylT- malonsäure-dimethylester (14,55 g, 31,96 mMol) wurden unter Argon in wasserfreiem Dimethylformamid (90 ml) gelöst. Vorgewaschenes, 50-prozentiges Natriumhydrid (1,85 g, 38,5 mMol) wurde unter Rühren zugesetzt, und der Rührvorgang wurde 20 Minuten fortgesetzt, wonach Allylbromid (19,33 g, 159,8 mMol, 13,8 ml, d = 1,398, 5 Äquivalente) zugetropft wurde. Das Gemisch wurde nach einigen Minuten Reaktionszeit gestoptt (1 η Salzsäure) und mit. Essigsäureäthylester (2 mal) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung (2 mal) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Lösung wurde mittels einer Hochvakuumpumpe eingeengt. Man erhielt 23,0 g Material. Dieses Material wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/9:1-Hexan:Essig-
-i, y
; ' . - ·. -32- . ' .
säureäthylester) unterworfen. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Man erhielt 15,45 g der Titelverbindung als öl.
C) d -(2-Propenyl)-/~2-(2-amino-6-trifluormethylphenyl)-1-
(4-methoxyphenyl)-äthyl7- ijoalonsäure-dimethylester _
(X-(2-Propenyl)-/~2-(2-nitro-6-trifluormethylphenyl)-1-(U-methoxyphenyl)-äthyl7-malonsäure-dimethylester (15,42 g, 31,12 mMol) wurden unter Argon bei Raumtemperatür in Methanol (110 ml) gelöst. Pulverförmiges Zinn(II)- . chlord-dihydrat (36,52 g, 161,8 mMol, 5,2 Äquivalente) und anschliessend konzentrierte Salzsäure (50 ml) wurden unter Rühren zugesetzt. Nach etwa 1,5 Stunden wurden unter Rühren Celite, Essigsäureäthylester und eine gesättigte Kaliumoarbonatlösung zugesetzt (die Kaliumcarbonatlösung wurde portionsweise zugesetzt). Die Suspension wurde filtriert und. der Feststoff mit Essigsäureäthylester (3 mal) gespült./Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10% Methanol/Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeiten wurden eingeengt und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt etwa 16 g eines gelben Öls. Die Feststoffe (Zinnsalze, Celite, Kaliumhydrogencarbonat und dergl.),die vom Reaktions-^ gemisch abfiitriert worden waren, wurden.in Aceton (mehrmals) verrieben und durch eine Celite-Schicht abgenutscht.
Das Acetonfiltrat wurde eingeengt, und der restliche Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Chloroformphase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man erhielt 9,06 g de.r Titelverbindung als Feststoff. Es wurde angenommen, dass sich das restliche Produkt im vorerwähnten gelben Öl von etwa 16 g Gewicht befand.
Das gelbe Öl wurde direkt als solches in der nächsten Stufe genauso wie die 9,06 g Feststoff eingesetzt.
D) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on cC -(2-Propenyl)-V~2-(2-amino-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl7-malonsäure-dimethylester (9,03 g, 19,4 mMol) und eine 25-gewichtsprozentige Lösung yon Na-
in-
-33-
triummethoxid in Methanol (20,5 ml; 89,5 mMol, d = 0,945, 4,6 Äquivalente).wurden 4 Stunden in Methanol (100 ml) und wasserfreiem Dimethylformamid (100 ml) unter Rückfluss (/^950C) erwärmt. Unter Rühren wurde 1 η Salzsäure zugesetzt; Der gebildete Niederschlag wurde abgenutscht, mit Wasser gewaschen (3 mal) und unter vermindertem Druck getrocknet, Man erhielt etwa 10 g der Titelverbindung als Feststoff. Dieses Rohmaterial wurde direkt verwendet.
E) 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-
(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Lithiumjodid (11,98 g, 89,44 mMol) wurde zu 1,3,4 ,5-Tetr'ahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifiuormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (9,69 g, 22,36 mMol) in Pyridin (40 ml) und Wasser (einige Tropfen) gegeben. Das Gemisch wurde 11 Stunden unter Rückfluss gurührt. Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Methanol gelöst, mit 1 η Salzsäure (3 mal) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Der eingeengte Rückstand war schwarz, was anzeigte, dass eine gewisse Zersetzung stattgefunden hatte. Die 9167 g dieses schwarzen Rückstands wurden der Flash-Chromatogrpahie (Kieselgel/3:1-Hexan:Essigsäureäthylester, anschliessend 1:1 Hexan/Essigsäureäthylester) unterworfen. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Man erhielt 5,87 g der Titelverbindung als Feststoff.
F) Weitere Umsetzung zur Isomerentrennung und Herstellung von (cis)-1-/~2-(Dimethylamino)-äthy_l7-1,3,4 ,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H~ 1 -benzazepin-2-on
1, S^S fluormethyD^H-i-benz.izepin^-on (3,40 g, 9,05 mMol), Kaliumhydrogencarbonat (1,81 g, 18,1 mMol) und Kaliutr.jodid (katalytische Menge) wurden in Methyläthylketon (55 ml) suspendiert und mit einer 2,15 m Lösung von 2-Dimethyl.-aminoäthylchlorid (5,1 ml, 10,9 mMol) in Toluol unter Rühren versetzt. Nach etwa 30-minütigem Erwärmen unter Rückfluss
wurden weitere 5,1 ml des Amins zugesetzt, und weitere 1,81 g Kaliumhydrogencarbonat wurden nach 1,5r-stündigem Erwärmen unter Rückfluss zugegeben. Nach 6-stündigem Erwärmen unter Rückfluss wurde das Gemisch am Rotationsverdämpfer eingedampft, und der Rückstand wurde in Essigsäureäthylester gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man erhielt 4,07 g des viskosen, öligen freien Amins der Titelverbindung. Dieses Material wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/O,5%-3%-Gradient MethanolrDichlormethan) unterworfen, und die die cis-Verbindung enthaltenden Frak-V ν tionen wurden vereinigt und eingeengt, in Äther gelöst;
mit 1 η Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und mit Äther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, angesäuert. Das Gemisch wurde eingeengt und der weisse Feststoff mit Äther verrieben. Das feste Produkt wurde durch Abnutschen gewonnen. Man erhielt 1,89 g der Titelverbindung vom F. 226-228°C. Analyse berechnet für: C25H30N2ClF3O2.0,23H2O:
C 61,63; H 6,30; N 5,75; F 11,70; Cl 7,28; gefunden: C 61,63; H 6,26; N 5,62; F 11,60; Cl 7,53-
(cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on .
A) 1 ^,^,Sq fluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
(cis)-W~2-(Dimethylaminoj-äthyl7-1,3,4 ,S-tetrahydro-ii^-methoxyphenyl )-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (U,25 g, 11,3 mMol) würden in Essigsäureäthylester (65 ml) gelöst. Die entgaste Lösung wurde mit Palladium-auf-Aktivkohle (0,86 g) versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden in eine Parr-Vprrichtung gebräoht. Das Ma terial wurde durch eine Celiteschicht filtriert und zu 4,3 g eines kristallinen Feststoffs eingeengt. "
«•μ t\U- 5137Λ-* '
27 0 07 i
' -. .· -.' ' ' -35- . · ; ; . B) Weitere Umsetzung zu
(eis )-1-_/~2-( Dimethylamine )-äthyl7-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-6-(trifr--rmethyl)-2H-1-benz-
azepin-2-pn-monohydrochlorid
. .
1, 3,4,5-Tetrahydro^-^-methoxyphenyD-S-propyl-ö-itrifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (4,23 g, 11,21 mMol), Kaliumhydrogencarbonat (4,49 g, 44,8 mMol, 4 Äquivalente) und Kaliumjodid (katalytische Menge) wurden in Methyläthylketon (70 ml) suspendiert und mit einer 2,15 m Lösung von 2-Dimethylaminoäthylchlorid (12,6 ml, 27,0 mMol, 2,4 Äquivalente) in Toluol unter Rühren versetzt. Das Gemisch wurde 10,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureäthylester gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgelsäule/O,5% MethanoltDichlormethan, anschliessend 2,0% Methanol/Dichlormethan) unterworfen. Die entsprechenden Fraktir - wurden vereinigt (ind eingeengt. Der Rückstand wurde in er gelöst und mit Äther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, versetzt.
Das Gemisch wurde eingeengt und mehrmals zusammen mit Äther abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Äther und 1 η Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die Ätherphase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Nach Stehenlassen über Nacht erwies sich der feste Rückstand in Äther wesentlieh weniger löslich. Der Feststoff wurde in Äther verrieben. Das Gemisch v/urde zentrifugiert. Man erhielt einen Feststoff. Durch Umwandlung des Hydrochloridsalzes unter Verwendung von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äther erhielt man die Titelverbindung vom F.180,5-182,5°C.
Analyse: Berechnet für 25313222
C 60,94; H 6,71 ; N 5,69; Cl.7,20; F 11,57 ; gefunden: C 60,94; H 6,56;.N 5,65; Cl 7,38; F 11,32.
3δ V
-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl) 6-trifluormethyl-2H-1-benzazepin-2-on
.-μ 5
J.
i-I, ι.
(S-1V
27 0 07
;.· ' > :.. . ~36- ' . ν ' ' :. ' '
1''A) /~2-(2-Amino-6-trifluormethyiphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-
äthylT- malonsäure -dimethylester
-..-"-· ·
Eine Suspension von 40,4 g (0,088 Mol) /~2-(2-Nitro-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl7-malonsäure- dimethyiester (vgl. Beispiel 7 A) in Methanol wurde mit einer kalten Suspension von 5% Palladium-auf-Aktivkohle in Methanol (unter Stickstoff) behandelt und in'eine Parr-Vori*ichtung mit einem Wasserstoffdruok von 4 ,08 bar (58 psi) gebracht. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf 50 bis 55°C erwärmt, um zu gewährleisten, dass das gesamte Ausgangsmaterial gelöst wurde. Das Gemisch wurde von der Parr-Vörrichtung entfernt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Kolben wurde zur Auflösung des kristallisierten Produkts erwärmt. Die heisse Lösung wurde durch Celite (unter Stickstoff) filtriert und mit heissem Methanol gewaschen. Das farblose Filtrat wurde auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 36,9 g der Titelverbindung vom F. 111-1130C Eine < Probe schmolz bei 112-11U°C.
dung vom F. 111-113°C Eine aus Methanol kristallisierte
20
E) 1 ,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-
6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-or -
Ein trockener, 2 Liter fassender Dreihalskolben wurde mit 34,5 g (0,081 Mol) /~2-(2-Amino-6-trifluormethylphenyl)-1-(4~methoxyphenyl)-äthyl7-malonsäure-dimethyle&ter und 350 ml Methanol versetzt. Die Suspension wurde auf 450C erwärmt, und die erhaltene Lösung wurde auf 30 C gekühlt und mit 23 ml einer 25-prozentigen Lösung von Natriummethoxid in Methanol behandelt. Das Gemisch wurde erwärmt und 1 Stunde unter Rückfluss behandelt. Die Aufschlämmung wurde auf 15°C gekühlt und mit einer Lösung von 30 ml 6 η Salzsäure in 350 ml Wasser behandelt. Nach 2-stür.digem Rühren in einem Eisbad wurde der blassgraue Feststoff abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 30,8 g Produkt vom F. 214-2160C.
Eine aus Methanol kristailisierte Probe schmolz bei 218-22O0C.
C) 3-Carboxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine warme Lösung von 58,0 g (0,88 Mol) Kaliumhydroxid (85%) in 500 ml Methanol wurde portionsweise Unter Rühren mit 81,7 g (0,21 Mol) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on versetzt, wobei sich der Grossteil des Feststoffs löste. Das Gemisch wurde mit 100 ml Dioxan verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurden etwa 50% des Lösungsmittels auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit 4 Liter kaltem Wasser verdünnt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und ge-, trocknet (10 g). Das Fil«rat wurde gekühlt und portionsweise mit 270 ml Essigäsure behandelt. Man erhielt einen farblosen, körnigen Feststoff. Dieser Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und und in einem Exsikkator getrocknet. Man erhielt 69,0 g Produkt vom F. 179r 181°C (S-. 128°C). : \
D) (d-trans)-3-Carboxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-(-)-c^-methylbenzyl-
aminsalz
Ein Gemisch aus 67,0 g (0,176 Mol) 3-Carboxy-1,3,4,5-tetra-^ hydro-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on und 1 Liter Äthanol wurde erwärmt. Die erhaltene Lösung C 25 (52°C) wurde mit einer Lösung von 21,4 g (0,176 Mol) (-)- <^-methylbenzylamin in 100 ml Äthanol behandelt. Die Lösung wurde angeimpft und 24 Stunden bei Raumtemperatur ungestört stehengelassen. Das Produkt schied sich in Form von wohlgeformten Kristallen an der Kolbenwand ab. Die Mutterlauge wurde vom Feststoff dekantiert. Der Feststoff wurde in 70 ml Äthanol suspendiert, filtriert und mit frischem Äthanol gewaschen. Man erhielt 34,6 g eines farblosen Feststoffe vom F. 1560C (Zersetzung):. /V_7D -10,3° (c, 1% Methanol) . '" .:.
'35 , . -. . .: . ; : ·.' ' : ' / ,' ' **.. E) (d-trans)-3-Carboxy-1,3,4,5-tetrahydro-4H{tr.ethoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
-4 5RU- B1'3/"v-r -
2to
(d-trans)-3-Carboxy-1,3,4,5-tebrahydro-M-(methoxyphenyl)-6-(trifluorraefchyl)-2H-1-behzazepin-2-on-(-)-iX-methylbenzylamins£\lz (3^,0 g, 67,9 raMol) wurde in Dichlormethan (780 ml) und Wasser (390 ml) gerührt und mit 1 η Salzsäure (78 ml) behandelt. Methanol (195 ml) wurde schrittweise zugesetzt, um die Solvatation zu beschleunigen. Nachdem zwei klare Schichten erhalten worden waren (15 bis 20 Minuten), wurde die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 mal) extrahiert, und die vereinigten organischen Schienten wurden mit Wasser (200 ml)
gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magne-( ; ' siumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Aceton (3 mal) abgedampft. Man erhielt 27,1 g Rohprodukt.
F) (d-trans)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-Denzazepin-2-on (d - trans)-3-Car boxy-1,3,4,5-te t rahydro-4-(methoxyphenyl )|-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (25,75 g, 67,87 mMol) wurde in Aceton (200 ml) gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1,8-Diazabicyclo/~5.4.07undec-7-en (10,54 g, 10,4 ml, 69,22 mMol, 1,01 Äquivalente, d = 1,018) versetzt. (Nach weniger als 1 Minute bildete sich ein weisser Nieder-
schlag). Methyljodid (43 ml, 96,3 g, spezifisches Gewicht 2,24-2,26, 678,7 mMol, 10 Äquivalente) wurde zugesetzt, urd ( 26 das Gemisch wurce auf etwa 45°C erwärmt. (Nach etwa 1 Minute wurde die Lösung homogen und gelb). Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und sodann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und gesättigter Kaliumhydrogensulfatlösung verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform (4 mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man erhielt 51,74 g eines gelben viskosen Öls. Durch Eindampfen des Rückstands zusammen mi Äther erhielt man einen hellgelben Feststoff. Dieses Material wurde an Kieselgei von 60-200 mesh vorabsorbiert und auf eine mit Ki-eselgel gepackte (Höhe 10 cm) Säule' aufg-Vbraoh't. 1:1-Hexan:Essigsäureäthylester wurde zum Auswaschen des Produkts von der Säule verwendet, wobei eine Basislinienverunreinigung aiii Anfang
27007f
-39-
verblieb. Das Filtrat wurde getrocknet (Magnesiumsulfat, zusammen mit Äther (2 mal) eingeengt und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 24,78 g der Titelverbindung.
G) (d-trans)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluonnethyl)-2H-
1 -benzazepin-2-on
Gemäss dem Verfahren von Beispiel 5, Methode I, Abschnitt C erhielt man unter Verwendung von (d-trans)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluormefchyl)-?H-1-benzazepin-2-on (10,87 g, 27,63 mMol), frisch destilliertem Methoxymethylbromid (2,5 ml, 3,8 g, 30,39 Mol, d - 1,531, 1,1 Äquivalente) vorgewaschenem (Äther) Natriumhydrid (0,86 g, 35,92 mMol, 1,3 Äquivalente) und Dimethylformamid (110 ml) die rohe Titelverbindung (15,83 g). Das Rohmaterial wurde der Flash-Ghromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 10% Essigsäureäthylester/Hexan bis 20°/o Essigsäureäthylester/Hexan unterworfen. Die Ausbeute an reinem Produkt betrug 4,23 g. Ferner erhielt man 4,44 g des als Ausgangsmaterial verwendeten Produktgemisches und 1,98 g reines, zurückgewonnenes Ausgangsmaterial.
H) (d)-.i-,3,4l5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(',rifluormethyl)-
2H-1 -benzazepin-2-on
Gemäss dem Verfahren von Beispiel 5, Methode I, Abschnitt D, erhielt man unter Verwendung von(d-trans)-1,3,4,5-Tetraiiydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)~6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (10,39 g, 23,7 mMol), Allylbromid (4,1 ml, 5,75 g, 47,5 mMol, d = 1,398,
2 Äquivalente), 50% Natriumhydrid (2,28 g, 47,5 mMol,
2 Äquivalente) und wasserfreiem Dimethylformamid (110 ml) die rohe Titelverbindung (17,84 g) als gelbes öl. Das öl erstarrte beim gemeinsamen Eindampfen mit Äther.
--μ-5.-H3-".
-40-
I) (d)-1 ,S^.S-Tetrahydro-S-iraethoxycarbonyD-il-dnethoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-
2-ron
-
Gernäss dem Verfahren von Beispiel 5, Methode I, Abschnitt E, erhielt man unter Verwendung von (d )-1 ,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl )-1 -(methoxymethyl )~4-(methoxyphenyl )-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (11,27 g, 23,62 mMol), Methanol, (21JO ml), Schwefelsäure (UO ml) und trockenem Lithiumbromid (8,65 g, 99,6 mMol) die rohe Titelverbindung als gelben öligen Rückstand. Der Rückstand wurde in Essigsäureäthylester gelöst und durch eine / Kieselgelschicht abgenutscht. Das klare gelbe Filtrat wurde unter Bildung eines hellgelben halbfesten Produkts eingeengt
15
J)(d-cis)-1, S^jS-Tetrahydro^-dnethoxyphenyD^-^ -2H-1-benzazepin-2-on
Gemäss dem Verfahren von Beispiel 5, Methode I, Abschnitt F, erhielt man unter Verwendung von (d)-1,3,4,5-Teträhydro-3-(methoxycarbonyl)-il-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(tri- fluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (10,20 g, 23,53 mMol), Lithiumjodid (12,60 g, 94,12 mMol, 4 Äquivalente), Pyridin (210 ml) und Wasser (4 ml) 8,95 g rohe Titelverbindung. K) Weitere Umsetzung zu
(cis)-1-/~2-(Dimethylamino)-äthyl7-1,3^ ^-tetvahydvo-H-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benz-
azepin-2-on-monohydrochlorid . __.
Gemäss dem Verfahren von Beispiel 5, Methode I, Abschnitt G, erhielt man unter Verwendung von (d-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro~4-(methoxyphenyl)-3-(2-j->i>openyl)-6-(trifluormethyl)- 2H-1-benzazepin-2-on (8,79 g, 23,42 mMol), Kaliumjodid (katalytische Menge), Kaliumhydrogencarbonat (9,47 g, 93,68 mMol), Methyläthylketon (105 ml) und 2,15 m N,N-Dimethyl-2-chloräthylamin in Toluol (27,2 ml, 58,55 mMol) die rohe Titelverbindung. Durch Umkristallisation (Hexen) des rohen Produkts und anschliessendes Verreiben des Niederschlags mit Hexan erhielt man das reine cis-Material, das in Äther gelöst und mit Salzsäure behandelt wurde. Das er-
f r\*i /
'. , Λ 6.Bi- :öi.3/W-i
Ζ : . . -41- · -.- ' ' . - ' haltene Hydrochloridsalz wurde aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhielt 3,55 g der Titelverbindung vom F. 225-227°C (Zers.). Π*_7Ό + 96,7°.
Analyse: Berechnet für C25H29F3N2O^HCl. 1,8H3O: C 58,28; H 6,57; N 5,43; Cl 6,88; F .11,06';
gefunden: C 58,25; H 6,15; N 5,39; Cl 6,70; F 11,00.
(d-cis)-1, a^.S itrif luqrmethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
A) Cd)-1,3,ll,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-3-äthyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-
benzazepin-2-on
Eine Suspension von 1,2 g Natriumhydrid (25 mMol, 50% öldispersion,' die mit Äther vorgewaschen war) in 50 ml Dimethylformamid wurde in einem Eis/Wasser-Bad auf 0 bis 5 C gekühlt und unter Rühren in kleinen Portionen mit 5,2g des rohen Feststoffs (d-trans)-1,3,1,5-Tetrshydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (vgl. Beispiel 9 G) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt, wonach tropfenweise 2 ml Jodäthan (25 mMol, 2 Äquivalente), zugesetzt wurden. Man Hess das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei O0C ois Raumtemperatur stehen, wonach überschüssiges Hydrid durch sorgfältige Zugabe von Wasser zerstört wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigte wässrige Phase wurde 1 mal mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der rohe gelbe Rückstand würde an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit 5-20% Essigsäureäthylester in Hexan eluiert. Man erhielt 5,01 g der Titelverbin- dung als Öl.
2 70 07 Γ
-42-
B) (d j-1, 3>4,5-Tebrahydro-3-(mebhoxycarbonyl)-4-(mebhoxyphenyl) -3 -äbhyl -6 -(tri fluorine bhyl) -2H- i-benzazepin-2 -on Eine Lösung von U,85 g (10,7 mMol) (d)-1,3,4,5-Tebrahydro-3-(mebhoxycarbonyl)-1-(mebhoxymebhyl)-4-(mebhoxyphenyl)-3-äbhyl-6-(brifluormebhyl)-2H-1-benzazepin-2-on in 100 ml Mebhanol wurde in einem Eis/Wasser-Bad gekühlb und tropfenweise mib 20 ml konzenbrierber Schwefelsäure versetzt. Diese Lösung wurde mib 2,7 g wasserfreiem Libhiumbromid versebzb. Das Kühlbad wurde enbfernb, und das Reaktionsgemisch wurde pnter Rückfluss (Badbemperabur 8O0C) erwärmb. Das Erwärmen, wurde 2 1/2 Sbunden forbgesebzb, wonach das Reakbionsgemisch gekühlb (Eis/Wasser-Bad) und mib Wasser verdünnb wurde. Die Bildung eines weissen Niederschlags liess sich beobachben. Die Säure wurde sorgfälbig durch Zugabe von fesbem Nab^iumhydrogencarbonat neubralisierb. Das Reakbionsgemisch wurde gründlich mib Essigsäureäbhylesber (4· mal) exbrahierb. Der vereinigbe Essigsäureäbhyiesberexbrakb wurde mib gesäbbigbir Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfab gebrockneb und unber verminderbem Druck eingeengb. Der rohe Rücksband wurde an einer Kieselgelsäule chromabographierb und mib 20-50% Essigsäureäbhylesber in Hexan chromabographierb. Man erhielb 4,36 g weisses krisballines Produkb vom F. 77-810C.
/ ; 25 c) Cd-cis)-1,3,1,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-äthyl-6-
(brifluormebhyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Libhiumjodid (3,96 g, 29,6 mMol) wurde zu (d)-1,3,4,5-Tebrahydro-S-imebhoxycarbonyD-ll-imebhoxyphenyD-S-äbhyl-o-(brifluormebhyl)-2H-1-benzazepin-2-on (3,12 g, 7,1I mMol) in 40 ml Pyridin und 3 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 4 1/2 Shunden bei 133°C unber Rückfluss erwärmt. Weibe^ps Libhiumjodid (1,00 g) und Dimebnylformamid (10 ml) wurden zugesebzb, und der Rückflussvorgang wurde über Nachb forbgesebzb. Das Gemisch wurde gekühlb und zwischen Kbher und 1 η Salzsäure verbeut. Die wässrige Phase wurde mehrmals mit fither exbrahierb. Die vereinigben organischen Phasen wurden gebrockneb (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe, ?· dunkle, ölige Rückstand wurde der Flash-Chromabographie
(iitt· o13V;\".
-43-
(Kieselgel); 1%-10%-Pyridin-Hexan) unterworfen. Man erhielt 2,65 g rohes (d-*cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-äthyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-1-on (es wurde etwa ein 80:20-cis-trans-Gemisch erhalten).
g D) Weitere Umsetzung
zu (d-cis)-1-/~2-(Dimethylamino)-äthyl7-1,3,4,5-tetrahydro-l^- (ιl-methcxyphenyl)-3-äthyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-
2-on-monohydrochlorid
Vorgewaschenes (Hexan) Natriumhydrid (0,26 g, 10,7 mMol) und (d-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-äthyl-6- ' . (trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-1-on (2,60 g, 7,15 mMol) wurde 35 Minuten in 50 ml wasserfreiem Diemthylformamid "gerührt. Eine 2,15 m Toluollösung von N,N-Dimethyl-2-chloräthylamin (13,3 ml, 28,6 mMol) wurde sodann zugegeben. Das Gemisch wurde 1 1/2 Stunden unter Rühren auf 8O0C erwärmt. Die Reaktion wurde mit I η Salzsäure gestoppt. Sodann wurde mit 50-prozentiger Matriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und zwischen Essigsäureäthylester und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureäthylester extrahiert.
Di-e vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Das freie Amin wurde aus heissem Hexan (3 mal) umkristallisiert, in Essigsäureäthylester gelöst und mit 1 η Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Essigsäureäthylesterphase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und sodann mit gesättigter Chlorwascerstofflösung in Äther behandelt. Das konzentrierte Gemisch wurde unter vermindertem Druck über Nacht getrocknet. Man erhielt 0,52 g eines weissen festen Produkts vom F. 162-164°C. /"ö<_7n 112°· (Die Mutterlauge enthielt weiteres Produkt).
Analyse: Berechnet für C24H29N2O2F3.HCl.0,95H2O:
C 59,07; H 6,59; N 5,71IJ F 11,67 ; Cl 7,26; gefunden: C 59,07; H 6,71; N 5,76; F 11,89; Cl 7,51 ;
3K Beispiel 11 ·
(d-cis)-1 ;;3l4'l5^Tetrahydro-4-'(4-inethoxyphenyl;)-3-mejbhy>l-6-(trif iuormethyl)-2H-1-be,nzazepin-2-on
H 5. Ii 8 -
270 07ί
-44-
IA) (d)-1 ,3,4-5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4«-(methoxyphenyl)-3· ·methyl-6-(trifluormethyl)-2H-
1-benzazepin-2-on _____ '
Eine Suspension von 1,2 g Natriumhydrid (25 mMol) in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde in einsm Eis/Wasser-Bad gekühlt und unter Rühren mit 5,2 g (d-trans)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (12 mMol, Rohprodukt, vgl. Beispiel 9 G) in kleinen Portionen versetzt. Nach 20-minütigem Rühren bei 0 bis 5°C wurden 1,6 ml Jodmethan (25 mMol} rasch zugegeben. Man Hess das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 00C bis Raumtemperatur stehen, wonach überschüssiges Hydrid durch sorgfältige Zugabe von Wasser zerstört wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Äther extrahiert. Der vereinigte Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe gelbe öl wurde an Kieselgel chromatographiert und mit 5-20%-Essigsäureäthylester in Hexan eluiert. Man erhielt 4,68 g der Titelverbindung.
B) (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on Eine Lösung von 4,37 g (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3 (mathoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (9,7 mMcl) in 100 ml Methanol wurde in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und mit 2,7 g wasserfreiem Lithiumbromid versetzt, wonach 20 ml konzentrierte Schwefelsäure zugetropft wurden. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss (Badtemperatur 8O-85°C) erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und mit eiskaltem Wasser verdünnt. Die Säure wurde durch vorsichtige Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, wonach· mit Essigsäureäthylester extrahiert wurde. Der vereinigte organische Extrakt wurde 1 mal mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen unter ver-
27Ö O 7 \
_45_
minderten! Druck erhielt man einen gelben öligen Rückstand, der an einer Kieselgelsäure chromatographiert wurde. Die
• Elution erfolgte mit 5-25%-Essigsäureäthylester in Hexan. Man erhielt 1,6 g des gewünschten weissen kristallinen Produkts vom F. 71-760C:
C) (d-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-methyl-
6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on
Eine Lösung von 1,5 g (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)- 2H-1-benzazepin-2-on (4 mMol) in 12 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren mit 2 g wasserfreiem Lithiumbromid und 920 mg p-Aminothiophenol (^8 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Ölbad gebracht und 5 Stunden unter einer Argonatmosphäre auf 135°C erwärmt. Sodann wurde gekühlt und mit Eiswasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther (3 mal) extrahiert, und der vereinigte j Ätherextrakt wurde mit Wasser, 1 η wässriger Salzsäurelösung (2 mal) und schliesslich mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die Ätherphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 1,3 g eines hellgelben viskosen Öls. Das NMR-Spektrum des rohen Produkts ergab ein cis/trans-Verhältnis von etwa 20:1.
D) Weitere Umsetzung
zu (d-cis)-1/~2-(Dimethylamino)-äthyl7-1, 3,11,5-·i>etrahydro-1l-(ίJ-methoxyphenyl )-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2iJ-1-benz-
azepin-2-on-monohydrochlorid
Eine Aufschlämmung von gewaschenem (Äther) Natriumhydrid (0>13 g, 5,58 mMol) in Wasserfreiem Dimethylformamid (15 ml) wurde mit (d-cis)-1 ,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (1,27 g, 3,64 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde 35 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wonach eine 2,15 m Toluollösung von N,N-Dimethyl-2-chloräthylamin (5,2 ml, 11,2 mMol) zugesetzt wurde. Die Lösung würde 6 Stunden auf 80 C er-· wärmt. Die Reaktion wurde mit 1 η Salzsäure gestoppt. Sodann wurde mit 50-prozentiger Natriumhydroxidlösung alkalisch
5.8 a -
270Ö?
gemacht, mit Essigsäureäthylester (3 mal) extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der eingeengte Rückstand wurde zusammen mit Hexan (3 mal) eingedampft und über Nacht unter vermindertem Drück belassen. Das Rohmaterial wurde durch präparative Plattenchromatographie (Kieselgel, 5%-Methanol:Dichlormethan, 3-malige Entwicklung) gereinigt, in Essigsäureäthylester gelöst, mit 1 η Natriumhydrogencarbonat gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Lösung wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt, eingeengt, zusammen mit Äther (4 mal) eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 870 mg eines weissen festen Produkts vom F. 146-1480CjTo(JZn + 104° (Methanol)
Analyse: Berechnet für C23H27N2O3F .HCl.1,91H3O:
C 56,23; H 6,53; N 5,70; Cl 11,60; F 7,22; .gefunden:C 56,44;.H 6,69; N 5,83; Cl 11 ,62; F 7,04. .
' ·. ; I
Nachstehend sind Beispiele für weitere Verbindungen der Erfindung aufgeführt: (cis)-7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-isopropyl-2H-1-benzazepin-2-on,
(cis)-7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-butyl-2H-1-benzazepin-2-on,
(cis)-7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-iso-2^ butyl-2H-1-benzazepin-2-on,
(eis)-7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-cyclohexylmethy1-2H-1-benzazepin-2-on,
(cis)-7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydror4-(4-methoxyphenyl)-3-cyclopeniylmethyl-2H-1-benzazepin-2-on, (cis)-7-Ghlor-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-phenylmethyl-2H-1-benzazepin-2-on, (eis)-7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-allyl-
2H-1-benzazepin-2-on, ,
(eis)-7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-butenyl)-2H-1-benzazepin-2-on, · ,
-47-
(cis)-7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-
propinyl)-2H-1-benzazepin-2-on, • (eis)-7-ChIOr-I' ,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-furanyl)-methyl]-2H-1-benzazepin-2-on,
(cis)-7-Chlor-1 . 3, 4,5-tetrahydro-4-( 4-methoxyphenyl) -3- [(2-pyr idy 1)-me thy l]]-2H-1-benzazepin-2-on,
(eis)-7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-pyrrolyl)-methyl]-2H-1-benzazepin-2-on, (cis)-7-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2H-1-benzazepin-2-on,
(eis)-7-(Trifluormethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl )-3-isopropy1-2H-1-benzazepin-2-on, (eis)-7-(Trifluormethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl )- 3- ä thy 1-2 H- 1 -benzazepin-2-on,
(cis)-6-(Trifluormethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl )-3-äthyl-2H-1-benzazepin-2-on,
(eis)-7—(Trifluormethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl )-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, (eis )-6-(Trif luormethyl )-1 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-4-( 4-m-Jthoxyphenyl)-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzazepin-2-on,
(eis)-7-(Trifluormethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl )-3-(2-butenyl)-2H-1-benzazepin-2-on, (eis)-6-(Tr ifluormethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-£(2-furanyl)-methyl] -2H-1-benzazepin-2-on,
(cis)-6-(Trifluormethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl) -3- ( 2-propinyl )-2H-1 -benzazepin-2-on Und (cis)-7-(Trifluormethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl )-3-(2-propinyl)-2H-1-benzazepin-2-on.
30
35
» 4 r .r
Claims (1)
- -48-Erfindungsanspruch:Verfahren zur Herstellung des d-cis-Enantiomeren einer Verbindung der Formel I(I)gekennzeichnet dadurch, daß man das d-cis-Enantiomere einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIR-4 —decarboxyliert, wobei Y einen Alkylrest bedeutet;(VII)R und R. jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste, R ein Wasserstoffatom und R. einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Cycloalkylrest bedeutet oder R und R. zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bedeuten;270 07 t-49-R. und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Arylalkoxy-, Aryl-Ilall.yl-, Hydroxyl-, Alkanoyloxy-, -O-C-NX.X-, Difluormethoxy-, Trifluormethyl-, -NX3X4-, -S(O)m-Alkyl- oder -S(O)m-Arylreste bedeuten,m den Wert d, 1 oder 2 hat;^i und X„ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl- oder Hetero«ryireste oder X. und X„ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heteroarylrest bedeuten; und X3 und X. jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkanoyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl- oder Carbamoylreste bedeuten.-VS. Ho-
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