DD263291A5

DD263291A5 - Verfahren zur herstellung eines unsymmetrischen, heterocyclischen ester-derivaten

Info

Publication number: DD263291A5
Application number: DD87301364A
Authority: DD
Inventors: Jacques Robin; Didier Pruneau; Francois Bellamy
Original assignee: ��K@��@��@��@M�K�K�K�K]k��
Priority date: 1986-04-02
Filing date: 1987-04-01
Publication date: 1988-12-28
Also published as: FI871316A0; PT84560B; FI86302B; HUT49613A; GR3002267T3; DK161787D0; EP0240398B1; AU610753B2; YU48088A; AU7041087A; CN87102452A; CN1015460B; US4900833A; IL81933A; PT84560A; CS229287A2; DE3770037D1; SU1586515A3; NO871339D0; NO167029C

Abstract

Erfindungsgemaess werden neue unsymmetrische Ester-Derivate der 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeure der allgemeinen Formel (I) hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet u. a.; R3 und R4 gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe oder ein Chloratom; ihre optischen Isomeren und Diastereoisomeren sowie ihre entsprechenden Additionssalze. Formel (I)

Description

in einem aromatischen Lösungsmittel (insbesondere Benzen, Toluen, den Xylenen) bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur (15-2O⁰C) und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung liegt, und während einer Dauer vn 0,2 bis4 Stunden, um einen neuen Ketoester der allgemeinen Formel Vl

- CO - CH₂ - CO₂ -

R.

zu erhalten, in der R₂ wie oben angegeben definiert ist, und

b) Behandlung des auf diese Weise erhaltenen Derivates der Formel Vl mit NH₃ in einem chlorierten Lösungsmittel (insbesondere CH₂CI₂, CHCI₃), während einer Dauer von 1 bis 24 Stunden.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antihypertensiver Wirkung.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

DieFR-Patentanmeldung Nr. 85-02412, hinterlegt im Namen der Anmelderin, beschreibt unsymmetrische, heterocyclische Ester der !,^Dihydropyridin-Sjo-dicarbonsauren, die der allgemeinen Formel I₀

R^OOC

C00-(CH₂)_n

entsprechen, in der insbesondere FV₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, η eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist und X'und Y' jeweils O oder S darstellen, wobei mindestens eines von X' und Y'von S verschieden ist, und R"₂und R"₃ jeweils

-3- 262 291

ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Phenylgruppen oder Halogenphenylgruppen bedeuten, oder auch zusammen eine spirocycloaliphatische Gruppe bilden.

Diese Produkte sind als vasodilatatorische Mittel geeignet und sie zeichnen sich unter den vom Stand der Technik her bekannten Produkten insbesondere durch ihre antihypertensorischen Wirkungen und durch ihren Einfluß auf die kardialen, femoralen und koronaren Durchflußmengen aus.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Derivate der 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften gleicher Wirkungsrichtung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Derivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden neue Derivate der 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure zur Verfügung gestellt, bei denen die pharmakologischen Eigenschaften optimiert sind und die sich von den bekannten Verbindungen insbesondere durch ihre Struktur und ihre Aktivität auf oralem Wege unterscheiden.

Die neuen Derivate, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt werden aus der Gruppe, die umfaßt

a) die Ester der allgemeinen Formel I

R₁OOC j COO-CH

in der Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano-, Nitro-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen oder durch ein oder mehrere Halogenatome; R₃ und R₄, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe oder ein Chloratom darstellen;

b) ihre optischen Isomeren und Diastereoisomeren, und

c) ihre entsprechenden Additionssalze.

Unter den Alkyl- und Alkoxygruppen, die bei der Definition der ober erwähnten Gruppen R₁ und R₂ eine Rolle spielen, kann man insbesondere die Gruppen CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃J₂, C(CH₃J₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃J₂ und OC(CH₃J₃ nennen.

Unter den Halogenatomen, die erfindungsgemäß empfohlen werden, kann man die Atome von Fluor, Chlor und Brom nennen, wobei das bevorzugte Halogenatom das Chloratom ist.

Die bevorzugten Gruppen, die R₃ und R₄ zusammen mit dem Phenylkern, an den sie gebunden sind, bilden, sind die 3-Nitrophenyl- und die 2,3-Dichlorphenylgruppe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können nach zwei Methoden hergestellt werden:

Die Methode A besteht darin, ein Benzyliden-acetoacetat der Formel Il

CH = C(COCH ) CO Ή '"'

in der Ri, R₃ und R₄ wie oben angegeben definiert sind, mit einem Aminocrotonat der Formel I

= CH - C0_Q - CH,

if

^Λ2

in der R₂ wie oben angegeben definiert ist, umzusetzen, und zwar gemäß der sogenannten HANTZSCH-Reaktion. Vorteilhafterweise bringt man etwa 1 Mol der Verbindung der Formel Il mit etwa 1 Mol der Verbindung der Formel III in einem polaren organischen Lösungsmittel (insbesondere einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol,t-Butanol)zur Reaktion, während einer Dauer von 1 bis 24 Stunden und bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur (15-20⁰C) und der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums liegt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind bekannte Substanzen, die nach der sogenannten KNOEVENAGEL-Reaktion hergestellt werden können, siehe dazu den zusammenfassenden Artikel von G.JONES, Oranic Reactions 15, 204(1975). Die Verbindungen der allgemeinen Formel Mi sind neue Produkte, die man wie nachstehend empfohlen herstellt; a) Reaktion eines Alkohols der Forme! IV . .

HO - CH.

in der R₂ wie oben angegeben definiert ist, mit einer acetylierten Meldrum-Säure der Formel V

in einem aromatischen Lösungsmittel (insbesondere Benzen, Toluen und den Xylenen) während einer Dauer von 0,2 bis 4 Stunden und bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur (15-2O⁰C) und der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums liegt, um einen neuen Ketoester der allgemeinen Formel Vl

H₃C - CO - CH₂ - CO₂ - CH₂

^ R,

zu erhalten, in der R₂ wie oben angegeben definiert ist, und

Die Verbindungen der Formel III und IV können ohne vorherige Reinigung weiterverwendet werden. Vorteilhafterweise setzt man sie jedoch ein, nachdem sie entweder durch Destillation (oder Rekristallisation) oder durch „Flash-Chromatographie" (Chromatographie über eine Kolonne und unter Druck), gemäß der von W. C. STILL et al., J.Org.Chem.43 (Nr. 14), 2923 (1978), gereinigt wurden.

In den nachfolgenden Tabellen I und Il hat man in nicht einschränkender Art und Weise die Ketoester der Formel Vl und jeweils die Aminocrotönate der Formel III aufgeführt, die wie oben angegeben hergestellt wurden und die bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen eine Rolle spielen.

TABELLEI ·

H₃C-CO-CH₂-CO₂-CH₂-

Reaktionszeit (Stunden) Lösungsmittel Reinigungsmethode Ausbeute (%) NMR-Spektrum(b)

-CH₃

F 3

TABELLE I (Fortsetzung) 1

Toluen „Flash-Chromato- 44

gräphie" Toluen/Isopropanol/Triethylamin (95:5:5)v/v/v

Toiuen „Flash-Chromato- 71

graphie" Toluen/Ethylacetat(6:4)v/v

Toluen (a) 100

1,6-1,85 (4H,m); 2,27 (3H,s); 2,29 (3H,s); 2,3-2,6 (4H,m); 3,5 (2H,s); 3,6-4,5 (5H,m)

1,6-1,9 (4H,m); 2,25 (3H,s); 2,3-2,7 (4H,s); 3,5 (2H,s); 3,55 (2H,s); 3,6-4,4 (5H,m); 7,2-7,4 (5H,m) (60 MHz)

1,7-2 (4H,m); 2,27 (3H,s); 3,1-3,3 (4H,m); 3,5 (2H,s); 3,6-4,5 (5H,m); 6,8-7 (4H,m)

Reaktionszeit (Stunden)

Lösungsmittel Reinigungsmethode

Ausbeute NMR-Spektrum (b)

Toluen (a)

Toluen (α)

Toluen „flash"-chromato-.

graphieToluen/ Ethylacetat (9:1)v/v

100

94

70

1,7-2 (4 H, m); 2,27 (3 H,s); 3,0-3,35 (4 H, m); 3,5 (2 H, s); 3,76 (3 H, s); 4,0-4,5 (5 H, m); 6,7-7 (4 H, m)

1,75-2 (4H, m); 2,27 (3 H, s); 3,1-3,3 (4 H, m); 3,5 (2 H, s); 3,83 (3 H, s); 3,86 (3 H, s); 3,74,5 (5 H, m); 6,4-6,9 (3 H"

1,8-2,1 (4 H, m); 2,3 (3 H, s) 3,1-3,4 (4 H, m); 3,5 (2 H, s) 3,7-4,6 (5 H, m); 6,8-7,6 (4H, m) (60 MHz)

TABELLE I (Seite 2)

Reaktionszeit Lösungs-(Stunden) mittel

Reinigungsmethode

Ausbeute NMR-Spektrum (b)

0,3

Benzen Chromatographie 68

Hexan/Aceton (7:3) v/v

Toluen (a) 100

Toluen (a) - 100

.1,6-1,95 (4 H, m); 2,27 , · (3 H, s); 3,4-3,7 (m); et 3,5 (.s) (6H); 3,75-4,5 (5 H, m); 6,8 (2 H, d); 8,1 (2 H, d)

1,6-1,9 {4H,m);2,25 (3 H,s); 3,3-3,6 (m) und 3,5 (s) (7 H); 3,7-4,6 (5 H, m); 6,85 (2 H, d) 7,45 (2 H, d) (60 MHz)

1,5-2 (4 H, m); 2,27 (3 H, s); 3,3-4,6 (m) und 3,5 (s) (6 H); 4-4,5 (5 H, m); 6,8-6,95 (2 H, d); 7,35-7,5 (2 H, d)

TABELLE I	I (Ende)	Reaktionszeit Stunden	Lösungs mittel	Reinigungs methode	Ausbeute	NMR-Spektrum (b)
R₂

Toluen „Flash-Chromatographie" Hexan/Aceton (7:3) v/v

94

1,6-1,9(4H,m);2,26(3H,s); 3,4-4,4 (m) und 3,5 (s) (11 H); 7,2-7,6 (5 H, m)

R₂	1 3.	Reaktionszeit- Stunden	Lösungs mittel	Reinigungs methode	Ausbeute	NMR-Spektrum (b)	Lösungs- Mittel	Reinigungs methode	Ausbeute	NMR-Spektrum
	2	Toluen	(a)	90	1,7-2,05 (4H, m); 2,28 (3 H,s); 3,3-3,45 (4 H, m); 3,5 (1,8iH,s) 3,7-4,5 (5 H, m); 5,04 (0,1 H, s); 6,9-7,5 (4H, m); 11,9 (0,1 H,s)
Anmerkungen: TABELLE Il	(a) ohne Reinigung (b) Spektrum bei 80 MHz aufgenommen, außer bei gegenteiliger Angabe, in CDCI₃ im Verhältnis zu TMS
R₂
	Reaktionszeit (Stunden)

Methanol

Methylenchlorid

„Flash-Chromatographie" Toluen/ Isopropanol/Triethylamin (95:5:5)v/v/v

(a) 44

Chloroform (a)

TABELLE Il (Fortsetzung 1)

R2 Reaktionszeit Lösungs- Reinigungs-

(Stunden) mittel methode

98

100

1,6-1,95 (m) und 1,9 (s) (7 H); 2,3 (3 H, s); 2,3-2,48 (4 H, m); 3,6-4,4 (5 H, m); 4,55(1 H, s)

1,65 (m) +1,9 (s) (7 H); -2,4-2,75 (4H, m); 3,55 (2 H, s); 3,6-4,5 (5 H, m); 4,6(1 H, s); 7,25-7,4 (5 H, m)

Ausbeute NMR-Spektrum (d)

-OCH

Chloroform (a)

Chloroform (a) 100

100

OCH-

1,7-2 (m) + 1,9 (s) (7 H); 3,1-3,4(4 H, m); 3,76 (3 H, s); 3,9-4,5 (5 H, m); 4,54(1 H, s); 6,7-7 (4 H, m)

1,75-2 (m) + 1,9 (s) (7 H); 3-3,3 (4 H, m); 3,82 (3 H, s); 3,86 (3 H, s); 3,6-4,5 (5 H,' m); 4,55 (1 H,s); 6,4-6,8 (3 H, m)

12

Methylen- (a) chlorid

100

1,8-2,1 (m) +1,9 (s) (7 H); 3,1-3,4(4 H, m); 3,7-4,45 (5 H, m); 4,55 (5 H, m); 4,55(1 H, s); 6,8-7,6 (4 H, m) (60 MHz)

TABELLE Il (Fortsetzung 2)

Reaktionszeit Lösungs-(Stunden) mittel

Reinigungsmethode Ausbeute NMR-Spektrum (d)

Methylenchlorid

97

1,6-1,95(m) + 1,9(s)(7H); 3,4-3,7 (m, 4 H); 3,8-4,55 (m, 5H);4,55(1H,s);6,8(2H,d); 8,1 (2 H, d)

Reaktionszeit Lösungs- Reinigungsmethode Ausbeute (Stunden) mittel (%)

NMR-Spektrum(d)

24

Methylenchlorid

Chloroform (a)

1,6-1,9(m) + 1,9(s) (7 H); 3,3-3,6 (4H, m); 3,7^1,5 (5 H, m); 4,55(1 H, s); 6,85 (2 H, d); 7,45 (2 H, d) (60 MHz)

1,7-2 (m) + 1,9 (s) (7 H); 3,25-3,6 (4 H, m); 3,7-4,4 (5 H, m); 4,56(1 H, s); 6,8-6,95 (2 H, d); 7,35-7,5 (2H,d)

TABELLE Il (Ende)

(Stunden)

Lösungs	Reinigungs	Ausbeute	NMR-Spektrum(d)
mittel	methode	(%)
Methylen	(a)	100	1,55-1,95(m) + 1,9(s)(7H);
chlorid		(roh)	3,4-4,4 (9 H, m); 4,5(1 H, s);
			7,2-7,6 (5 H, m)
Chloroform	(a)	100	1,7-2(m) +1,9(s) (7H);
		(roh)	3,2-3,5 (4 H, m); 3,7-4,5 (6 H
			m); 4,56(1 H, s); 6,9-7,5 (4 H
			m)

12

Anmerkungen: (a) ohne Reinigung

(b) Schmelzpunkt: 176⁰C

(c) Schmelzpunkt: 170-175⁰C

(d) Spektrum bei 80 MHz aufgenommen, außer bei gegenteiliger Angabe, in CDCI3 im Verhältnis zu TMS

Die Methode B besteht in einer Ketalisierung, gemäß der man ein geschütztes oder nicht geschütztes Diol der allgemeinen Formel VIL

OH t

GOO-CH₂-CH-CH₂OH

CH

in derRv R₃ und R₄ wie oben angegeben definiert sind, mit einem Piperidinon der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

in der R₂ wie oben angegeben definiert ist, zur Reaktion bringt.

Das Diol der Formel Vl! kann in geschützter Form verwendet werden, beispielsweise in Form der substituierten oder nicht substituierten Methyiether oder Ethylether, des Silylethers, des Esters, des Carbonats, des Acetals, wie beispielsweise Acetanilid, des Cyclopentylidens, des Cyclohexylidens oder des Benzylidens und des cyclischen Ortho-Esters.

Vorteilhafterweise bringt man etwa 1 Mol der Verbindung der Formel VII mit etwa 1 Mol der Verbindung der Formel VIII in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Benzen, den Xylenen, Toluen oder deren Mischungen, zur Reaktion, in Anwesenheit einer Mineralsäure, wie beispielsweise Schwefelsäure oder Salzsäure, oder einer organischen Säure, wie beispielsweise para-Toluensulfonsäureoder Benzensulfonsäure, während einer Dauer von 1 bis 12 Stunden und bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums liegt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel VII kann nach einer an sich bekannten Methode hergestellt werden, insbesondere durch Öffnen des Dioxoian-Rmges einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

R-,OO

H-G,

COO-CH,

(IX),

CH

in der R₁, R₃ und R₄ wie oben angegeben definiert sind und R₂ und RJ jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen darstellen, im sauren Medium.

In nicht einschränkender Art und Weise wurde in der nachfolgenden Tabelle III eine gewisse Anzahl von erfindungsgemäßen

Verbindungen der allgemeinen Formel I zusammengestellt.

Tabelle III · · ' - Beispiel

FCC)

N Hill*/

-CH₃

OCH.

3-NO₂	H	62 bis 76 (a)
3-NO₂	H	65 bis 85 (al
3-NO₂	H	65 bis 85 (a)
3-NO₂	H	70 bis 95 (a)
3-NO₂	H	95 bis 115Ia)
3-NO₂	H	70 bis 93 (a)
3-NO₂	H	85 bis 108 (a)
3-NO₂	H	115

Beispiel

F(⁰C)

//-σι

σι

3-NO₂

2-Cl

3-CI

75 bis 80 (a)

65 bis 95 (a)

62 bis 110 (a)

75 bis 85 (a)

102bis114(a)

80 bis 95 (a)

100

Anmerkungen: (a) Diese Produkte besitzen keinen eindeutigen Schmelzpunkt. Das Schmelzen erstreckt sich über den genannten Bereich (b) Schaum

Die enantiomeren Isomeren und Diastereoisomeren können aus den entsprechenden Razematen nach einer an sich bekannten Methode getrennt werden, insbesondere durch fraktionierte Kristallisation, durch Spaltung oder andere Verfahren. Die erfindungsgemäßen Enantiomeren können auch nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist,

daß man

a) ein Dihydropyridin der allgemeinen Formel X

IL

R₁OOG

CH-

CH₂OCH₂CH₃

in der R₁, R₃ und R₄ wie oben angegeben definiert sind und das mit * bezeichnete Kohlenstoffatom die R- oder die S-Konfiguration aufweist, mit Carbonyldiimidazol zur Reaktion bringt,

b) ohne das gebildete Zwischenprodukt zu isolieren die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung der Einwirkung eines Alkohols der allgemeinen Formel IV

HO - CH.

(IV)

in der R₂ wie oben angegeben definiert ist und das mit* bezeichnete Kohlenstoffatom die R-oder die S-Konfiguration aufweist, unterzieht, um eine Verbindung der allgemeinen Formel Xl

R-,σοσ

(Xl)

zu erhalten, in der R₁, R₂, Rsund R₄ wie oben angegeben definiert sind und die mit* bezeichneten Kohlenstoff atome eine R-oder eine S-Konfiguratiofi aufweisen, und

c) die Verbindung der allgemeinen Formel Xl im sauren Medium behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel Γ

H>

x^^N^

^{: H}

zu erhalten, in der R₁, R₂, R3 und R₄ wie oben angegeben definiert sind und mit * bezeichneten Kohlenstoff atome eine R- oder eine S-Konfiguration aufweisen.

Vorteilhafterweise bringt man etwa 1 Mol-der Verbindung der Formel X mit etwa 1 Mol Carbonyldiimidazol in.einem inerten organischen Lösungsmittel (insbesondere Dimethylformamid, Dimethylacetatamid oder Dimethylsulfoxid) während einer , Dauer von 0,5 bis 4 Stunden und beieinerTerrfperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur (15-20⁰C) und etwa 8O⁰C liegt, zur Reaktion, gibt anschließend etwa 1 Mol der Verbindung der Formel IV und etwa 1 Mol einer starken organischen Base (insbesondere !,e-DiäzabicyclotBAOJundec-T-en, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en oder4-Dimethylaminopyridin) hinzu und · erhitzt die Reaktionsmischung während einer Dauer von 1 bis 10 Stunden auf eine Temperatur zwischen etwa 40°C und etwa 15O⁰C. Dann isoliert man in gewöhnlicher Art und Weise die Verbindung der allgemeinen Formel Xl, die man anschließend im stark sauren Medium (insbesondere N-Salzsäure) in einem organischen Lösungsmittel (insbesondere den Ketonen) behandelt, um eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel Γ zu erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach dem Fachmann bekannten klassischen Methoden in ihre Salze überführt werden. Man bevorzugt insbesondere die Additionssalze, die mit biologisch akzeptablen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure, erhalten wurden.

Erfindungsgemäß empfiehlt man eine therapeutische Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, die durch die Derivate der oben genannten allgemeinen Formel I, ihre enantiomeren Isomeren, ihre Diastereoisomeren und ihre Additionssalze gebildet wird, irj Verbindung mit einem physiologisch akzeptablen Trägerstoff umfaßt.

Selbstverständlich ist der Wirkstoff in einer derartigen Zusammensetzung in einer pharmazeutisch wirksamen Menge vertreten.

Erfindungsgemäß empfiehlt man ebenfalls die Verwendung einer Substanz, die ausgewählt wurde unter a) den Derivaten der Formel I, b) ihren enantiomeren Isomeren und ihren Diastereoisomeren und c) ihren nicht toxischen Additionssalzen, zur Herstellung eines antihypertensorischen Medikaments, das in der Human-Therapeutik zur Anwendung bei Hypertension und

kardialer Insuffizienz bestimmt ist. · '

Andere Vorteite und Merkmale der Erfindung werden besser beim Lesen derfoigenden Herstellungsbeispiele und anhand der Ergebnisse der pharmakoJogischen Untersuchungen hervortreten. Die Gesamtheit dieser Bestandteile ist keineswegs einschränkend und wurde nur als Beispiel angegeben. In den genannten Beispielen sind die Konfigurationen R und S in Übereinstimmung mit den Nomenklatur-Regeln der Chemical Abstracts bezeichnet.

Ausführungsbeispie!

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.

-11- ZtKSZSI

Herstellung I Herstellung des 3-Oxo-butansäure-(8-aza-1,4-dioxa-8-phenyl-spiro[4,5]-decan-2-yl)-methylesters

Man erhitzt eine Mischung von 19g (7,66 · 1CT² Mol) (S-Aza-IAdioxa-S-phenyl-spiroKöl-decan^-yO-methanol, 14,2g (7,66 · 10~² Mol) acetylierte Meldrumsäure (Verbindung der Formel V) und 200ml Toluen 3 Stunden lang unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wird dann verdampft und das erhaltene rohe Produkt mittels „Flash-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Toluen-Ethylacetat-Mischung (19:1, v/v) und anschließend mit einer Hexan-Acetan-Mischung (19:1, v/v) eluiert. Man erhält 19,8g (Ausbeute: 78%) des erwarteten Produktes in Form eines gelben Öls.

NMR-Spektrum: 80MHzTMS (CDCI₃)

1,7-2 (4H, m); 2,26 (3H, s); 3,2-3,45 (4H, m); (2H, s); 3,6-4,5 (5H, m); 6,7-7,3 (5H, m).

Herstellung Il Herstellung des Aminocrotonsäure-ie-aza-IAdioxa-S-phenyl-spiroKBldecan^-yDmethylesters

Man löst 19,8 (5,96 · 10~² MqI) des nach Herstellung I erhaltenen Produktes in 200ml Methanol. Dann leitet man 2 Stunden lang bei einer Temperatur von O⁰C und anschließend 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur einen über Kaliumhydroxid getrockneten, gasförmigen Ammoniak-Strom ein. Das Lösungsmittel wird dann verdampft und das erhaltene rohe Produkt mittels „Flash-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Hexan-Aceton-Mischung (19:1, v/v) und anschließend mit einer Hexan-Acetön-Mischung (9:1, v/v) eluiert. Man erhält 15g (Ausbeute: 75%) des erwarteten Produktes in Form eines blaß-gelben Öls.

NMR-Spektrum: 80MHzTMS (CDCI₃)

1,7-2 (m) und 1,89 (s) (7H); 3,2-3,45 (4H, m); 3,5-4,5 (5H, m); 4,55 (1 H, s); 6,7-7 (3H, m); 7,2-7,3 (2H, fn).

Herstellung III Herstellung des lADihydro-^e-dimethyl^-iS-nitrophenylJ-pyridin-S.B-dicarbonsäure-methyl- und -(8-aza-1,4-dioxa-8-phenyl-

spiro[4,5]decan-2-yl)-methylesters

Beispiel 2

Man erhitzt eine Mischung von 14,7g (4,44 · 10""²MoI) des nach Herstellung Il erhaltenen Produktes, 11g (4,44 · 10~² Mol) S-Nitrobenzyliden-acetessigsäuremethylester und 300ml tert.-Butanol 4 Stunden lang unter Rückfluß. Dann wird das Lösungsmittel verdampft und das rohe Produkt mittels „Flash-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Hexan-Aceton-Mischung (19:1, v/v), anschließend mit einer Toluen-Isopropanol-Mischung (100:1, v/v) und dann mit einer Hexan-Aceton-Mischung (8:2, v/v) eluiert. Man erhält 5,7 g (Ausbeute: 25%) eines gelben Öls, das sich zu einem amorphen Schaum vom Schmelzpunkt 89°C verfestigt

NMR-Spektrum: 80MHzTMS (CDCI₃) 1,8 (4H, m); 2,36 (6H, s); 3,3 (4H, m); 3,5-4,3 (8H, m); 5,11 (1 H, s); 5,8 (1 H, s); 6,8-8,1 (9H, m).

Herstellung IV

Herstellung des 1,4 Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-methyi- und -(8-aza-1,4-dioxa-8-phenylspiro[4,5]decan-2-yl)methylesters ' .

Beispiel 2

Man löst 2,03g (0,5 10~² Mol) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäuremethyl- und -1,2-dihydroxypropan-3-yl-esterin 10ml Methanol und setzt anschließend 0,96g (0,55 · 10~² Mol) N-Phenyl-4-piperidinon,20ml Toluen und 0,3g para-Toluensulfonsäure hinzu. Die Mischung wird 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, anschließend auf Umgebungstemperatur zurückgeführt und mit 100 ml einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung hydrolysiert. Dann wird das Reaktionsmedium dreimal mit den Anteilen von 30mlEthylacetat extrahiert. Die erhaltenen organischen Phasen werden vereinigt und dreimal mit den Anteilen von 20jtiI Wasser gewaschen. Die erhaltene organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Das erhaltene Öl wird mittels „Flash-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Toluen-Isopropanol-Mischung (95:5, v/v) eluiert. Man erhält 15,5g (Ausbeute: 55%) des erwarteten Produktes in Form eines gelben Schaumes, dessen Charakteristiken mit denen des nach Herstellung III erhaltenen Produktes identisch sind.

Herstellung V Herstellung des lADihydro^e-dimethyl^-lS-nitrophenyO-pyridin-S.S-dicarbonsäure-methyl- und -(8-aza-8-(4-chlorphenyl)-

1,4-dioxa-spiro[4,5]decan-methylesters .

Beispiel 11

Man löst 2,03g (0,5 · 10~² Mol) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-methyl- und -1,2-dihydroxy-?-propyl-ester in 10ml Methanol und setzt anschließend 1,15g (0,55 · 10"²MoI) N-(4-Chlorphenyl)-4-piperidinon, 20 ml Toluen und 0,2 g para-Toluensulfonsäure hinzu. Die Mischung wird 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, anschließend auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit 100 ml einer wäßrigen, gesättigten Natriumcarbcnat-Lösung hydrolysiert. Dann wird das Reaktionsmedium dreimal mit den Anteilen von 30ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, dreimal mit den Anteilen von 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend wird das Lösungsmittel verdampft. Das erhaltene Öl wird mittels „Flash-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Toluen-Isopropanol-Mischung (95:5, v/v) eluiert. Man erhält 1,7g (Ausbeute: 57%) des erwarteten Produktes in Form eines kristallisierten Pulvers, das bei 145-150°C schmilzt

NMR-Spektrum: 80MHzTMS (CDCI₃) 1,8(4H,m); 2,36-2,38(6H/2s); 3,26 (4H,m); 3,5-4,4(m), davon3,64(s) und3,65 (s) (8H); 5,12(1 H,s); 5,85(1 H,s); 6,6-8,1 (8H,m).

Herstellung Vl Herstellung von 3-Oxobutansäure-(8-aza-8-(4-chlor-phenyl)-1,4-dioxa-spiro[4,5]decan-2-yl)-methylester

Man erhitzt eine Mischung von 3,5g (0,0122 Mol) (8-Aza-8-(4-chlorphenyl)-1,4-dioxa-spiro[4,5]decan-2-yl)-methanol, 2,95g (0,0159 Mol) acetylierte Meldrumsäure und 100ml Toluen eine Stunde lang unter Rückfluß. Anschließend wird das Lösungsmittel verdampft und das erhaltene Öl mittels „Flash-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Toluen-

Ethylacetat-Mischuiig (8:2, v/v) eluitrt. Man erhält 3,5g (Ausbeute: 78%) gelben Feststoff vom Schmelzpunkt 59°C.

NMR-Spektrum 80MHz TMS (CDCI₃)

1,65-2 (4H, m); 2,27 (3H, s); 3,1-3,4 (4H, m); 3,5 (2H, s); 3,6-4,5 (5H, m); 6,83 (2H, d); 7,2 (2H, d).

Herstellung VII Herstellung von Aminocrotonsäure-(8-aza-8-(4-chlorphenyl)-1,4-dioxa-spiro[4,5]decan-2-yl)methylester

In eine Mischung von 3,5g (0,95 · 10"²Mol)3-Oxobutansäure-(8-aza-8-(4-chlorphenyl)-1,4-dioxa-spiro[4,5]decan-2-yl)-methylester, 100 ml trockenem Methylenchlorid und 5 g Molekularsieb 4Ä leitet man bei Umgebungstemperatur 6 Stunden lang einen über Kaliumhydroxid getrockneten, gasförmigen Ammoniak-Strom ein und rührt das Reaktionsmedium anschließend 12 Stunden lang. Dann wird das Molekularsieb abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Man erhält 3,06g kristallisiertes, gelbes

Produkt vom Schmelzpunkt 6O⁰C (Ausbeute: 88%). · ' .

NMR-Spektrum 80MHzTMS (CDCI₃)

1,72-2 (m) und 1,91 (s) (7H); 3,1-3,4 (4H, m); 3,6-4,5 (5H, m); 4,56 (1 H, s); 6,75-6,90 (2H, d); 7,1-7,25 (2.H, d).·

Herstellung VIII Herstellung des i^-Dihydro^^-dimethyl^-fS-nitrophenyll-pyridin-S^-dicarbonsäure-methyl- und -(8-aza-8-(4-chlorphenyl)-

1,4-dioxa-spiro[4,5]decan-2-yl)-methylesters

Beispiel 11

Man erhitzt eine Mischung von 3,1 g (0,85 · 10~² Mol) Aminocrotonsäure-(8-aza-8-(4-chlorphenyl)-1,4-dioxa-spiro[4,5]decan-2-yl)-methylester, 2,1 g (0,85 · 10~²Mol)3-Nitrpbenzyliden-acetessigsäure-methylesterund 100ml tert. Butanol 8 Stunden lang unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wird verdampft und das erhaltene rohe Produkt mittels „Flash-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Toluen-Isopropanol-Mischung (95:5, v/v) und dann mit einer Hexan-Aceton-Mischung (8:2, v/v) eluiert. Man erhält 1,7g (Ausbeute: 35% des erwarteten Produktes, dessen physikalische Charakteristiken mit denen des nach Herstellung Verhaltenen Produktes identisch sind. . .

Herstellung IX Herstellung des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-methyl- und (8-aza-1,4-dioxa-8-phenyl-

spiro[4,5]decan-2yl)methylesters

Beispiel 2

Man erhitzt eine Mischung von 0,22g (5 · 10~⁴ Mol) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäuremethyl-und-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)-methylester, 0,26g (1,5 · 10"⁵MoI) N-Phenyl-4-piperidinon, 8mlToluen und 35mg para-Toluensulfonsäure 6 Stunden lang unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird dann mit einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung hydrolysiert. Das erhaltene Medium wird mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltenen organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Das erhaltene rohe Produkt wird dann mittels „Flash-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Toluen-Isopropanol-Mischung (98:2, v/v) eluiert. Man erhält 0,07g (Ausbeute: 25%) des erwarteten Produktes, dessen physikalische Charakteristiken mit denen des nach Herstellung III erhaltenen Produktes identisch sind.

Herstellung X Herstellung des lADihydro^^-dimethyl^-IS-nitrophenyO-pyridin-S^-dicarbonsäure-methyl- und -(8-aza-1,4-dioxa-8-(4-

hydroxyphenyl)-spiro[4,5]decan-2-yl)-methylesters

Beispiel 14 '

Gemäß der in Herstellung IV beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 6g (0,015 Mol) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl^-O-nitrophenyll-pyridin-S^-dicärbonsäure-methyl-und-T^-dihydroxypropan-S-yl-ester, 1,9g (0,01 Mol) N-(4-Hydroxyphenyl)-4-piperidinon und 0,5g para-Toluensulfonsäure in 30ml Butanol und 60ml Toluen nach 11 Stunden langem Erhitzen unter Rückfluß und zwei aufeinanderfolgenden „Flash-Chromatographie" mittels Elution mit einer Hexan-Aceton-Mischung (1:1, v/v) 2,2g (Ausbeute: 38%) des erwarteten Produktes in Form eines Schaumes. Fp = 102°Cbis 114°C. NMR-Spektrum 80MHzTMS (CDCI₃)

1,7-2 (4H, m); 2,37 (6H, s); 3,0-3,3 (4H, m); 3,63 und 3,64 (3H, ds); 3,6-4,5 (5H, m); 5,12 (1 H, s); 6,08.(1 H, s); 6,70 und 6,88 (4H, dd); 7,25-8,15 (4H,m).

Herstellung Xl Herstellung des i^-Dihydro-a^-dimethyl^-O-nitrophenyD-pyridin-S.B-dicarbonsäure-methyl- und -{8-aza-1,4-dioxa-8-{4-

methylphenyl)-sp!ro[4,5]decan-2-yl)-methylesters

Beispiel 15

Gemäß der in Herstellung IV beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 2g (0,005 Mol) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl^-ß-nitrophenyO-pyridin-S^-dicarbonsäuremethyl- und -1,2-dihydroxypropan-3-yl-ester, 1,86g (0,01 Mol) N-(4-Methylphenyl)-4-piperidinon und 0,2g para-Toluensulfonsäure in 20ml Toluen und 10ml Butanol nach 24 Stunden langem Erhitzen unter Rückfluß und zwei aufeinanderfolgenden „Flash-Chromatographien" mittels Elution mit einer Hexan-Aceton-Mischung (6:4, v/v) und dann mit Ether 2,1 g (Ausbeute: 70%) des erwarteten Produktes in Form eines Schaumes, der in einem Bereich von 75-85⁰C schmilzt

NMR-Spektrum: 80MHzTMS (CDCI₃)

1,7-1,95 (4H, m); 2,26 (3H, s); 2,35 (6H, 2); 3,05-3,3 (4H,m); 3,63 (3H,s); 3,6-4,5 (5H,m); 5,12(1 H, s); 6,17(1 H, s); 6,8 und 7,07 (4H, dd); 7,2-8,15 (4H,m).

Herstellung XII Herstellung des 3-Oxo-butansäure-(8-aza-1,4-dioxa-8-(4-trifluormethylphenyl)-spiro[4,5]decan-2-yl)methylesters

Man erhitzt eine Mischung von 4,75g (0,015 Mol) (8-Aza-1,4-dioxa-8-(4-trifluormethylphenyl)-spiro[4,5]decan-2-yl)-methanol, 3 g (0,016 Mol) acetylierte Meldrumsäure (Verbindung der Formel V) und 50 ml Toluen 2 Stunden lang unter Rückfluß. Dann wird die Mischung auf Umgebungstemperatur zurückgeführt und Wasser zugegeben. Die organische Phase wird dekantiert.

anschließend mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Man erhält 6g eines Öls.

NMR-Spektrum: 80MHzTMS (CPCI₃)

1,5-2 (4H, m); 2,27 (3H, s); 3,3-4,6 (m) + 3,5 (s) (6H); 4-4,5 (5H, m); 6,8-6,95 (2H, d); 7,35-7,5 (2H, d).

Herstellung XIII

Herstellung von Aminocrotonsäure-(8-aza-1,4-dioxa-8-(4-trifluormethylphenyl)-spiro[4,5]decan-2-yl)methylester Man löst 6g (0,015 Mol) des in Herstellung XII erhaltenen Produktes in 100ml Chloroform. Dann leitet man in die erhaltene Lösung 3 Stunden lang einen Strom von gasförmigem Ammoniak ein und anschließend noch weitere 8 Stunden lang, nachdem man dem Reaktionsmedium ein Molekularsieb zusetzte. Die Mischung wird filtriert und die erhaltene organische Phase eingedampft. Man erhält 6g Feststoff, der bei 122⁰C schmilzt.

NMR-Spektrum: 80MHzTMS (CDCI₃)

1,7-2 (m) + 1,9 (s) (7H); 3,25-3,6 (4H, m); 3,7-4,4 (5H, m); 4,56 (1 H, s); 6,8-6,95 (2H, d); 7,35-7,5 (2H, d).

Herstellung XIV

Herstellung eines i^-Dihydro^.e-dimethyM-O-nitrophenyO-pyridin-S^-dicarbonsäure-methyl- und -(8-aza-1,4-dioxa-8-(4-trifluormethylphenyl)-spiro[4,5]decan-2-yl)-methylesters

Eine Mischung von 6g (0,015 Mol) des in Herstellung XIII erhaltenen Produktes und 3,7g (0,015 Mol) 3-Nitrobenzylidenacetessigsäure-methylester in tert. Butanol wird eine Stunde lang unter Rückfluß gehalten. Anschließend wird das Lösungsmittel verdampft und das rohe Produkt mittels zweimaliger „Flash-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Toluen-Isopropanol-Mischung (9:1, v/v) und dann mit einer Toluen-Isopropanol-Mischung (19:1, v/v) eluiert. Man erhält.

2,3g (Ausbeute: 25%) eines Öls, das sich zu einem amorphen Schaum verfestigt, der seinerseits in einem Bereich von 65°C bis 95⁰C schmilzt.

NMR-Spektrum: 80MHzTMS (CDCI₃)

1,8 (4H, m); 2,36-2,38 (6H, ds); 3,4 (4H, m); 3,5-4,5 (m) + 3,64 (s) + 3,65 (s) (8H); 5,12 (1 H, s); 5,76 (1 H, s); 6,7-8,1 (8H, m).

Herstellung XV

Herstellung des 1,4-Dihydro-2_>6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-pyridin-3,S-dicarbonsäure-methyl- und -(8-aza-8-(2,4-dichlörphenyl)-1,4-dioxa-spiro[4,5]-decan-2-yl)-methylesters

Beispiel 16

Gemäß der in Herstellung IV beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 4,06g (10"²MoI) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl^-fS-nitrophenyO-pyridin-S^-dicarbonsäuremethyl-und-i^-dihydroxy-propan-S-yl-esterund 2,44g (10"²MoI) N-(2,4-Dichlorphenyl)-4-piperidinon 5,6g (Ausbeute: 90%) des erwarteten Produktes, das in einem Bereich von 80 bis 95°C schmilzt. NMR-Spektrum: 80MHzTMS (CDCI₃) 1,87 (4H, m); 2,39 (6H, S); 3,05 (4H, m); 3,5-4,4 (m) + 3,64 (s) (8H); 5,12 (1 H, s); 5,99 (1 H, s); 6,95-8,1 (7H, m).

Herstellung XVI

Herstellung des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-methyl- und -i^-dihydroxypropan-S-yl-

esters

(Zwischenprodukt bei der obengenannten Herstellung IV)

In einen Kolben von 250 ml trägt man 11,1g (2,48 10"²MoI) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-methyl- und -(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-methylester, 50ml Methanol und 50ml 1 N-Salzsäure ein. Man rührt das Reaktionsmedium eine Stunde lang bei einer Temperatur von 15-20°Cund neutralisiert anschließend mit NaHCO₃.

Dann verdampft man das Methanol und extrahiert mit 100ml Ethylacetat. Man wäscht die Ethylacetat-Phase mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet dann über MgSO₄, filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man sammelt den Eindampf-Rückstand (9,2g; Ausbeute: 91 %), der im wesentlichen aus 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-methyl- und -1,2-dihydroxypropan-3-yl-ester besteht und in Form eines gelben Schaumes vom Schmelzpunkt 90°C vorliegt.

NMR-Spektrum: 80MHzTMS (CDCI₃)

1,73 (1 H, s); 2,37 (7H, s); 3,5 (2H, m); 3,6 (3H, s); 3,8 (1 H, m); 4,19 (2H, m); 5,1 (1 H, s); 6,01 (1 H, s); 7,3-8,03 (4H, m).

Herstellung XVII

Herstellung des (R)-8-aza-1,4-dioxa-8-(4-chlorphenyl)-2-(2-propenyloxymethyl)-spiro[4,5]decans -

Man erhitzt eine Mischung von 16g (0,075 Mol) N-(4-Chlorphenyl)-4-piperidinon, 1,6g para-Toluensulfonsäureund 70ml wasserfreiem Methanol unter Rückfluß. Wenn sich das Ketal gebildet hat, setzt man 10g (0,075 Mol) (S)-3-(2-Propenyloxy)-1,2-propandiol hinzu. Dann destilliert man das Methanol ab und ersetzt es durch Toluen. Nach einer Stunde Reaktionszeit läßt man auf Umgebungstemperatur abkühlen. Dann hydrolysiert man mit einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung. Die erhaltene Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Das erhaltene rohe Produkt wird mittels „Flash-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Hexan-Aceton-Mischung (9:1, v/v)eluiert. Man erhält 16g (Ausbeute: 75%) des reinen Produktes mit den folgenden physikalischen Charakteristiken: NMR-Spektrum: 80MHzTMS (CDCI₃)

1,7-2 (4H, m); 3,1-3,4 (4H, m); 3,5-4,5 (7H, m); 5,05-5,45 (2H, m); 5,75-6,2 (1 H, m); 6,83 (2H, d); 7,2 (2H, d). Drehvermögen: C = 0,65g/100ml (Methanol) .

[a]g° = -8,2 Schmelzpunkt: 40⁰C

Herstellung XVIII

Herstellung des (S)-8-Aza-1,4-dioxa-8-(4-chlorphenyl)-2-(2-propenyloxymethyl)-spiro[4,5]decans In einer zur vorstehenden Herstellung analogen Art und Weise erhält man durch Reaktion des (R)-3-(2-Propenyloxy)-1,2-propandiols mit dem Ketal das erwartete Produkt, dessen NMR-Spektrum und Schmelzpunkt mit denen des nach der

vorstehenden Herstellung erhaltenen Produktes identisch sind

Drehvermögen: C = 0,65g/100ml (Methanol) [a]g°=+10,3

Herstellung XIX . Herstellung des (Rl-S-Aza^-hydroxymethyl-i^-dioxa-S-W-chlorphenylj-spiroKBldecans

Man löst20;ig (0,062 Mol) des in Herstellung XVII erhaltenen Produkts in einer Mischung von 450ml Aceton und 45ml Wasser. Dann setzt man tropfenweise bei Umgebungstemperatur eine Mischung von 15,7g Quecksilberoxid und 18,5g Quecksilberchlorid in 110ml einer Aceton-Wasser-Mischung (10:1, v/v) hinzu. Das Reaktionsmedium wird eine Stunde lang gerührt, dann über Celit (Wz) filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Anschließend wird der Rückstand in Ether aufgenommen und mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumiodid gewaschen. Der Ether wird verdampft und das erhaltene rohe Produkt mittels „Fiash-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Toluen-Ethylacetat-Mischung (8:2, v/v) eluiert. Man erhält 16,3g (Ausbeute: 93%) des erwarteten Produktes in Form weißer Kristalle

Drehvermögen: C = 0,46g/100ml (Methanol)

[a]g°=-4,0 Schmelzpunkt: 125⁰C . ' .

Hersteilung XX Herstellung des (S)-8-Aza-2-hydroxymethyl-1,4-dioxa-8-(4-chlorphenyl)-spiro[4,5]decans

In einer zur vorstehenden Herstellung analogen Art und Weise erhält man ausgehend von dem in Herstellung XVIII erhaltenen Produkt das erwartete Produkt mit den folgenden physikalischen Charakteristiken: Drehvermögen: C = 0,46g/100ml (Methanol)

[a]§°=+4,9 Schmelzpunkt: 13O⁰C

Herstellung XXI Herstellung des M-fEthoxymethyO-i^-dihydro^.B-dimethyl^-IS-nitrophenyO-pyridin-S.S-dicarbonsäure-methyl-und-(8-aza-8-

(^GhlorphenyO-IAdioxy-spiroKSldecan-Z-yD-methylesterslR-tR*^*))

Man Iöst2,925g (0,0075 Mol) (Rl-N-fEthoxymethyD-i^-dihydro^.e-dimethyl^-O-nitrophenyll-pyridin-S-methoxy-carbonyl-S-carbonsäure und 1,34g (0,0082 Mol) Carbonyldiimidazol in 50ml Dimethylformamid. Dann wird die Mischung eine Stunde lang auf eine Temperatur von 40 ⁰C erhitzt. Anschließend gibt man 2,13 g (0,0075 Mol) des in Herstellung XX erhaltenen Produktesund 1,12ml (0,0075 Mol) !,S-Diaza-bicyciotöAOI-undec^-en zudem Reaktionsmedium. Die Mischung wird auf einerTemperaturvbn 1OQ⁰C gehalten. Nach zwei Stunden läßt man erkalten und gießt die Mischung in 100ml Wasser. Das Medium wird dreimal mit 30ml Ethylacetat extrahiert. Die erhaltenen organischen Phasen werden zweimal mit 10ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Das erhaltene rohe Produkt wird mittels „Flash-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Toluen-Isopropanol-Mischung (97:3, v/v) eluiert. Man erhält 4,8g (Ausbeute: 98%) eines Öls

NMR-Spektrum: 80MHzTMS (CDCI₃)

1,23 (3H, t); 1,65-2 (4H, m); 2,56 (6H, s); 3,05-3,35 (4H. m); 3,47 (2H, q); 3,69 (3H, s, s); 3,50-4,40 (5H, m); 4,86 (2H, s); 5,19 (1 H, s); 6,83 (2H,d); 7,19 (2H,d); 7,25-7,75 (2H,m); 7,8-8,1 (2H,m).

Herstellung XXII Herstellung des i^-Dihydro^.e-dimethyl^-tS-nitrophenyO-pyridin-S.S-dicarbonsäure-methyl- und -(8-aza-8-(4-chlorphenyl)-

1,4-dioxa-spiro[4,5]decan-2-yl)-methylesters(R-(R*,S*))

Beispiel 17 .

Man löst4,9g (0,0075 Mol) des in Herstellung XXI erhaltenen Produktes in 120ml Aceton, 25ml N-Salzsäure und 10ml Wasser. Dann rührt man die Mischung 8 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und gießt das Reaktionsmedium in 200ml einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung. Man extrahiert dreimal mit 50 ml Ethylacetat. Die organischen Phasen werden zweimal mit 20ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Anschließend wird das erhaltene rohe Produkt über eine Chromatographie-Kolonne gereinigt, indem man mit Ether eluiert. Man erhält 3g (Ausbeute: 67%) des erwarteten Produktes vom Schmelzpunkt 171⁰C

NMR-Spektrum: 500MHzTMS (CDCI₃)

1,82 (4H, m); 2,38(6H,d); 3,26(4H,m); 3,66 (3H,s); 3,73(1 H, m); 4,05(1 H,m); 4,10 (2H,m); 4,32(1 H, m); 5,11(1 H,s); 5,87(1 H, s); 6,85 (2H, m); 7,19 (2H, m); 7,37 (1 H, m); 7,66 (1 H, m); 8,00 (1 H, m); 8,10 (1 H, m).

Drehvermögen: C = 0,5g/100ml (Methanol) ·

[a]§⁰=+29.-2

Herstellung XXIII Herstellung des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonöäuremethyl- und -(8-aza-8-(4-chlorphenyl)-

1,4-dioxa-spiro[4,5]decan-2-yl)-methylesters(S-(R*,R*)) ,

Beispiel 18

In einer zu den Herstellungen XXI und XXII analogen Art und Weise erhält man ausgehend von der (R)-N-(Ethoxymethyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-methoxy-carbonyl_:5-carbonsäure und dem in Herstellung XIX erhaltenen Produkt das erwartete Produkt vom Schmelzpunkt 175°C

NMR-Spektrum: 500MHzTMS (CDCI₃)

1,80 (4H,m); 2,37 (6H,d); 3,25(4H,m); 3,58(1 H, m);3,64(3H,s); 3,97 (1 H,m);4,10(2H,m);4,33(1 H, m); 5,10(1 H,s); 5,83(1 H, s); 6,85 (2H, d); 7,20 (2H, d); 7,38 (1 H, m); 7,65 (1 H, m); 8,00 (1 H, m); 8,10 (1 H, m). Drehvermögen: C = 0,46g/100ml (Methanol) td]g° = +14,6

- I O - <,UO

Herstellung XXIV Herstellung des i^-Dihydro^^-dimethyl^-IS-nitrophenyll-pyridin-S.S-dicarbonsäure-methyl- und -(8-aza-8-(4-chlorphenyl)-

1,4-dioxa-spiro[4,5]decan-2-yl)-methylesters (S-(R*, S*))

Beispiel 19

In einer zu den Herstellungen XXl und XXII analogen Art und Weise erhält man ausgehend von der (S)-N-(Ethoxymethyl)-1,4-dihydro^e-dimethyl^-O-nitrophenylJ-pyridin-S-methoxy-carbonyl-ö-carbonsäure und dem in Herstellung XIX erhaltenen Produkt das erwartete Produkt vom Schmelzpunkt 151-154°C

NMR-Spektrum: 500MHzTMS (CDCI₃) .

1,81 (4H, m); 2,38 (6H,d); 3,26 (4H, m); 3,66(3H,s); 3,73 (1 H, m); 4,05 (1 H, m); 4,10 (1 H, m); 4,32 (1 H, m); 5,11 (1 H,s); 5,86(1 H, s); 6,84 (2H, m); 7,19 (2H, m); 7,37 (1 H, m); 7,66 (1 H, m); 7,99 (1 H, m); 8,10 (1 H, m). Drehvermögen: C = 0,5g/100ml (Methanol) [cC =-23,0

Herstellung XXV Herstellung des i^-Dihydro^e-dimethyl^-fS-nitrophenyll-pyridin-S^-dicarbonsäure-methyl- und -(8-aza-8-(4-chlorphenyl)-

1,4-dioxa-spiro[4,5]decan-2-yl)-methylesters (R-(R*, R*))

Beispiel 20

In einer zu den Herstellungen XXI und XXII analogen Art und Weise erhält man ausgehend von der (S)-N-(Ethoxymethyl)-1,4-dihydro^^-dimethyl^-O-nitrophenylJ-pyridin-S-methoxycarbonyl-B-carbonsäure und dem in Herstellung XX erhaltenen Produkt das erwartete Produkt vom Schmelzpunkt 176-179⁰C

NMR-Spektrum: 50OMHzTMS(CDCI₃)

1,80(4H, m); 2,37 (6H,d); 3,25(4H, m); 3,59 (1 H, m); 3,65(3H,s); 3,97(1 H, m); 4,12 (2H,m); 4,33(1 H, m); 5,10 (1H,s); 5,87(1 H, s); 6,84 (2H,m); 7,17 (2H,m); 7,38(1 H, m); 8,00(1 H, m); 8,10(1 H, m).

Drehvermögen: C = 0,4g/100ml (Methanol)

[a]g°=-10,9

Herstellung XXV! Herstellung des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-methyl- und -(8-aza-8-(4- -

chlorphenyl)- 1,4-dioxa-spiro[4,5]-decan-2-yl)-methylesters

Beispiel 21 .

Gemäß der in Herstellung VIII beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 2,73g (0,01 Mol) 2,3-D'ichlorbenzylidenacetessigsäuremethylester, 3,66g (0,01 Mol)Aminocrotonsäure-(8-aza-8-(4-chlorphenyl)-1,4-dioxa-spiro[4,5]-decan-2-yl)-methylesterund 30mltert. Butanol, nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluß, einer ersten „Flash-Chromatographie" mittels einer Ether-Hexan-Wirkung (1:1 ,v/v) und dann einer zweiten „Flash-Chromatographie" mittels Ether alsEluent, und nach Rekristallisation in Ethanol, 2,6g (Ausbeute: 42%) des erwarteten Produktes vom Schmelzpunkt 100°C. NMR-Spektrum: 80MHzTMS (CDCI₃)

1,77 (4H, m); 2,31 (6H, d); 3,25 (4H, m); 3,4.0-4,40 (5H, m); 3,60 (3H, s); 5,44 (1 H, s); 5,74 (1 H, s); 6,80 (2H, d); 7,13 (2H, d); 7,00-7,40 (3H,m).

In der nachfolgenden Tabelle IV wurde eine gewisse Anzahl der nach der Verfahrensweise von Herstellung III erhaltenen Produkte aufgeführt. Das verwendete Lösungsmittel isttert. Butanol und die Reaktionstemperatur ist die Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Es wurden die Masse der an der Reaktion beteiligten Produkte, die Reaktionsdauer, die verwendete Reinigungsmethode, die Masse des erfindungsgemäß erhaltenen Produktes der Formel I, die Ausbeute der Reaktion sowie das NMR-Spektrum des erwarteten Produktes angegeben.

TABELLE IV	Amino-	Nitrobenzyliden-	Dauer	Reinigungsmethode erhaltene	Aus	NMR-Spektrum
Bei	crotonat	acetoacetatll	(Std.)	Masse (g)	beute
spiel	ill(g)	(g)
	2,5	1,8	2,5	4„Flash-Chromatogra- 2,1	50	1,7 (4 H, m); 2,5 (m) + 2,36
1				phie"		(s)(10H);
				Toluen/Ethylacetat		3-4,3 (m) +3,6 (s) + 3,5 (s)
				(8:7)v/v		'(10H);
				Toluen/Isopropanol		5,1 (1H,s); 6,0(1 H,s)
				(19:1)v/v		7,2-3,08 (9 H, m)
				Toluen/Isopropanol
				(9:1)v/v
				Toluen/Ethylacetat
				Triethylamin (80:5:5)
				v/v/v
	5,2	4,8	4	2„Flash-Chromatogra- 3,9	40	1,76 (4 H, m); 2,49 (rri) +
3				phie"		2,34 (s) + 2,3 (s)
				Chloroform/Methanol		(13 H); 3,65 (3H,s); 3,5-4,4
				(50:1) v/v		(5H,m);
				Toluen/Isopropanol		5,11(1.H,s);6,06(1H,s);
				Triethylamin (190:10:1)		7,2-8,08 (4 H, m)
				v/v/v
	6,4	4,4	1	„Flash-Chromatogra- 6	56	1,83 (4 H, m); 2,36 (6 H, s);
4				phie"		3,16 (4 H, m); 3,63 (3 H, s);
				Hexan/Acetön (7:3) v/v		3,64 (3 H, s); 3,7 (3 H, s);

Bei- Amino- Nitrobenzyliden- Dauer spiel crotonat acetoacetatll (Std.)

HKg) (g)

Reinigungsmethode

erhaltene Masse (g)

Aus beute

NMR-Spektrum

4,4

6 9

6,5

7 15,4 10,5

12

8 10,46 7,2

10

3,96

3,1

2,5

3,7

4,4

2,5

„Flash-Chromatographie"

Hexan/Aceton(7:3) v/v

2 „Flash-Chromatographie"

Hexan/Aceton (7:3) v/v Ether

3 „Flash-Chromatographie"

Hexan/Aceton (7:3) v/v

Toluen/Isopropanol (20:1)v/v Hexan/Aceton

(6:4) v/v

4 „Flash-Chromatographie"

Toluen/Isopropanol (98:2)v/v

Toluen/Isopropanol (97:3)v/v

Ether/Aceton(1:1)v/v 3 „Flash-Chromatographie"

Toluen/Isopropanol (98:2)v/v

Ether/Aceton (1:1)

v/v

2„Flash-chromatogra-

phie"

Toluen/Isopropanol

(98:2)v/v

Ether

2 „Flash-Chromatogra-

phie"

Toluen/Isopropanol

(9:1)v/v

Toluen/Isopropanol

(9:1)v/v

2 „Flash-Chromatogra-

phie"

Toluen/Ethylacetat

Hexan/Aceton (3:1)v/v

22

18

13

22

42

60

25

24

3,5-4,4 (5 H, m); 5,12(1 H,

s);5,89(1H,s);6,7-8,1(8H,

m)

1,85 (4 H, m); 2,36+ 2,38

(6H,ds);3,17(4H,m);

3,5-4,4 (m)+ 3,64(s)+ 3,83

(s)+ 3,87 (s) (14 H); 5,12

(1H,s);5,85(1H,s);

6,4-8,1 (7 H, m)

1,8 (4H,m); 2,36+ 2,38

(6H,ds);3,2(4H,m);

3,5-4,5 (m) + 3,60 et 3,65

(ds)(8H);5,11(1H,s);5,9

(1 H, s); 6,8-8,1 (8 H, m)

1,66 (4H,m); 2,33et 2,35

(6 H, ds); 3,5-4,2 (m) + 3,6

5,1(1H,s);6,2(1H,s) 7,3-8,1 (9 H, m)

1,9(4H,m);2,37et2,39 (6 H, ds); 3,28 (4 H, m); 3,5-4,5 (m) + 3,64 (ds) (8H),5,19(1H,s);5,95(1H, s); 7-8,1 (8 H, m)

1,78 (4 H, m); 2,36et 2,39 (6H,ds);3,2-4,2(12H,m); 5,12(1 H,s); 6,07(1 H,s); 6,6-8,14 (8 H, m)

1,77 (4H,m); 2,36et2,38

(6 H, ds); 3,2-4,4 (m); 3,64

et 3,65 (ds) (12 H); 5,11

(1 H, s); 6,05(1 H,s); 6,6-8,1

(8H,m)

1,8 (4 H, m); 2,36et 2,38

(6 H,s); 3,4 (4 H, m); 3,5-4,5

(m) +3,64 und 3,65 (ds)

(8H);

5,12(1 H,s); 5,76(1 H,s);

6,7-8,1 (8 H, m)

1,5-1,95 (4 H, m); 2,37

(6 H, s); 3,1-3,45 (m, 4 H);

3,5-4,4(m) +3,64(s) (8 H);

5,13(1 H,s);

6,04(1 H, s); 7-8,15 (8 H, m)

Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte wurde durch orale Verabreichung an 12 bis 16 Wochen alten Ratten mit spontanem Bluthochdruck ermittelt. Der systolische arterielle Druck wird durch Plethysmographie gemessen und die Herzfrequenz ausgehend vom Druckverlauf erhalten. Die untersuchten Verbindungen werden auf oralem Weg verabfolgt. Die erhaltenen maximalen antihypertensiven Wirkungen sind in der nachfolgenden Tabelle V verzeichnet. Außer bei gegenteiliger Angabe wurden Gruppen von 6 Tieren verwendet. Die statistische Signifikanz der Wirkung in der 24. Stunde ist zwischen Klammern angegeben, wo *:p < 0,05, **:p < 0,01 und ***:p < 0,001 bedeuten, gemäß einer Varianz-Analyse in Zusammenhang mit einem Test t von Student.

Die erfindungsgemäßen Produkte, sowie das Nicardipin als verwendete Referenz, wurden auch durch orale Verabreichung am perinephritischen, hypertensiven Hund untersucht. Bastard-Hunde von 20 bis 25kg oder Beagles von 10 bis 15kg wurden durch Umhüllen der zwei Nieren mit einer Cellophan-Folie gemäß der von I. H. Page (J. A. M. A., Vol. 113, Nr. 23, S. 2046-2048,1939)

beschriebenen Technik hypertensiv gestellt. Zehn bis zwölf Wochen nach dem Eingriff und nach der Vorbereitung der Tiere für die Messung wurden der systolische arterielle Druck und die Herzfrequenz mit Hilfe eines piezoelektrischen Meßfühlers und einer aufblasbaren Manschette (Apparatur: Apelex-BP recorder) gemessen. Die Produkte werden auf oralem Weg in Dosen von 3 mg/kg verabreicht und die Parameter 0,5,1, 2,4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Gabe gemessen.

Beispielsweise beobachtete man ein Absinken des systolischen arteriellen Druckes von 44,3 (±4,8) % für die Verbindung von Beispiel 11, wobei die Wirkungsdauer langer als 24 Stunden anhielt.

Das Nicardipin bewirkt einen systolischen arteriellen Druckabfall von 25,8 (± 17,6) %, wobei die Wirkungsdauer nicht langer als 6

Stunden anhielt.

Tabelle V

Antihypertensive Wirkung bei der spontan hypertensiven Ratte (orale Verabreichung)

Produkt

Dose (mg/kg)

% Veränderung des systolischen Druckes Wirkungsdauer ± Standardabweichung

Bsp. 1	30
Bsp. 2	10
Bsp. 2	30
Bsp. 3	30
Bsp. 4	30
Bsp. 5	30
Bsp. 6	Ka)
Bsp. 6	3
Bsp. 6	10(b)
Bsp. 6	30
Bsp. 7	30
Bsp. 8	30
Bsp. 9	30
Bsp. 10	30
Bsp. 11	3
Bsp. 11	10
Bsp. 11	30
Bsp. 12	10
Bsp. 13	3
Bsp. 13	10
Bsp. 14	10
Bsp. 15	10
Bsp. 16	3
Bsp. 17	3
Bsp. 17	10
Bsp. 18	3
Bsp. 18	10
Bsp. 19	3
Bsp. 19	10
Bsp. 20	3
Bsp. 20	10
Bsp. 21	3
Bsp. 21	10
Nicardipin	30
Nicardipin	10
Anmerkungen: (a)	: Mittel von 5 Tieren
(b)	: Mittel von 4Tieren

-54,1 ± 5,2 -44,3 ±14,8 -51,7 ±5,8 -36,4 ±13,3 -37 ±5 -43,6 ± 6,1 -19,1 ±10,4 -29,5 ±8,0 -50,1 ±3,4 -52,6 ± 6,4 -43,7 ± 6,6 -19,7 ±10,8 -30,8 ±7,7 -36,3 ±4,5 -36,3 ±11 -48,0 ±11,1 -57,4 ± 6,0 -47,8 ± 4,6 -29,3 + 9,1 -43,5 ± 7,0 -23,3 ±12,2 -36,0 ±11,3 -45,5 ± 7,0 -41,7 ±2,7 -46,8 ± 4,3 -29,7 ±13,0 -44,7 ±3,1 -13,4 + 7,7 -32,3 ±9,0 -9,0 ± 9,6 -21,3 ±9,4 -27,7 ±10,6 -41,0 + 9,3 -46,2 ± 6,8 -43,7 ± 4,7

8 bis >24(*) >24(*")

8 bis >24(*")

8 bis 8 bis

>24(*)

8 bis

>24(*)

8 bis >24("*)

8 bis

8 bis >24("*) >24("*)

8 bis

4 bis

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines unsymmetrischen, heterocyclischen Ester-Derivates der 1,4-Dihydro-pyridin-3,5-dicarbonsäure, ausgewählt aus der Gruppe, die umfaßt
a) die Ester der allgemeinen Formel I

R,

.R₁OOC

υυυ — -

"3

in der R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet,
gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Alkoxygruppen mit 1 bis 4
Kohlenstopffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano-, Nitro-, Hydroxy- oder Trifluormethylgruppen oder durch ein oder mehrere Halogenatome; R₃ und R₄, gleich oder
verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe oder ein Chloratom darstellen;

b) ihre optischen Isomeren und Diastereoisomeren, und

c) ihre entsprechenden Additionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Benzylidenacetoacetat der allgemeinen Formel Il

4-

in der R₁, R₃ und R₄ wie oben angegeben definiert sind, mit einem Aminocrotonat der allgemeinen Formel III

U'«i_o)C = CH - CO₉ - CH.

zur Reaktion bringt, in der R₂ wie oben angegeben definiert ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 1 Mol Benzyliden-acetoacetat der Formel Il mit etwa 1 Mol Aminocrotonat der Formel III in einem polaren organischen
Lösungsmittel, insbesondere einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, während einer Dauer von 1 bis 24 Stunden und bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung liegt, umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminocrotonat-Verbindung der Formel III erhalten wird durch
a) Reaktion eines Alkohols der allgemeinen Formel IV

HO-GHp

in der R₂ wie oben angegeben definiert ist, mit einer acetylierten Meldrum-Säure der Formel V

GH-