DD278793A5

DD278793A5 - Verfahren zur herstellung eines unsymmetrischen ester-derivates der 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeure

Info

Publication number: DD278793A5
Application number: DD87325139A
Authority: DD
Inventors: Jacques Robin; Didier Pruneau; Francois Bellamy
Original assignee: ��K@��@��@��@��k��
Priority date: 1986-04-02
Filing date: 1987-04-01
Publication date: 1990-05-16
Also published as: DE3770037D1; NO871339L; YU44714B; CN1015460B; DK161787D0; DK161787A; SU1586515A3; TNSN87043A1; FI86302C; FI871316A0; CN87102452A; NO167029B; ES2028886T3; AU590690B2; PT84560A; US4900833A; CS268828B2; FI871316A7; JPS6317883A; ZA872258B

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung eines unsymmetrischen Ester-Derivates der 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeure, die aufgrund ihrer antihypertensiven Wirkung als Arzneimittel verwendet werden koennen. Erfindungsgemaess werden Ester-Derivate der allgemeinen Formel I hergestellt, worin beispielsweise,R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe bedeutet u. a.;R3und R4 gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe oder ein Chloratom, ihre optischen Isomeren und Distereoisomeren sowie ihre entsprechenden Additionssalze. Formel (I)

Description

R₁OOC

(IX),

in saurem Medium erhalten wird, in der R₁, R₃ und R₄ wie angegeben definiert sind und R'₂ und R₃ jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 1,4-Dithydropyridin-3,5-dicarbonsäure mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antihypertensiver Wirkung.

Charakteristik dos bekannten Standes dor Technik

Die FR-Patentanmeldung Nr. 85-02412, hinterlegt im Namen der Anmelderin, beschreibt unsymmetrische, heterocyclische Ester der 1 ^-Dihydropyridin-S.B-dicarbonsäuren, die der allgemeinen Formel I₀

(I₀)

entsprechen, in der insbesondere Ri eine Alkylgruppe 1 bis4 Kohlenstoffatomen darstellt, η eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist und X' und Y' jeweils 0 oder S darstellen, wobei mindestens eines von X' und Y' von S verschieden ist, und RS und R'ä jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Phenylgruppe, Phenylgruppen oder Haloge^phenylgruppon bedeuten, oder auch zusammen eine spirocycloaliphatische Gruppe bilden.

Diese Produkte sind als vasodilatatorische Mittel geeignet und s h zeichnen sich unter den vom Stand der Technik her bekannte Produkten insbesondere durch ihreantihypertensorischen W'iKung und durch ihren Einfluß auf die kardialen, femoralen und koronaren Durchflußmengen aus.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Derivate der 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften gleicher Wirkungsrichtung.

Darlegung des Wesens dor Erfindung

Dur Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Derivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden neue Derivate der 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure zur Verfügung gestellt, bei denen die pharmakologischen Eigenschaften optimiert sind und die sich von den bekannten Verbindungen insbesondere durch ihre Struktur und ihre Aktivität auf oralem Wege unterscheiden.

Die neuen Derivate, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt werden aus der Gruppe, die umfaßt

a) die Ester der allgemeinen Formel I

^R2

GH.

in der R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano-, Nitro-, Hydroxy- oder Trifluormetliylgruppen oder durch ein oder mehrere Halogenatome; R₃ und R₄, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe oder ein Chloratom darstellen;

b) ihre optischen Isomeren und Diasteroisomeren, und

c) ihre entsprechenden Additionssalze.

Unter den Alkyl- und Alkoxygruppen, die bei der Definition der oben erwähnten Gruppen Rj und R₂ eine Rolle spielen, kann man insbesondere die Gruppen CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃I₂, C(CH₃J₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃I₂ und CC(CH₃I₃ nennen.

Unter den Halogenatomen, die erfindungsgemäß empfohlen werden, kann man die Atome von Fluor, Chlor und Brom nennen, wobei das bevorzugte Halogenatom das Chloratom ist.

Die bevorzugten Gruppen, die R₃ und R₄ zusammen mit dem Phenylkern, an den sie gebunden sind, bilden, sind die 3-Nitrophenyl- und die 2,3-Dichlorphenylgruppe.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I besteht in der Ketalisierung, gemäß der man ein geschütztes oder nicht geschütztes Diol der allgemeinen Formel VII,

R₁OOO

H₃C

OH GOO-CH₂-CH-CH₂OH

CH,

in der R,, R₃ und R₄ wie oben angegeben definiert sind, mit einem Pipendinon der allgemeinen Formel VII

(VIII),

in der R₂ wie oben angegeben definiert ist, zur Reaktion bringt.

Das Diol der Forme! VII kann in geschützter Form verwendet werden, beispielsweise in Form der substituierten oder nicht substituierten Methylether oder Ethylether, des Silylethers, des Esters, des Carbonats, des Acetals, wie beispielsweise Acetanilid, des Cyclopentylidens, des Cyclohexylidens oder des Benzylidens und des cyclischen Ortho-Esters.

Vorteilhafterweise bringt man etwa I Mol der Verbindung der Formel VII mit etwa 1 Mol der Verbindung der Formel VII in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Benzen, den Xylenen, Toluen oder deren f/iischungen, zur Reaktion, in Anwesenheit einer Mineralsäure, wie beispielsweise Schwefelsäure oder Salzsäure, oder einer organischen Säure, wie beispielsweise para-Toluensulfonsäureodei Benzensulfonsäure, während einer Dauer von 1 bis 12 Stunden und bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsmdiums liegt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel VII kann nach einer an sich bekannten Methode hergestellt.werden, insbesondere durch Öffnen des Dioxolan-Ringes einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

R₁OOC

(IX),

in der R₁, R₃ und R₄ wie oben angegeben definiert sind und RJ und R₃ jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, im sauren Medium.

In nicht einschränkender Art und Weise wurde in der nachfolgenden Tabelle III eine gewisse Anzahl von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zusammengestellt.

Tabelle III

.R,

H₃COOO

Beispiel

R₄ F(⁰G)

-GH,

3-NO,

H 87

H 89

-OH.

3-NO,

H 62 bis 76(a)

H 65 bis 85(a)

3-NO,

H 65 bis 85(a)

3-NO,

H 70 bis 95(a)

H 95 bis 115(a)

-0-

NO,

3-NO₂ H 70 bis 93(a)

3-NO₂ H 85 bis 108(a)

CN

3-NO₂ H 115

Gl

3-NO₂ H 75 bis 80(a)

Beispiel

R₄ F(⁰O

3-NO₂ H 65 bis 95(a) 3-NO₂ H 62 bis 110(ä)

01

3-NO₉ H 75 bis 85(a) 3-NO₂ H 102 bis 114(a) 3-NO₂ H 80 bis 95(a)

2-Cl 3-Cl 100

Anmerkungen: (a) Diese Produkte besitzen keinen eindeutigen Schmelzpunkt. Das Schmelzen erstreckt sich über den genannten Bureich (b) Schaum

Die enantiomeren Isomeren und Diastereoisomeren können aus den entsprechenden Razematen nach einer an sich bekannten Methode getrennt werden, insbesondere durch fraktionierte Kristallisation, durch Spaltung oder andere Verfahren.

Die erfindungsgemäßen Enantiomeren können auch nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist,

daß man

a) ein Dithydropyridin der allgemeinen Formel X

in der R₁, R₃ und R₄wie oben angegeben₍definiert sind und das mit * bezeichnete Kohlenstoffatom die R- oder die S-Konfiguration aufweist, mit Carbonyldiimidazol zur Reaktion bringt

b) ohne das gebildete Zwischenprodukt zu isolieren, die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung der Einwirkung eines Alkohols der allgemeinen Formel IV

HO - GH,

Cp"

in dei R₂ wie oben angegebBn_tdefiniert ist und das mit * bezeichnete Kohlenstoffatom die R- oder die S-Konfiguration aufweist, unterzieht, um eine Verbindung der allgemeinen Formel Xl

R₁OOC

COO - CH,

CH₂OCH₂CH₃

zu erhalten, in der R₁, R₂, R3 und R₄wie oben angegeben₍definiert sind und die mit * bezeichneten Kohlenstoffatome eine R- oder eine S-Konfiguration aufweisen, und

c) die Verbindung der allgemeinen Formel Xl im sauren Medium behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel Γ

R₁OOC

zu erhalten, in der R₁, R₂, R₃ und R₄ wie oben angegeben definiert sind und mit * bezeichneten Kohlenstoffatomen eine R- oder eine S-Konfiguration aufweisen.

Vorteilhafterweise bringt man etwa 1 Mol der Verbindung der Formel X mit etwa 1 Mol Carbonyldiimidazol in einem inerten organischen Lösungsmittel (insbesondere Dimethylformamid, Dimethylacetatamid oder Dimethylsulfoxid) während einer Dauer von 0,5 bis 4 Stunden und bei einer Temperatur, die zwische der Umgebungstemperatur (15-20°C) und etwa 8O⁰C liegt, zur Reaktion, gibt anschließend etwa 1 Mol der Verbindung der Formel IV und etwa 1 Mol einer starken organischen Base, insbesondere 1,8 Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en,1,5-Diazabicyclo(4.3.0)non-5-en oder 4-Dimethylaminopyridin) hinzu und erhitzt die Reaktionsmischung während einer Dauer von 1 bis 10 Stunden auf eine Temperatur zwischen etwa 4O⁰C und etwa 150X. Dann isoliert man in gewöhnlicher Art und Weise die Verbindung der allgemeinen Formel Xl, die man anschließend im stark sauren Medium (insbesondere N-Salzsäure) in einem organischen Lösungsmittel (insbesondere den Ketonen) behandelt, um eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel I' zu erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach dem Fachmann bekannten klassischen Methoden in ihre Salze überführt werden. Man bevorzugt insbesondere die Additionssalze, die mit biologisch akzeptablen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure, erhalten wurden. Erfindungsgemäß empfiehlt man eine therapeutische Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, die durch die Jerivate der oben genannten allgemeinen Formel I, ihre enantiomeren Isomeren, ihre üiastereoisomeren und ihre Additionssalze gebildet wird, in VerL^!ndung mit einem physiologisch akzeptablen Trägerstoff umfaßt.

Selbstverständlich ist der Wirkstoff in einer derartigen Zusammensetzung in einer pharmazeutisch wirksamen Menge vertreten. Erfindungsgemäß empfiehlt man ebenfalls die Verwendung einer Substanz, die ausgewählt wurde unter a) den Derivaten der Formel I, b) ihren enantiomeren Isomeren und ihren Diastereoisomeren und c) ihren nicht toxischen Additionssalzen, zur Herstellung eines antihypertensori.'chen Medikaments, das in der Human-Therapeutik zur Anwei dung bei Hypertension und kardialer Insuffizienz bestimmt ist.

Andere Vorteile und Merkmale der Erfindung werden besser beim Lesen der folgenden Herstellungsbeispiele und anhand der Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen hervortreten. Die Gesamtheit dieser Bestandteile ist keineswegs einschränkend und wurde nur als Beispiel angegeben. In den genannten Beispielen sind die Konfigurationen R und S in Übereinstimmung mit den Nomenklatur-Regeln der Chemical Abstracts bezeichnet.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.

Herstellung I

Herstellung des 3Oxo-butansäure-(8-aza-1,4-dioxa-8-phenyl-spiro(4,5)-decan-2-yl)-methylesters Man erhitzt eine Mischung von 19g (7,66 1CT² Mol) (8-Aza-1,4-dioxa-8-phenyl-spiro(4,5)-decan-2-yl)-methanol, 14,2g (7,66 · 10~² Mol) acetylierte Meldrumsäure (Verbindung der Formel V) und 200ml Toluen 3 Stunden lang unter Rückfluß.

Das Lösungsmittel wird dann verdampft und das erhaltene rohe Produkt mittels „Flash-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Toluen-Ethylacetat-Mischung (19:1, v/v) und anschließend mit einer Hexan-Acetan-Mischung (19:1, v/v) eluiert.

Man erhält 19,8g (Ausbeute: 78%) des erwarteten Produktes in Form eines gelben Öls.

NMR-Spektrum: 80MHzTMS (CDCI₃)

1,7-2(4H, m); 2,26 (3H, s); 3,2-3,45 (4H, m); (2H, s);3,6-4,5 (5H, m); 6,7-7,3 (5H, m).

Herstellung Il

Herstellung des Aminocrotonsäure-(8-aza-1,4-dioxa-8-phenyl-spiro(4,5)decan-2-yl)methyl3sters Man löst 19,8 (5,96 10~² Mol) des nach Herstellung I erhaltenen Produktes in 200ml Methanol. Dann leitet man 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 0°C und anschließend 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur einen über Kaliumhydroxid getrockneten, gasförmigen Ammoniak-Strom ein. Das Lösungsmittel wird dann verdampft und das erhaltene rohe Produkt mittels „Flash-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Hexan-Aceton-Mischung (19:1, v/v) und anschließend mit einer Hexan-Aceton-Mischung (9:1, v/v) eluiert. Man erhält 15g (Ausbeute: 75%) des erwarteten Produktes in Formeines blaß-gelben Öls.

NMR-Spektrum: 8OMHzTMS(CDCI₃)

1,7-2(m) und 1,89(s) (7H); 3,2-3,45 (4H, m) 3,5-4,5 (5H, m); 4,55(1 H, s); 6,7-7 (3H, m); 7,2-7,3 (2H, m).

Herstellung III

Herstellung des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitropheny^l)-pyridin-3,5 dicarbonsäure-methyl- und -(8-aza-1,4-dioxa-8-phenylspiro(4,5)decan-2-yl)-methylesters Beispiel 2

Man erhitzt eine Mischung von 14,7g (4,44 · 10~² Mol) des nach Hestellung Il erhaltenen Produktes, 11g (4,44 10~² Mol) S-Nitrobenzyliden-acetessigsäuremethylester und 300ml tert.-Butanol 4 Stunden lang unter Rückfluß. Dann wird das Lösungsmittel verdampf und das rohe Produkt mittels „Flash-Chromatographie" gereinigt. Indem man mit einer Hexan-Aceton-Mischung (19:1, v/v), anschließend mit einer Toluen-Isopropanol-Mischung (100:1, v/v) und dann mit einer Hexan-Aceton-Mischung (8:2, v/v) eluiert. Man erhält 5,7g (Ausbeute:25%) eines gelben Öls, das sich zu einem amorphen Schaum vom Schmelzpunkt 89 ⁰C verfestigt

NMR-Spektrum: 8OMHzTMS(CDCI₃) 1,8 (4H, m); 2,36 (6H, s); 3,3 (4H, m); 3,5-4,3 (8H, m); 5,11 (1H, s); 5,8 (1 H, s); 6,8-8,1 (9H, m).

Herstellung IV

Herstellung des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäüre-methyl-und-(8-aza-1,4-dioxa-8-phenylspiro(4,5)decan-2-yl)-methylesters

Beispiel 2

Man löst 2,03g (0,5 10~² Mol) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäuremethyl- und 1,2-dihydroxypropan-3-yl-ester in 10ml Methanol und setzt anschließend 0,96g (0,55 · 10~² Mol) N-Phenyl-4-piperidion, 20ml Toluen und 0,3g para-Toluensulfonsäure hinzu. Die Mischung wird 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, anschließend auf Umgebungstemperatur zurückgeführt und mit 100ml einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung hydrolysiert.

Dann wird das Reaktionsmedium dreimal mit den Anteilen von 30ml Ethylacetat extrahiert. Die erhaltenen organischen Phasen werden vereinigt und dreimal mit den Anteilen von 20ml Wasser gewaschen. Die erhaltene organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Das erhaltene Öl wird mittels „Flash-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Toluen-Isopropanol-Mischung (95:5, v/v) eluiert. Man erhält 15,5g (Ausbeute: 55%) des erwarteten Produktes in Form eines gelben Schaumes, dessen Chrakteristiken mit denen des nach Herstellung III erhaltenen Produktes identisch sind.

Herstellung V

Herstellung des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dirarbonsäure-methyl- und -(8-aza-8-(4-chlor-phenyl)-1,4-dioxa-spiro(4,5)decan-methylesters

Beispiel 11

Man löst 2,03g (0,5 · 10~² Mol) i^-Dihydro^.e-dimethyl^-O-nitrophenyDpyridin-S.ö-dicarbonsäure-methyl- und -1,2-dihydroxy-3-propyl-ester in 10ml Methanol und setzt anschließend 1,15g (0,55 · 10~² Mol) N-(4-Chlorphenyl)-4-piperidinon 20 ml Toluen und 0,2 g para Toluensulfonsäure hinzu. Die Mischung wird 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, anschließend auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit 100ml einer wäßrigen, gesättigten Natriumcarbonat-Lösung hydrolysiert.

Dann wird das Reaktionsmedium dreimal mit den Anteilen von 30ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, dreimal mit den Anteilen von 20ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend wird das Lösungsmittel verdampft. Das erhaltene Öl wird mittels „Flash-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Toluen-Isopropanol-Mischung (95:5, v/v) eluiert. Man erhält 1,7g (Ausbeute: 57%) des erwarteten Produktes in Form eires kristallisierten Pulvers, das bei 145-150°C schmilzt.

NMR-Spektrum: 8OMHzTMS(CDDI₃)

1,8(4H, m); 2,36-2,38(6H, 2s); 3,26(4H, m); 3,5-4,4 (m), davon 3,64 (s) und 3,65 (s) (8H); 5,12 (1H, s); 5,85 (H, s); 6,6-8,1 (8H, m).

Herstellung VI

Herstellung von3-Oxobutansäure-(8-aza-8-(4-chlor-phenyl)-1,4-dioxa-spiro(4,5)d6can-2-yl)-methylester Man erhitzt eins Mischung von 3,5g (0,0122 Mol) (8-Aza-8-(4-chlorphenyl)-1,4-dioxa-spiro(4,5)decan-2-yl)-methanol, 2,95g (0,0159 Mol) acetylierte Meldrumsäure und 100ml Toluen eine Stunde lang unter Rückfluß. Anschließend wird das Lösungsmittel verdampft und das erhaltene Öl mittels „Flash-Chromatographie" gt; einigt, indem man mit einer Toluen-Ethylaceat-Mischung (8:2, v/v)eluiert. Man erhält 3,5g (Ausbeute: 78%) gelben Feststoff vom Schmelzpunkt 59°C.

NMR-Spektrum 80MHz TMS (CDCI₃)

1,65-2 (4H, m); 2,27 (3H, s); 3,1-3,4 (4H, m); 3,5 (2H, s); 3,6-4,5 (5.!, m); 6,83 (2H, d); 7,2 (2H, d).

Herstellung VII

Herstellung von Aminocrotonsäure-(8-aza-8(4-chlorphenyl)-1,4-dioxa-spiro(4,5)decan-2-yl)inethylester In eine Mischung von 3,5g (0,95 · 10~² Mol) 3-Oxobutansäure-(8-aza-8-(4-chlorphenyl)-1,4-dioxa-spiro(4,5)decan-2-yl)-methylester, 100ml trockenem Methylenchlorid und 5g Molekularsieb 4Ä leitet man bei Umgebungstemperatur 6 Stunden lang einen über Kaliumhydroxid getrockenten, gasförmigen Ammoniak-Strom ein und rührt das Reaktionsmedium anschließend 12 Stunden lang. Dann wird das Mole! ilarsieb abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Man erhält 3,06g kristallisiertes, gelbes Produkt vom Schmelzpunkt 6O⁰C (Ausbeute: 88%).

NMR-Spektrum 80MHz TMS (CDCI₃)

1,72-2 (m) und 1,91 (s) (7H); 3,1-3,4 (4H, m); 3,o-4,5 (5H, m); 4,56 (1 H, s); 6,75-6,90 (2H, d); 7,1-7,25 (2H, d).

Herstellung VIII

Herstellung des 1,4-Dirydro-2,6-dimethyl-4(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dinarbonsäure-methyl-und-(8-aza-8-(4-chlorphenyl)-1,4-dioxa-spiro(4,5)decan-2-yl)-methylesters

Man erhitzt eine Mischung von 3,1 g (0,85 · 10~² Mol) Aminocrctonsäure-(8-aza-8-(4-chlorphenyl)-1,4-dioxa-spiro(4,5)decan-2-yl)-mathylester, 2,1 g (0,85 10~² MollS-Nitrobenzylinden-acetessigsäure-methylesterund 100ml tert. Butanol 8 Stunden lang unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wird verdampft und das erhaltene rohe Produkt mittels „Flahs-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Toluen-Isopropanol-Mischung (95:5, v/v) und dann mit einer Hexan-Aceton-Mischung (8,2, v/v) eluiert. Mar, erhält 1,7 g (Ausbeute: 35% des erwarteten Produktes, dessen physikalische Chrakteristiken mit denen des nach Herstellur g verhaltenen Produktes identisch sind.

Herstellung IX

Herstellung des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4(3-nitropnenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-methyl- und -(8-aza-1,4-dioxa-8-phenylspiro(4,5)decan-2-yl)-methylesters

Beispiel 2

Man erhitzt eine Mischung von 0,22g (5 · 10~⁴ McI) M-Dihydro^.e-dimethyl^O-nitrophenyD-pyridin-S.ö-dicarbonsäuremethyl- und -(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)-methylester, 0,26g (1,5 10~² Mol) N-Phenyl-4-piperidinon, 8ml Toluan und 35mg para-Toluensulfonsäure 6 Stunden lang unter Rückfluß.

Die Reaktionsmischung wird dann mit einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung hydrolysiert. Das erhaltene Medium wird mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltenen organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Das erhaltene rohe Produkt wird dann mittels „Flash- · Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Toluen-Isopropanol-Mischung (98:2, v/v) eluiert. Man erhält 0,07 g (Ausbeute: 25%) des erwarteten Produktes, dessen physikalische Charakeristiken mit denen des nach Herstellung III erhaltenen Produktes identisch sind.

Herstellung X

Herstellung des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-methyl- und -{8-aza-1,4-dioxa-8-(4-hydroxyphenyl-spiro(4,5)decan-2-yl)-methylesters Beispiel 14

Gemäß der in Herstellung IV beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 6g (0,015 Mol) 1,4-Dihydro-2,6-di.^Tiethyl-4(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-methyl- und -i^-dihydroxypropan-S-yl-ester, 1,9g (0,01 Mol) N-(4-Hydroxyphenyl)-4-piperidinon und 0,5g para-Toluensulfonsäure in 30ml Butanol und 60ml Toluen nach 11 Stunden langem Erhitzen unter Rückfluß und zwei aufeinanderfolgenden „Flash-Chromatographie" mittels Elution mit einer Hexan-Aceton-Mischung (1:1, v/v) 2,2g (Ausbeute: 38%) des erwarteten Produktes in Form eines Schaumes. Fp = 10?°Cbis 114⁰C. NMR-Spektrum 80MHz TMS (CDCI₃) 1,7-2(4H, m); 2,37 (6H, s); 3,0-3,3 (4H, m); 3,63 und 3,64 (3H, ds); 3,6-4,5 (5H, m); 5,12 (1 H, s); 6,08 (1 H, s); 6,70 und 6,88(4H, dd); 7,25-8,15(4H, m).

Herstellung Xl

Herstellung des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-methyl- und -(8-aza-1,4-dioxa-8-(4-Methylphenyl)-spiro(4,5)decan-2-yl)-methylesters Beispiel 15

Gemäß der in Herstellung IV beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 2g (0,005 Mol)1,4-Dihydro-2,6-dimethyl^-O-nitrophenyD-pyridin-S.ö-dicarbonsäuremethyl- und -i^-dihydroxypropan-S-yl-ester, 1m 86g (0,01 Mol) N-(4-Methylphenyl)-4-piperidinon und 0,2g para-Toluensulfonsäure in 20ml Toluen und 10ml Butanol nach 24 Stunden langem Erhitzen unter Rückfluß und zwei aufeinanderfolgenden „Flash-Chromatographien" mittels Elution mit einer Hexan-Aceton-Mischung (6:4, v/v) und dann mit Ether 2,1 g (Ausbeute: 70%) des erwarteten Produktes in Form eines Schaumes, der in einem Bereich von 75-85T schmilzt

NMR-Spektrum: 8OMHzTMS(CDCI₃)

1,7-1,95(4H,m);2,26(3H,s);2,35(6H,2);3,05-3,3(4H,m);3,63(3H,s);3,6-4,5(5H,m); 5,12(1 H,s); 6,17(1 H,s); 6,8und7,07(4H, dd);7,2-8,15(4H, m).

Herstellung XII

Herstellung des 3-Oxo-butansäure-(8-aza-1,4-dioxa-8-(4-trifluormethylphenyl)-spiro(4,5)decan-2-yl)methylesters Man erhitzt eine Mischung von 4,75g (0,01b Mol) (8-Aza-1,4-dioxa-8-(4-trifluormethylphenyl)-spiro(4,5)decan-2-yl)-methanol, 3g (0,016 Mol) acetylierte Meldrumsäure (Verbindung der Formel V) und 50 ml Toluon 2 Stunden lang unter Rückfluß. Dann wird die Mischung auf Umgebungstemperatur zurückgeführt und Wasser zugegeben. Die organische Phase wird dekantiert, anschließend mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Man erhält 6g eines Öls.

NMR-Spektrum: 8OMHzTMS(CDCI₃)

1,5-2(4H, m); 2,27(3H, s); 3,3-4,6(m) + 3,5(s)(6H); 4-4,5(5H, m); 6,8-6,95(2H, d); 7,35-7,5 (2H, d).

Herstellung XIII

Herstellung von Aminocrotonsäure-(8-aza-1,4-dioxa-8-(4-trifluormethylphenyl)-spiro(4,5)decan-2-yl)methylester Man löst 6g (0,015 Mol) des in Herstellung XII erhaltenen Produktes in 100ml Cloroform. Dann leitot man in die erhaltene Lösung 3 Stunden lang einen Strom von gasförmigem Ammoniak ein und anschließend noch weitere 8 Stunden lang, nachdem man dem Reaktionsmedium ein Molekularsieb zusetzte.

Die Mischung wird filtriert und die erhaltene organische Phase eingedampft. Man erhält 6g Feststoff, der bei 122⁰C schmilzt.

NMR-Spektrum: 8OMHzTMS(CDCI₃)

1,7-2(m) + 1,9(s)(7H); 3,25-3,6(4H, m); 3,7-4,4(5H, m); 4,56(1 H, s); 6,8-6,95(2H, d); 7,35-7,5(2H, d).

Herstellung XIV

Herstellt ng eines i^-Dihydro^.e-dimethyl^O-nitrophenyll-pyridin-S.ö-dicarbonsäure-methyl- und -(8-aza-1,4-dioxa-8-(4-trifluorrrethylphenyl)-spiro(4,5)decan-2-yl)-methylesters

Eine Mischung von 6g (0,015 Mol) des in Herstellung XIII erhaltenen Produktes und 3,7g (0,015 Mol) 3-Nitrooenzylidenacetessigsäure-methylester in tert. Butanol wird eine Stunde lang unter Rückfluß gehalten. Anschließend wird das Lösungsmittel verdampft und das rohe Produkt mittels zweimaliger „Flash-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Toluen-Isopropanol-Mischung (9:1, v/v) und dann mit einer Toluen-Isopropanol-Mischung (19:1, v/v) oluiert. Man erhält

2,3g' (Ausbeute: 25%) eines Öls, das sich zu einem amorphen Schaum verfestigt, der seinerseits in einem Bereich von 65°C bis 95⁰C schmilzt.

NMR-Spektrum: 8OMHzTMS(CDCI₃)

1,8(4H, m); 2,36-2,38 (6H, ds); 3,4 (4H, m); 3,5-4,5(m) + 3,64(s) + 3,65(s) (8H); 5,12 (1H, s); 5,76 (1H, s); 6,7-8,1 (8H, m).

Herstellung XV

Herstellung des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-methyl- und -(8-aza-8-( 4-dichlorphenyl)-1,4-dioxa-spiro(4,5)-decan-2-ylj-methylester

Beispiel 16

Gemäß der in Herstellung IV beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 4,06g (10~² Mol) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäuremethyl-und-1,2-dihydroxy-propan-3-yl-ester und 2,44g (10~² Mol)N-(2,4-Dichlorphenyl)-4-piperidinon 5,6g (Ausbeute: 90%) des erwarteten Produktes, das in einem Bereich von 80 bis 95⁰C schmilzt.

NMR-Spektrum: 8OMHzTMS(CDCI₃)

1,87 (4H, m); 2,39 (6H, S); 3,05 (4H, m); 3,5-4,4(m) + 3,64(s) (8H); 5,12 (1 H, s); 5,99(1 H, s); 6,95-8,1(7H, m).

Herstellung XVI

Herstellung des 1,4-Dih/dro-2,6-dimethyl-4(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-methyl-und -i^-dihydroxypropan-S-ylesters

(Zwischenprodukt bei der obengenannten Herstellung IV)

In tinen Kolben von 250ml trägt man 11,1 g (2,48 · (10 ² Mol)1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-methyl- und -(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-methylesters, 50ml Methanol und 50ml 1 N-Salzsäure ein. Man rührt das Reaktionsmedium eine; Stunde lang bei einer Temperatur von 15-2O⁰C und neutralisiert anschließend mit NaHCO₃.

Dann verdampft man das Methanol ur d extrahiert mit 100ml Ethylacetat. Man wäscht die Ethylacetat-Phase mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet dann über MgSC₄, filtriert und dampft das Fittrat unter vermindertem Druck ein. Man sammelt den Eindampf-Rückstand (9,2g; Ausbeute: 91 %), der im wesentlichen aus 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-methyl und -1,2-dihydroxypropan-3-yl-ester besteht und in Form eines gelben Schaumes vom Schmelzpunkt 9O⁰C vorliegt.

NMR-Spektrum: 8OMHzTMS(CDCI₃)

1,73(1 H, s); 2,37(7H, s); 3,5 (2H, m); 3,6(3H,s); 3,8(1 H, m); 4,19(2H, m); 5,1 (1 H, s); 6,01(1 H, s); 7,3-8,03(4H, m).

Herstellung XVII

Herstellung des (R)-8-aza-1,4-dioxa-8-(4-chlorphenyl)-2i2-propenyloxymethyl)-spiro(4,5)decans Man erhitzt eine Mischung von 16g (0,075 Mol)N-(4-Chlorphenyl)-4-piperidinon, 1,6g para-Toluensulfonsäure und 70ml wasserfreiem Methanol unter Rückfluß. Wennsich das Ketal gebildet hat, setzt man 10g (0,075 Mol)(S)-3-(2-Propenyloxy)-1,2-propandiol hinzu. Dann destilliert man das Methanol ab und ersetzt es durch Toluen. Nach einer Stunde Reaktionszeit läßt man mit einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung. Die erhaltene Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft.

Das erhaltene rohe Produkt wird mittels „Flash-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Hexan-Aceton-Mischung (9:1, v/v) eluiert.

Man erhält 16g (Ausbeute: 75%) des reinen Produktes mit den folgenden physikalischen Charakteristiken:

NMR-Spektrum: 8OMHzTMS(CDCI₃)

1,7-2(4H, m); 3,1-3,4(4H, m); 3,5-4,5(7H, m); 5,05-5,45(2H, m); 5,75-6,2(1 H, m); 6,83(2H, d); 7,2(2H, d).

Drehvermögen: C-0,65 g/100 ml (Methanol)

(α)²,⁰ = -8,2 Schmelzpunkt: 4O⁰C

Herstellung XVIII

Herstellung des(S)-8-Aza-1,4-dioxa-8-(4-chlorphenyl)-2(2-propQnyloxymethyl)-spiro(4,5)decans In einer zur vorstehenden Herstellung analogen Art und Woise erhält man durch Reaktion des (R)-3-(2-Propenyloxy)1,2-propundiols mit dem Ketal das erwartete Produkt, dessen NMR-Spektrum und Schmelzpunkt mit denen des nach der vorstehenden Herstellung erhaltenen Produktes identisch sind

Drehvermögen: C = 0,65g/100ml(Methanol) (α)έ⁰= H 0,3

Herstellung XIX

Herstellung des (R)-8-Aza-2-hydroxymethy 1-1,4-dioxa-8-(4-chlorphonyl)-spirol(4,5)decans Man löst 20,2g (0,062 Mol) des in Herstellung XVII erhaltenen Produkts in einer Mischung von 450ml Aceton und 45ml Wasser.

Dann setzt man tropfenweise bei Umgebungstemperatur eine Mischung von 15,7g Quecksilberoxid und 18,5g Quecksilberchlorid in 110ml einer Aceton-Wasser-Mischung (10:1, v/v) hinzu. Das Reaktionsmedium wird eine Stunde lang gerührt, dann über Celit(Wz) filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Anschließend wird der Rückstand in Ether aufgenommen und mit einer wäßrigen Lösung von Kaliumiodid gewaschen. Der Ether wird verdampft und das erhaltene rohe Produkt mittels „Flash-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Toluen-Ethylacetat-Mischung (8:2, v/v)eluiert. Man erhält 16,3g (Ausbeute: 93%) des erwarteten Produktes in Form weißer Kristalle.

Drehvermögen: C = 0,46g/100ml (Methanol)

(α)έ° = -4,0 Schmelzpunkt: 125⁰C

Herstellung XX

Herstellung des (S)-8-Aza-2-hydroxymethyl-1,4-dioxa-8-(4-chlorphenyl)-spirol(4,5)docans In einer zur vorstehenden Herstellung analogen Art und Weise erhält man ausgehend von dem in Herstellung XVIII erhaltenen Produkt das erwartete Produkt mit den folgenden physikalischen Charakteristiken:

Drehvermögen: C = 0,46g/100 ml (Methanol)

(α)έ° = +4,9 Schmelzpunkt: 130⁰C

Herstellung XXI

Herstellung des N-(Ethoxymethyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-methyl-und-(8-aza-8-(4-chlorphenyl)-1,4-dioxy-spiro(4,5)docan-2-yl)-methylesters (R-(R", S"))

Man löst 2,925g (/,0075 Mol) (Rl-N-fEthoxymethyD-i^-dihydro^.e-dimethyl^-O-nitrophenyD-pyridin-S-methoxy-carbonyl-S-carbonsäure und 1,34g (0,0082 Mol) Carbonyldiimidazol in 50ml Dimethylformamid. Dann wird die Mischung eine Stunde lang auf eine Temperatur von 40⁰C erhitzt. Anschließend gibt man 2,13g (0,0075 Mol) des in Herstellung XX erhaltenen Produktes und 1,12 ml (0,0075 Mol) i.e-Diaza-bicyclolöAOl-undec^-en zu dem Reaktionsmedium. Die Mischung wird auf einer Temperatur von 100⁰C gehalten. Nach zwei Stunden läßt man erkalten und gießt die Mischung in 100ml Wasser. Das Medium wird dreimal mit 30ml Ethylacetat extrahiert. Die erhaltenen organischen Phasen werden zweimal mit 10ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft.

Das erhaltene rohe Produkt wird mittels „Flash-Chromatographie" gereinigt, indem man mit einer Toluen-Isopropanol-Mischung (97:3, v/v) eluiert.

Man erhält 4,8g (Ausbeute: 98%) eines Öls.

NMR-Spektrum: 80MHzTMS (CDCI₃)

1,23 (3H, t); 1,65-2 (4H, m); 2,56 (6H, s); 3,05-3,35 (4H, m); 3,47 (2H, q); 3,69 (3H, s, s); 3,50-4,40 (5H, m); 4,86 (2H, s',; 5,19 (1 H, s); 6,83 (2H, d); 7,19 (2H, d); 7,25-7,75 (2H, m); 7,8-8,1 \2H, m).

Herstellung XXII

Herstellung des 1 ADihydro^.edimethyl^-O-nitrophenyD-pyridin-S.ö-dicarbonsäure-methyl- und-(8-aza-8-(4-chlorpheny I)-1,4-dioxa-spiro(4,5)decan-2-yl)-methylesters(R-(R\ S")) Beispiel 17

Man löst 4,9g (0,0075MoI) des in Herstellung XXI erhaltenen Produktes in 120ml Aceton, 25ml N-Salzsäure und 10ml Wasser. Dann rührt man die Mischung 8 Stunden lang bei Umgebungsterr.pe, atur und gießt das Reaktionsmedium in 200ml einer wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung. Man extrahiert dreimal mit 50ml Ethylacetat. Die organischen Phasen werden zweimal mit 20ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Anschließend wird das erhaltene rohe Produkt über eine Chromatographie-Kolonne gereinigt, indem man mit Ethc eluiert. Man erhält 3g (Ausbeute: 67%) des erwarteten Produktes vom Schmelzpunkt 171⁰C

NMR-Spektrum: 500MHz TMS (CDCI₃)

1,82(4H,m);2,38(6H,d);3,26(4H,m);3,66(3H,s); 3,73(1 H, m);4,05(1H,m);4,10(2H,m); 4,32(1 H,m); 5,11 (1H,s); 5,87(1 H,s); 6,85 (2H, m); 7,19 (2H, m); 7,37 (1H, m); 7,66 (1H, m); 8,00 (1 H, m); 8,10 (1 H, m). Drehvermögen: C = 0,5g/100ml (Methanol) (a)ä°=+29,2

Herstellung XXIII

Herstellung des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäuremethyl-und-(8-aza-8-(4-chlorphenyl)-1,4-dioxa-spiro(4,5)decan-2-yl)-methylesters (S-(R", R"))

Beispiel 18

In einer zu den Herstellungen XXI und XXII analogen Art und Weise erhält man ausgehend von der (R)-N-(Ethoxymethyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-methoxy-carbonyl-5-carbonsäure und dem in Herstellung XIX erhaltenen Produkt das erwartete Produkt vom Schmelzpunkt 175⁰C.

NMR-Spektrum: 500MHzTMS (CDCI₃)

1,80(4H,m); 2,37 (6H,d); 3,25(4H,m); 3,58(1 H, m); 3,64(3H,s); 3,97(1 H,m);4,10(2H,m); 4,33(1 H, m); 5,10(1 H,s); 5,83(1 H,s); 6,85 (2H, d); 7,20 (2H, H); 7,38 (1 H, m); 7,P5 (1 H, m); 8,00 (1 H, m); 8,10 (1 H, m). Drehvercögen: C = O,4og/100ml (Methanol) (α)έ⁰=+14,6

Herstellung XXIV

Herstellung des 1 ADihydro^.e-dimethyl^-ß-nitrophenyll-pyridin-S.S-dicarbonsäure-methyl- und-(8-aza-8-(4-chlorphenyl)-1,4-dioxa-spirol(4,5)dean-2-yl-methylesters(S-(R^x, S")) Beispiel 19

In einer zu den Herstellungen XXI und XXII analogen Art und Weise erhält man ausgehend von der (S)-N-(Ethoxymethyl)-1,4-dihydro^.e-dimethyl^-O-nitrophenyll-pyridin-S-methoxy-carbonyl-B-carbonsäure und dem in Herstellung XIX erhaltenen Produkt das erwartete Produkt vom Schmelzpunkt 151-154⁰C

NMR-Spektrum: 500MHz TMS (CDCI₃)

1,81 (4H,m); 2,38(6H,d); 3,26(4H,m); 3,66(3H,s); 3,73(1 H, m); 4,05(1 H,m);4,10(1 H,m); 4,32(1 H,m); 5,11(1 H,s); 5,86(1 H,s); 6,84 (2H, m); 7,19 (2H, m); 7,37 (1 H, m); 7,66 (1 H, m); 8,10 (1 H, m); 7,99 (1 H, m). Drehvermögen: C = 0,5g/100ml (Methanol) (α)έ°=-23,0

Herstellung XXV

Herstellung des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsiure-methyl-und-(8-aza-8-(4-chlorphenyl)-1,4-dioxa-spiro(4,5)decan-2-yl)-methylesters(R-(R^x, R")) Beispiel 20

In einer zu den Herstellungen XXI und XXII analogen Art und Weise erhält man ausgehend von der (S)-N-(Ethoxymethyl)-1,4-dihydro^.e-dimethyl^-fS-nitrophenyD-pyridin-S-methoxy-carbonyl-ö-carbonsäure und dem in Herstellung XX erhaltenen Produkt das erwartete Produkt vom Schmelzpunkt 176-179⁰C

NMR-Spektrum: 50OMHzTMS(CDCI₃)

1,80 (4H, m); 2,37 (6H, d); 3,25 (4H, m); 3,59 (1H, s); 3,65 (3H, s); 3,97 (1H, m); 4,12 (2H, m); 4,33 (1H, m); 5,10 (1 H, s); 5,87 (1H, s); 6,84 (2H, m); 7,17 (2H, m); 7,38 (1H, m); 8,00 (1H, m); 8,10 (1 H, m)

Drehvermögen: C = 0,4g/100ml (Methanol) (α)έ°=-10,9

Herstellung XXVI

Herstellung des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäuremethyl-und-(8-aza-8-(4-chlorphenyl)· 1,4-dioxa-spiro(4,5)decan-2-yl)-methylesters Beispiel 21

Gemäß der in Herstellung VIII beschriebenen Verfhrensweise erhält man ausgehend von 2,73g (0,01 Mol) 2,3-Dichlorbenzylidenacetessigsäuiömethylester, 3,66g (0,01 Mol) Aminocrotonsäure-ie-aza-e^-chlorphenyO-IAdioxaspiro(4,5)-decan-2-yl)-methylester und 30ml tert. Butanol, nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluß, einer ersten „Flash-Chromatographie" mittels einer Ether-Hexan-Wirkung (1:1, v/v) und dann einer zweitsn „Flash-Chromatographie" mittels Ether als Eluent, und nach Rekristallisation in Ethano¹.. 2,6g (Ausbeute: 42%) des erwarteten Produktes vom Schmelzpunkt 100⁰C. NMR-Spektrum: 80MHTMS(CDCI₃)

1,77 (4H, m); 2,31 (6H, d); 3,25 (4H, m); 3,40-4,40 (5H, m); 3,60 (3H, s); 5,44 (1 H, s); 5,74 \'. H, s); 6,80 (2H, d); 7,13 (2H, d); 7,00-7,40 (3H,m).

In der nachfolgenden Tabelle IV wurde eine gewisse Anzahl der nach der Verfahrensweise von Herstellung III erhaltenen Produkte aufgeführt. Das verwendete Lösungsmittel ist tert. Butanol und die Reaktionstemperatur ist die Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Es wurden die Masse der an der Reaktion beteiligten Produkte, die Reaktionsdauer, die verwendete Reinigungsmethode, die Masse des erfindungsgemäß enthaltenen Produktes der Formel I, die Ausbeute der Reaktion sowie das NMR-Spektrum des erwarteten Produktes angegeben.

Tabelle IV	Amino-	Nitrobenzyliden-	Dauer	Reinigungsmethode	erhaltene	Aus	NMR-Spektrum
Bei	crotonat	acetoacetatll	(Std.)		Masse (g)	beute
spiel	in (α)	(g)
	2,5	1,8	2,5	4„Flash-Chromato-	2,1	50	1,7(4H,m);2,5
1				graphie'			(m) + 2,36(s)
				Toluen/EthylacRtat			(10H); 3-4,3 (m) +
				(8:7)v/v			3,6(s) + 3,5(s)(10H);
				Toluen/Isopropanol			5,1(1H,s);6,ü
				(19:1)v/v			(1H, s) 7,2-8,08
							(9H,m)
				Toluen/Isopropanol
				(9:1)v/v
				Toluen/Ethylacetat
				Triethylamin (80:5:5)
				v/v/v

Bei- Amino- Nitrobenzyliden- Dauer spiel crotonat acetoacetat Il (Std.) IM ((J) (g)

Reinigungsmethode

erhaltene Masse (g)

Ausbeute

NMR-Spektrum

5,2

4,8

6,4

4,4

5 7

4,4

6 9

6,5

15,4 10,5

8 10,46 7,2

3,96

3,1

2,5

3,7

4,4

2,5 2„Flash-Chromatogra- 3,9

Chloroform/Methanol (50:1)v/v

Toluen/Isopropanol Triethylamin(190:10:1)

„Flash-Chromatogia- 6

Hexan/Aceton (7:3) v/v

„Flash-Chromatogra- 2,5

Hexan/Aceton (7:3)

1 2„Flash-Chromatogra- 2,5 18

Hexan/Aceton (7:3) v/v Ether

12 3„Flash-Chromatogra- 3,3 13

Hexan/Aceton (7:3)

Toluen/Isopropanol (20:1)v/v

Hexan/Aceton

(6:4)v/v 10 4„Flash-Chromatogra- 3,7 22

Toluen/Isopropanol (98:2)v/v

Toluen/Isopropanol (97:3)v/v

Ether/Aceton (1:1) v/v 4 3„Flash-Chromatogra- 4,1 42

Toluen/Isopropanol (98:2)v/v

Ether/Aceton (1:1)

v/v 3 2„Flash-Chromatogra- 3,1 60

Toluen/Isopropanol (98:2)v/v

Ether 1 2„Flash-Chromatogra- 2,3 25

Toluen/Isopropanol

(9:1)v/v 1 2-Flash-Chromatogra- 1,5 24

Toluen/Ethylacetat

Hexan/Aceton (3:1)v/v

1,76(4H,m);2,49(m) 2,34 (s) +2,3 (s) (13H);3,65(3H,s); 3,5-4,4 (5H,m); 5,11(1H,s)6,06(1H,s) 7,2-8,08 (4 H, m)

1,83 (4H,m); 2,36 (6H,s);

3,16(4H,m);3,63(3H,s);

3,64 (3H,s); 3,7 (3H,s);

3,5-4,4(5H,m);5,12

(1H,s);5,89(1H,s);

6,7-8,1 (8H,m)

1,85 (4H,m); 2,36+ 2,38

(6H,ds);3,17(4H,m);

3,5-4,4 (m) +3,64 (s)+ 3,83

(s)+ 3,87 (s) (14H); 5,12

(1 H, s); 5,85(1 H, s);

6,4-8,1 (7 H, m)

1,8(4H,m); 2,36+ 2,38

(6H,ds);3,2(4H,m);

3,5-4,5 (m) +3,60 et 3,65

(ds)(8H); 5,11(1 H,s);

(1 H, s); 6,8-8,1 (8H,m)

1,66(4H,m); 2,33et2,35

(6H,ds);3,5-4,.'.Mm)

(s) (12 H);

5,1 (1H,s); 6,21.1 H, s)

7,3-8,1 (9 H, m)

1,9 (4 H, m); 2,37 et 2,39 (6H,ds);3,28(4H,m); 3,5-4,5 (m)+ 3,64 (ds) (8H), 5,19(1 H, s); 5,95(1 H, s); 7-8,1 (8H,m)

1,78 (4 H, m); 2,36 et 2,39 (6H,ds);3,2-4,2(12H,m); 5,12 (1 H, s); 6,07(1 H, s); 6,6-8,14(8H,m)

1,77 (4H, m); 2,36 et 2,38

(6 H, ds); 3,2-4,4 (m); 3,64

et3,65(ds)(12H);5,11

(1H,s); 6,05(1 H,s); 6,6-8,1

(8H,m)

1,8 (4H, m); 2,36et 2,38

(6H,s); 3,4 (4 H, m); 3,5-4,5

(m) +3,64 und 3,65 (ds)

(8H);

5,12(1H,s);5,76(1H,s);

6,7-8,1 (8 H, m)

1,5-1,95 (4H,m); 2,37

(6H,s);3,1-3,45(m,4H);

3,5-4,4 (m) +3,64 (s> (8H);

5,13(1H,s);

6,04(1H,s);7-3,15(8H,m)

Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte wurde durch orale Verabreichung an 12 bis 16 Wochen alten Ratten mit spontanem Bluthochdruck ermittelt. Der systolische arterielle Druck wird durch Plethysmographie gemessen und die Herzfrequenz ausgehend vom Druckverlauf erhalten. Die untersuchten Verbindungen werden auf oralem Weg verabfolgt. Die erhaltenen maximalen antihypertensiven Wirkungen sind in der nachfolgenden Tabelle V verzeichnet. Außer bei gegenteiliger Angabe wurden Gruppen von 6 Tieren verwendet. Die statistische Signifikanz der Wirkung in der 24.Stunde ist zwischen Klammern angegeben, wo*:p < 0,05,^xx:q < 0,01 und^xxx:p < 0,001 bedeuten, gemäßeiner Varianz-Analyse in Zusammenhang mit einem Test t von Student.

Die erfindungsgemäßen Produkte, sowie das Nicardipin als verwendete Referenz, wurden auch durch orale Verabreichung am perinephritischen, hypertensiven Hund untersucht. Bastard-Hunde von 20 bis 25kg oder Beagles von 10 bis 15kg wurden durch Umhüllen der zwei Nieren mit einer Cellophan-Folie gemäß der von I. H. Page (J. A. M. A., Vol. 113, Nr. 23, S. 2046-2048,1939) beschriebenen Technik hypertensiv gestellt. Zehn bis zwölf Wochen nach dem Eingriff und nach der Vorbereitung der Tiere für die Messung wurden der systolische arterielle Druck und die Herzfrequenz mit Hilfe eines piezoelektrischen Meßfühlers und einer aufgeblasenen Manschette (Apparatur: Apelex-BP recorder) gemessen. Die Produkte werden auf oralem Weg in Dosen von 3mg/kg verabreicht und die Parameter 0,5,1,2,4,6,8 und 24 Stunden nach der Gabe gemessen.

Beispielsweise beobachtete man ein Absinken des systolischen arteriellen Druckes von 44,3 (±4,8) % für die Verbindung von Beispiel 11, wobei die Wirkungsdauer länger als 24 Stunden anhielt.

Das Nicardipin bewirkt einen systolischen arteriellen Druckabfall von 25,8 (± 17,6) %, wobei die Wirkungsdauer nicht länger als 6 Stunden anhielt.

Tabelle V

Antihypertensive Wirkung bei der spontan hypertensiven Ratte (orale Verabreichung)

Produkt

Dose (mg/kg)

% Veränderung des systolischen Druckes ± Standardabweichung

Wirkungsdauer

Bsp.1	30
Bsp. 2	10
Bsp. 2	30
Bsp. 3	30
Bsp. 4	30
Bsp. 5	30
Bsp. 6	Ka)
Bsp. 6	3
Bsp. 6	10(b)
Bsp. 6	30
Bsp. 7	30
Bsp. 8	30
Bsp. 9	30
Bsp. 10	30
Bsp. 11	3
Bsp. 11	10
Bsp. 11	30
Bsp. 12	10
Bsp. 13	3
Bsp. 13	10
Bsp. 14	10
Bsp. 15	10
Bsp. 16	3
Bsp. 17	3
Bsp. 17	10
Bsp. 18	3
Bsp. 18	10
Bsp. 19	3
Bsp. 19	10
Bsp. 20	3
Bsp. 20	10
Bsp. 21	3
Bsp. 21	10
Nicardipin	30
Nicardipin	10

-54,1 ± 5,2 -44,3 ±14,8 -51,7 ±5,8 -36,4 ±13,3 -37 ±5 -43,6 ±6,1 -19,1 ±10,4 -29,5 ±8,0 -50,1 ±3,4 -52,6 ±6,4 -43,7 ±6,6 -19,7 ±10,8 -30,8 ± 7,7 -36,3 ±4,5 -36,3 ±11 -48,0 ±11,1 -57,4 ±6,0 -47,8 ±4,6 -29,3 ±9,1 -43,5 ± 7,0 -23,3 ±12,2 -36,0 ±11,3 -45,5 ±7,0 -41,7 ±2,7 -46,8 ± 4,3 -29,7 ±13,0 -44,7 ±3,1 -13,4 ±7,7 -32,3 ±9,0 -9,0 ±9,6 -21,3 ±9,4 -27,7 ±10,6 -41,0 ±9,3 -46,2 ± 6,8 -43,7 ±4,7

8 bis >24C) >24(^xxx)

8 bis

> 24Γ") >24Π

8 bis 8 bis

> 24(^xxx)

>24D >24(^x)

> 24Γ)

8 bis

> 24(^xxx) >24(^xxx)

> 24(^x") >24(^xxx)

> 24(^x) >24(^xxx)

> 24(^x) >24(^x) >24(^x)

8 bis >24(^xxx) 8 bis

> 24(^xxx)

8 bis

> 24(^xxx)

8 bis 4 bis

Anmerkungen: (t): Mittel von 5 Tieren (L): Mittel von 4 Tieren

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines unsymmetrischen Ester-Derivates der 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure der allgemeinen Formel I

R-OOC

i_%n der R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano-, Nitro-, Hydroxy- oderTrifluormethylgruppen oder durch ein oder mehrere Halogenatome;

R₃ und R₄, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe oder ein Chloratom darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Diol der allgeimenen Formel VII

R,

R₁OOC

R,

OH I COO-CH₂-CH-CH₂OH

VII

in der R₁, R₃ und R₄ wie oben angegeben definiert sind, mit einem Piperidinon der allgemeinen Formel VIII

VIII

zur Reaktion bringt, in der R₂₍wie oben angegeben^efiniert ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zwei OH-Funktionen des Diols der Formel VII geschützt sind.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 1 Mol Diol der Formel Il

(Z /V-CH-C(COCH₃)CO₂R₁

in der R₁, R₃ und R_4|wie oben angegeben,definiert sind, mit etwa 1 Mol Piperidinon der Formel VIII in einem polaren Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Mineralsäure oder organischen Säure, während einer Dauer von 1 bis 12 Stunden und bei einet Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung liegt, umsetzt. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Diol der Formel VII durch Öffnen des Dioxolanyl-Ringes einer Verbindung der allgemeinen Formel IX