DD263531A5 - Verfahren zur herstellung von verbrueckten bicyclischen imidverbindungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer verbrueckten bicyclischen Imidverbindung. Eine Reihe verbrueckter bicyclischer Imid-Verbindungen mit einer 4-&4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl!butyl-Gruppe, die an den Imid-Stickstoff gebunden ist, sind fuer die Linderung der Symptome von Angstzustaenden und Depressionen in Menschen verwendbar.
Description
mit einem Amin mit der Formel
NH2-
.-N N —
4UV
umgesetzt wird.
2. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren ausgeführt wird, indem im wesentlichen äquimolare Mengen des Anhydrids und des Amins auf eine Temperatur von 90 bis 16O0C erhitzt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Anhydrid und das Amin in einem reaktionsinerten Solvens erhitzt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das reaktionsinerte Solvens ein Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin oder ein Methyl- oder Ethylether von Ethylenglycol, Prop.ylenglycol oder Diethylenglycol ist.
5. Verfahren nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R1 CH3 ist, R2 H ist, R3 H is;, X CH2CH2 ist und Y C(CH3J2 ist.
6. Verfahren nacH Rinem beliebigen der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die rechtsdrehenden Isomeren von 3-(4-(4-(2-Pyrimidinylj-1-piperazinyl)butyl)-1,8,8-trimethyl-3-azabicyclo(3.2.1)octan-2,4-dion herstellt.
Di6 vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bicyclischen Imidverbindungen.
Angstzustände und Depressionen sind verbreitete Leiden, die hei einem beträchtlichen Teil der menschlichen Bevölkert .ng j <
Störungen verursachen. Sowohl AngsUustände als auch Depressionen können entweder als akute oder als chronische Krankheitszustände auftreten, und in rmnchen Patienten können diese K.rankheitszustär.de nebeneinander vorkommen Es ist seit vielen Jahren bekannt, daß die Symptome von Angctzuständen und Depressionen in Menschen häufig durch die Verabreichung von bestimmten chemischen Substanzen gelindert werden können. Diesbezüglich werden Verbindungen, die zur Behandlung von Angstzustäriden einijosetzt werden, Mittel gegen Angctzustände oder Anxiolytica genannt, wähvend Verbindungen, die zur Behandlung von Depressionen eingesetzt werden, normalerweise als Antidepressiva bezeichnet werden.
In der modernen medizinischen Praxis sind eine in großem Umfang eingesetzte Klasse von Anxiolytica die Benzodiazepine, z. B.
Diazepam, und gebräuchliche Antidepressiva sind die sogenannten „Tricyclica", z. B. Imipramin. Benzodiazepine besitzen jedoch zusätzlich zu ihren angstlösenden Eigenschaften auch noch sedative Eigenschaften. Darüber hinaus zeigen tricyclische Antidepressiva häufig unerwünschte cardiovaskuläre und anticholinerge Nebenwirkungen.
Bestimmte Glutarimid- und Succinimid-Verbindungen, die am Stickstoff durch eine (4-AryM-piperazinyl)alky!- oder eine (4-Heteroaryl-1-piperazinyl)alkylqruppo substituiert sind und beruhigende, angstlösende und/ode/ antier.ietische Eigenschaften besitzen, sind aus den US-Patenten Nr.3.717.634,3.907.801,4.182.763,4.423.049,4.607.303,4.562.255 und 4.543.355 bekannt.
Korgaonka et al., J. Indian Chem. Soc, 60,874 (1983) offenbarten eine Anzahl von N-(3-(4-Aryl-1-piperazinyDpropyDcampherimiden, die bei Mäusen sedative Eigenschaften gezeigt haben sollen.
Ziel der Erfindung
Demzufolge besteht ein Bedarf an neuen pharmakologischen Mitteln für die Behandlung von Angstzuständen und Depressionen. Insbesondere besteht ein Bedarf an anxiolytischen Mitteln, die keine sedativen Wirkungen besitzen, d. h., es besteht ein Bedarf an Anxiolytica, die Selektivität in ihrer Wirkung zeigen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von verhrückten Acyclischen Imidverbindungen zur Verfugung zu stellen.
Diese Erfindung bezieht sich auf neue chemische Verbindungen, die angstiösende und antidepressive Eigenschaften besitzen. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen verbrückte bicyclische Imidverbindungen mit der Formel
• Y N-(CH0) ,-N N <C
2'4 " \ 7 (D
und deren pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze, worin R' und R2 jeweils aus der aus H und CH3 bestehenden Gruppe ausgewählt sind, R3 aus der aus H und F bestehenden Gruppe ausgewählt ist und entweder
(a) X au3 der aus CH2, CH2CH2 und CH2CH2CH2 bestehenden Gruppe ausgewählt ist und Y am der aus CH2, CH(CH3), C(CH3J2, C(CH2I4 und CHjCH2 bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
oder (b) X auo der aus CH=CH, CH2CH(CH3) und CH2C(CH3I2 bestehenden Gruppo ausgewählt ist und Y CH2 ist. Demzufolge stellt die Erfindung (i) die neuen Verbindungen mit der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze, (H) ein Verfahren zu Lindern der Symptome von Angstzuständen in einem Menschen, welches das Verabreichen einer Verbindung mit der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssaizes hiervon an diesen Menschen umfaßt, (Hi) ein Verfahren zum Lindern der Symbtome von Depressionen in einem Menschen, welches das Verabreichen einer Verbindung mit der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalzes hiervon an diesen Menschen umfaßt, und (iv) pharmazeutische Zusammensetz ingen, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und einer Verbindung mit der Formel! oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz davon enthalten, zur Verfugung. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen mit der Formel I umfaßt diejenigen Verbindungen, in denen R3 Wasserstoff ist und X CH2CH2 ist. Besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb dieser bevorzugten Gruppe sind diejenigen, in denen R1 Methyl ibt, R2 Wasserstoff ist und Y C(CH3I2 ist. Eine ganz besonders bevorzugte einzelne erfindungsgemäße Verbindung ist das rochtsdrehende Isomere von 3 (4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1 -piperazinyl]butyl)-1 ,e.e-trimethyl-S-azabicycloia^.i ]octan-2,4-dion. Di? Verbindungen dies jr Erfindung sind die Verbindungen mit der Formel I und Salze hiervon. Gemäß einem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen mit der Formel I durch Umsetzen eines cyclischen Anhydrids mit der Formel Il mit dem erforderlichen Amin mit der Formel III hergestellt,
Jf1H ) —Ν N -'24, , \
\ I N--
worin R1, R2, R3, X und Y wie voranstehend definiert sind. Man läßt die Reaktion zwischen dem Anhydrid Il und dem Amin III üblicherweise ablaufon, indem man im wesentlichen äquimolare Mengen der beiden Verbindungen auf eine Temperatur von 90°C bis 160°C erhitzt, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig Ist. Die beiden Reaktionspartner werden gewöhnlich in einem rsaktionsinorten Solvens erhitzt; in denjenigen Fällen jedoch, in denen ein oder beide Reaktionspartner bei der Umsetzungstempnratur in geschmolzenem Zustand vorliegt(en)tkönnen die beiden Reaktanden ohne Solvens erhitzt werden. Ein reaktionsinertes Solvens ist ein solches, in dem mindestens einer der Reaktionsteilnehmer löslich ist und das mit keinem der EduKte oder dem Produkt mit der Formel I nachteilig interagiert. Typische reaktionsinerte Solventien, die eingesetzt werden können, umfassen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Decalin, und die Methyl- und Ethylether von Ethylenglykol, Propylenglykol und Diethylenglykol. Die Reaktion zwischen einem Anhydrid mit der Formel Il und einem Amin mit der Formel III wird normalerweise unter im Wesentlichen wasserfreien Bedingungen ausgeführt.
Die Reaktion zwischen einem Anhydrid mit der Formel Il und einem Amin mit der Formel III verläuft bei hohen Temperaturen rascher als bei niedrigeren Temperaturen, und sie vorläuft in Abwesenheit von Solvens schneller, als wenn sie in Lösung durchgeführt wird. So dauert in einem typischen Fall die Umsetzung einer Verbindung mit der Formel Il mit einer Verbindung mit der Formel III in einem reaktionsinerten Solvens bei etwa 120°C im allgemeinen mehrere Stunden, z.B. 12 bis 30 Stunden. Reaktionszeiten von nur etwa einer Stunde reichen jedoch aus, wenn Umsetzungstemperaturen von 220-2300C gewählt werden.
Wurde kein Solvens eingesetzt, erhält man die Verbindung mit der Formel I direkt. Wurde ein reaktionsinertes Solvens verwendet, wird die Verbindung mit der Formel I üblicherweise durch Abdampfen des Solvens gewonnen. Eine Verbindung mit der Formel I kann durch Standardverfahren wie Urr kristallisation und/oder Chromatographie gereinigt werden. Die Anhydride mit der Formel Il werden normalerweise durch Dehydratisierung der entsprechenden Dicarbonsäure mit dei Formel IV
R1
OOH
-COOH
IV
hergestellt, worin R1, R2, X und Y wie voranstehend definiert sind. Diese Dehydratisierung wird unter Standardbedingungen durchgeführt, die für diese Art der Umwandlung gut bekannt sind. Beispielsweise wird in einem typischen Verfahren eine Dicarbonsäure mi; der Formel IV einige wenige Stunden lang, z. B. zwei bis vier Stunden lang, in einem großen Überschuß Essigsäureanhydrid unter Rückfluß erhitzt. Entfernen der flüchtigen Substanze durch Einengen im Vakuum liefert dann das Anhydrid mit der Formel II.
Die Dicarbonsäure η mit der Formel IV sind entweder bekannte Verbindungen, die nach bekannten Verfahren hergestellt werden, oder sie sind Analoga zu bekannten Verbindungen die nach zu den bekannten Verfahren analogen Methoden hergestellt werden können. Verfahren, die man für das Herstellen von Dicarbonsäure mit der Formel IV verwenden kann, umfassen die Ozonolyse eines Olefins mit der Formel V, Oxidation eines Ketons mit der Formel Vl mit Salpetersäure und Oxidation eines Diketons mit der Formel VII mit Permanganat oder Periodat. Jede dieser Reaktionen wird nach in der Technik gut bekannten Verfahren durchgeführt.
X Y
,2 V
VI
2 VII
Für Herstellungsbeispielb von spezifischen Dicarbonsäuren mit der Formel IV (oder Niederalkv'estern davon, die mittels üblicher Hydrolyseverfahren in die Säuren überführt werden können) lassen sich herangehen: Journal of Organic Chemistry, 31,3438 (1969), Helvetica Chimica Acta, 53,2156 (1970) Journal of the American Chemical Society, 98,1810 (1976), Journal of Organic Chemistry, 44,1923 (1979), Australian Journal of Chemistry, 34,665 (1981) und Canadian Journal of Chemistry, 59,2848 (1981). Die Amine mit der Formel III werdon nach bekannten Verfahren hergestellt. Heranziehbar: US Patent Nr.4.423.049. Die Verbindungen mit der Formel I sind basisch, und sie bilden Säure-Additionssalze. Alle diese Salze befinden sich innerhalb das Rahmens dieser Erfindung, auch wenn es für die Verabreichung an einen Menschen notwendig ist, ein pharmazeutisch annehmbares Salz einzusetzen. Die Verbindungen mit der Formel I enthalten mehr als ein basischen Zentrum; als Folge können die- Säure-Additionssalze ein oder mehrere Moleküle einer salzbildenden Säure enthalten. Wenn mohr als ein Molekül einer satzbildenden Säure eingeführt wira, können die anionischen Gegenionen identisch oder unterschiedlich sein. Säure-Additionssalze einer Verbindung mit de' Formel I werden nach bekannten Verfahren hergestellt. In einem typischen Verfahren wird eine Verbindung mit der Formel I in einem inerten Solvens, das wäßrig, teilweise wäßrig oder nichtwäßrig sein kann, mit einer stöchiometrischen Menge einer passenden Säure vereinigt. Das Salz wird dann durch Abdampfen des Solvens, durch Filtration, falls das Salz spontan ausfällt, oder durch Ausfällen mit Hilfe eines Fällungsmittels und nachfolgendes Filtrieren isoliert. Typische Salze, die hergestellt werden können, schließen Sulfat-, Hydrochlroid-, Hydrobromid-, Nitrat-, Phosphat-, Citrat-, Tartrat-, Pamoat-, Sulfosalicylat-, Methansulfonat-, Bonzylsulfonat- und 4-Toluolsulfonat-Salze ein. Wie hier schon weiter oben angemerkt wurde, sind die Verbindungen mit der Formel I, in denen R1, R2, R3, X und Y wie voranstehend definiert sind, und deren pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze als Mittel gegen Angstzu3tände (Anxiolytica) aktiv. Diese Aktivität kann gezeigt und gemessen werden, indem man den gut bekannten Vogelschen Antikonflikt-Test anwendet. Siehe auch Vogel et al., Psychopharma cologia, 21,1 (1971). In einer typischen Abwandlung des Vogelschen Antikonflikt-Tests wird Gruppen von Ratten 48 Stunden lang das Wasser entzogen, und dann bietet man ihnen die Möglichkeit an, aus einem elektrisch geladenen Spender Wasser zu trinken. Die Häufigkeit, mit der die Ratten während eines 10 Minuten dauernden Zeitraums Wasser trinken (und deshalb außerdem einen elektrischen Schlag erhalten) wird an Ratten gemessen, die mit einer Testverbindung behandelt worden waren (bshandelte Ratten). Diose Häufigkeit wird mit der Häufigkeit verglichen, die man an Kontrollratten, d. h. Ratten, die die Testverbindung nicht erhalten hatten, beobachtete. Ein Anstieg der Häufigkeit, mit der die behandelten Ratten Wasser trinken, im Vergleich zu der Häufigkeit, mit der die Kontrollratten Wasser trinken, ist ein Anzeichen für angstlösende Aktivität der getesteten Verbindung.
Die angstlösede Aktivität der Verbindungen mit der Formel I und der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon macht diese für die Verabreichung an Menschen zur Linderung der Symptome von Angstzuständen wertvoll.
Die Verbindungen mit der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze besitzen sniidepressive Eigenschaften. Antidepressive Aktivität kann an Ratten mittels gut bekannter Verfahren gemessen werden. Siehe weiteres in Porsolt et al., European Journal of Pharmacology, 47,379 (1978).
Die antidopressive Aktivität der Verbindungen mit der Formel I und de r pnarmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze da von macht diese für die Verabreichung an Menschen zur Linderung der Symptome von Depressionen wertvoll. Eine Verbindung mit der Formel I oder eines von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen kann einem Menschen en ,veder allein oder, bevorzugt, in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, wie es der pharmazeutische Standardpraxis entspricht. Eir\e Verbindung k.<nn oral oder paranteral verabreicht werden, was die intravenöse und die intramuskuläre Gabe einschließt. Der bevorzugte Wt q der Verabreichung ist jedoch der orale. Außerdem wird in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung mit der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, das Gewichtsverhältnis von Träger zu aktivem Bestandteil normalerweise im Bereich von 20:1 bis 1:1 und bevorzugt von 10:1 bis 1:1 liegen. Jedoch wird im gegebenen Einzelfall das gewählte Verhältnis von Faktoren wie Löslichkeit des aktiven Bestandteils, in Betracht gezogener Dosierung und dem genauen Dosierungsschema abhängen.
Für die orale Anwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung kann die Verbindung beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln oder als wäßrige Lösung oder Suspension verabreicht werden. Sind es Tabletten für die orale Anwendung, umfassen die verwendbaren Träger Lactose und Maisstärke, und Gleitmittel wie Magnesiumstearat können zugesetzt werden. Für die orale Verabreichung in Form von Kapseln sind Lactose und getrocknete Maisstärke brauchbare Verdünnungsmittel. Wenn wäßrige Suspensionen für die orale Anwendung benötigt werden, kann der aktive Bestandteil mit Emulgatoren und Suspensionsmitteln vereinigt werden. Auf Wunsch lassen sich bestimmte Süß- und/üder Aromastoffe zusetzen. Für die intramuskuläre und die intravenöse Anwendung können sterile Lösungen des aktiven Bestandteils hergestellt werden, und der pH der Lösungen sollte in geeigneter Weise eingestellt und gepuffert werden. Für die intravenöse Anwendung sollte die Gesamtkonzentration der gelösten Stoffe unter Kontrolle gehalten werden, um das Präparat isotonisch zu machen.
Weni. cine erfindungsgemäße Verbindung am Menschen angewendet werden soll, wird der verschreibende Arzt die tägliche Dosis bestimmen. Im allgemeinen wird die Dosierung vom Alter, dem Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten
abhängon, wie auch vom Schweregrad der Patientensymptome. In den meisten Fällen wird jedoch eine wirksam Angstzustände
lindernde Menge und ein» wirksam Depressionen lindernde Menge einer Verbindung mit dor Formel I oder eines
pharmazeutisch annahmbaren Salzes davon im Bereich von 1 bis 300 mg pro Tag und vorzugsweise von 5 bis 100 mg pro Tag, in einzelnen oder geteilter. Dosen, liegen. Natürlich werden die aktiveren Verbindungen der Erfindung mit den geringeren Dosen eingesetzt werden, während die weniger aktiven Verbindungen im oberen Dosiorungsbereich ί ingesetzt werden. Außerdom wird, für eine bestimmte Verbindung, die wirksam Depressionen lindernde Menge üblicherweise größer als die wirksam Angstzustände lindernde Menge sein.
Die folgenden Beispiele und Herstellungsbeispiele sind einzig für die weitere Erläuterung vorgesehen. Für die Spektren der magnetischen Kernresonanz (NMR-Spektren) sind die Absorptionen in millionstel Teilen (ppm) der Verschiebung zu tieferem Feld gegenüberTetramethylsilan angegeben.
Rechtsdrehendes Isomeres «υπ S-f^H-IZ-PyrimidinyD-i-piperazinyllbutyD-i.e.S-trimethyl-S-azabicycloia.a.iloctan^Adlon Eine Lösung aus 1,79g (7,6mmol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)piperazin und 1,37g (7,5mmol) d-Camphersäureanhydrid in 50ml Xylol wurde 22 Stunden lang unter kontinuierlichem Entfernen von Wasser (Dean-Stark-Falle) rückt." jßerhitzt. Die entstandene Lösung wurde abgekühlt und eingedampft, und der Rückstand wurde in 25 ml warmem Isopropanol gelöst. Man ließ die Lösung abkühlen und isolierte den dabei auftretenden Feststoff durch Filtraticn. Dies ergab 740mg (25% Ausbeute) der Titelverbindung, Smp. 94-95X, [alpha]§° = +7,10C (c = 10, C2H5OH).
Das 'H-NMR-Spektrum des Produktes (250MHz, CDCI3) zeigte Absorptionen bei 8,24 (d, 2H, J = 4Hz), 6,41 (t, 1H, J = 4Hz), 3,76 (t, 4H, J = 4Hz), 3,63 (m, 2H), 2,63 (d, 1 H), 2,40 (t, 4H, J = 4Hz), 2,31 (m, 2H), 2,20-2,04 (m, 2H), 1,94-1,74 (m, 2H), 1,74-1,6 (m, 2H), 1,54-1,3 (m, 4H), 1,1 (s, 3h) und 0,87 (m, 6H) ppm.
Das "C-NMR-Spektrum (250 MHz, CDCI3) zeigte Absorptionen bei 178,2,176,2,161,7,157,6,109,7,58,3,56,6,54,4,53,0,44,1,43,7, 39,1,34,2,25,7,25.0, 24,3,22,0,19,3 und 14,1 ppm.
Das hochauflösende Massenspektrum zeigte ein Molekülion bei M+ = 399,2616. Berenhn. für C22H33N5O2: M+ = 3,99,2637. Analyse berechnet für C22H33N5O2: C66,12H8,34N17,53% Gef.: C65,91H8,47N17,47%
Linksdrehendes Isomeres von 3-(4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl)-1,8,8-trimethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-oion Im wesentlichen dem Verfahren des Beispiels 1 folgend, wurden 1,27g (5,39mmol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)piperazin mit 0,98g (5,37 mmol) 1-Camphersäureanbyd id umgesetzt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan/Methanol (95:5) als Elutionsmittel übei Silicagel chromatographiert, wobei man 0,88g (42% Ausbeute) der Titelverbindung erhielt. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol/Hexan hatte das Produkt einen Smp. von 92-940C, [alpha)" = -7,4° (c = 10, C2H5OH). Die 1H-NMR- und "-l'-NMR-Spektren des Produkts waren im wesentlichen mit denen des Produkts aus Beispiel 1 identisch.
Die Titelverbindung wurde aus 2,47g (10,4mmol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)piperazin und 1,89g (10,3mmol)d1-Camphersäureanhydrid im ν esentlichen nach dem Verfahren des Seispiels 1 hergestellt. Dies lieferte 0,7g Produkt, Smp.
94-970C (17% Ausbeute).
Die 1H-NMR- und 13C-NMR-Spektren des Produkts waren im wesentlichen mit denen des Produkts aus Beispiel 1 identisch.
Das hochauflösende Massenspektru.n zeigte ein Molekülion bei M+ = 399,2669. Der berechn. Wert für C22H33N5O2 beträgt M+ = 399,2637.
3-(4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperaziiiyl]butvi]-3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion.
Die Titelverbindung wurde aus 1,92p (8,2mmol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)piperazin und 1,14g (8,14mmoi)3-Oxabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion im wesentlichen nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt. Ausbeute: I,Og (34% Ausbeute).
Oas^-NMR-Spektrum riss Produkts (300MHz, CDCI3) zeigte Absorptionen bei 8,02(d,2H,J = 4 Hz), 6,20 (t,1 H, J = 4Hz),3,56(t, 4H,J = 4Hz),3,40(m,2H),2,88(m,2H),2,22(t,4H,J = 4Hz),2,12(m,2H),1,96-1,74(m,:H),1,72-1,56(m,2H),1,48-1,3(m,1H) und 1,3-1,1 (m, 4H) ppm.
Das 13C-NMR Spektrum des Produkts (300MHz, CDCI3) zeigte Absorption en bei 176,2,161Λ 157,5,109,6, 58,0, 52,8,44,6,43,4, 38,3, 32,3 27,0, 25,7 und 23,8ppm.
Das hochaufiösende Massenspektrum zeigie ein Molekülion bei M* = 357,2181. Berechn. für Ci9H27N5O2: M+ = 357,2167.
j-(4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl)-3azabicyclo[3.3.1]nortan-2,4-dion Im wesentlichen unter Nachahmung des Ver ahrens aus Beispiel 1 wurden 2,78g (11,8mmol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyDpiperazin mit 1,88g (12,2 rnmol) 3 -Oxabicyclo[3.3.1]nonan-2,4-dion umgesetzt. Das Produkt wurde unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (90:10) über Silicagel chromatographiert, wobei man 2,04g (47% Ausbeute) der Titelverbindung erhielt.
Das 'H-NMR-Spektrum des Produkts (250MHz, CDCI3) zeigte Absorptionen bei 8,25 (d, 2H, J = 4Hz), 6,42 (t, 1 H, J = 4Hz), 3,88-3,68 (m, 6H), 2,86-2,76 (m. 2 H), 2,45 (t, 4 H, J = 4Hz), 2,37 (m, 2H), 2,2-2,07 (m, 1 H), 2,05-1,88 (m, 2 H) und 1,74-1,1 . (9H, m) ppm.
-6- 263 £31
Das 1JC-NMR-Spektrum des Produkts (250MHz, CDCI3) zeigte Absorptionen bei 175,5,161,7,157,7,1Ü9.8,58,3,53,0,43,5,39,3, ' [I
38,5,28,3,26,2,24,2 und 19,6r?m. ^
Das hochauflösende Massenspekttum zeigte ein Molekülion bei M+ = 371,2293. Berechnet. Wert für CM!H2äN6O2: M+ = 371,2324.
Beispiel β
3-{4-(4-(2-Pyrimldinyl)-1-piperazinyl]butYl)-8,8-dimethyl-3-avabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dlon Im wesentlichen dem Verfahren des Beispiels 1 folgend, wurden 0,54g (2,34 mmol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)piperazin mit 0,36g (2,14mmol) e.e-Dirfiethyl-S-oxabicyclop^.iloctan^-dion umgesetzt. Das Produkt wurde unter Eluieren mit Dichlormethan/Methanol (96:4) über Silicagel chromatographiert und lieferte dabei 0,25g (32% Ausbeute) der Titelv^rbir Jung.
Das 'H-NMR-Spektrum des Produkts (300 MHz, CDCI3) zeigte Absorptionen bei 8,12 (d, 2 H, J = 3Hz),6,30(t,1K,J = 3Hz),3,66(t, 4H,J = 4Hz).3,51 (m,2H),2,50(m,2H),2,32(t,4H,J = 4Hz),2,23(m,2H),2,16-2,02(m,2H),1,74-1,6(m,2H), 1.37(m.4H),0.96
(s, 3H) und 0,84 (s, 3H) ppm. .
Das "C-NMR-Spektrum des Produkts (300MHz, CDCI3) zeigte Absorptionen bei 176,4,157,6,109,7,58,2,54,8,53,0,43,5,42,0,
38,5,26,4,25,6,24,1,23,8 und 20,9ppm. v
Das hochauflösende Massenspektrum zeigte ein Molekülion bei M+ = 385,2427. Berechnet. Wert für C2IH3)N5O2:385,2480.
?iispiel7
3-(4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1piperazinyl]butyl)-1,5-dimethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dlon Im wesentlichen dem Verfahren das Beispiels 1 folgend, wurden 4,2g (17,8mmol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(2-riyrimidinyl)piperazin mit 2,99'/ (17,8mmol) 1,5-Dimethyl-3-oxabicyclc[3.2.1 loctan-2/1 Jion umgesetzt. Das Produkt wurde unter Eluieren mit Dichlormethan/Meth ,nol (96:4) über Silicagel chromatographiert und ergab daoei 1,4g (21 % Ausbeute) der Tite'verbindun^.
Dai 'H-NMR-Spektrum des Produkts (300MHz, CDCI3) zeigte Absorptionen bei 8,01 (d,2H, J = 4Hz), 6.20 (t, 1K1-I = 4Hz), 3,57 (m, «.M), 3,45 (m, 2H), 2,22 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 1,70-1,54 (m, 5H), 1,33-1,2 (m, 5H) und 1,10 (s, 6H) ppm.
Das I3C-NMR-Spektrum des Produkts (30CMHz, CDCI3) zeigte Absorptionen bei 178,1,161,4,157,5,109,6,58,1,52,8,49,0,46,5, 43,4,39,1,35.3,35,7,23,9 und 20,3 ppm.
Das hochauflösende Massenspektrum zeigte ein Molekülion bei M+ = 385,2484. Berechnet. Wert für C21H31N5O2: M+ = 385,2480.
3-(4-[4-(2-Pyrimidinvl)-1-piperazinyl]butyl)-3-azabi,jydo[3.2.2]nonan-2,4-dion Eine innige Mischung aus 0,5g (2,14mmol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyijpiperazin und 0,22g (1,42mmol)3-Oxabicyclol3.2.2]nonan-2,4-dion wurde in einem Ölbad 15min lang auf 220-230'C erhitzt. Weitere 0,22g (1.42 mmol) 3-Oxabicyclo[3.2.2.]nonan-2,4-dion wurden zugegeben. Das Erhitzen in einem Ölbad auf 220-2300C wurde 15 min lang fortgesetzt, und dann wurdsn nochmals 0,22 g (1,42 mmol) 3-Oxabicyclo[3.2.2]nonan-2,4-dion zugesetzt. Man erhitzte 30min lang weiter auf 220-2300C und kühlte dann die Reaktionsr.iischung ab. Das entstandene Produkt wurde unter Eluieren mit Dichlormethan/ Methanoi (96:4 und dann 94:6) über Silicage! chromatographiert und ergab dabei 46mg der Titelverbindung (6%).
Das 'H-NMR-Spektrum des Produkts (300MHz, CDCI3) zeigte Absorptionen bei 8,26 (d, 2H, J = 4Hz) 6,46 (t, 1H, J = 4Hz), 3,90 (t, 4H,J = 3 Hz), 3,72 (t, 2 H, J = 4Hz),3,04(m,2Hj, .,"(t,4H,J = 3 Hz), 2,56 (t, 2 H, J = 4 Hz), 1,95-1,7 (m, 8 H) und 1,64-1,42 (m, 4 h)
Das 13C-NMR-Spektrum des Produktes (300 MHz, CDCI3) zeigte Absorptionen bei 178,9,161,4,157,7,110,2, 57,6, 52,2,43,1,42,4, 41,5, 25,8,22,7 und 21,8 ppm.
Das hochauilöseride Massenspektrum zeigte ein Molekülion bei M+ = 371,2316. Berechnet. Wert für C20H29N6O2: M+ = 371,2323.
3-(4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl)-8-methyl-3-azabicyclol3 2.1]octan-2,4-dion kann im wesentlichen nachdem Verfahren des Beispiels 1 aus 1 -(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)piperazin und 8-Methyl-3-oxabicyclo[3.2.1 loctan-2.4-dion hergestellt werden.
3-(4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl)-8,8-tetram"thylen-3-azabicyclo[3.2.1 ]octan-2,4-dion kann im wesentlichen nach dam Verfahren des Beispiels 1 aus l-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)piperazin und e.e-Tetramethyien-S-oxabicyclolS^.iloctan^^- dion hergestellt werden.
3-(4-(4-(4-Fluor-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl)-1,8,8-trimethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion kann im wesentlichen nach dem Verfahren des Beirpiels 1 aus 1-(4-Aminobutyl)-4-(4-fluor-2-pyrimidinyl)piperazin und 1,8,8-Trimethyl-3-oxabicyclolS^.iloctan^Adion hergestellt werden.
3-(4-I4-(2-Pyrimidinyl)-1 -piperazinyllbutyD-S-azabicyclolS^.I]oct-6-en-2,4-dion kann im wesentlichen nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 1-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)piperazin und S-Oxabicycloß^.Hoct-e-en^.A-dion hergestellt werden.
3-(4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl)-6-methyl-3-azabicyclol3.2.1]octan-2,4-dion kann im wesentlichen nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 1-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)piperazin und 6-Methyl-3-oxabicyclo|3.2.1loctan-2,4-dion hergestellt werden.
3-(4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyllbutyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.2.1loctan-2,4-dion kann im wesentlichen nachdem Verfahren des Beispiels 1 a'js 1-(4-Aminobutyl)-4-(?.-pyrimidinyl)piperazinund6,6-Dimethyl-3-oxabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion herqestellt werden.
3-(4-I4-(4-Fluor-?-pyrimidinyl)-1-piperazinvllbutyi)-3-azabicycloI3.2.1joct 6-en-2,4-dion kann im wesentlichen nachdem Verfahren des Beispiels 1 aus 1-(4-Aminobutyl)-4-(4-fluor-2-pyrimidinyl) jiperazin und3-Oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-2,4-dion hergestellt werden.
Monohydroohlorid-Salz des rechtedrehenden Isomeren von 3-(4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-plperazinyl]butvl)-1,8,8-trimethyl-3-azabicyclo[3.2.1]ortan-2,4-dion
Zu einer siedenden Lösung von 10,4g (2,6mmol) des rechtedrohenden Isomeren von 3-(4-[4-(2-Pyrimidiny!)-1 -pipurazinyll-buty)-I.S.e-trimethyl-S-azabicycloO^.Hoctan^^-dion in 5ml Isopropanol wurden 0,55ml P.65mmol) 4,8N wäßrige Salzsäure zugesetzt. Die entstandene Lösung ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und reduzierte dann das Volumen durch Einengen im Vakuum auf 3ml. Weitere 5 ml Isopropanol wurden zugesetzt, und die Lösung wurde bis zum Siedepunkt erhitzt. Man liel t die Lösung langsam, unter Rühren, abkühlen. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, und man erhielt 0,64g (56% Ausbeute) des Titelsalzes, Smp. 207-208 'C.
Das 13C-NMR-Spoktrum des Produkts (250MHz, D2O) zeigte Absorptionen bei 182,4,180,8,161,3,159,6,113,0,57,3,55,7, 52,3,45,4,4.?,2,39,4,34,8, 2 5,8, 25,1, 22,04, 22,0,19,3 und 14,3ppm.
Analyse: BBrJOrC22H33N5O2 χ HCI: 8,13% Cl.
Gef.: 8,02% Cl.
Herstellungsbeispiel 1
3-Oxabicyclo[3.2.2]nonan-2,4-dion
Eine Lösung aus 2,9g cis-Cyclohexan-1,4-dicarbonsäure in 25ml Essigsäureanhydrid wurde 2,5 Stunden lang rückflußerhitzt.
Das Solvens wurde durch Abdampfon im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mehrmals unter Diethylether ausgerührt.
Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet und lieferte dabei 2,5g (97%) der Titelverbindung.
Das 13C-NMR-Spektrum des Produkts (300MHz, CDCI3) zeigte Absorptionen bei 170,5,41,4 und 25,2ppm.
Das 1H-NMR-Spektrum des Produkts (300MHz, CDCI3) zeigte Absorptionen bei 2,24-1,34 (m, 8H) und 2,5 (m, 2H) ppm.
Herstellungäbeispiel 2
3-Oxabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion
Eine Lösung aus 1,63g cis-Cyclopentan-1,3-dicarbonsäure in 8,2 ml Essigsäureanhydrid wurde in einem Ölbad 45 min lang auf etwa 1000C erhitzt. Das überschüssige Essigsäureanhydrid und die überschüssige Essigsäure wurden durch Abdampfen im Vakuum entternt, wodurch man einen Feststoff erhielt, der mit Diethylether ausgerührt wurde. Die ergab 1,14g (79% Ausbeute) des Titel-Anhydrids.
Das 13C-NMR-Spektrum des Produkts (300MHz, CDCI,) zeigte Absorptionen bei 170,1,41,8,31,1 und "?6,4ppm.
Das 'H-NMR-Spektrum des Produkts (300MHz, CDC 3) zeigte Absorptionen bei 3,2 (m/2H), 2,36-1,9 (in, 8H) und 1,82-1,6R (m, 2H) ppm.
Herstellungsbeispiel 3
1,8,8-Trimethyl-3-oxibicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion(1-Camphersäureanhydrid) Das Produkt aus dem Herstellungsbeispiel 5 wurde mit Essigsäureanhydrid cyclisiert, wobei das Verfahren des Herstellungsbeispiels 2 verwendet wurde, und man erhielt 1,0g (97% Ausbeute) der Titelverbindung.
Herstellungsbeispif 14
".ls-Cyclohexcn-1,4-i.'!carbonsäure
Ein gleichmäßiger Strom Ozon wurde r ei -7O0C 4 Stunden lang durch eine Mischung aus 15g (0,14mol) Bicyclo[2.2.2]oct-2-en und 300ml Methanol geleitet. iVlan unterbrauch den O*onzufluß und ließ die Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen, und dann entfernte man das Solvens durch Abdampfen im Vakuum. Den Rückstand löste man in 72 ml Ameisensäure, und zu der entstandenen Lösung gab man vorsichtig portionsweise 50ml 30%iges Wasserstoffperoxid. Die entstandene Mischung wurde auf 70°C erhitzt, und an diesem Punkt setzte eine exotherme Reaktion ein. Als die exotherme Reaktion abgeklungen war, wurde die Reaktionsmischung eine Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Einengen der Reaktionsmischung im Vakuum lieferte ein farbloses Öl, das zwischen 300 ml Ethylacetat und 300 ml Wasser aufgetrennt wurde. Der pH wurde mit 2 N Natriumhydroxid auf 9,5 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, auf pH 2,0 angesäuert und mit frischem Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetat-Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Wasser zu 3,0g (13% Ausbeute) cis-Cyclohexan-1,4-dicarbonsäure umkristallisiert.
Das "C-NMR-Spektrum des Produkts !300MHz, CDCI3) zeigte Absorptionen bei 177,1,39,8 und 25,2ppm.
Herstellungsbeispiel 5
1,2,2-Trirnethyl-cis-cyclopentan-1,3-dicarbonsäure (1-Camphersäure)
Man kühlte eine Lösung au? 1,0g (7,2mmol) 1,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1)hept-2-en in 20ml Methanol auf-750C und leitete 1 Stunde lang einen gleichmäßigen Ozonstrom durch die Lösung. Überschüssiges Ozon wurde mit einem Stickstoffstrom ausgetrieben, und dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufgewärmt und im Vakuum eingeengt. Man löste den Rück;.'and in 10ml Ameisensäure und gab portionsweeeise 5ml 30%iges Wasserstoffperoxid zu. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 750C erhitzt, und an diesem Punkt trat eine exotherme Reaktion ein. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wurde die entstandene Mischung 1,5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde im Vakuum zu 1,1 g (78% Ausbeute) Titelverbindung eingeengt.
Herstellungsbeispiel 6
1,7,7-Trimethylbicyclo[2.1.1]hept-2-en
1,7,7-Trimethylbicyclo[2.1.1 ]heptan-2-on (1-Campher) wurde in sein 4-Toluolsulfonylhydrazin überführt, das daraufhin mit Methyllithium in Ether zur Tite'verbindung umgesetzt wurde. Das angewandte Verfahren war das von Shapiro und Duncan, Organic Synthesis, Bd. 51, S. 67-69, für die Umwandlung von racemischem Campher in racemisches 1,7,7-Trimethylbicyclo(2.2.1lhept-2-en-beschriebene.
Claims (1)
- -1- 283 Erfindungsansprüche:1. Verfahren zum Herstellen einer verbrückten bicyclischen Imidverbindung mit der Formeloder eines pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalzes davon, worin R1 und R2 jeweils H oHer CH3 sind.
R3 H oder F ist
und entweder(a) X CH2,, CH2CH2 oder CH2CH7CH2 ist und
Y CH2, CH(CH3), C(CH3J2 C(CH2I4 oder
CH2CH2 ist, oder(b) X CH=CH, CH2CH(CH3) oder CH2C(CH3J2 ist und Y CH2 ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein cyclisches Anhydrid mit der Formel
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