DD264214A5 - Verfahren zur herstellung von spiroimidazolidinen - Google Patents

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Spiroimidazolidinen der Formel und von pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon, worin R1 Fluor, Chlor, Wasserstoff oder Methyl bedeutet und Y die Bedeutung O oder Ch2 hat, die als Inhibitoren der Aldosereductase verwendbar sind. Formel

Description

Verfahren zur Herstellung von Spiroimidazolidinen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Spiroimidazolidine, dio bei der Behandlung von gewissen, auf Diabetes mellitus basierenden ohronischen Komplikationen nützlich sind, wie diätetische Katarakte, Retinopathie und Neuropathie, pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und eine Methode zur Verwendung dieser Verbindungen·

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

In der Vergangenheit wurden verschiedene Versuche wirkungsvollere orale antidiabetische Mittel zu schaffen» Im allgemeinen haben diese Anstrengungen die Synthese neuer organischer Verbindungen, insbesondere Sulfonylharnstoffe, und die Bestimmung ihrer Fähigkeit, den Blutzuckerspiegel bei ihrer oralen Verabreichung wesentlich zu senken, zur Folge gehabt. Es ist jedoch wenig über die Wirkung organischer Verbindungen zur Verhütung oder Linderung von chronischen Komplikationen bei Diabetes, wie diabetische Katarakte* Neuropathie und Retinopathie, bekannt· Das US Patent No* 3 821 383 offenbart Aldosereduktase-Hemmer, wie 1,3-Dioxo-1H-benz/d,e/-isoohinolin-2(3H)-essigsäure und Derivate davon, die bei der Behandlung dieser Zustände nützlich sind· Das US Patent 4 117 230 lehrt die Verwendung gewisser Hydantoine als Aldosereduktasehemmer zur Behandlung von Diabetes-Komplikationen· Solche Aldosereduktase-Hemmer wirken durch die Hemmung dex Aktivität des Enzyms Aldosereduktase, das vor allem für die Regulierung der Reduktion von Aldosen, wie Glukose und Galaktose, zu den entsprechenden PoIyölen,

wie Sorbit und Dulcit, beim Menschen und bei anderen Tieren verantwortlich ist. Auf diese Weise werden unerwünschte Akkumulationen von Dulcit in den Linsen von galaktosämischen Patienten und von Sorbit in den Linsen, peripheren Nervensträngen und Nieren von verschiedenen Diabetespatienten verhütet oder reduziert. Demgemäss sind solche Verbindungen als Aldosereduktase-Hemmer zur Kontrolle von gewissen chronischen Diabetes-Komplikationen von therapeutischem Wert, eingeschlossen solche olrularer Natur, da es in der Fachwelt bekannt ist, dass die Anwesenheit von Polyolen in der Augenlinse zur Kararaktbildung unter gleichzeitigem Verlust, der Linsenklarheit führt,

Beta-Carbonyl-Analoga der hier beanspruchten Verbindungen sind in meiner hängigen U.S. Anmeldung S.N. 5^5 450, angemeldet am 28. Oktober 1983, offenbart.

Ziel der Erfindung

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Spiroimidazolidine der Formel:

NH

und die pharmaseutisch verwendbaren Salze davon, worin R Fluoi·, Chlor, Wasserstoff oder Methyl bedeutet und Y die Bedeutung -0- oder -CH₂- hat.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen auf Basis von Formel 1 sind solche, worin Y die Bedeutung 0 hat. Besonders bevorzugt ist die Verbindung, worin R Fluor ist.

Als Teil der vorliegenden Erfindung werden auch pharmazeutische Präparate umfasst, die ein pharmazeutisch verwendbares Trägermaterial und eine Verbindung der Formel 1 enthalten*, wobei das Gewichtsverhältnis von pharmazeutisch verwendbarem Trägermaterial zu dieser Verbindung im Bereich von 1:*» bis 20:1 liegt.

Die vorliegende Erfindung umfasst ausserdem eine Methode zur Behandlung von Diabetes-Patienten zur Verhütung oder Linderung von chronischen okularen oder neuritischen, mit Diabetes verbundenen Komplikationen, indem man diesen Diabetes-Patienten eine lindernde oder prophylaktisch wirksame Menge an Verbindung der Formel 1 verabreicht.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung von Spiroimidaolidinen bereitzustellen, um wirkungsvollere orale antidiabetische Mittel zur Verfügung zu stellen« Die Verbindungen der formel 1 (Y · O oder CH₂) werden durch Reduktion der entsprechenden Cärbonyl-Verbindung unter Vorwendung eines Äluminiumhydrid-Reduktionsmittels, vorzugsweise JDiisobutylaluminiumhydrid, hergestellt· in der Praxis wird die entsprechende Carbonyl-Verbindung mit einem Überschuß des Reduktionsmittels in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran» bei einer Reaktionstemperatur von -78 bis -40 ⁰C umgesetzt, ltaoh Beendigung der Reaktion, was etwa 30 - 60 Minuten erfordert, wird die Reaktionsmischung zu 10%iger Salzsäure zugesetzt und das Produkt, welches aus äiner Mischung der epimeren Alkohole besteht, abfiltriert und mit einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel, wie Aethylacetat, extrahisrt· Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie.

Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendeten Carbony !verbindungen ,

Spiro-Verbindungen der folgenden Formel 2, worin Y die Bedeutung von -CHg- hat, weisen das folgende Nuraerierungssystsm auf:

?64 214

Sie werden gemäss den folgenden Reaktionsstufen hergestellt:

(NH ) CO

KCN *

III

O.

NH

HN Jt=Z O

IV

In der ersten Stufe bewirkt die Behandlung von einem Mol der geeigneten m-substituierten Lenzoylpropionsäure mit zehn Molen Ammoniumcarbonat und zwei Molen Kaliumoyanid in einem wässrigen Mediu.n bei 7O⁰C während 2¹I Stunden die Bildung des gewünschten Imidazolidin-Zwischenproduktes I.

Die Verbindung I wird durch Behandlung mit konzentrierter Schwefelsäure bei 100⁰C während 1-2 Stunden zu II cyclisiert.

Reduktion der Carbonylfunktion von II mit einem molaren Ueberschuss von Natriumborhydrid ergibt eine Mischung von isomeren Alkoholen III.

Die Alkohole III werden anschliessend durch Behandlung mit p-Toluolsulfonsäure in zum Rückfluss erhitzten Toluol dehydratisiert, wobei die entsprechenden Dihydronaphthaline IV entstehen.

Epoxydierung von IV mit m-Chiorperbenzoesäure bewirkt die Bildung des Epoxyds V.

Schliesslich bewirkt die Behandlung von V mit etwa zwei Aequivalente.n Bortrifluorid-ätherat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel die Bildung des Endproduktes 1 (X=CHp).

Die Reaktion wird vorteilhafterweise in der Kälte, üblicherweise bei etwa O⁰C durchgeführt. Höhere Temperaturen verkürzen die Reaktionszeit, führen aber zu unerwiischten Nebenprodukten. Bei der bevorzugten Reaktionstemperatur ist die Produktbildung nach etwa einer Stunde vollständig.

Das bevorzugte Lösungsmitteöl für die Reaktion ist Tetrahydrofuran, obwohl andere Lösungsmittel, die nicht mit den Ausgangsmaterialien und dem Produkt reagieren und die Reakttionspartner bei der Reaktionstemperatur lösen, verwendet werden können.

Nach Abschluss wird die Reaktionsmischung zur Unterbrechung der Reaktion mit Wasser behandelt und das Produkt mit einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel, wie Toluol, Methylench^rorid oder Aethylacetat, extrahiert.

Die Reinigung des Produktes kann durch konventionelle Mittel erfolgen, wie Umkristallisieren oder Chromatographie.

Die als Ausgangsmaterialien für diesen Syntheseweg verwendeten Benzoylpropionsäuren können hergestellt werden durch die Verfahren von Stelter, et al., Chem.Ber.» 107, 210 (1974), McEvoy, et al., J. Org. Chem., 3^> 4OHU, (1973) oder Fieser, et al., J. Am. Chem. Soc, 58, 2314, (1936).

Spiroverbindungen der folgenden Formel 3 weisen das folgende Numerierungssystem auf:

0^2' 1 ·

¹I L

HN 4' Jb

Sie werden durch die folgende Reaktionssequenz hergestellt:

CO(OC₉H-)^{2 5}

NaB

OCH,

(Q-CCH₂CO₂C₂H₅ OCH-,

VI

VII

In der ersten Stufe wird ein Mol eines o-Methoxyacetophenons mit Diäthylcarbonat in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydrid, kondensiert, was das entsprechende Benzoylacetat VI liefert.

Reaktion von VI mit Ammoniumcarbonat und Kaliumcyanid ergibt die Bildung des substituierten Imidazolidin-2,5-dions VII.

Behandlung von VII mit einem Uebersohuss von Jodwasserstoffsäure ergibt die Hydrolyse der o-Methoxygruppe und die Cyclisierung zu 1 (X = O). Diese Reaktion wird bei erhöhten Temperaturen durchgeführt, wobei eine Temperatur von etwa 10O⁰C bevorzugt ist. Es können niedrigere Temperaturen bei verlängerten Reaktionszeiten verwendet werden. Wenn man die bevorzugte Reaktionstemperatur anwendet, ist die Reaktion im wesentlichen in etwa 6-8 Stunden vollständig.

Nach Abschluss wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und das Produkt abfiltriert. Die Reinigung wird durch Chromatographie oder durch Umkristallisieren vorgenommen.

Die Acetophenon-Ausgangsmaterialien können durch bekannte Verfahren hergestellt werden, wie jene von Groggins, "Unit Processes in Organic Chemistry", McGraw-Hill Book Co., New York, 1947, S. 759 - 770.

Wegen des sauren Wasserstoffatoms im spiroheterocyolisohen Ring der Verbindungen der For/sel 1 können durch konventionelle Methoden Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Kationen erhalten wenden. So können diese Salze leicht durch Behandeln der Verbindung der Formel 1 mit einer wässrigen Lösung des gewünschten pharmazeutisch verwendbaren Kations und Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockene, vorzugsweise unter vermindertem Druck, erhalten werden. Al-

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ternativ dazu kann eine Lösung der Verbindung der Formel 1 in einem niederen Allylalkohol mit einem Alkoxyd des gewünschten Metalls vermischt und die Lösung sodann zur Trockene eingedampft werden. Für diesen Zweck geeignete pharmazeutisch verwendbare Kationen umfassen (sind aber nicht darauf beschränkt) Alkalimetall-Kationen, wie Kalium und Natrium, Ammonium oder wasserlösliche Amin-Additionssalze, wie nieder Alkanolammonium und andere Basensalze mit organischen Aminen, die pharmazeutisch verwendbar sind, und Erdalkalimetallkationen, wie Calcium und Magnesium.

Es ist klar, dass durch die Verwendung des Ausdrucks pharmazeutisch verwendbare Salze in der Beschreibung und in den Ansprüchen sowohl Säureadditionssalze als auch solche mit geeigneten Kationen, wie vorstehend angegeben, umfasst werden sollen.

Die neuen Verbindungen der Formel 1 und deren pharmazeutisch verwendbare Salze sind nützlich als Hemmer des Enzyms Aldosereduktase bei der Behandlung von chronischen Komplikationen des Diabetes, wie diabetischer Katarakt, Retinopathie und Neuropathie. Die Verwendung des Ausdrucks Behandlung in den Ansprüchen und in der Beschreibung soll sowohl die Vorbeugung gegen als auch die Linderung von solchen Zuständen umfassen. Die Verbindung kann behandlungsbedürftigen Patienten auf verschiedenen konventionellen Administrationswegen verabreicht werden, eingeschlossen die orale, parenterale und topische. Im allgemeinen wird man diese Verbindungen oral oder parenteral in Dosierungen zwischen 0.05 und 25 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg, verabreichen. Es werden jedoch einige Variationen bei der Dosierung notwendig sein in Abhängigkeit von den Umständen, in denen sich der zu behandelnde Patient befindet. Die für die Verabreichung verantwortliche Person wird jedenfalls die für einen bestimmten Patienten geeignete Dosis festlegen.

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Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterialien in Einzel— oder Mehrfachdosierungen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Trägermaterialien umfassen inerte feste Verdünnungs- oder Füllmaterialien, sterile wässrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel. Die pharmazeutischen Präparate, die man durch das Kombinieren der neuen Verbindungen der Formel 1 mit den pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterialien erhält, werden sodann leicht in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, wie Tabletten, Pulver, Pastillen, Sirups, injizierbare Lösungen u. dgl. Diese pharmazeutischen Präparate können e^wünschtenfalls zusätzliche Bestandteile enthalten, wie Geschmacksstoffe, Bindemittel, Excipientien u. dgl. So kann man für die orale Verabreichung bei Tabletten, die verschiedene Excipientien, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, enthalten, verschiedene Sprengmittel, wie Stärke, Alginsäure, und gewisse komplexe Silikate, zusammen mit Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Sucrose, Gelatin und Akazie verwenden. Zusätzlich sind häufig für Tablettierunszwecke Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk, von Nutzen. Feste Präparate Von ähnlicher Art können als Füllmaterialien in gefüllten Weich- oder Hartgelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien für diesen Zweck umfassen Lactose oder Milchzucker und PoIyäthylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn für die orale Verabreichung wässrige Suspensionen oder Elixiere gewünscht werden, kann der darin enthaltene essentielle Aktivbestandteil mit verschiedenen Süssungs- oder Geschmacksmitteln, Färbungsmitteln oder Farbstoffen und erwünechtenfalls Emulgier- oder Suspendiermittel kombiniert werden, zusammen mit Verdünnungsmittel, wie W'sser, Aethanol, Propylenglykol, Glycerin und Kombinationen davon.

Für die parenterale Verabreichung können Lösungen der neuen Verbindung der Formel 1 in Sesam- oder Erdnussöl, wässrigem Propylenglykol, oder in sterilen wässrigen Lösun-

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gen verwendet werden. Solche wässrige Lösungen sollten, wenn notwendig, in geeigneter Weise gepuffert sein und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst mit genügend Salz oder Glukose isotonisch gestellt werden. Diese besonderen wässrigen Lösungen sind besonders für die intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Verabreichung geeignet. Die in diesem Zusammenhang verwendeten sterilen Medien sind alle in Form von Standardverfahren dem Fachmann wohl bekannt.

Verbindungen der Formel 1 können nicht nur wie vorstehend beschrieben vorteilhafterweise für die Herstellung wässriger pharmazeutischer Präparate für die parenterale Anwendung eingesetzt werden, sondern in ganz besonderer Weise für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die zur Verwendung als ophthalmologische Lösungen geeignet sind. Solche ophthalmologische Lösungen sind von haupsächlichem Interesse bei der Behandlung von diabetischem Katarakt durch topische Verabreichung. Die Behandlung derartiger Zustände in dieser Art ist eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. So werden bei der Behandlung des diabetischen Katarakts die Verbindungen dieser Erfindung in das Auge des behandlunsbedürftigen Patienten in Form eines ophthalmologischen Präparates verabreicht, das durch Anwendung konventioneller pharmazeutischer Praxis hergestellt wird, siehe zum Beispiel "Remington's Pharmaceutical Sciences" 15. Auflage, Seiten 1488 bis 1501 (Mack Publishing Co., Easton, Pa.). Die ophthalmologischen Präparate werden eine Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon in einer Konzentration von etwa 0.01 bis etwa 1 Gew.?, vorzugsweise etwa 0.05 bis etwa 0.5 %, in einer pharmazeutisch verwendbaren Lösung, Suspension oder Salbe enthalten. Eine gewisse Variation in der Konzentration wird notwendigerweise vorkommen in Abhängigkeit von der besonderen verwendeten Verbindung, dem zu behandelnden Patienten u. dgl., wobei die für die Behandlung verantwortliche Person die geeignetste Konzentration für den einzelnen Patienten festlegen wird. Ophthalraologische Präparate werden bevorzugt in Form von

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sterilen wässrigen Lösungen vorliegen, die erwünsohtenfalls zusätzliche Bestandteile enthalten, zum Beispiel Konservierungsmittel, Buffer, Tönisierungsmittel, Antioxydantien und Stabilisatoren, nichtionische Netzmittel oder Klärungsmittel, die Viskosität erhöhende Mittel u. dgl. Geeignete Konservierungsmittel umfassen Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Chlorbutanol, Thimerosal u. dgl. Geeignete Buffer umfassen Borsäure, Natrium- und Kaliumbicarbonat, Natrium- und Kaliumborat, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natriumacetat, Natriurabiphosphat u. dgl. in Mengen, die zur Aufrechterhaltung des pH zwischen etwa 6 und 8, vorzugsweise zwischen etwa 7 und 7.5, geeignet sind. Geeignete Tönisierungsmittel sind_tDextran HO, Dextran 70, Dextrose, Glycerin, Kaliumchlorid, Propylenglykol, Natriumchlorid u. dgl., sodass das Natriumchlorid-Aequivalent der ophthalmologischen Lösung im Bereich von 0.9 plus oder minus 0.2$ liegt. Geeignete Antioxydantien und Stabilisatoren umfassen Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit, Natriumthiosulfit, Thioharnstoff u.dgl. Geeignete Netz- und Klärungsmittel umfassen Polysorbate 80, Polysorbate 20, Poloxamer 282 und Tyloxapol. Geeignete die Viskosität erhöhende Mittel umfassen Dextran ¹IO, Dextran 70, Gelatine, Glycerin, Hydroxyäthylcellulose, Hydroxymethylpropylcellulose, Lanolin, Methylcelliilose, Petrolatum, PoIyäthylenglykol, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose u. dgl. Das ophthalmrlogische Präparat wird topisch in das Auge des behandlungsbedürftigen Patienten durch konventionelle Methoden verabreicht, zum Beispiel in Form von Tropfen oder durch Baden des Auges in der ophthalmologischen Lösung.

Die Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Mittel zur Behandlung von chronischen Diabetes-Komplikationen kann'durch eine Reihe von biologischen oder pharmakologischen Standardtests bestimmt werden. Geeignete Tests umfassen (1) die Messung ihrer Fähigkeit, die Enzymaktivität von isolierter Aldosereduktaee zu hemmen, (2) die Messung ihrer Fähigkeit, die Sorbitakkumulation im Ischiasnerv und

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den Linsen von akut mit Streptozotozin behandelten, d. h. diabetischen Ratten zu reduzieren, (3) die. Messung ihrer Fähigkeit, den bereits erhöhten Sorbitgehalt im Ischiasnerv und den Linsen von Ratten mit chronisch mittels Streptozotocin induzierten Diabetes zu erniedrigen, (¹J) die Messung ihrer Fähigkeit, die Dulcitbildung in der Linsen von akut galaktosämischen Ratten zu verhindern, (5) die Messung ihrer Fähigkeit, bei chronisch galaktosäraischen Ratten die Kataraktbildung zu verzögern und die Schwere der Linsentrübung zu erniedrigen, (6) die Messung ihrer Fähigkeit, die Sorbitakkumulation und die Kataraktbildung bei isolierten Rattenlinsen, die mit Glukose inkubiert wurden, zu verhindern, und (7) die Messung ihrer Fähigkeit, den bereits erhöhten Sorbitspiegel in isolierten Rattenlinsen, die mit Glukose inkubiert wurden, zu erniedrigen.

Ausführungsbeispiele

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass die Erfindung durch die spezifischen Details dieser Beispiele nicht beschränkt wird. Magnetische Kernresonanzspektren (NMR; proton nuclear magnetic resonance spectra) wurden bei 60 MHz (ausser bei anderslautender Angabe) in Lösungen in perdeuteriertem Dimethylsulfoxyd (DMSO~dg) gemessen und Signalpositionen werden in ppm (parts per million) abwärts von Tetramethylsilan angegeben. Die Signalformen werden wie folgt bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; b, breit.

264 2t4

BEISPIEL 1

2-Hydroxy-6-fluorspiro[cbroman-4,4·- imidazolidin]^» ,5'-

Zu einer Aufschlämmung von 610 mg (0.002 Mol) 6-Fluorspiro-[chroman-1,tJ^f-imidazolidin]2,2'_f5'-trion in 40 ml Toluol wurden bei -78⁰C 852 mg (0.006 Mol) Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan zugesetzt und die Reaktionsmischung während 30 Minuten bei -78⁰C gerührt. Man liees die Reaktionsmi*- schung sich auf O⁰C erwärmen und rührte während 24 Stunden. Die Reaktionrnischung wurde abermals auf -¹IO⁰C abgekühlt, mit 6 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt und auf O⁰C erwärmt. Zusätzliches Diisobutylaluminlumhydrid (1.0 ml) wurde in 0.2 ml-Portionen zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zu 10?6iger Salzsäure zugesetzt und die Mischung mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand, wurde chromatographiert und lieferte 67 mg an gewünschtem Produkt Fp. 247-251⁰C (Zers.).

Das NMR-Spektrum (DgDMSO) zeigte wegen einem Diastereomerenpaar Absorptionen bei 1¹.05 (bs, 1H), 8.85 und 8.3 (s, 1H), 7.^-7.08 (m, 1B), 6.93-6.80 (m, 2H), 5.79-5.71 und 5.36-5.27 (m, 1H) und 2.38-1.98 (m, 2H).

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BEISPIEL 2

Ausgehend von geeigneten Reagentien und unter Anwendung der Verfahren des Beispiels 1 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Cl

CH₃

^CH3° H

Cl

CH-

CH,

CH,

ch! ch!

CH,

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Herstellung geeigneter Aus gangsverbindungen I. 6-Fluorspiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-

A. Aethyl-2-methoxy-5-fluorbezoylaoetat

Zu einer Aufschlämmung von 1.35 g (0.18 Mol) ölfreiem Natriumhydrid in 100 ml kaltem Tetrahydrofuran wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 40 g (0.34 Mol) Diäthylcarbonat zugesetzt gefolgt von tropfenweisem Zusatz von 0.18 Mol· 2-Methoxy-5-fluoracetophenon in 150 ml des gleichen Lösungsmittels. Die Reaktionsmischnung wurde während einer Stunde gerührt und dann während 4 Stunden auf 60⁰C erhitzt. Sie wurde dann abgekühlt und in 10$ige Salzsäure gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und das Produkt in 1N Kaliumhydroxydlösung extrahiert. Die basische Phase wurde abgetrennt, mit 12N Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem OeI eingeengt, 16.3 g (38$ Ausbeute).

B. 4-(2'-Methoxy-5^f-fluorphenyl)-4-(carbäthoxymethyl) imi-dazolidln-2,5-dion

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 3B ergaben 16.3 g (0.068 Mol) Aethyl-2-methoxy-5-fluorbenzoylacetat, 8.8 g (0.136 Mol) Kaliumcyanid und 26.1 g (0.272 Mol) Ammoniumcarbonat in 350 ml wässrigem Aethanol nach Erhitzen auf 6O⁰C während 4 Tagen 4.0 g (20ί Ausbeute) an gewünschtem Produkt.

C. 6-Fluorspiro[chroman-4 ,4 '-imidazolidin]-2,2',5'-trion

Ausgehend von 4.0 g (0.23 Mol) 4-(2^f-Methoxy~5'-fluorphenyl-4-(carbäthoxymethyl)imidazolidin-2,5-dion und 50 ml 5B%ige Jodwasserstoffsäure und unter Anwendung des Verfahrens gemäss Beispiel 3C wurden 1.7 g (53% Ausbeute) an gewünschtem Produkt erhalten, Fp. 298-300⁰C (Zers.).

Anal. Ber. auf Π H O^N-F: C, 52.8; H, 3.0; N, 11.2 Gef.: C, 52.4; H, 2.8; N, 11.0.

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Das NMR-Spektrum (DgDMSO) zeigte Absorption bei 11.15 (bs, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 2H), 7.17 (d, d, 1H, J r 3 und 10) und 3.28 (AB, q, 2H, J = 16 und 15)ppm.

II. ö-Chlorspirotchroman-¹! ,4'-imidazolidin]-2,2',5'-trion

A. Aethyl-2-methoxy-5-Ghlorbenzoylaoetat

In ähnlicher Weise wie in den Beispielen 3A und ¹IA ergaben 25.5 g (0.14 Mol) Z-Methoxy-S-chloracetophenon, 6.7 g (0.14 Mol) Natriumhydrid und 33 g (0.28 Mol) Diäthylcarbcnat nach dem Aufarbeiten 12.5 g (35% Ausbeute) an gewünschtem Produkt in Form eines gelben OeIs.

B. 4-(2^l-Methoxy-5'-chlorphonyl)-4-(carbäthoxymethyl)imidazolidin-2_<5-dion

Ausgehend von 12.5 g (0.049 Mol) Aethyl-2-methoxy-5-chlorbenzoylacetat, 6,3 g (0.095 Mol) Kaliumcyanid und 18.7 g (0.193 Mol) Ammoniumcarbonat und gemäss dem Verfahren von Beispiel 4B wurden 4.0 g (2555 Ausbeute) an gewünschtem Produkt in Form eines bräunlichen Feststoffs erhalten.

C. 6-Chlorspiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2,2' ,5'-trion

Eine Lösung von 4.0 g (0.0122 Mol) 4-(2'-Methoxy-5^f-chlorpheny.l)-4-(carbäthoxymethyl)imidazolidin-2,5~dion in 40 ml 58iiger Jodwasserstoffsäure wurde während 4 Stunden auf 115°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde geküh3t, in Wasser gegossen und ^it Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer Natriumbisuifitlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trocktne eingeengt. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Aethylacetat-Hexan (1:1; V:V) als Eluiermittel chromatographiert, wobei 106 mg des Produktes als weniger polares Material erhalten wurden, Fp. 289-29O⁰C (Zers.).

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Das NMR-Spektrum (DgDMSO) zeigte Absorption bei 11.19 (bs, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.5¹I (d, d, 1H, J s 2 und 8), 7.3¹J (d, 1H, J = 2), 7.27 (d, 1H, J = 8) und 3.3 (AB, 2H, J = 16 und

III. 3 ',I'-Dihydro-?¹ -fluorspiro[ imidazolidin-¹!, 1^f-(2^tH)-naphthalin]2,3',5-trion

A. ¹I-(m-Fluorphenyl)-1-(2-carboxyäthyl) imidazolidin 2,5-dion

Zu 60 ml Wasser wurden 1.57 g (8 mMol) 3-(m-FluorbenzoyD-propionsäure (Eur. J. Med. Chem., JJ, 533 (1978), 7.7 g

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(80 mMol) Ammoniumcarbonat und 1.01 g (16 mMol) Kaliumoyanid zugesetzt und die Mischung während 20 Stunden auf 7O⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der pH mit 12NSalzsäure auf 2 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, 1.8 g (85/C Ausbeute), Fp. 206-208⁰C.

B. 3',i'-Dihydro^'-fluorspirof imidazolidine,1'-(2'H)-naphthaUn]2,H' ,5-trion

4-(m-Fluorphenyl)-^lJ-(2-carboxyäthyl)imidazolidin-2,5-dion (1.06 g, ¹I mMol) wurde zu i0 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt und während 1.5 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Die Reak£ionsmisehung wurde in einem Eisbad abgekühlt und vorsichtig mit Eis versetzt. Der entstandene Niederschlag wurda abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert., 245 mg (25ί Ausbeute), Fp. 218-22O°C.

C. 3¹ ,i'-Dihydrc—ll'-hydroxy-T'-fluorspirö-

[ imidazolidine, 1'(2'H)-naphthallnl2_t5-dlon Zu einer Lösung von 15.5 g (0.0625 Mol) 3',4'-Dihydro-7^ffluorspiro[ imidazolidine,!· (2¹H)-naphthalin] 2,4',5-trion in 300 ml auf O⁰C gekühltes Methanol wurden im Verlaufe von 20 Minuten ¹1.8 g (0.012 Mol) Natriumborhydrid zugesetzt. Nach Rühren während einer Stunde bei O⁰C wurde 100 ml 10/Sige Salzsäure zugesetzt und das Methanol im Vakuum entfernt. Der suspendierte Feststoff wurde abfiltriert und der Filterrückstand getrocknet, 7.3 g (^7% Ausbeute).

D. 7'-Fluorspirot imidazolidine, 1'(2'H)-

naphthalin)2,5-dlon

3' ,4'-Dihydro-¹l^t-hydroxy-7^l-fluorspiro[ imidazolidini»,1'(2^lH)-naphthalin]-2.,5-dion (3-2 g, 0.013 Mol) wurde zu 75 ml eine Spu'r p-Toluolsulfonsäure enthaltendes Toluol zugesetzt und die Mischung während 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Toluol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Diäthyläther verrieben und filtriert, 2.6 g (87$ Ausbeute).

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E. 3',^'-Dihydro-3¹,H'-epoxy-T'-fluorspiro- · [imidazolidin-»M '(2'H)-naphthalin]2_t5-dion

Zu einer Aufschlämmung von 2.6 g (0.011 Mol) 7^f-Fluorspiro-[imidazolidin-4,1'(2'H)-naphthalin)2,5-dion in 50 ml Chloroform v/urden 125 ml einer 5$igen Natriumbicarbonat-Lösung zugesetzt gefolgt von 3·0 g (0.01¹I Mol) m-Chlorperbenzoesäure.Die Reaktionsmischung wurde während M Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf zusätzlich 1.2 g (0.0055 Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugesetzt wurden. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung in 100 mi 5$ige Natriumbicarbonat-Lösung gegossen und die Mischung mit Chloroform (2 χ 100 ml) und sodann mit Aethylacetat (2 χ 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels lieferte 60-0 mg (22$ Ausbeute) an gewünschtem Produkt.

F. 3¹,M'-Dihydro-T'-fluorspirof imidazolidin-4,1'-(2¹H)-naphthalin]2,3'_t5-trion

Zu einer Suspension von 600 mg (0.0024 Mol) 3' ,¹I '-Dihydro-3^f ,4'-epoxy-7'-.fluorspiro[imidazolidin-4,1' (2¹H)-naphthalin^,5-dion in 50 ml Tetrahydrofuran wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei O⁰C 0.6 ml (0.00H8 Mol) Bortrifluoridätherat zugesetzt und die Reaktionsmischung während einer Stunde bei 0⁰C gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsprodukt mit Aethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem halbfesten Produkt eingeengt. Das Produkt wurde durch Kolonnen-Chromatographie unter Verwendung von Aethylacetat-Hexan (60:40; V:V) als Eluiermittel gereinigt, 220 mg (36$ Ausbeute), Fp. 289-291⁰C (Zers.).

Anal. Ber. als C₁₂H₉O₃N₂F: C, 58.1; H, 3-7; N, 11.3. Gef.: C, 57.5; H, 3-6; N, 11.1.

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In ähnlicher Weise wird ausgehend von 3-(m-ChlorbenzoyD-

prop ionsäure —' : :—-. ;

1-F 3',U^t-Dihydro-7^I-Ghlorspiro[imidazolidin-H_t1'(2'H)-naphthalin]2,3'_t5-trion hergestellt.

IV. 3' ,4'-Dihydrospiro[imidazolidin-4,1'(2'H)-naphthalin]2,3*,5-trlon

A. 3^r _>i|^l-Dihydrosp:rotiraidazolidin-l|,1'(2^fH)-naphthalin]2,3',5-trion

Eine Lösung von 2.48 g (10 mMol) 4-Phenyl-4-(2-carboxyäthyl)-imidazolidin-2,5-dion (CA. reg. No. 30741-72-1) in 25 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde während einer Stunde auf 9O⁰C und während ,? Minuten auf 12O⁰C erwärmt und dann auf Eis gegossen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, 1.85 g, Fp. mii_ιil9°C. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol wurden 1.11 g des gewünschten Produktes erhalten Fp. 261-263⁰C.

Anal. Ber. als C₁₂H₁₀O₃N₂: C, 62.6; H, 4.4; N, 12.2. Gef.t C, 62.3; H, 4.5; N, 12.2.

B. 3' , 4'-Dihydro-4'-hydroxyspirotimidazolidin-4,1'(2'H)-naphthalin]2,5-dion

Zu einer Aufschlämmung von 14.3 g (0.062 Mol) 3',4'-Dihydrospiro[imidazolidin-4,I¹(2¹H)-naphthalin]2,4*,5-trion in 250 ml Methanol wurde bei O⁰C im Verlaufe von 15 Minuten in kleinen Portionen 4.8 g (0.13 Mol) Natriumborhydrid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in der Kälte während 60 Miruten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu 250 ml IO^ige Salzsäure und 50 ml gesättigte Kochsalzlösung zugesetzt. Das Produkt wurde mit Aethylacetat (5 χ 50 ml) extrahiert und die Extrakte vereinigt und mit 10/Siger Salzsäure gewaschen. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und und eingeengt, wodurch ein fast weisser Feststoff erhalten wurde. Durch Verreiben mit Diäthyläther gefolgt von Filtration wurden 4.5 g (31.9% Ausbeute) erhalten.

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C. Spiro[imidazolidin-4,1'(2'H)-naphthalin]-2,5-dio.:

Zu einer zum Rückfluss erhitzten Lösung von 100 ml Toluol enthaltend 4.5 g (0.019 Mol) 3',4'-Dihydro-4'-hydroxyspiro-[imidazolidin-4,1·(2'H)-naphthalin]2,4-dion wurde eine Spur p-Toluolsulfonsäure zugesetzt und das Erhitzen zum Rückfluss während 2 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 100 ml Aethylacetat gelöst. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, 2.7 g (6555 Ausbeute).

D. 3^f,4^f-Dihydro-3',4'-epoxyspiro[imidazolidin-4,1'(2'H)-naphthalin]2,5-dion

Zu einer Aufschlämmung von 2.7 g (0.013 Mol) Spiro[imidazolidin-4,1'(2«H)-naphthalin]2,5-dion in 50 ml Chloroform und 125 ml 5?ige Natriumbicarbonatlösung wurde 3.4 g (0.016 Mol) m-Chlorperbenzoesäure zugesetzt und die Reaktionsmischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 100 ml 5iige Natriumbicarbonatlösur.g gegossen und das Produkt mit Chloroform (2 χ 75 ml.) und Aethylacetat (2 χ 75 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Feststoff eingeengt. Verreiben mit Diäthyläther ergab 1.6 g (55$ Ausbeute) an gewünschtem Produkt.

E. 3' ^'-Dihydro^pirotimidaZolidin^i '(2·Η)-naphthalin]2,3*,5-trion

Zu einer Aufschlämmung von 1.0 g (0.0044 Mol) 3^f,4'-Dihydro-3¹,4»-epoxyspiro[imidazolidin-4,1«(2'H)-naphthalin]2,5-dion in 60 ml kaltem Tetrahydrofuran wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 0.5 ml Bortrifluoridätherat zugesetzt und die Reaktionsmischung während 30 Minuten bei O⁰C gerührt. Die Lösung wurde in 60 ml Wasser gegossen und mit Aethylacetat (4 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit

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einer Nfatriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die getrockneten organischen Extrakte wurden zu einem OeI eingeengt, das nach Verreiben mit Dläthyläther 200 mg (20$ Ausbeute) an Produkt ergab, Fp. 226-227°C (Zers..).

Anal. Ber. als C₁₂H₁₀O₃N₃! C, 62.6; H, 4.3; N, 12.2 Gef.: C, 61.1»; H, 4.6; N, 11.M.

Das NMR-Spektrum (DgDMSO) zeigte Absorption bei 10.98 (bs, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.43-7.25 (m, HH), 3.79 (AB, q, 2H, J = 27, 18), 2.9 (AB, q, 2H, J = I4.27)ppm.

Ausgehend von 4-(m-Methylphenyl)-4-(2-carboxyäthyl)imidazolidin-2,5-dion und 4-(m-Methoxyphenyl)-4-(2-carboxyäthyl)imi-

dazolidin-2,5-dion

werden 3',4'-Dihydro-?'-methylspiro[imidazolidin-4,1'(2'H)-naphtalin]2,3' ,5-trion bzw. 3' ,tt'-Dihydro-7'-methoxyspirot imidazolidine, 1» (2*H)-naphthalin]2,3' ,5-trion hergestellt.

V. Spiro[chrcrman-4 ,4'-imidazolidine^' ,5'-trion

A. Aethyl-o-methoxybenzoylacetat

Zu einer Suspension von 7.7 g (0.32 Mol) ölfreiem Natriumhydrid in 200 ml kaltem (O⁰C) Tetrahydrofuran enthaltend 72.6 g (0.61 Mol) Diäthylcarbonat wurde tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre 44 g (0.29 Mol) o-Methoxyacetophenon in 200 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach vollständigem Zusatz wurde die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei O⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in 10$ige Salzsäure gegossen und rait Aether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, 36 g.

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B. i»-(o-Methoxyphenyl)-1-(carbäthoxymethyl)-imidazolidin-2,5-dion ·

Eine Mischung von 36 g (0.16 Mol) Aethyl-o-metKixybenzoylacetat, 21 g (0.32 Mol) Kaliuracyanid und 6.5 g (0.67 Mol) Ammoniumcarbonat in 700 ml 305&igem wässrigen Aethanol wurde während 5 Tagen auf 6O⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und mit 12N Salzsäure sorgfältig angesäuert. Das Aethanol wurde im Vakuum entfernt und der erhaltene Feststoff abfiltriert, mit Wasser, Methanol und Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei 11 g an gewünschtem Produkt erhalten wurden.

C. Spiro[chrornan-M, M'-imidazolidine, 2' ,5'-trion ^-(o-MethoxyphenyD-H-icarbäthoxymethyD-imidazolidin-2,5-dion (5.0 g, 0.017 Mol) wurde zu 30 ml 5756iger Jodwasserstoffsäure zugesetzt und während 7 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Die 'Reaktionsmischung wurde gekühlt und in Wasser gegossen. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Methanol wurden 1.3 g an gewünschtem Produkt erhalten, Fp. 273-276°C (Zers.).

Anal. Ber; als C_nH₈OnN₂: C, 56.9; H, 3.5; N, 12.1 Gef.: C, 56.2; H, 3.7; N, 11.8.

Das NMR-Spektrum (DgDMSO) zeigte Absorption bei 11.1 (bs, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.51-7.17 (m, HH) und 3-26 (AB, q, 2H, J = 16 und 14)ppm.

In ähnlicher Weise wird ausgehend von 2-Methoxy-5-methyl-

ac stophenon =

o-MethylspiroIchroman-*!,i'-imidazol idin]2,2' ,5'-trion erhalten.

Claims (2)

1. - 26 -

   Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von Spiroimidazolidinen der Formel

   worin R¹ Fluor, Chlor, Wasserstoff oder Methyl bedeutet und Y die Bedeutung -0- oder -CH₂ hat, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

   - 27 -

   ,1

   in der R¹ und Y die angegebene Bedeutung haben, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit Diisobutylaluminiumhydrid umgesetzt wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur -78 bis -40 ⁰C beträgt und das reaktionsinerte Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.