DD263758A1 - Verfahren zur herstellung von 2-amino-5-(pyrid-4-yl)-nicotinsaeure-derivate und ihre n-oxide - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-5-(pyrid-4-yl)-nicotinsaeure-Derivaten der Formel I und ihrer N-Oxide durch Umsetzung von N,N-Dimethyl-N-&3-dimethylamino-2-(pyrid-4-yl)-prop-2-enyliden!-ammoniumchlorid-hydrochlorid mit Malodinitril, Cyanacetamid, Cyanthioacetamid oder Cyanessigestern zu den entsprechenden 1-Cyan-4-dimethylamino-3-(pyrid-4-yl)-buta-1,3-dien-1-carbonsaeure-Derivaten und nachfolgende Reaktion mit NH3 oder Hydroxylammoniumsalzen. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-5-(pyrid-4-yl)-nicotinsäure-Derivaten der Formel I und ihrer N-Oxide
wobei X Cyan, Carbamoyl, Thiocarbamoyl oder Alkoxycarbonyl bedeutet.
Die Verbindungen sind Zwischenprodukte für die Darstellung von biologisch aktiven Stoffen, insbesondere von Pharmaka und Pflanzenschutzmitteln.
Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar.
2-Alkylamino-3-cyan- und 2-Alkylamino-3-c3rb3moyl-5-pyridyl-pyridine sind bereits bekennt (G. Y. Lesher, Ch. J. Opalka, D. F. Page. US-PS 4362734 und US-PS 4374141). Beschrieben worden sind auch 2-Amino-, 2,3-Diamino-, 2-Ar iino-3-chlorsowie 2-Amino-3-nitro-5-pyridyl-pyridine (G.Y.Lesher, Ch. J.Opalka, D.F.Page, US-PS 4420617 und US-PS 4297360). Die Einführung der 2-Aminogruppe orfolgte prinzipiell durch Umsetzung entsprechender 2-Halogen-pyridine mit NHa oder Aminen.
Es ist auch bekannt, daß unsubstituierte, alkylsuostituierte und arylsubstituierte 4-Dialkylamino-buta-1,3-dien-1,1-dicarbonitrile mir NH3 zu 2-Amino-3-cyan-pyridinen cyclisiertwerden können (s. z. B. G. Ege, H.O. Frey, E. Schuck, Synthesis 1979,336; J.Liebscher, H.Hartmann, J. prakt. Chem. 318,705 [1976]; H.Kurihara, H.Mishima, J.Heterocycl. Chem. 14,1077 [1977]; R.D.Acker, G. Hamprecht EP-PS 57827; N.I.Smetskaya, N.A.Muchina, W. G. Granik, Khim. Geterosikl. soedin. 1984,799). J. L. Miesel (US-PS 4405552, US-PS 4508722 und EP-PS 60071) beschreibt die Überführung von N,N-Dimethyl-N-(3-dimethylamino-2-(4-chlor-phenyl)-prop-2-enylidenl-3mmoniumperchlor3t in 2-Amino-3-cyan-5-(4-chlorphenyl)-pyridin durch Umsetzung mit Malondinitril und Natriummethylat und anschließende Reaktion mit Ammoniak. In letzteren Patenten wird auch über die Darstellung von 3-(4-Chlor-phenyl)-1-cyan-4-dimethylatnino-buta-1,3-dien-1-carbonsäureethylester und dessen Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochloridzu 2-Amino-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-3-carbonsäureethylester-1-oxid berichtet. Andererseits ist bekennt, daß z. B. die Umsetzung von 1 -Cyan^-dimethylamino^-methyl-buta-I.S-dien-i -carbonsiujreethylestei mitNH3zu3-Cy3n-6-methyl-1,2-dihydro-pyrid-2-onführt(N.I.Smetsk3y3, N.A.Muchina, W. G. Granik. Khim. Geterosikl. Soedin. 1984,799).
1 -Cyan^-dimethylamino-S-pyridyl-buta-i ,3-dien-1 -carbonsäure-Derivate, 1,5-Dicyan-3-pyridyl-penta-1,3-dien-1,5-dicarbonsäure-Derivate, 2-Amino-5-pyridyl-nicotinsäure-Derivate und ihre N-Oxide sind bisher nicht beschrieben.
Ziel der Erfindung
Die Erfindung stellt sich das Ziel, neue, als Zwischenprodukte für die Synthese biologisch aktiver Verbindungen nutzbare 2-Amino-5-(pyrid-4-yl)-nicotinsäure-Derivate und ihre N-Oxide, herzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Dor Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Amino-5-(pyrid-4-yl)-pyridine zu entwickeln. Die Aufgabe wurde dsdurch gelöst, daß 2-Amino-5-(pyrid-4-yl)-nicotinsäure-Derivate und ihre N-Oxide hergestellt werden. Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I, in der X Cyan, Carbamoyl, Thiocarbamoyl oder Alkoxycarbonyl bedeutet und ihre N-Oxide hergestellt, indem N,N-Dimethyl-N-[3-dimethylamino-2-(pyrid-4-yl)-prop-2-enyliden]-ammoniumchloridhydrochlorid mit Malodinitril, Cyanacetamid, Cyanthioacetamid oder Cyanessigsäureestern in geeigneten Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Wasser, Pyridin, tertiären Aminen, Dimethylformamid oder Gemischen dieser Lösungsmittel in Gegenwart von Basen, beispielsweise Alkalialkoholaten, Alkalihydroxiden, Alkalicarbonate!"!, Pyridin oder Trialkylaminen zu 1-Cyan-4-dimethylamino-3-(pyridin-4-yl)-but3-1,3-dien-1-carbonsäure-Derivaten umgesetzt werden und diese dann durch Reaktion mit NH3 bzw. seiner wäßrigen Lösung oder Hydroxylammoniumsalzen in 2-Amino-5-(pyrid-4-yl)-nicotinsäure-Deriv3te bzw. deren N-Oxide überführt werden. Die 2-Amino-c (pyrid-4-yl)-nicotinsäure-Derivate können in besonders einfacher Weise durch Lösen von N,N-Dimethyl-N-[3-dimethylamino-2-(pyrid-4-yl)-prop-2-enyiiden]-ammoniumchlorid-hydrochlorid in Wasser und Umsetzung mit Cyanessigsäurederivaten und Ammoniak erhalten weiden.
Erfindungsgemäß können 4-Dimethylamino-3-(pyrid-4-yl)-buta-1,3-dien-1,1-dicarbonitril und i-Cyan^-dimethylamino-S-(pyrid-4-yl)-buta-1,3-dien-1-carbonsäureester als Zwischenprodukte isoliert werden und in vorteilhafter Weise gesondert in einer 2. Stufe mit NH3 in Wasser bzw. Hydroxylammoniumsslzen in beispielsweise Pyridin zur Reaktion gebracht werden. Die 2-Amino-5-(pyrid-4-yl)-nicoiinsäure-Derivate und ihre N-Oxide fallen hierbei in reiner Form und hohen Ausbeuten an. Sehr vorteilhaft sind die milden Reaktionsbedingungen und kurzen Reaktionszeiten.
Bei der Umsetzung von N,N-Dimethyl-N-[3-dimethylamino-2-(pyrid-4-yl)-prop-2-enyliden]-ammoniumchlorid-hydrochlorid mit Malodinitril bzw. Cyanessigestern können als Nebenprodukte auch 3-(Pyrid-4-yl)-penta-1,3-dien-1,1,5,5-tetracarbonitril sowie i.ö-Dicyen-S-fpyrid^-ylJ-penta-I.S-dien-I.S-dicarbonsäureester entstehen, die durch Ansäuern der Reaktionslösung gefällt werden können und gleichfalls mit wäßrigem NH3 bzw. Hydroxylammoniumsalzen in z. B. Pyridin 2-Amino-5-(pyrid-4-yl)-nicotinsäure-nitril oder 2-Amino-5-(pyrid-4-yl)-nicotinsäureester bzw. deren N-Oxide ergeben.
Die 2-Amino-5-(pyrid-4-yl)-nicotinsäure-Derivate der Formel I können auch durch Umsetzung entsprechender 2-Chlor-5-(pyrid-4-yl)-nicotinsäure-Derivate mit NH3 dargestellt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten neuen 2-Amino-5-(pyrid-4-yl)-nicotinsäure-Derivate und ihre N-Oxide sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von z. B. cardiotonisch wirksamen pyridylsubstituierten Heterocyclen. Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Ausführungsbeispiele
4-Dimethylamino-3-(pyrid-4-yl)-buta-1,3-dien-1,1-dicarbonitrilund3-(Pyrid-4-yl)-penta-1,3-dien-1,1,5,5-tetracarbonitril Zu 3,78g (1OmMoI) N,N-Dimethyl-N-[3-dimethylamino-2-(pyrid-4-yl)-prop-2-enyliden]-ammoniumchlorid-hydrochlorid (73%ig Rohprodukt) in 10ml Methanol werden unter Rühren 14mMol Natriummethylat in 7ml Methanol und 0.60g (1OmMoI) Malodinitril in 5 ml Methanol gegeben. Es wird 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt, mit 10 m! Wasser vnrsnt7t,. mit 3 N HCI angesäuert und der ausfallende orangerote Niederschlag von 3-(Pyrid-4-y!)-penta-1,3-dien-1,1,5,5-tetracarbonitril abgesaugt. Aus der Lösung wird durch Versetzen mit wäßriger Na2CO3-l.ösung bis zur schwach alkalischen Reaktion und Stehenlassen das 4-Dimethylamino-3-(pyrid-4-yl)-buta-1,3-dien-dicarbonitril gewonnen, das durch Auflösen in 1 N HCI, Versetzen mit Aktivkohle und erneutes Fällen mit 1 N NaOH oder Na2CO3-Lösung gereinigt wird.
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Ausbeute: 0,44g (18% d. Th.). Schmp.: 263-2700C (Zers.).
4-Dimothylamino-3-(pyrid-4-yl)-buta-1,3-dien-1,1-dicarbonitril: C13H12N4 ber. C 69,62 H 5,39 N 24,98
gef. C 69,52 H 5,36 N 24,73
Ausbeute: 1,17g (52,2% d. Th.). Schmp.: 222-2240C.
4-Dimiithylamino-3-(pyrid-4-yl)-L'jta-1,3-dien-1,1-dicarbonitrilund3-(Pyrid-4-yl)-penta-1,3-dien-1,1,5,5-tetratarbonitril 4,Og (1OmMoI) N,N-Dirnethyl-N-(3-dimethylamino-2-(pyrid-4-yl)-prop-2-enylid(!nJ-ammoniumchlorid-hydrochlorid(69%ig Rohprodukt) in 10ml Methanol werden unter Rühren portionsweise mit 0,848g (8mMol) Na2CO3 und anschließend mit 0,66g (1OmMoI) Malodinitril in 5'nl Methanol versetzt. Es wird 1 Std. bei Raumtemperatur gorührt und analog Beispiel 1 aufgearbeitet.
3-(Pyrid-4-yl)-penta-1,3-dien-l.1,5,5-tetracarbonitril Ausbeute: 0,41g (16,7% der Th.).
4-Dimethylamino-3-(pyrid-4-yl)-buta-1,3-dien-1,1-dicarbonitril Ausbeute: 1,05g (46,8% d. Th.).
i-Cyan^-dimethylamino-S-fpyrid^-ylJ-buta-I.S-dien-i-carbons.iureethylesterundi.S-Dicyan-S-fpyrid^-yD-penta-I.S-dien-I.S-dicarbonsäureethylester
37,8g (10OmMoI) N.N-Dimethyl-N-IS-dimethylaniino^-fpyrid^-ylJ-prop^-enylidenl-ammoniumchlorid-hydrochlorid (73%ig Rohprodukt) in 100ml abs. Ethanol werden unter Rühren mit 15OmMoI Natriummethylat in 70ml Ethanol und anschließend mit 11,3 g (10OmMoI) Cyanessigsäureethylester versetzt. Es wird Ί Std. bei Raumtemoeratur gerührt, mit 100 ml Wasser versetzt und der gelbe i-Cyan^-dimethylamino-S-lpyrid^-yD-buta-I.S-dien-i-carbonsäureethyloster abgesaugt. Aus der Lösung wird durch Ansäuern mit verd. HCI der orangerote i.ö-Dicyan-S-lpyrid^-yll-penta-I.S-dien-'l.ö-dicarbonsäureethylester abgeschieden.
i-Cyan^-dimethylamino-STlpyrid^-ylJ-buta-I.S-dien-i-carbonsäureethylester: C15H17N3O2 ber. C66.40 H6.32 N 15,49
gef. C 66,39 H 6,35 N 15,27
Ausbeute: 14,1 g (52% d. Th.). Schmp.: 186-1880C.
!,ö-Dicyan-S-tpyrid^-ylJ-penta-I.S-dien-I.B-dicarbonsäureethylester: C16H17NjO4 ber. C 63,70 H 5,05 N 12,39
gef. C 63,06 H 4,87 N 12,56
Ausbeute: 1,1 g (3,2% d. Th.). Schmp.: 220-288°C.
i-Cyan^-dimethylamino-S-tpyrid^-yll-buta-I.S-dien-i-carbonsäurebutylestor 20g (5OmMoI) N.N-Dimethyl-N-lS-dimethylamino^-fpyrid^-yll-prop^-enylidenl-ammoniumchlorid-hydrochlorid (69%ig Rohprodukt) in 50ml Butanol werden unter Rühren mit 80ml Natriumbutylat in 35ml Butanol und anschließend mit 7,1g (5OmMoI) Cyanessigsäurebutylester versetzt. Es wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt, mit Wasser versetzt und abgesaugt.
C17H21N3O2 ber. C68.20 H7.07 N 14,04
gef. C68,10 H7.02 N 13,72
Ausbeute: 8,26g (55,2% d. Th.). Schmp.: 147-1480C.
i-Cyan-4-dimethylamir. j-3-(pyrid-4-yl)-buta-1,3dien-1-carbon-säurebutylester Analog Beispiel 4 in Methanol und unter Verwendung von Natriummethylat. Ausbeute: 6,49g (43,4% d. Th.). Schmp.: 146-1483C.
Beispiel 6 2-Amino-3-cyano-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 33,6g (10OmMoI) N.N-Dimethyl-N-IS-dimetliylamino^-fpyrid^-yll-prop^-enylidenl-ammoniumchlorid-hydrochlorid in 100ml Pyridin werden auf O0C gekühlt, unter Rühren mit 20OmMoI Natriummethylat in 100ml Methanol und 6,6g (10OmMoI) Malodinitril in 50ml Ethanol versetzt und 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 40ml konz. NH3-Lösung hinzugefügt und es wird 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene 2-Amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin wird abgesaugt, die Lösung mit verdünnter HCI angesäuert, das ausfallende 3-(Pyrid-4-yl)-penta-1,3-dien-1,1,5,5-tetracarbonitril abgesaugt und durch 2 std. Erwärmen mit 40ml konz. NH3-Lösung bei 6OX ebenfalls in 3-Amino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin überführt. Die Reaktionsprodukte werden vereinigt und durch Auflösen in verd. HCI und Neutralisieren mit NH3-Lösung umgefällt.
C11H8N8 ber. C67.33 H4,11 N28,56
gef. C 67,36 H 4,09 N 28,63
Ausbeute: 13,52g (68,9% d. Th.). Schmp.: 281-2840C.
2-Amtno-3-cyan-5-(pyrId-4-yl)-pyridin 61,6g 90%iges N.N-Dimethyl-N-IS-dimethvlamino^-lpyrid^-yll-prop^-enylidenl-ammoniumchlorid-hydrochlorid (0,2 Mol) werden in 240ml Wasser gelöst, 13,2g Malonsäuredinitril (0,2 Mol) hinzugefügt und 90ml konz. Ammoniaklösung zugetropft.
Man rührt 2 Stunden bei 600C kühlt ab, saugt ab und wäscht mit Wasser.
Ausbeute: 26,7g (68% I. Th.). Schmp.: 230-2850C.
Beispiel 8 2-Amino-3cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridinund3(Pyrid-4-yl)-penta-1,3-dien-1,1,5,5-tetracarbonitril 70g 69%iges N.N-Dimethyl-N-lS-dimethylamino^-ipyrid^-yD-prop^-enylidenl-ammoniumchlorid-hydrochlorid (0,2 Mol) werden in einem Gemisch aus 120 ml Wasser und 120m! Methanol suspendiert. Man fügt 13,2g Malonsäuredinitril (0,2 Mol) und 41 ml konz. Ammoniaklösung (0,5 MrI) zu. Es wird 2 Std. auf 600C erwärmt und anschließend werden 120ml Methanol/Wasser im Vakuum abdestilliert. Das ausgefallene 2-Amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 23,6g (60,2% d. Th.). Schmp.: 283-2850C.
Das Filtrat wird mit Essigsäure auf pH 6 gebracht und die ausfallenden Kristalle von 3-(Pyrid-4-yl)-penta-1,3-dien-1,1,5,5-tetracarbonitril werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 7,8ög (16,0% d. Th.). Schmp.: 262-7cC (Zers.).
2-Amino-3-cyan-5-(pyrid'4-yl)-pyridin 70g 69%iges N.N-Dimethyl-N-lS-dimethylamino^-lpyrid^-yO-prop^-enylidenJ-ammoniumchlorid-hydrochlorid (0,2 Mol) werden in einem Gemisch aus 120ml Methanol und 120ml Wasser suspendiert. Es werden 6,6g Malonsäuredinitril (0,1 Mol) und 41 m! konz. Ammoniaklösung (0,5 Mol) zugegeben. Man rührt 2 Stunden bei 6O0C und destilliert 120ml Methanol/Wasser ab. Es wird abgekühlt und abgesaugt.
Ausbeute: 18,8g (48% d. Th.). Schmp.: 273-28O0C.
2-Arnino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 224mg (1 mMol) 4-Dimethylamino-3-(pyrid-4-yl)-buta-1,3-difn-1,1-dicarbonitril werden mit 4ml konz. wäßriger NH3-Lösung 0,5 Std. bei Raumtemperatur verrührt. Es wird abgesaugt und mit Wasser, Alkohol und Ether gewaschen.
Ausbeute: 220mg (97% d. Th.). Schmp.: 282-2840C.
2-Amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyriain-1-oxid 4,Og(IOmMoI) N,N-Dimethyl-N-[3-dimethylamino-2-(pyrid-4-yl)-prop-2-enyliden|-ammoniumchlorid-hydrochlorid(69%ig Rohprodukt) werden mit 0,66g (1OmMoI) Malodinitril ir 1^mI Pyridin 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 0,83g (12mMol) HONH2 · HCI versetzt. Nach etwa 1 Std. fällt das gebildete N-Oxid aus. Es wird 2 Std. nachgerührt, abgesaugt und mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen.
CnH8N4O, ber. C 62,26 H 3,80 N 26,40
gef. C 62,02 H 3,97 N 25,98
Ausbeute: 0,88g (41,5% d. Th.). Schmp.: 312-3170C (Zers.).
2-Amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin-1-oxid 2,24g (1OmMoI) 4-Dimethylamino-3-(pyrid-4-yl)-buta-1,3-dien-1,1-dicarbonitril werden mit 695mg (1OmMoI) HONH2 HCMO Min. bei Raumtemperatur gerührt. Es wird abgesaugt und mit Pyridin, Wasser, Ethanol und Ether gewaschen.
Ausbeute: 2,05g (96,7% d. Th.). Schmp.: 312-316°C (Zers.).
2-Amino-3-cyan-5-(pyridin-4-yl)-pyridin-1-oxid 6,3g (25,7mMol) 3-(Pyrid-4-yl)-penta-1,3-dien-1,1,5,5-tetracarbonit il werden in 35ml Pyridin 1 Std. mit 2,09g (3OmMoI) HONH2 · HCI bei 40-6O0C gerührt. Es wird über Nacht stehengelassort, mit Wasser versetzt, abgesaugt und durch Auflösen in HCI und Fällen mit NH3 umgefällt.
Ausbeute: 1,97g (36,1 %d. Th.). Schmp.: 310-3170C (Zers.).
2-Amino-3-carbamoyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin Zu 37,8g (10OmMoI) N.N-Dimethyl-N-IS-dimethylamino^-lpyrid^-yll-prop^-enylidenl-ammoniumchlorid-hydrochlorid (73%ig Rohprodukt) in 100ml Pyridin werden unter Rühren bei O0C 20OmMoI Natriummethylat in 100ml Methanol und 8,4g Cyanacetamid gegeben. Es wird 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, mit 80ml konz. NH3-Lösung versetzt, 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt, der Niederschlug abgesaugt und mit Wasser Ethanol und Ether gewaschen.
CnH10N4O1 ber. C61.67 H4,71
gef. C 61,79 H 4,70
Ausbeute: 15,4g (72% d. Th.). Schmp.: 277-282°C.
2-Amino-3-carbamoyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 61,6g 90%iges N.N-Dimethyl-N-lS-dimethylamino^-fpyrid^-yll-prop^-enylidenJ-ammoniumchlorid-hydrochlorid (0,2 Mol)
werden in 150ml Wasser gelöst, 18,5g Cyanacetamid (0,22 Mol) hinzugefügt und 38ml konz. Ammoniaklösung (0,5 Mol) hinzugefügt und 38ml konz. Ammoniaklösung (0,5 Mol) zugetropft. Man hält 1 Stunde bei 4O0C und 2 Stunden bei 60°C. Es wird abgekühlt, abgesaugt und 4mal mit je 50ml Wasser gewaschen. Ausbeute: 25,7g (60,0% d. Th.). Schmp.: 278-83°C.
Beispiel 16 2-Amino-3-carbamoyl-5-(pyrid-4-y!)-pyridin-1-oxid 13,6g OemMoDN.N-Dimethyl-N-IS-dimethylamino^-ipyrid^-yD-prop^-enylidenl-ammoniumchlorid-hydrochlüridiyS^oig Rohprodukt) in 35ml Pyridin werden unter Rühren bei 0 bis -100C mit 7OmMoI Natriummethylat in 35ml Methanol und 3,02g (36mMol) Cyanacetamid versetzt. Es wird 0,5 Std. bei etwa 1O0C gerührt, auf 0 bis -5°C gekühlt, mit 3,5g (50,4mMol) HONH2 · HCI versetzt, 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt, mit etwas Wasser versetzt, stehengelassen, abgesaugt, in verd. HCI aufgenommen und mit verd. NaOI-I wieder gefällt.
CiiH,0N4o2 ber. C 57,39 H 4,38 N 24,34
gef. C 56,99 H 4,44 N 23,65
Ausbeute: 3,5g (42,2% d. Th.). Schmp.: 317-319°C (Zers.).
2-Amino-3-thiocarbamoyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin Zu 3,36g (lOmMol) N.N-Dimethyl-N-O-dimethylamino^-lpyrid^-yD-prop^-enylidenl-ammoniumchlorid-hydrochlorid (80%ig Rohprodukt) in 20ml Pyridin und 20ml Methanol wird unter Rühren bei -200C 1 g (1OmMoI) Cyanthioacetamid hinzugefügt. Es wird 1 Std. bei - 100C gerührt, mit 6 ml konz. NH3-Lösung und 1g Ammoniumacetat versetzt, 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt, auf Eiswasser gegossen, abgesaugt und mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen.
C11H10N4S1 ber. C 57,37 H 4,38 N 24,33 S 13,92
gef. C 57,37 H 4,40 N 23,92 S 13,44
Ausbeute: 1,28g (56% d. Th.). Schmp.: 279-283 C.
Beispiel 18 2-Amino-3-thiocarbamoyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin-1-oxid Analog Beispiel 16 aus 3,78g (1OmMoI) N.N-Dimethyl-N-lS-dimethylamino^-fpyrid^-yO-prop^-enyüdenl-ammoniumchloridhydrochlorid, 1g (1OmMoI) Cyanthioacetamid und 1g (14,3rnMol) HONH2 · HCI. Reinigung erfolgt durch Ausziehen mit etwa 1,5N NH3-Lösung, Lösen in2N HCI und Fällen durch Alkalisieren mit verd. NH3-Lösung.
C11H10N4OiS, ber. C 53,64 H 4,09 N 22,75 S 13,02
gef. C 53,01 H 4,35 N 22,23 S 12,48
Ausbeute: 0,34Ög (14% d. Th.). Schmp.: 271-2770C (Zers.).
2-Amino-3-etho)iycarbonyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin 2,71 g (1OmMoI) i-Cyan^-dimethylamino-S-fpyrid^-ylJ-buta-I.S-dien-i-carbonsäureethylester werden mit 10ml konz. NH3-Lösung einige Minuten auf 6O0C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird abgesaugt, mit verd. NaOH ausgezogen, in verdünnter HCI gelöst, durch Alkalisieren mit verd. NaOH gefällt, mit Wasser gewaschen und bei 1100C getrocknet.
C13H13N3O2 ber. C64,18 H 5,39 N 17,27
gef. C63,93 H 5,54 N 17,17
Ausbeute: 0,5g (20,5% d. Th.). Schmp.: 139-1410C
2-Amino-3-ethoxycarbonyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin-1-oxid 3,26g (12mMol) i-Cyan^-dimethylamino-S-fpyrid^-ylt-buta-I.S-dien-i-carbonsäureethylester werden mit 1,39g (2OmMoI) HONH2 · HCI in 20ml Pyridin 0,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig Wasser, Ethanol und Ether gewaschen.
C13H13N3O3 ber. C 60,22 H 5,05 N 16,21
gef. C 59,71 H 5,06 N 16,07
Ausbeute: 2,64g (84,9% d. Th.). Schmp. 183-184X.
Beispiel 21 2-Amino-3-butoxycarbony!-5-(pyrid-4-ylj-pyridin 299,3mg (1 mMol) i-Cyan^-dimethylamino-S-fpyrid^-ylt-buta-I.S-disn-i-carbonsäurebutylesterwerden mit6ml konz. NH3 versetzt, 5 Min. im siedenden Wasserbad erwärmt, und 15 Min. stehengelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
C16H17N3O2 bei. C 66,40 H 6,32 N 15,49
gef. C66,18 H 6,32 N 14,91
Ausbeute: 60mg (22,1 % d. Th.). Schmp.: 109-11O0C.
Beispiel 22 2-Amino-3-butoxycarbonyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin-1-oxid
I g (3,3mMol) 1 -Cyan-4-dimethylamino-3-(pyrid-4-yl)-buta-1,3-dien-1 -carbonsäurebutylester werden mit 231 mg (3,3mMol) HONH2 · HCI in 1OmI Pyridin 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird abgesaugt, mit Pyridin, Wasser, wenig Ethanol und Ether gewaschen.
C15H17N3O3 ber. N 14,63 H5.96 C62/70
gef. N 14,26 H 5,95 C 62,94
Ausbeute: 792mg (83,5%d.Th.). Schmp.: 183-184,5°C.
Beispiel 23 2-Amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin
I1 g (51 mMol) 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin und 5g Ammoniumacetat werden in 300 ml Methylglykol auf 950C erwärmt und anschließend wird 20 Stunden gasförmiges NH3 eingeleitet. Es wird eingeengt, mit 400ml Wasser versetzt, abgesaugt, mit CHCI3 in der Wärme ausgezogen, der Rückstand in 1 N HCI gelöst, mit Aktivkohle versetzt, filtrier», mit 6 N NH3-Lösung gefällt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 120°C getrocknet.
Ausbeute: 5,9g (58,9% d. Th.). Schm.: 279-285X.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-5-(pyrid-4-yl)-nicotinsäure-Derivaten der Formel I, in der
X Cyan, Carbamoyl, Thiocarbamoyl oder Alkoxycarbonyl bedeutet und ihrer N-Oxide, dadurch gekennzeichnet, daß man N,N-Dimethyl-N-[3-dimethylamino-2-(pyrid-4-yl)-prop-2-enyliden]-ammoniumchlorid-hydrochlorid
a) mit Malodinitril, Cyanacetamid, Cyanthioacetamid bzw. Cyanessigsäureestern zu i-Cyan-4-dimethylamino-3-(pyrid-4-yl)-buta-1,3-dien-1-carbonsäure-Derivaten umsetzt und diese, ohne sie zu isolieren, direkt durch Einwirkung von NH3 oder Hydroxylammoniumsalzen in die 2-Amino-5-(pyrid-4-yl)-nicotinsäure-Derivate und ihre N-Oxide überführt
b) mit Malodinitril bzw. Cyanessigsäureestern umsetzt, die anfallenden 4-Dimethylamino-3-(pyrid-4-yl)-buta-1,3-dien-1,1-dicarbonitril und i-Cyan^-dimethylamino-S-lpyrid^-yO-buta-I.S-dien-icarbonsäureester sowie die daneben gebildeten 3-(Pyrid-4-yl)-penta-1,3-dien-1,1,5,5-tetracarbonitril bzw. !,B-Dicyan-S-lpyrid^-yD-penta-I.S-dien-i.ö-dicarbonsäureester isoliert und gesondert mit NH3 oder Hydroxylammoniumsalzen zur Reaktion bringt.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion von N,N-Dimethyl-N-[3-dimethylamino-2-(pyrid-4-yl)-prop-2-enyliden]-ammoniumchlorid-hydiOchlorid mit Cyanessigcf jrederivaten in geeigneten Lösungsmitteln, vorzugsweise Pyridin, Wasser, Trialkylam' ien, Alkoholen, Dimethylformamid oder Gemischen dieser Lösungsmittel vorgenorv nen wird und bei Verwendung eines nicht basischen Lösungsmittels in Ggw. von Basen, beispielsweise Alkalialkoholaten, Alkalicarbonaten, Pyridin oder anderen tert. Aminen bzw. auch NH3 gearbeitet wird.
3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Isolierung von
4-Dimethylamino-3-(pyrid-4-yl)-buta-1,3-dien-1,1-dicarbonitrilund 1-Cyan-4-dimethylamino-3-(pyrid-4-yl)-buta-1,3-dien-1-carbonsäureestern durch Zugabe von Wasser und Füllung bei neutralem bis schwach alkalischem pH-Wert der Lösung und die Gewinnung von 3-(Pyrid-4-yl)-penta-1,3-dien-1,1,5,5-tetracarbonitril bzw. 1,5-Dicyan-3-(pyrid-4-yl)-penta-1,3-dien-1,5-dicarbonsäureestern durch Ansäuern der Reaktionslösung erfolgt.
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|---|---|---|---|
| DD28857786A DD263758A1 (de) | 1986-04-01 | 1986-04-01 | Verfahren zur herstellung von 2-amino-5-(pyrid-4-yl)-nicotinsaeure-derivate und ihre n-oxide |
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| DD28857786A DD263758A1 (de) | 1986-04-01 | 1986-04-01 | Verfahren zur herstellung von 2-amino-5-(pyrid-4-yl)-nicotinsaeure-derivate und ihre n-oxide |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0445552A1 (de) * | 1990-03-09 | 1991-09-11 | ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GmbH | 3-Cyan-5,4'-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| WO2012097869A1 (en) * | 2011-01-19 | 2012-07-26 | Universita' Degli Studi Di Parma | Derivatives of nicotinic acid n-oxide, their preparation and their use as inhibitors of enzyme 3-hydroxyanthranilate-3,4-dioxygenase |
| JP2015522016A (ja) * | 2012-06-30 | 2015-08-03 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | ピリジンｎ−オキシドおよびそれらの製法 |
-
1986
- 1986-04-01 DD DD28857786A patent/DD263758A1/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP0445552A1 (de) * | 1990-03-09 | 1991-09-11 | ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GmbH | 3-Cyan-5,4'-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| WO2012097869A1 (en) * | 2011-01-19 | 2012-07-26 | Universita' Degli Studi Di Parma | Derivatives of nicotinic acid n-oxide, their preparation and their use as inhibitors of enzyme 3-hydroxyanthranilate-3,4-dioxygenase |
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Legal Events
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| EPAE | Change in the person, name or address of the patentee | ||
| UW | Conversion of economic patent into exclusive patent | ||
| RPI | Change in the person, name or address of the patentee (searches according to art. 11 and 12 extension act) | ||
| RPI | Change in the person, name or address of the patentee (searches according to art. 11 and 12 extension act) | ||
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