DD265406A5

DD265406A5 - Verfahren zur herstellung eines kristallinen hydrats der 7 beta-[-(z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carbonsaeure

Info

Publication number: DD265406A5
Application number: DD87304539A
Authority: DD
Inventors: Hamashima Yoshio; Minami Kyoji; Kawata Kyozo; Sakamoto Teruo; Takeda Toyohiko; Suzuki Yusuke; Tujikawa Masanori
Original assignee: Shionogi U. Co. Ltd.,Jp
Priority date: 1986-07-02
Filing date: 1987-07-02
Publication date: 1989-03-01
Also published as: PH25510A; DD276031A5; ZA874687B; JPS6314725A; JP2544113B2; PL161770B1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Hydrats der 7b-& (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino!-3-cephem-4-carbonsaeure. Die Hydrate sind Arzneistoffe zur Bekaempfung bakterieller Infektionen.

Description

2654

15 Titel der Erfindung;

" Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Hydrats der 7ß-/"(2)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carbüxybut-2-enoylaminq7-3-cephem-4-carbonsäure " 20

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Ge-26 biet der Arzneimittel zur Bekämpfung bakterieller Infektionen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

³⁰ Die Verbindung 7ß-[ (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4--carboxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure ist in der japanischen Patentveröffentlichung (Kokai) 60-78 987 offenbart.

Ziel· der Erfindung

Ziel der Erf .'.dung ist es, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung bakterielle?; Infektionen bereitzustellen.

Dar_lecf_u^c; -]es Wesens der Erfindung:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe zur Bekämpfung bakterieller Infektionen bereitzustellen, wobei die Nachteile des Standes der Technik durch die höhere Stabilität des Wirkstoffes überwunden werden sollen.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herste^ung eines stabilen kristallinen Di- oder Trihydrats der 7ß- [ ( Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl) -4-θ3^ο:^υ^2-βηο}^3ηίηο] -3-cephem-4-carbonsäure' (nachstehend mit 7432-S bezeichnet), die für die Behandlung oder Vorbeugung bakter:.eller Infektionen wertvoll sind, zur Verfügung gestellt

20

Es wurde festgestellt, daß die Ausgangsverbindung 7432-S auch in kristalliner Form nicht stabil ist und beim Stehen über einen längeren Zeitraum ihre Wirksamkeit verliert oder ihre

Farbe ändert. Untersuchungen ergaben, daß der Grund darin 25

liegt, daß die Verbindung durch Trocknen unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid in üblicher Weise hergestellt wurde, wobei wasserfreies Material erhalten wurde. Weitere Untersuchungen mit üblichen Stabilisierungsvurfahren, z.B. Zugabe eines Stabilisators, Trockengranulation von in Wasser instabilen antibakteriellen Mitteln oder Filmüberzug auf Granulat, führten nicht zu einer befriedigenden Stabilisierung des antibakteriellen Mittels. Für die klinische Verwendung dieser Verbindung war eine stabilere Form notwendig.

Die Erfinder fanden in ihren Untersuchungen heraus, daii das kristalline 7432-S-Hydrat konstante Werte in der Röntgenstrukturanalyse und eine hohe chemische Stabilität auCveist.

Hydrate

Das kristalline Hydrat

Die Erfinder suchten nach einer Möglichkeit, die Stabilität < von 7432-5 zu verbessern und fanden heraus, daß ein kristallines Hydrat, das unter spezifischen Bedingungen hergestellt wird, praktisch die gleichen Werte in der Röntgenstrukturanalyse zeigt und eine hohe-chemische Stabilität aufweist, so daß es über einen längeren Zeitraum aufbewahrt werden kann.

Das kristalline Hydrat ist ein leicht gelblich-weißes bis blaßgelblich-weißes mikrokristallines Pulver. Die Elementaranalyse der Kristalle ergab, daß das Hydrat 2 Mole Kristailwasser plus bis zu 1 Mol zusätzlichem Kristallwasser enthält, in Abhängigkeit von den Bedingungen, z.B. bei der Kristallisation und dem Trocknen. Der Wassergehalt wurde nach der Karl-Fischer-Methode bestimmt und liegt im Bereich von 7 bis 14 %, insbesondere 8,7 bis 12,5 %, was dem Di- bis Tri-hydrat oder einem Gemisch dieser entspricht.

²^ Das Thermogramm bei Atmosphärendruck ergibt, daß die ersten und zweiten Wassermoleküle bis zu etwa 14O⁰C erhalten bleiben, daß aber das dritte Wassermolekül bei ZO bis 6O⁰C verloren geht. Die obige Tatsache erklärt sich dadurch, daß das dritte Wassermolekül lose in der Kristallstruktur gebunden ist und leicht verloren geht, z.B. durch Hitze, niedrige Luftfeuchtigkeit oder verminderten Druck. Jedes kristalline Hydrat mit einem Wassergehalt im obigen Bereich, d.h. im Bereich des Di- bis Trihydrats, zeigt praktisch die gleichen Werte in der Röntgenstrukturanalyse, diese sind in Tabelle I gezeigt.

2654 Od

- 4 Tabelle I

Die Röntgenstrukturanalyse wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt: Röntgenstrahlen: Wellenlänge _r\ = 0,15418 nm (Kupfer Ka, Nickel-Filter) 40 kV-20 mA. Der Netzebenenabstand d ist in ä" -Einheiten angegeben. Die relative Inter.E:'. -.ät I/I gibt die Intensität in Prozent bei 2,095 nm an.

5.90 7.35 9.45 10.15 12.08 14.87 15.65 16.25 18.25 18.90 19.14 19.40 20.38

I/I,

12

92·

46 30 14 13 24 71 77 60 88

20.95 21.15 21.75 22.25 23.85 24.50 24.80 25.50 25.85 26.60 27.02 27.30 28.35

28.70 29.40 29.60 29.90 30.40 31.10 31.60 31.78 33.02 33.55 23.86 35.20 35.65

I/I, 17 27 11 16 19 53 23 34 28 23 17 16 10

35.93 36.28 37.00 38.30 38.65 39.20 39.60 40.27 41.22 42.55 44.20

I/I,

8 24

26 10 15 21 15 22

Das erfindungsgemäß hergestellte kristalline Fydxv.:.· enthält 96 bis 100 %, insbesondere 99,0 bis 99,8 %, des cis-geometrisehen Isomeren, d.h. des (Z)-geometrischen Isomeren an der Seitenketten-Doppelbindung in 7-Stellung, unabhängig vom ^ö Verhältnis im Ausgangsstoff.

Das erfindungsgemäß hergestellte kristalline Hydrat zeigt eine starke Absorptionsbande bei 1700 cm" in einem IR-Absorptionsspektrum in einem Kaliumbromid-Preßling. Diese Bande wird bei wasserfreien Kristallen nicht gefunden.

Verfahren zur Herstellung des kristallinen Hydrats (1) allgemeines Verfahren

Das kristalline Hydrat kann gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden. Der Ausgangsstoff 7432-S wird in einer wäßrigen Säure gelöst und zur Gewinnung von Kristallen der pH-Wert dieser Lösung bei 0 bis 70⁰C erhöht, insbesondere auf einen Wert von 1,5 bis 5,0. Gegebenenfalls wird das Gemisch zur Vervollständigung der Kristallisation gerührt. Die feuchten Kristalle werden abgetrennt und etwa bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in einem inerten Gas von einer relativen Luftfeuchtigkeit von mindestens 15 % getrocknet.

(2) Ausgangsstoff

Der Ausgangsstoff kann feucht oder wasserfrei sein. Es kann eine freie Verbindung oder ein Salz der Aminogruppe, beispielsweise ein Säureadditionssalz, oder der Carboxylgruppe, boi-

spielsweise ein Alkalimetallsalz, soin. Das erfiridungsgemäße Verfahren in Verbindung mit der Vorbehandlung, wie Reinigung, Isomerisierung zum cis-Isomerer. und Isolierung, unter Verwendung eines wasserlöslichen Salzes, wie Alkalimetallsalz oder Hydrcchlorid, als Ausgangsstoff zur Gewinnung einer wäßrigen sauren Lösung ist eine bevorzugte AusfUhrungsform der Erfindung.

TJ) Säure

Die wäßrige saure Lösung von 7432-S kann durch Suspendieren der freien Säure oder eines Ammoniumsalzes oder durch Lösen eines Carboxylatsalzes als Ausgangsstoff in Wasser, gefolgt von α er Zugabe einer Säure, hergestellt werden. Din Silure kann eine anorganische Säure, wie Salzsäure, Schweielsuure oder Phosphorsäure, eine Carbonsäure, wie Essigsäure, Xpfe.\- säure, Fuir.&rsäure oder Citronensäure, eine Sulfonsäure, v/ie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, ein saures Salz, wie Dimethylamin-hydrochlorid oder 7432-S-SuIfat oder eine ähnliche hydrophile Säure, die die wäßrige Lösung des Ausgangsstoffs ansäuern kann,sein. Vorzugsweise werden etwa 0 bis 20, insbesondere I.bis 10, Moläquivalente der Säure eingesetzt.

(4) Co-Lösungsmittel

Die wäßrige Lösung kann 0 bis 70 % eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise einen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol oder Methoxyäthanol, ein Amid, wie Dimethylformamid, ein Nitril, wie Acetonitril, ein SuIfoxid, wie Dimethylsulfoxid, einen Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, oder ein Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, als Co-Lösungsmittel enthalten.

(5) Kcnzentracior;

Die Konzentration des Ausgangsstoffes in der wäßrigen sauren Lösung liegt vorzugsweise im Bereich von 2,0 bis 15,0 %, insbesondere 3,0 bis 5,0 %.

(6) Neutralisation 35

Eine feste oder flüssige Base, mit der man die wäßrige saure

2 6 S4 06

, Lösung auf den vorbestimmten pH-Wert einstellen kann, kann i etwa 0 bis 70°C, insbesondere 10 bis 50°C_; zur Einstellung einer wä3rigon sauren Losung auf den isoelektrischen Punkt (pH-Wert von etwa 1,5 bis 5,C, insbesondere 2,0 bis 3,5) eingesetzt werden. In einer anderen Ausführungsform kann die saure Lösung mit Wasser verdünnt v/erden, um den pH-Wert soweit zu erhöhen, daß das Hydrat abgetrennt werden kann. Typische Beispiele sind organische Basen, wie Triäthylamin, und anorganische Basen, wie Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, in denen wasserlösliche Verbindungen üblicherweise gehandhabt: werden. Eine in Wasser unlösliche Base, z.B. ein Anionenaustauscherharz, kann ebenfalls für diesen Zweck verwendet werden.

(7) Kristallisation

Zur Abtrennung oder Reifung der Kristalle wird die Suspension der zu trennenden Kristalle vorzugsweise bei 0 bis 7C'°C, ins-,,_n besondere 5 bis 3TC, 10 Minuten bis 50 Stunden gerührt.

(8) Trocknung

Die Trocknung erfolgt vorzugsweise unter milden Bedingungen durch stationäre, Durchfluß-, Umluft- oder Wirbelschicht-Trocknungs-Verfahren in einem inerten Gas, wie Luft, Stickstof! oder Kohlendioxid, bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von mindestens 15 % bei etwa 0 bis 60⁰C unter Atmosphärendruck, in Abhängigkeit von den Rührbedingungen oder der Fließfähigkeir des Pulvers.

Im Labermaßstab wurde folgendes festgestellt: Wenn beispielsweise in einem geschlossenen Behälter unter Atmosphärendruck getrocknet wird, erreicht der Wassergehalt das dem Trihydrat entsprechende erste Plateau in Luft von einer relativen Luftfeuchtigkeit von mindesten.? 45 %, insbesondere 50 bis 80 %, bei weniger als 35°C, insbesondere 10

bis 25°C, in 1 bis 8 Stunden, das dem Dihydrat entsprechende zweije Plateau in Luft von einer relativen Luftfeuchtigkeit

15 bis 50 %, insbesondere innerhalb von 1 bis 8 Stunden.

von 15 bis 50 %, insbesondere 20 bis 30 i_} bei 25 bis 60⁰C

Bei einer Durchfluß- oder Um.lufttrocknung erhält man in Abhängigkeit von den Rührbedingungen oder rer Fließfahi'-jke:.t des Pulvers, wenn beispielsweise die Durchflußtrocknung in Luft von einer relativen Luftfeuchtigkeit von 50 bis 60 % bei 25 bis 4 0⁰C bis zum Wendepunkt der Kurve durchgeführt wird, in der die Zeit gegen die Temperatur der auströmenden Luft oder die Zeit gegen die Luftfeuchtigkeit aufgetragen ist (etwa ? bis 10 Stunden, wenn der Ausgangsstoff 30 bis 60 % Wasser enthält), ein Produkt, das als Hauptkomponento das Dihydrat enthält.

Wenn die Trockung gemäß dem Wirbelschichtverfahren erfolgt, erhält man in Abhängigkeit von den Strömungsbedingungen d.^r Luft, beispielsweise beim Trocknen »nit Luft von einer relativen Luftfeuchtigkeit von 50 bis 60 % b-ii 10 bis 35⁰C,

insbesondere 20 bis 30⁰C, bis zum ersten Wendepunkt der Xurve, in der die Zeit gegen die Temperatur der ausströmenden Luft oder die Zeit gegen die Feuchtigkeit, der ausströmenden. Luft aufgetragen ist (etwa 1 Stunde, wenn der Ausgangsstoff 30 bis

^Δα 60 % Wasser enthält), ein Produkt, das dem Trihydrat entspricht, und bis zum zweiten Wendepunkt der gleichen Kurve (etwa 1,5 Stunden, wenn der Ausgangsstoff 30 bis 60 % Wasser enthält) ein Produkt, das das Dihydrat als Hauptkomponente enthält.

Für ein« Herstellung im Großmaßstab können die Umlufttrocknung, Durchflußtrocknung und die Trocknung nach dem Wirbelschichtverfahren eingesetzt werden.

In einen typischen Fall des Wirbelschichtverfahrens erhält

man in Abhängigkeit von der Strömungsgeschwindigkeit der Luft

\ pro Gewicht der feuchten Kristalle oder anderen Bedingungen, bei

Trocknung in Luft von einer relativen Luftfeuchtigkeit von 20 bis 80 %, insbesondere 50 bis 60 %, bei 10 bis 60⁰C, insbesondere 20 bis 30⁰C, bis zum ersten Wendepunkt der Kurve, in der die Zeit gegen die Temperatur der ausströmenden Luft oder die Zeit gagen die Feuchtigkeit der ausströmenden Luft (etwa 1 bis 5 Stunden, wenn der Ausgangsstoff 30 bis 60 % Wasser enthält) aufgetragen ist, das kristalline Trihydrat, und bis zum zweiten Wendepunkt (etwa 3 bis 7 Stunden, wenn der Ausgangsstoff 30 bis 60 % Wasser enthält) das kristalline Dihydrat als Hauptkomponente.

Die Trocknung bei einer höheren Temperatur als etwa 60⁰C in Gegenwart eines Trockenmittels, unter vermindertem Druck oder

¹^ ähnlich strikten Bedingingen, vermindert den Kristallwassergehalt auf weniger als 2, so daß ein instabiles Produkt entsteht. Beispielsweise erniedrigt die Trocknung bei 25 bis 28 C über Calciumchlorid bei einem Druck von 1,33 Pa den Wassergehalt auf 1,5 bis 4,8 % innerhalb von 3 Stunden. Das Trocknen

²^ in trockenem Stickstoff nach dem Umluftverfahren bei 25°C innerhalb von 30 Minuten erniedrigt den Wassergehalt auf 1,08 %.

Stabilität des kristallinen Hydrats

Die Stabilität des erfindungsgemäß hergestellten kristallinen Hydrats wurde durch einen Beschleunigungstest bestätigt, bei dem eine 97,8 %ige Erhaltung der Wirksamkeit nach 1 Monat verglichen mit 73,6 % des wasserfreien Materials beobachtet wurde.

Verwendung des kristallinen Hydrats

Eine pharmazeutisch wirksame Menge des erfindungsgemäß hergestellten kristallinen Hydrats kann in Form einer oralen Zusammensetzung (insbesondere Kapseln, Granulate oder Tabletten) zur Vorbeugung oder Behandlung bakterieller Infektionen eingesetzt

26S4 06

-ιοί werden. In einer anderen Ausführungs^orm kann das kristalline Hydrat zur Weiterverwendung nach einem bestimmten ZeJ träum aufbewahrt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Der Wassergehalt wurde nach dem Karl-Fischer-Verfahren bestimmt.

Ausführungsbeispiele: I. Hydrate

Beispiel 1

Eine Lösung von 25 g rohem 7432-S in 75 ml 6N Salzsäure wird 1 Stunde bei 15 bis 20⁰C stehengelassen, um das Hydrochlorid abzutrennen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 75 ml 1 Tropfen konzentrierter Salzsäure enthaltendem Acetonitril gewaschen und getrocknet. Es werden 18 g kristallines 7432-S-

Hydrochloridmonohydrat erhalten

20

Eine Lösung von 1,0 g dieses Monohydrats in 4 ml 3N Salzsäure wird durch Zugabe von 30 ml Wasser und einer Base auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt und dann bei 25 bis 45°C 2,5 Ständen gerührt. Die ausgafallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle werden mit einem Umlufttrockner 5 Stunden bei 10⁰C getrocknet. Es werden 0,7 g kristallines 7432-S-Hydrat mit einem Wassergehalt von IQ,2 % erhalten. Das Verhältnis der geometrischen Isomeren cis/trans

beträgt 98,8 : 0,2

30

- 11 -

Beispiel 2

1,17 g rohes kristallines 7432-S werden in einem Gemisch aus b

3 ml tert.-Butanol und 3 ml Acetonitril suspendiert. Diese Suspension wird mit 1 ml (5 Moläquivalente) 35prozentiger Salzsäure versetzt, um eine Lösung zu erhalten. Die Lösung wird mit einem Gemisch aus 3 ml tert.-Butanol, 9 ml Acetonitril und 5 ml Wasser verdünnt, der pH-Wert mit Triäthylamin auf 2,3 eingestellt und die Lösung bei 30 bis 35°C 3 Stunden gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit 5 ml eines Gemisches aus Acetonitril, tert.-Butanol und Wasser (2 : 1 : 1) und mit IO ml Wasser gewaschen und an-. _c schließend mit einem Durchflußtrockner bei 25 bis 30⁰C 2 Stunden getrocknet. Es werden 1,06 g des kristallinem Hydrats mit einem Wassergehalt von 8,7*5 % erhalten. Das Verhältnis der geometrischen Isomere cis/trans beträgt 99,2 : 0,8.

20

Beispiel

Eine Suspension von 1,0 g rohem kristallinem 7432-S in einem Gemisch aus 8 ml Wasser und 1 ml Acetonitril wird mit 0,41 g (2 Moläquivalente) Natriumhydrogencarbonat versetzt, wobei

_2& eine klare Lösung erhalten wird. Diese Lösung wird mit 6 ml Methanol verdünnt und mit 0,1 g Aktivkohle versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt und dann die Aktivkohle abfiltriert. Das Filtrat wird mit 1,62 ml (4,5 Moläquivalente) 6N Salzsäure angesäuert und in ein Gemisch

2Q aus 3,4 ml Wasser und 5 ml Acetonitril gegossen. Das Gemisch wird mit 30prozentigem Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 2,3 eingestellt, 1 Stunde bei 40⁰C und weitere 1,5 Stunden

35

-Μ Ι bei 20 bis 25°C gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit 5 ml eines Gemisches aus Methanol, Acetonitril und Wasser (1 : 1 : 2), 20 ml Wasser und 5 ml Methanol nacheinander gewaschen und anschließend 1,Z Stunden bei 20 bis 25°C mit einem Durchflußtrockner getrocknet. Es werden 0,876 g des kristallinen Hydrats mit einem Wassergehalt von 9,35 % erhalten. Das Verhältnis der geometrischen Isomeren cis/trans beträgt 99,6 : 0,4.

3eispiel4

Eine Lösung von 1,848 g (3 Moläquivalente) Natriumhydrogencarbonat in 42 ml Wasser wird mit 4,66 g rohem kristallinem 7432-S versetzt. Die Lösung wird mit 19 ml Acetonitril, 2,34 g aktivem Aluminiumoxid und 0,466 g Aktivkohle behandelt, 30 Minuten bei 15 bis 20⁰C gerührt und zur Entfernung der Aktivkohle und des Aluminiumoxids filtriert. Das Filtrat wird in ein Gemisch aus 37 ml Acetonitril, 3,95 g 62prozentiger Schwefelsäure und 28 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird bei 20 bis 25°C mit wäßrigem 30prozentigem Kaliumcarbonat zur Einstellung auf einen pH-Wert von 3,0 verdünnt und 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die. ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und 2 bis 3 Stunden bei 20 bis 25°C mit einem Uir.lufttrockner getrocknet. Es werden 4,384 g kristallines Hydrat mit einem Wassergehalt von 12,2 i erhalten. Das Verhältnis der geometrischen Isomeren cis/trans beträqt 99,6 : 0,4.

Unter ähnlichen Bedinqunqen wird eine Lösunq von 1,0 g 74 32-S in 12 ml wäßrigem Natriumhydrogencarbonat mit aktivem Aluminiumoxid und Aktivkohle behandelt. Die Lösung wird mit 6 ml eines Lösungsmittels (Wasser, Isopropanol oder Aceton!cril) verdünnt und mit 8 Moläquivalenten 85prozentiger Phosphorsäure angesäuert. Anschließend wird der pH-Wert mit wäßrigem 30prozontigem Kaliumcarbonat bei 20 bis 25°C auf 3,0 eingestellt und die Lösung bei der gleichen Temperatur 30 Minuten

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gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und 2 bis 3 Stunden bei 20 bis 25°C in einem Durchflußtrockner getrocknet. Es werden etwa 0,9 g kristallines Hydrat mit einem Wassergehalt von 11,0 % erhalten. Das Verhältnis der geometrischen ,.-, * < e-\ cis/trans beträgt 99,2 bis 99,7 : 0,8 bis 0,3.

Unter den gleichen Bedingungen werden mit 4 Moläquivalentea Methansulf onsäure anstelle der Phosphorsäure 0,879 g des kristallinen Hydrats mit einem Wassergehalt von 11,4 % erhalten. Das Verhältnis der geometrischen Isomere cis/trans beträgt 99,5 : 0,4.

Beispiel 5

Eine Suspension von 2,0 g rohem kristallinem 74 32-S in einem Gemisch aus 18 ml Dirnethoxyäthan und 2 ml Äthanol wird mit 0,89 ml (1,3 Moläquivalente) 6N Salzsäure bei 2 bis 5°C versetzt und das Gemisch dann 2 Stunden bei der gleichen Temperiitür gerührt. Die ausgefallenen Kristalle des Hydrochlorids werden abfiltriert, mit 10 ml eines Gemisches aus Dimethoxyäthan und Äthanol (9 : 1) und 10 ml Acetonitril gewaschen und 2 Stunden bei 25 bis 30⁰C getrocknet. Es werden 1,878 g des Hydrochlorids erhalten.

Eine Suspension von 1,0 g dieses Hydrochlorids in einem Gemisch aus 6 ml Methanol und 5 ml Wasser wird durch Zugabe von 0,61 g (3 Moläquivalente) Natriumhydrogencarbonat gelöst. Diese Lösung wird mit 0,1 g Aktivkohle versetzt, 10 Minuten bei 25 bis 30⁰C gerührt und die Aktivkohle abfiltriert. Das Filtrnt wird in ein· Gemisch aus 1,01 ml (4 Moläquivalente) 35pro:;entiger Salzsäure, 3 ml Wasser und 6 ml Acetonitril gegossen, der pH-Wert mit wäßrigem 30prozentigem Kaliumcarbonat auf 3,0 eingestellt und die Lösung 30 Minuten bei 25 bis 30⁰C und 1 Stunde bei 5 bis 7°C gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, nacheinander mit 5 ml Äthanol

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und 10 ml Wasser gewaschen und 2 Stunden bei 20 bis 25 C in einem Durchflußtrockner getrocknet. Es werden 0,82 g des kristallinen Hydrats mit einem Wassergehalt von 10,6 % erhalten. Das Verhältnis der geometrischen Isomeren cis/trans beträgt 99,5 : 0,5.

Beispiel 6

Eine Lösung von 1,3 g (2,2 Moläquivalente) Natriumhydrogencarbonat in 18 ml Wasser wird mit 3,0 g rohem kristallinem 7432-S versetzt. Die Lösung wird mit 1,5 g aktrvem Aluminiumoxid und 0,3 g Aktivkohle behandelt, 30 Minuten bei 20 bis 25°C ger'ihrt und die Aktivkohle und das Aluminiumoxid abfiltriert. Das Filtrat wird in ein Gemisch aus 17 ml (10 Moläquivalente) Äpfelsäure und 36 ml Acetonitril gegossen. Das Gemisch wird bei 20 bis 25°C mit wäßrigem 30prozentigem Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt und 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und 2 Stunden bei 20 bis 3O⁰C in einem Umlufttrockner getrocknet. Es werden 2.665 g des kristallinen Hydrats mit einem Wassergehalt von 11,7 % erhalten. Das Verhältnis der geometrischen Isomere cis/trans beträgt 99,1 : 0,9.

Unter den gleichen Bedingungen wird unter Verwendung von

10 Moläquivclenten Fumarsäure anstelle der Äpfelsäure das

kristalline Hydrat mit einem Wassergehalt von 10,1 % erhalten.

In ähnlicher Weise wird eine Lösung von 1,0 g 7432-S in wäßrigem Natriumhydrogencaroonat mit aktivem Aluminiumoxid und Aktivkohle behandelt. Die Lösung wird mit einer Lösung von 4 Moläquivalenten Ameisensäure in wäßrigem Acetonitril gemischt. Das Gemisch wird wie vorstehend beschrieben behandelt, wobei 0,925 g kristallines Hydrat mit einem Wassergehalt von 12,7 % erhalten werden. Das Verhältnis der geometri-

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sehen Isomeren cis/txcins beträgt 99,8 : 0,2. Die angegebene Menge an Ameisensäure kann auf 7 5 Moläquivalente erhöht werden, wobei das gleiche kristalline Hydrat erhalten wird.

Beispiel7

Proben von jeweils 1 g 7432-S-Hydrat, das gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt wurde, werden in dicht verschlossene Behälter eingebracht, deren relative Luftfeuchtigkeit durch Wahl .eines geeigneten Trocknungsmittels

auf Werte} von 0 %, 12 %, 20, %, 44 %, 57 % bzw. 75 % eingestellt wird, und die Proben bei Raumteperatur 6 Stunden aufbewahrt. Dann wird der Wassergehalt jeder Probe mit der Karl-Fischer-Methode bestimmt, wobei Werte von 1,05 %, 5,83 %, 8,54 %, 11,21 %, ,12,19 % bzw. 12,21 % erhalten werden.

Die Werte zeigen, daß die Hauptkomponente bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 20 % das Dihydrat ist (berechneter Wassergehalt 8,07 %) und bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von mehr als 44 % das Trihydrat (berechneter Wassergehalt 11,64 %).

Wenn der Trocknungsprozess 30 Stunden fortgesetzt wird, beträgt der Verlust an Wassergehalt im Zeitraum von 6 bis 30 Stunden weniger als 0,2 % bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von mehr als 20 %.

Beispiel 8 30

Proben von 1 g 7432-S, die gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt wurden, werden jeweils in dicht verschlossene Behälter eingebracht, deren relative Luftfeuchtigkeit durch Auswahl eines geeigneten Trocknungsmittels 20 %, 44 %, 57 % bzw. 75 % beträgt, und 1 Monat bei 40⁰C gehalten. Dann wird der Wassergehalt jeder Probe gemäß der Karl-Fischer-Me-

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thode bestimmt, wobei Werte von 7,92 %, 10,69 %, 11,73 % bzw. 12,4 % erhalten werden. Der Verlust an Wassergehalt im Zeitraum von 30 Stunden bis zu 1 Monat beträgt weniger als 0,5 %. Dies beweist einen konstanten Wassergehalt.

Claims

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?a teη tan scrüc'ne :

1. Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Hvdrat der 7ß- [ (Z) -2- ( 2-.\minothiazoi-4-yl) -4 -carboxybur.-2-enoyla.T.mcj 3-cephe.ii-'l-carbonsäure mit den folgenden Ron t gen s trukturanalvse-V.erten :

gt-kunnze ichnet dadurch, daß man feuchte Kristalle der 7ß- ; ( Z) -2- ( 2-Aininothiazol-'l-yl) -A -carboxybut-2-enoyla:ni:io ! - 3 -cephem- Ί -ca r bon säure trocknet.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Trocknangsprozess bei 0 bis 60⁰C in einem inerter. Gas bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von mindestens 15 % durch stationäre, Durchfluß-, Umluft- oder Wirbelschichttrocknung erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Trocknungsprozess bei 25 bis 40⁰C in Luft mit einer relat.v/e" Luftfeuchtigkeit von 50 bis 60 % in einem Durchflußtrockner erfolgt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Trocknungsprozess bei 10 bis 3 5⁰C in Luft mit einer relativen Luftfeuchtigkeit von 50 bis 60 % in einem Wirbelschichttrockner erfolgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Trocknungsprozess solange durchgeführt wird, bis man das Trihydrat erhält, d.h. bis zum ersten Wendepunkt der Kurve, in der die Zeit gegen die Temperatur der ausströmenden Luft oder die Zeit gegen die Feuchtigkeit der ausströmenden Luft aufgetragen ist, oder bis man das Dihydrat erhält, d.h. bis zum zweiten Wendepunkt der gleichen Kurve.
6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die feuchten Kristalle durch Erhöhung des pH-Wertes einer wäßrigen sauren Lösung der zur kristallisierenden Verbindung und durch Reifung der Kristalle hergestellt werden.
7. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß der pH-Wert zum Kristallisieren 1,5 bis 5,0 beträgt.
8. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß

die Konzentration des Ausgangsstoffes in der wäßrigen sauren Lösung zwischen 2,0 und 15,0 % liegt.

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* 9. Verfahren räch Anspruch 6, gekennseichnet dadurch, daß die Erhöhung des pH-Werte:; der wäßrigen Sauren Lösung mit 'I:.:iäthylamin, Ammoniiunhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriuiuhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Anionaustauscherharzen oder durch Verdünnung mit Wasser erfolgt.
10. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß man die Kristalle bei 0 bis 70⁰C 10 Minuten bis 50 Stunden reifen Läßt.
11. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das hergestallte Hydrat 7 bis 14 % Kristallwasser enthält.

¹^ 12. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das hergestellte Hydrat ein Dihydrat ist.
13. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das hergestellte Hydrat ein Trihydrat ist.