DD276031A5 - Verfahren zur herstellung einer hartgelantinekapsel-zusammensetzung eines kristallinen hydrats der 7beta-[(z)-2-(2-aminothiazol-4-yl-)-4-carboxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carbonsaeure

Info

Abstract

Description

Claims

DD276031A5

Publication number: DD276031A5
Application number: DD32241987A
Authority: DD
Inventors: Yoshio Hamashima; Kyoji Minami; Kyozo Kawata; Teruo Sakamoto; Toyohiko Takeda; Yusuke Suzuki; Masanori Tujikawa
Original assignee: Shionogi U. Co.,Ltd.,Jp
Priority date: 1986-07-02
Filing date: 1987-07-02
Publication date: 1990-02-14
Also published as: PH25510A; ZA874687B; DD265406A5; PL161770B1; JP2544113B2; JPS6314725A

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Zubereitung einer ein Hydrat der 7b-& (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino!-3-cephem-4-carbonsaeure enthaltenden Hartgelatinekapsel-Zusammensetzung. Die Hydrate sind Arzneistoffe zur Bekaempfung bakterieller Infektionen.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt euf dem Goblet der Arzneimittel zur Bekämpfung bakterieller Infektionen.

Charakteristik der bekannten technischen Losungen

DIo Vorbindung 7ß-|(Z)-2-(2-Amlnothlazol-4-yl)-'1-carboxybut-2-onoylamlnn]-3-cophom-4-carbonsäuro Ist In der japanischen Patontvoröffentlichung (Kokai) 60-78987 offonbart.

Eino KapsolzusammonseUung, dio durch oino Dichtung aus Gelatine geschützt Ist, 1st In der japanischen Gebrauchsmustorveröffentllchung 45-20800 beschrieben, wo ein Vorfahren angegebon ist, bei dem eine Flüssigkeit in eine Kapsel gefüllt und die Kapsel abgedichtet wird.

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Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, eine stabile Zusammensetzung einer pharmazeutisch wirksamen Menge eines Arzneistoffes in einer Hartgelatinekapsal bereitzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine stabile Zusammensetzung einer pharmazautisch wirksamen Menge eines Arzneistoffes in ether Hartgelatinekapsel bereitzustellen, wobei die Nachteile des Standes der Technikdurch die höhere Stabilität des Wirkstoffes Oberwunden werden sollen.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Hersteilung einer Hartgelatinekapsel-Zusammensetzung eines stabilen kristallinen Dioder Trihydrats der 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino)-3-cephem-4-carbonsäure (nachstehend mit 7432-S bezeichnet), die für die Behandlung oder Verbeugung bakterieller Infektionen wertvoll sind, zur Verfügung gestellt. Die Kapsel wird entlang dem Übergang zwischen der Kappe und dem Körper mit einem Gelatinestreifen abgedichtet. Die Erfinder stellten Untersuchungen an, um eine Zusammensetzung zu finden, in der die 7432-S-Hydrate über einen längeren Zeitraum stabil sind. Sie fanden heraus, daß das Hydrat, wenn es in eine Hartgelatinekapsel gefüllt und die Kapsel am Übergang zwischen Kappe und Körper mit einem Gelatinestreifen abgedichtet wird, vor Farbänderung und Aktivitätsverlust geschützt ist. Dieses Verfahren war als wertvoll nur für Kepseln mit Flüssigkeit und nicht für erfindungsgemSß hergestellte Kapseln mit einem Feststoff bekannt.

Die erfindungsgemäße Zubereitung der Kapseln kann durch Mischen einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Hydrats mit einem Zusatzmittel, wie einem Füllstoff oder Gleitmittet, Einfüllen in eine Kapsel, Aufbringen einer wäßrigen Lösung von Gelatine auf den Übergang zwischen Kappe und Körper der Kapsel und durch anschließendes Trocknen zu einem Gelatinestreifen erfolgen.

Die Hartgelatinekapsel kann eine übliche im Handel erhältliche Kapsel, ohne bestimmte Begrenzung in Größe oder Farbe, sein. Sie kann Farbstoff und/oder Pigment enthalten.

Obwohl der Zusatz eines Additivs, wie eines Füllstoffs oder Gleitmittels, keine Voraussetzung für den Schutz des Hydrats vor Verfärbung oder Aktivitätsverlust ist, wird es wegen der besseren Handhabbarkeit zum Einfüllen einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Hydrats in eine Kapsel verwendet. Der Füllstoff kann ein für Pulver oder Granulat üblicher sein, wie Zucker, beispielsweise Glucose, Fructose oder Lactose, Stärke, wie Maisstärke oder Kartoffelstärke, oder Cellulose, wie kristalline Cellulose, Methylcellulose oder Methyläthylcellulose. Das Gleitmittel kann ein für Pulver, Granulate oder Tabletten übliches sein, beispielsweise gereinigtes Talkum, Stearinsäure oder ihre Salze, wie das Natrium·, Magnesium- oder Calciumsalz, Borax, flüssiges Paraffin, Natriumbenzoat, Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 6000) Carnaubawachs oder hydriertes Öl.

Die wäßrige Gelatinelösung kann durch Auflösen von 10 bis 30%, insbesondere 15 bis 25%, Gelatine in Wasser, das gegebenenfalls 1 bis 40% eines niederen Alkanols, wie 20 bis 30% Methanol, Äthanol, Propanol oder Glycerin, Äther, wie 0,5 bis 10% Polyoxyäthylensorbitanmonooleat «= Polysorvate, Keton oder Ester enthalten kann, in üblicherweise hergestellt werden, so daß die Lösung am Übergang zwischen Kappe und Körper der Kapsel aufgebracht werden und bei 0 bis 80°C beispielsweise durch Luftstrom oder Hitze getrocknet werden kann. Üblicherweise werden 5 bis 50 mg der Gelatinelösung, gegebenenfalls mit einem pharmazeutisch verträglichen Pigment, auf eine Gelatinekapsel der Größe 2 bis 4 aufgebracht. Das kristalline Hydrat ist ein leicht gelblich-weißes bis blaßgelblich-weißes mikrokristallines Pulver. Das Hydrat enthält 2 Mole Kristallwasser plus b's zu 1 Mol zusätzlichem Kristallwasser, in Abhängigkeit von den Bedingungen, z.B. bei der Kristallisation und dem Trocknen. Der Wassergehalt liegt im Bereich von 7 bis 14%, insbesondere 8,7 bis 12,5%, was dem Di- bis Trihydrat oder einem Gemisch dieser entspricht.

Jedes kristalline Hydrat mit einem Wassergehelt im obigen Bereich, d.h. im Bereich des Di- bis Trihydrats, zeigt praktisch die gleichen Werte in de? Röntgenstrukturanalyse, diese sind in Tabelle I gezeigt.

Tabelle! Die Röntgenstrukturanalyse wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt: Röntgenstrahlen: Wellenlänge

λ = 0,15418nm (Kupfer Ka, Nickel-Filter) 4OkV- 20mA. Der Netzebenenabstand d ist in Α-Einheiten angegeben. Die relative

Intensität 1/I₀ giot die Intensität in Prozent bei 2,095nm an.

d	1/I₀	d	l/l.	d	I/l,	d	1/I₀
6,90	12	20,95	100	28,70	17	35,93	8
7,35	8	21,16	70	29,40	27	36,38	24
9,45	92	21,75	25	29,60	11	37,00	7
10,16	21	22,25	49	29,90	16	38,30	26
12,08	46	23,85	62	30,40	19	38,65	10
14,87	30	24,60	39	31,10	63	39,20	16
16,65	14	24,80	16	31,60	23	39,60	21
16,20	13	25,50	34	31,78	34	40,27	15
18,35	24	25,85	66	33,02	28	41,22	22
18,90	71	26,60	16	33,65	23	42,65	8
19,14	77	27,02	69	33,86	17	44,20	9
19,40	60	27,30	35	35,20	16
20,68	88	28,35	64	35,6?	10

Das kristalline Hydrat enthält 96 bis 100%, insbesondere 99,0 bis 99,8%, des cis-geometrischen Isomeren, d.h. des (Z)-geometrischen liomeren an der Seitenketten-Doppelbindung in 7-Stellung, unabhängig vom Verhältnis im Ausgangsetoff. Das kristalline Hydrat zeigt eine starke Absorptionsbande bei 1700cm"¹ in einem IR-Absorptionsspektrum in einom Kaliumbromid-Preßling. Diese Bande wird bei wasserfreien Kristallen nicht gefunden.

Verfahren zur Herstellung des kristallinen Hydrats

(1) allgemeines Verfahren

Das kristalline Hydrat kann gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden. Der Ausgangsstoff 7432-S wird in einer wäßrigen Säure gelöst und zur Gewinnung von Kristallen der pH-Wert dieser Lösung bei 0 bis 70°C erhöht, insbesondere auf einen Wert von 1,5 bis 5,0. Gegebenenfalls wird das Gemisch zur Vervollständigung der Kristallisation gerührt. Die feuchten Kristalle werden abgetrennt und etwa bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in einem inerten Gas von einer relativen Luftfeuchtigkeit von mindestens 15% getrocknet.

(2) Ausgangsstoff

Der Ausgangsstoff kann feucht oder wasserfrei.sein. Es kann eine freie Verbindung oder ein Salz der Aminogruppe, beispielsweise ein Säureadditionssalz, oder der Carboxylgruppe, beispielsweise ein Alkalimetallsalz, sein.

(3) Säure

Die wäßrige saure Lösung von 7432-S kann durch Suspendieren der freien Säure oder eines Ammoniumsalzes oder durch Lösen eines Carboxylatsalzes als Ausgangsstoff in Wasser, gefolgt von der Zugabe einer Säure, hergestellt werden, die Säure kann eine anorganische Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, eine Carbonsäure, wie Essigsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure der citronensäure, eine Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure,Äthansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, ein saures Salz, wie Dimethylamin-hydrochlorid oder 7432-S-Sulfat oder eine ähnliche hydrophile Säure, die die wäßrige Lösung des Ausgangsstoffs ansäuern kann, sein. Vorzugsweise werden etwa 0 bis 20, insbesondere 1 bis 10, Moläquivalente der Säure eingesetzt.

(4) Co-Lösungsmittel

Die wäßrige Lösung kann 0 bis 70% eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise einen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol oder Methoxyäthanol, ein Amid, wie Dimethylformamid, ein NiUlI₁ wie Acetonitril, ein Sulfoxid, wie Dimethylsulfoxid, einen Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, oder ein Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, als Co-Lösungsmittel enthalten.

(5) Konzentration

Die Konzentration des Ausgangsstoffes in der wäßrigen sauren Lösung liegt vorzugsweise im Bereich von 2,0 bis 15,0%, insbesondere 3,0 bis 5,0%.

(6) Neutralisation

Eine feste oder flüssige Base, mit der man cie wäßrige saure Lösung auf den vorbestimmten pH-Wert einstellen kann, kann bei etwa 0 bis 7O⁰C, insbesondere 10 bis 5O⁰C, zur Einteilung einer wäßrigen sauren Lösung auf den isoelektrischen Punkt (pH-Wert von etwa 1,5 bis 5,0, insbesondere 2,0 bis 3,5) eingesetzt werden. In einer anderen Ausführungsform kann dio saure Lösung mit Wasser verdünnt werden, um den pH-Wert soweit zu erhöhen, daß das Hydrat abgetrennt werden kann. Typische Beispiele sind organische Basen, wie Triethylamin, und anorganische Basen, wie Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, In denen wasserlösliche Verbindungen üblicherweise gehandhabt werden. Eine In Wasser unlösliche Base, z. B. ein Anionenaustauscherharz, kann ebenfalls für diesen Zweck verwendet werden.

(7) Kristallisation

Zur Abtrennung oder Reifung der Kristalle wird die Suspension der zu trennenden Kristalle vorzugsweise bei 0 bis 70'C, insbesondere 5 bis 35⁰C, 10 Minuten bis 50 Stunden gerührt.

(8) Trocknung

Die Trocknung erfolgt vorz; jsweise unter milden Bedingungen durch stationäre, Durchfluß-, Umluft- oder Wirbelschicht-Trocknungs-Verfahren in einem inerten Gas, wie Luft, Stickstoff oder Kohlendioxid, bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von mindestens 15% bei etwa 0 bis 6O⁰C unter Atmosphärendruck, in Abhängigkeit von den Rührbedingungen odor der Fließfähigkeit des Pulvers

Im Labormaßstab wurde folgendes festgestellt:

Wenn beispielsweise In einem geschlossenen Behälter unter Atmosphärendruck getrocknet wird, orreicht der Wassergehalt das dom Trihydrat entsprechende orete Plateau in Luft von einer rolativen Luftfeuchtigkeit von mindestens 45%, insbesondere 60 bis 80%, bei weniger als 35⁰C, insbesondere 10 bis 26⁰C, In 1 bis 8 Stunden, das dem Dihydrjt entsprechende zweite Plateau In Luft von einer rolativen Luftfeuchtigkeit von 16 bis 60%, insbesondere 20 bis 30%, bei 26 bis 60⁰C Innerhalb von 1 bis 8 Stunden. Bei einer Durchfluß- oder Umlufttrockriung orhölt man In Abhängigkeit von den Rührbedingungen oder der Fließfähigkeit des Pulvers, wenn beispielsweise die Durchflußtrocknung in Luft von einer relativen Luftfeuchtigkeit von 60 bis 60% bei 26 bis 40⁰C bis zum Wendepunkt der '(urve durchgeführt wird, In der die Zeit gegon die Temperatur der ausströmenden Luft oder die Zeit gegen die Luftfeuchtigkeit aufgetragen Ist (otwa 2 bis 10 Stunden, wenn der Ausgangsstoff 30 bis 60% Wasser enthält), ein Produkt, das als Hauptkomponente das Dihydrat enthält.

Wenn die Trocknung gemäß dem Wirbelschichtverfahren erfolgt, erhält man in Abhängigkeit von den Strömungsbedingungeri

der Luft, beispielsweise beim Trocknen mit Luft von einer relativen Luftfeuchtigkeit von 50 bis 60% bei 10 bis 35⁰C, insbesondere 20 bis 30*C, bis zum ersten Wendepunkt der Kurve, in der die Zeit gegen die Temperatur der ausströmenden Luft oder die Zeit gegen die Feuchtigkeit der ausströmenden Luft aufgetragen Ist (etwa 1 Stunde, wenn der Ausgangsstoff 30 bis 60% Wasser enthält), ein Produkt, das dem Trihydrat entspricht, und bis zum zweiten Wendepunkt der gleichen Kurve (etwa 1,5 Stunden, wenn der Ausgangsstoff 30 bis 60% Wasser enthält) ein Produkt, das das Dihydrat als Hauptkomponente enthält.

Für eine Herstellung im Großmaßstab können die Umlufttrocknung, Ourchflußtrocknung und die Trocknung nach dem Wirbelschichtverfahren eingesetzt werden. In einem typischen Fall des Wirbelschichtverfahrens erhält man In Abhängigkeit von der Strömungsgeschwindigkeit der Luft pro Gowicht der feuchten Kristalle oder anderen Bedingungen, bai Trocknung in Luft von einer relativen Luftfeuchtigkeit von 20 bis

80%, insbesondere 50 bis 60%, bei 10 bis 6O⁰C, insbesondere 20 bis 3O⁰C, bis zum ersten Wendepunkt der Kurve, in der die Zeit gegen die Temperatur der ausströmenden Luft oder die Zoit gegen die Feuchtigkeit der ausströmenden Luft (etwa 1 bis 5 Stunden, wenn der Ausgangsstoff 30 bis 60% Wasser enthält) aufgetragen ist das kristalline Trihydrat, und bis zum zweiten

Wendepunkt (etwa 3 bis 7 Stunden, wenn der Ausgangsstoff 30 bis 60% Wasser enthält) dt* kristalline Dihydrat als Hauptkomponente. Die Trocknung bei einer höheren Temperatur als etwa 60⁰C in Gegenwart eines Trockenmittels, unter vermindertem Druck oder

ähnlich strikten Bedingungen, vermindert den Kristallwassergehalt auf weniger als 2, so daß ein instabiles Produkt entsteht.

Beispielsweise erniedrigt die Trocknung bei 25 bis 28⁰C über Calciumchlorid bei einem Druck von 1,33Pa den Wassergehalt auf

1,5 bis 4,8% innerhalb von 3 Stunden. Das Trocknen in trockenem Stickstoff nach dem Umluftverfahren bei 25⁰C innerhalb von 30 Minuten erniedrigt den Wassergehalt auf 1,08%.

Verwendung des kristallinen Hydrats Eine pharmazeutisch wirksame Menge des kristallinen Hydrats kann in Form einer oralen Zusammensetzung (insbesondere Kapseln, Granulate oder Tabletten) zur Vorbeugung oder Behandlung bakterieller Infektionen eingesetzt werden. In einer

anderen Ausführungsform kann das kristalline Hydrat zur Weiterverwendung nach einem bestimmten Zeitraum aufbewahrt

werden. ,

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Der Wassergehalt wurde nach dem Karl-Fischer-Verfahren bestimmt. Ausführungsbeispiele

I. Hydrate

Beispiel 1 Eine Lösung von 25g rohem 7432-S in 75ml 6N Salzsäure wird 1 Stunde bei 15 bis 20°C stehengelassen, um das Hydrochloric!

abzutrennen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 75ml 1 Tropfen konzentrierter Salzsäure enthaltendem Acetonitril gewaschen und getrocknet. Es werden 18g kristallines 7432-S-Hydrochloridmonohydrat erhalten.

Eine Lösung von 1,0g dieses Monohydrats in 4 ml 3 N Salzsäure wird durch Zugabe von 30ml Wasser und einer Base auf einen

pH-Wert von 1,5 eingestellt und dann bei 25 bis 45⁰C 2,5 Stunden gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit

Wasser gewaschen. Die Kristalle werden mit einem Umlufttrockner 5 Stunden bei 10°C getrocknet. Es werden 0,7 g kristallines

7432-S-Hydrat mit einem Wassergehalt von 10,2% erhalten. Das Verhältnis der geometrischen Isomeren cis/trans beträgt

Beispiel 2

1,17g rohes kristallines 7432-S werden in einem Gemisch aus 3ml tert.-Butanol und 3ml Acetonitril suspendiert. Diese Suspension wird mit 1 ml (5 Moläquivalente) 35%lger Salzsäure versetzt, um eine Lösung zu erhalten. Die Lösung wird mit einem Gemisch aus 3ml tert.-Butanol, 9ml Acetonitril und 5ml Wasser verdünnt, der pH-Wert mit Triäthylamin auf 2,3 eingestellt und die Lösung bsi 30 bis 35⁰C 3 Stunden gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit 5ml eines Gemisches aus Acetonitril, tert.-Butanol und Wasser (2:1:1) und mit 10ml Wasser gewaschen und anschließend mit einem Durchflußtrockner bei 25 bis 3O⁰C 2 Stunden getrocknet. Es werden 1,06g des kristallinen Hydrats mit einem Wassergehalt von 8,76% erhalten. Das Verhältnis der geometrischen Isomere cis/trans beträgt 99,2:0,8.

Beispiel 3

Eine Suspension von 1,0g rohem kristallinem 7432-S in einem Gemisch aus 8ml Wasser und 1 ml Acetonitril wird mit 0,41 g (2 Moläquivalente) Natriumhydrogencarbonat versetzt, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Diese Lösung wird mit 6ml Methanol verdünnt und mit 0,1 g Aktivkohle versotzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt und dann die Aktivkohle abfiltriert. Das Filtrat wird mit 1,62ml (4,6 Moläquivalente) 6N Salzsäure angesäuert und in ein Gemisch aus 3,4ml Wasser und 6ml Acetonitril gegossen. Das Gomisch wird mit 30%!gem Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 2,3 eingestellt, 1 Stunde bei 40^eC und weitere 1,5 Stunden bei 20 bis 25⁰C gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit 5ml eines Gemlschos aus Mothanol, Acetonitril und Wasser (1:1:2), 20ml Wasser und 6ml Methanol nacheinander gewaschen und anschließend 1,6 Stunden bei 20 bis 25⁰C mit oinom Durchflußtrocknorgetrocknet. Es werden 0,876g dos kristallinen Hydrats mit einem Wassergehalt von 9,35% erhalten. Das Verhältnis der geomotrischen Isomeren cis/trans beträgt 99,6:0,4.

BeUpIeU

Eine Lösung von 1,848g (3 Moläquivalonte) Natriumhydrogencarbonat in 42 ml Wasser wird mit 4,66g rohem kristallinem

7432-S versetzt. DIo Lösung wird mit 19ml Acetonitril, 2,34g aktivem Aluminiumoxid und 0,466g AHvkohlo behandelt, 30 Minuten bei 16 bis 20⁰C gerührt und zur Entfernung dor Aktivkohle und des Aluminiumoxids filtriert. Das Filtrat wird in ein

Gemisch aus 37ml Acetonitril, 3,95g 62%lgor Schwefelsäure und 28ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird bei 20 bis 25⁰C mit

wäßrigem 30%igem Kaliumcarbonat zur Einstellung auf einen pH-Wert von 3,0 verdünnt und 30 Minuten bei der gleichen temperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und 2 bis 3 Stunden bei 20 bis 25⁰C mit einem Umlufttrockner getrocknet. Es werden 4,384g kristallines Hydrat mit einem Wassergehalt von 12,2 % erhalten. Das Verhältnis der geometrischen Isomeren cis/trans betrSgt 99,6:0,4.

Unter ähnlichen Bedingungen wird eine Lösung von 1,0g 7432-S In 12 ml wäßrigem Natriumhydrogencarbonat mit aktivem Aluminiumoxid und Aktivkohle behandelt. Die Lösung wird mit 6ml eines Lösungsmittels (Wasser, Isopropanol oder Acetonitril) verdünnt und mit 8 Moläquivalenten 85%iger Phosphorsäure angesäuert. Anschließend wird der pH-Wert mit wäßrigem 30%igem Kaliumcarbonat bei 20 bis 25⁰C auf 3,0 eingestellt und die Lösung bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und 2 bis 3 Stunden bei 20 bis 25⁰C in einem Durchflußtrockner getrocknet. Es werden etwa 0,9g kristallines Hydrat mit einem Wassergehalt von 11,0% erhalten. Das Verhältnis der geometrischen Isomeren cis/trans beträgt 99,2 bis 99,7:0,8 bis 0,3.

Unter den gleichen Bedingungen werden, mit 4 Moläquivalenten Methansulfonsäure anstelle der Phosphorsäure 0,879g des kristallinen Hydrats mit einem Wassergehalt von 11,4% erhalten. Das Verhältnis der geometrischen Isomeren cis/trans beträgt 99,6:0,4.

Beispiels

Eine Suspension von 2,0g rohem kristallinem 7432-S in einem Gemisch aus 18 ml Dimethoxyäthan und 2 ml Äthanol wird mit 0,89ml (1,3 Moläquivalente) 6 N Salzsäure bei 2 bis 5"C versetzt und das Gemisch dann 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle des Hydrochlorids werden abfiltriert, mit 10ml eines Gemisches aus Dimethoxyäthan und Äthanol (9:1) und 10ml Acetonitril gewaschen und 2 Stunden bei 25 bis 3O⁰C getrocknet. Es werden 1,878g des Hydrochlorids erhalten.

Eine Su&penslon von 1 ,Og dieses Hydrochiorids in einem Gemisch aus 6ml Methanol und 5 ml Wasser wird durch Zugabe von 0,61 g (3 Moläquivalente) Natriumhydrogencarbonat gelöst. Dtase Lösung wird mit 0,1 g Aktivkohle versetzt, 10 Minuten bei 25 bis 30⁰C gerührt und die Aktivkohle abfiltriert. Das Filtrat wird in ein Gemisch aus 1,01 ml (4 Moläquivalente) 35%!ger Salzsäure, 3 ml Wasser und 6 ml Acetonitril gegossen, der pH-Wert mit wäßrigem 30%igem Kaliumcarbonat auf 3,0 eingestellt und die Lösung 30 Minuten bei 25 bis 30°C und 1 Stunde bei 5 bis 7⁰C gerührt. Die ausgefallenen Kristalle weiden abfiltriert, nacheinander mit 5ml Äthanol und 10ml Wasser gewaschen und 2 Stunden bei 20 bis 25⁰C in einem Durchflußtrockner getrocknet. Es werden 0,82 g des kristallinen Hydrats mit einem Wassergehalt von 10,6% erhalten. Das Verhältnis der geometrischen Isomeren cis/trans beträgt 99,5:0,5.

Beispiele Eine Lösung von 1,3g (2,2 Moläquivalente) Natriumhydrogencarbonat in 18ml Wasser wird mit 3,0g rohem kristallinem 7432-S

versetzt. Die Lösung wird mit 1,5g aktivem Aluminiumoxid und 0,3g Aktivkohle behandelt, 30 Minuten bei 20 bis 25⁰C gerührt und die Aktivkohle und das Aluminiumoxid abfiltriort. Das Filtrat wird in ein Gemisch aus 17 ml (10 Moläquivalente) Äpfelsäure und 36ml Acetonitril gegossen. Das Gemisch wird bei 20 bis 25⁰C mit wäßrigem 30%igem Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt und 30 Minuten bei der gleichen ^Temperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und 2 Stunden bei 20 bis 30⁰C in einem Umlufttrockner getrocknet. Es werden 2,665g des kristallinen Hydrats mit einem

Wassergehalt von 11,7% erhalten. Das Verhältnis der geometrischen Isomere cis/trans beträgt 99,1:0,9. Unter den gleichen Bedingungen wird unter Verwendung von 10 Moläquivalenten Fumarsäure anstelle der Apfelsäure) das

kristalline Hydrat mit einem Wassergehalt von 10,1 % erhalten.

In ähnlicher Weise wird eine Lösung von 1,0g 7432-S in wäßrigem Natriumhydrogencarbonat mit aktivem Aluminiumoxid und Aktivkohle behandelt. Die Lösung wird mit einer Lösung von 4 MolSquivalenion Ameisensäure in wäßrigem Acetonitril

gemischt. Das Gemisch wird wie vorstehend beschrieben behandelt, wobei 0,925g kristallines Hydrat mit einem Wassergehalt von 12,7% erhalten werden. Das Verhältnis der geometrischen Isomeren cis/trans beträgt 99,8:0,2. Die angegebene Menge an

Ameisensäure kann auf 75 Moläquivalsnte erhöht werden, wobei das gleiche kristalline Hydrat erhalten wird. Beispiel 7 Proben von jeweils 1 g 7432-S-Hydrat, das gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt wurde, werden in dicht verschlossene Behälter eingebracht, deren relative Luftfeuchtigkeit durch Wahl eines geeigneten Trocknungsmittels auf Werte von 0%, 12 %,

20%, 44%, 67% bzw. 75% eingestellt wird, und die Proben bei Raumtemperatur β Stunden aufbewahrt. Dann wird der

Wassergehalt jeder Prob» mit der Ksr'-Fischer-Methodo bestimmt, wobei Werte von 1,05%, 5,83%, 8,54 %, 11,21 %, 12,19 % bzw.

12,21 % erhalten werden.

Die Werte zeigen, daß die Hauptkomponente bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 20% das Dihydrat Ist (berechneter Wassergehalt 8,07%) und bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von mehr als 44% das Trihydrat (berechneter Wassergehalt Wenn der Trocknungsprozeß 30 Stunden fortgesetzt wird, beträgt der Verlust an Wassergehalt im Zeitraum von β bis 30 Stunden

weniger als 0,2% bei olner relativen Luftfeuchtigkeit von mehr als 20%.

Beispiel 8

Probon von 1 g 7432-S, die gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt wurden, werden jeweils In dicht vorechlosseno Behälter eingebracht, doren relativo Luftfeuchtigkeit durch Auswahl eines geeigneten Trocknungsmittels 20%, 44%, 57% bzw. 75% beträgt, und 1 Monat boi 40⁰C gehalten. Dann wird der Wassergehalt jodor Probe gemäß der Karl-Fischor-Mothodo bestimmt, wobei Werte von 7,92%, 10,69%, 11,73% bzw. 12,4% erhalten werden. Der Verlust an Wassergehalt im Zeitraum von 30 Stunden bis zu 1 Monat boträgt weniger als 0,5%. Dlos beweist olnon konstanten Wassergehalt.

II. Abgedichtete Kapseln In don folgenden Beispielen 9 bis 14 und don VergloichsbeUplolen 1 bis 6 liegt das 7432-S-Hydrat In kristalliner Form mit einem Wassorgohalt von 10% (bestimmt nach dor Karl-Fischer-Methodo) vor. Beispiel 9

1 kg des Hydrats, 1,18kg kristalline Cellulose und 0,02 kg Magnesiumstearat (jeweils ein Pulver von 0,25mm, 60mesh) werden 20 Minuten unter Verwendung eines 10-Liter-V-Typ-Mischers gemischt. Jeweils 253 mg des gemischten Pulvers werden in eine weiße Hartfjelatinekapsel Nr.2, die 3,5% Titandioxid enthält, gefüllt. Anschließend wird die Gelatine-Dichtungslösung (17 bis 26mg bei 60°C, wäßrige Lösung von 21,13% Gelatine und 2% Polysorvate 80) entlang dem Übergang zwischen Kappe und Körper der Kapsel unter Verwendung einer Hard-Kapseldichtungsmaschine S-100 (Japan Elanco Company) aufgebracht und 5 Minuter, bei Raumtemperatur in einem Luftstrom getrocknet. Das Produkt enthalt 100 mg Wirkstoff 7432-S pro Kapsel.

Beispiel/0

1 kg des Hydrats, 1,9kg Lactose und 0,1 kg hydriertes Castorö! (jeweils Pulver von 0,25mm, 60 mesh) werden 20 Minuten unter Verwendung einer lO-Liter-V-Typ-Mischers gemischt. Jeweils 172mg des gemischten Pulvers werden in eine weiße Hartge'atinekapsel Nr.2, die 6% Titandioxid enthält, gefüllt. Anschließend wird die Gelatine-Dichtungslösung (20 bis 25mg bei 55^CC, wäßrige Lösung von 22% Gelatine, 5% Glycerin und 30%Äthanol) entlang dem Übergang zwischen Kappe und Körper der Kapsel unter Verwendung einer Hard-Kapsel-Dichtungsmasc'.iine S-100 (Japn Elanco Company) aufgebracht und 5 Minuten bei Raumtemperatur in einem Luftstrom getrocknet. Das Produkt enthält 50mg Wirkstoff 7432-S pro Kapsel.

Bel»pl«M1

1 kg Hydrat, 0,5kg kristalline Cellulose und 0,02kg gepulvertes Carnaubawachs (Pulver von 0,25mm, 60mesh) werden 20 Minuten unter Verwendung eines 10-Liter-V-Typ-Mischers gemischt. Jeweils 171 mg des gemischten Pulvers werden in eine wfiißo Hartgelatinekapsel Nr. 4, die 2,1 % Titandioxid enthält, gefüllt. Anschließend wird die Gelatine-Dichtungslösung (10 bis

20 mg bei 60°C, wäßrige Lösung von 22% Gelatine und 2% Polysorvate 80) entlang dem Übergang zwischen Kappe und Körper dir Kapsel unter Verwendung einer Hard-Kapsel-Dichtungnmaschine S-100 (Japan Elanco Company) aufgebracht und 4 Minuten bei Raumtemperatur in einem Luftstrom getrocknet. Das Produkt enthält 100mg Wirkstoff 7432-S pro Kapsel.

dalipiel 12

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 wird unter Verwendung einer transparenten Hartgelatinokapsel Nr.4 eine Kapsel

zuboreitet.

Beispiel 13

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 wird unter Verwendung einer nicht-transparenten blauon Hartgelatinekapsel Nr.4, die blauen Farbstoff Nr. 1 (trace blue dye No. 1 gemäß JSFA, brilliant blue FCF), roten Farbstoff Ni .3 (red dye No.3 gemäß JSFA, Erythrosin) und Titandioxid enthält, eine Kapsel zubereitet. ₍

Beispiel 14

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 wird unter Vorwendung einer nicht-transparenten roten Hartgelatinekapse! Nr.4. die blauen Farbstoff Nr. 1, roten Farbstoff Nr. 3, gelben Farbstoff Nr. 5 (yellow ti ^ No. 5 gemäß JSFA, sunset yellow FCF) und Titandioxid enthält, eine Kapsel zubereitet.

Vergloichsbelsplel 1

1 kg des Hydrats, 1,08kg kristalline Cellulose, Benzylhydroxyanisol als Antioxidans (10mg Pulver von 0,25mm, 60 mesh) und 0,02 kg Magnesiumstearat werden in einem 10-Liter-V-Typ-Mischergemischt. Jeweils 253m|j desgemischten Pulvers werden in oine weiße Hartgelatinekapsel Nr. 2, die 3,5% Titandioxid enthält, gefüllt. Das Produkt enthält 100 mg des Wirkstoffes 7432-S pro Kapsel.

Verglolchsbelsplel 2

1 kg Hydrat, 1,18kg kristalline Cellulose und 0,02kg Magnesiumstearat (Pulver von 0,25mm, 60mesh) werden 20 Minuten in einem 10-Liter-V-Typ-Mischer gemischt. Jeweils 253mg des gemischten Pulvers v/erden in eine weiße Hartgelatinekapsel Nr.2, die 3,5% Titandioxid enthält, gefüllt. Das Produkt enthält 100mg Wirkstoff 7432-S pro Kapsel.

Verglelchsbelsplele 3 bis 6 Kapseln der Beispiele 11 bis 14 vor Aufbringen der Gelatinedichtungslösung werden als Kapseln der Vergleichsbeispiele 3 bis

für die folgenden Untersuchungen eingesetzt.

Untersuchungen mit Kapseln

Die folgenden Versuche zeigen die Stabilität der Zusammensetzungen, die unter folgender. HPLC-Bedingungen beobachtet wird; Als Säule Polygosil 6O₁₀Cu 4mm x 250mm (M. Nagel & Co.); als mobile Phase wäßriges 0,05M Ammoniumacetat/ Methanol (96/4); Fließgoschwindigkoit 1,5ml/Minuto, als internor Standard Nicotinamid, UV-Bestimmung bei 264nm.

Versuch 1

Jewell« 10 Kapseln vvden In olnen 600-ml-Glasbohflltor gegeben, dicht verschlossen und in oiner Kammer bei 45 ± TC

aufbewahrt. Der Gehalt an 7432-S wird monatlich 4 Monate lang durch HPLC bostimmt.

Tabelle Il zolgt don verbllobonort Gohalt dos Wirkstoffs In %, vorglichen mit dom Gehalt frisch hergestellter Kapseln. Eine Kapsel ohno die Dichtung, unabhängig, ob ein Antioxidans als Stabilisator vorhanden ist, ist offensichtlich weniger stabil,

verglichen mit der dor vorliogendon Erfindung.

Tabellen

Versuch 2

Jeweils 10 Kapseln werden auf weißem dickem Papier in einer Kammer bei 25 ± 1 °C aufbewahrt und mit einer Fiuoreszenziampe von 10000 Lux bestrahlt. Der Gehalt am 7432-S wird monatlich 2 Monate lang durch HPLC bestimmt und die Farbänderung in NBS-Farbeinhuiten unter Verwendung eines Farbdifferenzmeters (Color-Studio von Nihon Densyoku Kojjyo) bestimmt. Die Werte derTabeile II! zeigen den verbliebenen Gehalt und die FarbSnderung in NBS-Einheiten verglichen mit denen von frisc'i hergestellten Kapseln.

Tabelle III

Vergleich Vergleichsbeispiel 3 Vergleichsbeispiel 4 Vergleichsbeispiel 5 Vergleichsbeispiele

Kapsel	Beispiel 11 Beispiele Beispiel 13 Beispiel 14	Monat	Gehalt (%)/NBS-Einheit	2
			1	100,2/1,47 100,0/2,85 99,8/3,00 100,1/2,61
Erfindung	99,7/0,68 100,1/1,35 100,1/0,07 99,7/0,04

98,3/1,62	98,0/6,9»
97,0/4,06	96,1/7,33
98,0/3,23	98,3/8,12
99,6/0,87	99,8/4,65

Eine NMS-Einheit ist eine Einheit des Farbunterschiedes gemäß dem U.S. National Bureau of Standards. Die folgende Liste zeigt die Kriterien für die äußere Erscheinung.

LISTE

NBS-Einheit Unterschied NBS-Einheit Unterschied

0-0,5 0,5-1,5 1,5-3,0

unbedeutend

geling

signifikant

3,0-6,0

6,0-12,0

>12,0

deutlich

groß

sehrproß

Aus den Versuchen ergibt sich., daß die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen 7432-S stabil halten, sogar unter beschleunigten Bedingungen, wie Hitze oder Bestrahlung, und es vor Farbänderung schützen. Kontrastfarben für Kapsel und Dichtungslösung können frei gewählt werden und erleichtern die Entdeckung eines beschädigten Dlchtunjsstreifens.

Beispiel 9 Beispiel 10 Vergleichsbeispiel 1 Vergleichsbeispiel 2

Gehalt (%)

99,4 98,0 96,7 94,5

94,2 93,4 86.3 87,3

91,8 91,2 81,4 80,4

Erfindung Vergleich

96,5 95,8 93,0 89,4

1. Verfahren zur Herstellung einer Hartgelatinekapsei-Zusammensetzung eines kristallinen Hydrates der 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2-enoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure mit den folgenden Röntgenstrukturanalyse-Werten:

gekennzeichnet dadurch, daß man eine wäßrige Lösung von Gelatine, die ein Niederalkanol, Äther, Keton oder Ester enthält, entlang dem Übergang zwischen Kappe und Körper der Kapsel aufbringt und bei 0 bis 80⁰C trocknet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Zusammensetzung einen Füllstoff, wie Glucose, Fructose, Lactose, Maisstärke, Kartoffelstärke, kristalline Cellulose, Methylcellulose oder Methyläthylcellulose enthält.

3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Zusammensetzung ein Gleitmittel, wie gereinigtes Talkum, Stearinsäure, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Borax, flüssiges Paraffin, Natriumbenzoat, Polyäthylenglykol, Carnaubawachs oder hydriertes Öl enthält.

4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die wäßrige Lösung von Gelatine 10bis 30% Gelatine enthält.

5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die wäßrige Lösung von Gelatine 10 bis 40% Methanol, Äthanol, Propanol oder Glycerin oder 0,5 bis 10% Pol /oxyäthylensorbitanmonooleat enthält.

6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die wäßrige Lösung von Gelatine pharmazeutisch verträgliche Farbstoffe oder Pigmente enthält.

7. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Menge der Gelatinelösung pro Kapsel zwischen 5 und 50mg liegt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Trocknungsprozeß bei 0 bis 8O⁰C in einem Luftstrom oder durch Hitze erfolgt.