DD268127A3 - Verfahren zur herstellung von 2-methyl-chinoxalin-1,4-di-n-oxid-3-carbonsaeureethanolamiden - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-chinoxalin-1,4-di-N-oxid-3-carbonsaeureethanolamiden der allgemeinen Formel I, in der R1Wasserstoff oder Methoxy und R2CH2CH2OH bedeuten. Diese Wirkstoffe besitzen wachstumsfoerdernde Eigenschaften und finden in der Tierproduktion als ergotrope Mittel Anwendung. Die Umsetzung der entsprechend substituierten Benzofuroxane mit Acetessigsaeureethanolamid in Methanol und/oder Wasser als Loesungsmittel unter Verwendung von Aminen als Katalysator wird erfindungsgemaess so durchgefuehrt, dass ein Gemisch von - jeweils bezogen auf 1 Mol Benzofuroxan - 0,10 bis 0,28 Mol eines Amines der allgemeinen Formel NHR1R2, in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein koennen, Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder CH2CH2OH bedeuten und 0,04 bis 0,18 Mol Calciumnitrat oder Calciumchlorid als Katalysator eingesetzt wird. Formel I
Description
VEB Chemiekombinat Bitterfeld
2390
Verfahren zur Herstellung von 2-Me+hyl-chinoxalin-1,4-di-N-oxid-3-carbonsäureethanolaaiiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-chinoxalin-1,4-di-N-oxid-3-carbonsäureethanolamiden aus gegebenenfalls substituierten Benzofuroxanen und Aoetessigsäureethanolamiden in Methanol und/oder Wasser ale Lösungsmittel. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Substanzen besitzen u. a* wachstumsfördernde Wirkung und können in der Tierproduktion als ergotrope Mittel eingesetzt werden·
Zur Herstellung von 2-Methyl-chinoxalin-1, 4-di-N-oxidl-3-carbonsäureamiden sind eine Reihe von Verfahrensvarianten bekannt„ die von Benzofuroxan oder einem substituierten Benzol'uroxan ausgehen·
Die Kondensation von Benzofuroxan mit einem Aoetesnigester /DE-OS 1 670 693, DE-OS 2 907 174, Liebigs Ann. Chrau 2£6, 145 (1972)/ oder c< -Ketobuttorsäureester (DE-OS 2 215 2!31) liefert bekanntlich zunächst den entsprechenden 2-Metfc.yl-chinoxalin-1 >4-di-N-oxid-3-carbonsäureöster; die anschließende Am.inolyse
-Z- 2390
führt zum 2-Methyl-chinoxalin-1,4-dl~N-oxid-3~carbonsäureamld«
Die Kondensationsreaktion mit Äcetes3igester wird bekanntlich in Gegenwart eines basischen Katalysators in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20° C und etwa 100° C durchgeführt. Als Katalysatoren werden Ammoniak, aliphatische Amine, Alkali- und Erdalkalimetall-hydroxide sowie die entsprechenden Oxide und Hydride beschrieben·
Bei der nachfolgenden Aminolyse zu den Chinoxalin-1,4~di-N-oxidcarbonsäureamiden wird das entsprechende Amin häufig im Überschuß verwendet· Als Lösungsmittel dienen hierbei beispielsweise Methanol, Dimethylformamid und Acetonitril (DD-PS 116 825, DE-OS '2 907 174).
Bekannt ist auch die direkte einstufige Umsetzung von Benzofuroxan oder einem substituierten Benzofuroxan mit dem in situ hergestellten Reaktionsprodukt von Acetessigester und einem Amin (z. B. Ethanolamin) /GB-PS 2 038 824, C. A. ^, 157 768 h (1979)/.
Es ist auch bekannt, 2-Methyl-ohinoxalin-1,4-di-N-oxid-3-carbonsäureamide durch die Reaktion von Benzofuroxanen mit Acetessigsäureamiden, die in den meisten Fällen in situ aus den entsprechenden Aminen und Diketen erhalten werden, herzustellen.
Die Umsetzungen von Benzofuroxanen mit Acetessigsäureamide^ werden basenkatalytisch durchgeführt, wobei das eingesetzte Amin als Katalysator dienen kann. Es können jedoch auch andere Basen (Amine, Alkalimetalloxide, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, Metallhydride) zugesetzt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich so durchgeführt, daß man zunächst das Diketen mit dem Amin in einem reaktionainerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umsetzt und anschließend das Benzofurox*in zugibt (DD-PS 116 825; DE-OS 2 035 480).
Auch die Herstellung der Chinoxalin-1,4-di-N-oxid-oarbonsäureamide durch Umsetzung der freien Carbonsäure mit einem Amin in Gegenwart eines Carbodiimide ist möglich (DE-OS 2 035 480).
- 3 - 2390
Die Umsetzung von Amino-crotonsä'ureethanol&mid mit Benzofuroxan zum 2-Methyl-chinoxalin-1^-di-N-oxid^-carbonsäureethanolamid wurde ebenfalls beschrieben (C. A. <)6, 199 728 d (1982)).
Schließlich wurde bekannt, daß z. B. auch 2-(1,3-oxazocyclische)-3~Methyl-chinoi:alin-1 ,4-di-N-oxide durch hydrolytische Ringöffnung und nachfolgende basenkatalytische Umlagerung zu Chinoxalini,4-di-N-oxid-carbonsäureamiden führen (DE-OS 2 111 710, DE-OS 2 212 932).
Die geschilderten Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin-1,4-di-N-oxid-carbonsäureamiden haben eine Reihe von Nachteilen.
So müssen beispielsweise die bei der Umsetzung von Benzofuroxan mit Acetesaigsäureamiden in Gegenwart basischer Katalysatoren wie Calciumoxid oder Calciumhydroxid entstehenden unlöslichen Calciumverbindungen - bzw. die eingesetzten Katalysatoren selbst - durch sehr aufwendige Reinigungsverfahren aus den Zielprodukten eliminiert werden. Darüber hinaus führt die Anwesenheit von stark basischen Calciumverbindungen zu Desoxygenierungsreaktionen der gebildeten Chinoxalin-di-N-oxide, wodurch die Zielprodulte beträchtlich verunreinigt werden.
Beim Einsatz von Alkalimetallhydroxiden wird außerdem die Bildung von Benzimidazol-Derivaten beobachtet /Liebigs Ann. Chem. 756, 145 (1972)/.
Bei der einstufigen Umsetzung von Benzofuroxan mit dem in situ hergestellten Reaktionsprodukt aus Aoet3ssigester und einem Amin werden nur geringe Produktausbeuten erzielt (GB-PS 2 038 824). Verwendet man für die Umsetzung von Benzofuroxan mit Acetessigsäureamiden nur katalytische Mengen eines Amins, dann werden nur sehr niedrige Ausbeuten erzielt.
Erst wenn die zur Katalyse vorwandete Menge Amin auf ca. 0,5 Mol pro Mol eingesetztes Benzofuroxan erhöht wird, können befriedigende Ausbeuten erreicht werden. Nachteilig ist jedoch, daß auch hierbei die Zielprodukte stark verunreinigt sind und die Beseitigung der toxischen Amine aus den Piltraten hohe Aufwendungen erfordert.
- 4 - 2390
Die anderen bekannten Herstellungsverfahren sind entweder mehrstufige Prozesse oder durch den Einsatz sehr aufwendiger Reaktionspartner, beispielsweise von Carbodiimides belastet (DE-OS 2 035 480)·
Ziel der Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung von 2-Methylchinoxalin-1,4-di-N-oxid-3-carbonsäureethanolamiden aus gegebenenfalls substituierten Benzofuroxanen und Acetessigsäureethanolamiden in Methanol und/oder Wasser als Lösungsmittel zu entwickeln, das einstufig verläuft, die Produkte in hoher Ausbeute und großer Reinheit liefert und bei dem auf aufwendige Reinigungsverfahren verzichtet werden kann·
Diese Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methylchinoxalin-1,4-di-N-oxid-3-carbonsäureetnanolamic'.en der allgemeinen Formel I
in der
R β Wasserstoff oder Methoxy und R2 = -CH2-CH2-OH
bedeuten,
durch Umsetzung von entsprechend substituierten Benzofuroxanen der allgemeinen Formel II
- 5 - 2390
II
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Acetessigsäure ethanolaraid in Methanol und/oder Wasser als Lösungsmittel unter Verwendung von Aminen als Katalysator, gekennzeichnet dadurch, daß ein Gemisch von - jeweils bezogen auf 1 Mol Benzofuroxan - 0,10 bis 0,28 Mol eines Amines der allgemeinen Forme], NHR1R2, in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder -CHg-CHg-OH bedeuten und C,04 bis 0,18 Mol Calciumnitrat oder Calciumchlorid als Katalysator eingesetzt wird·
Die hierbei einzusetzenden Acetessigsäureethanolamide können dabei auch in situ aus Diketen und Mono- oder Diethanolamin in wäßriger Lösung gebildet und unmittelbar mit dem Benzofuroxan umgesetzt werden·
Es wurde Überraschend gefunden, daß durch das komplexe Katalysator-Gemisch die Ausbeuten des Verfahrens in starkem Maße erhöht werden (Tabellen I und II).
Tabelle I: Ausbeuten für die Umsetzung von 0,1 Mol Benzofuroxan mit 0,11 Mol N-(2-Hydroxyethyl)-acetoacetamid in Gegenwart bekannter basischer Katalysatoren J
Katalysator Menge des
Katalysators Ausbeute /Mol/ /%/
H2NCH2CH2OH 0,015 23
H2NCH2CH2OH 0,04 53*^
H2NOH2CH2OH 0,07 77b)
Ca(OH)2 0,0014 45c)
Ca(OH)2 0,014 60c)
Ca(OH)2 0,068 400^
- 6 - 2390
| Katalysator | Menge des Katalysators ZMo IZ | Ausbeute /%/ |
| Ca(0H)2/H2NCH2CH20H Ca(0H)2/H2NCH2CH20H KOH | 0,0014ZO,05 0,007ZO,05 0,018 | 60b'c) 53b) |
| NaOH | 0,025 | 40b^ |
| CH3CO2NaZH2NCH2CH2OH | 0,012/0,015 | 46 |
| K2CO3ZH2NCH0CH2OH | 0,007Z0,015 | 6ib^ |
| NaHCO3ZH2NCH2CH2OH NH4OH | 0,012ZO,015 0,015 | 54 53 |
'Reaktionsbedingungen wie im AusfUhrungsbeispiel 1 angegeben.
'Produktquulität wird durch die Bildung von Nebenprodukten beeinträchtigt.
c'Nachträgliche Reinigungsoperationen zur Abtrennung der Calciumverbindungen erforderlich.
Tabelle II: Ausbeuten für die Umsetzung von 0,1 Mol Benzofuroxan mit 0,11 Mol N-(2-Hydroxyethyl)-acetoacetamid in Gegenwart erfindungsgemäßer Katalysatoren
| Zusatz | von | Ausbeute /%/ |
| Ca(NO3)2 /Mol/ | Ethanolamin /Mol/ | 10 |
| 0 | 0 | 24 |
| 0 | 0,015 | 26 |
| 0,009 | 0 | 88 |
| 0,006 | 0,015 | 91 |
| 0,009 | 0,015 | |
- 7 - 2390
| Zusatz von | Ausbeute /%/ | |
| CaCl0 /Mol/ | Ethanolamin /Mol/ | 23 |
| O | 0,015 | 27 |
| 0,009 | 0 | 87 |
| 0,0045 | 0,015 | 89 |
| 0,00ό | 0,015 | 90 |
| 0,009 | 0,015 | 90 |
| 0,018 | 0,015 | |
Die Umsetzung wird im allgemeinen so durchgeführt, daß eine Lösung des Acetessigßäureethanolnmids in Gegenwart der erfindungsgemäßen katalytischen Zusätze mit einer Lösung oder Suspension des Benzofuroxnns im Temperaturbereich von 0° bis 80° C, vorzugsweise bei 20° bis 60° C, zur Reaktion gebracht wird. Das Reaktionsgemisch wird 2-10 Stunden in diesem Temperaturbereich gerührt» In den meisten Fällen wird anschließend bei Raumtemperatur mehrere Stunden nachgerUhrt, um die Reaktion zu vervollständigen« Die Zielprodukte scheiden sich aus dem Reaktionsmedium als Feststoffe ab, die durch Filtration oder Zentrifugieren gewonnen und gewünschten.'alls durch Umkristallisieren gereinigt werden können· Dabei 4St es vorteilhaft, ala Reaktionsmedium die Mutterlauge des vorherigen Ansatzes jeweils erneut einzusetzen. Dadurch entfällt die neuerliche Zugabe der Katalysatorzusätze. Die Gesamtausbeute steigt durch diese Verfahrensweise auf über 90 %
Von besonderem Vorteil ist es, daß
- durch die gute Löslichkeit der erfindungsgemäßen Katalysatorkombination die sonst notwendigen, nachträglichen Abtrennoperationen (z. B. Auflösen von ausgefällten Calciumverbindungen mit Mineralsäuren) eingespart werden und
- durch die wesentlich geringere Menge des eingesetzten Amins der Anteil der Reduktionsprodukte im Reaktionsgemisch stark zurückgedrängt und somit der Aufwand für die Reinigung der Zielprodukte minimiert wird.
- 8 - 2390
Auaführunpsabeiapiele
Beispiel 1: 2-Methyl-3-(N-2-hydroxyethyl-carbamoyl)-ohinoxalin-1,4-di-N-oxid
In einem Dreihalskolben mit Rührer, Innenthermometer und Tropftrichter werde»! 13»6 g (0,1 Mol) Benzofuroxan und 1 g CaCl2, gelöat in 75 ml Methanol, vorgelegt und unter Rühren auf 35 bis 40° C erwärmt. Zu der Reaktionslösung tropft man 0,1 bis 0,11 Mol N-(2-Hydroxyethyl)-aoetoaoetamid und 0,9 g Ethanolamin in Form einer etwa 50 56igen methanoIisehen Lösung, wobei die Innentemperatur bei 45 - 50° C gehalten wird. Man rührt bei dieser Temperatur noch 3-4 Stdn. und läßt dann langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Naoh Stehen Über Nacht wird abgesaugt, mit wenig Methanol und Wasser gewaschen und bei etwa 50° C getrocknet.
Ausbeute: 23,7 g (90 % d. Th.) P: 207 - 212° C
(Zers.)
Beispiel 2\ 2-MethyJ-3-(N-2-hydroxyethyl-carbamoy"L)-chinoxalin-1,4-di-N-oxid
In einem Rührkessel werden 1300 1 Methanol, 272 kg Benzofuroxan (100 %ig, eingesetzt als nutschenfeuchte Ware) und 40 kg Ca(N0-,)2 * 4 HpO vermischt und bei 30° C im Verlaufe von 6 Stunden eine Lösung von 320 kg N-(2-Hydroxyethyl)-acetoacetamid und 20 kg Ethanolamin in 500 1 Methanol zudosi^rt. Es wird noch 8 Stdn. weitergerührt, wobei die Innentemperatur allmählich auf 5° C durch äußere Kühlung gesenkt wird· Die entstandene Suspension wird abzentrifugiert und der Filterkuchen erst mit Methanol und danach mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 480 kg hellgelbes Produkt mit 99,3 % Reingehalt.
- 9 - 2390
Beispiel 3: 2-Methyl-3-(N-2-hydroxyethyl-carbamoyl)-chinoxalin-1,4-di-N-oxid
Variante A
In einem Dreihalskolben mit Rührer, Innenthermometer und Tropftrichter werden 10,4 g (0,17 Mol) Ethanolamin in 50 ml Wasser vorgelegt. Zu dieser Lösung werden 12,6 g (0,15 Mol) Diketen unter Rühren und KUhIen langsam zugegeben, so daß die Innentemperatur nicht höher als 25° C steigt. Anschließend wird 30 min nachgerUhrt und dann in die Reaktionslösung 2 g CaCIp und 13,6 g (0,1 Mol) Bensofuroxan unter fortgesetztem Rühren eingetragen. . Bereits nach kurzer Zeit beginnt das Zielprodukt auszufallen. Man rührt die Reaktionsmischung noch 5 Stunden, läßt Über Nacht, bei Raumtemperatur stehen und saugt den Niederschlag ab. Der erhaltene Niederschlag wird zweimal mit 30 ml Wasser sorgfältig gewaschen und bei etwa 50° C getrocknet. Ausbeute: 23,1 g (88 % d. Th.) P: 206 - 211° C
Variante B
Analog Beispiel 1, aber mit dem Unterschied, daß anstelle von reinem Wasser als Poaktionsraedium 30 proz. wäßriges Methanol eingesetzt wurde.
Ausbeute: 23,4 g (89 % d. Th.) F: 211 - 212° C
Beispiel 4: 2-Methyl-3-(N-2-hydroxyethyl-carbamoyl)-7-methoxychinoxalin-1,4-di-N-oxid
Analog Beispiel 1, nur mit dem Unterschied, daß anstelle von Benzofuroxan 16,6 g (0,1 Mol) 5**Methoxybenzofuroxan eingesetzt wurde.
Ausbeute: 26,5 g (90 % d. Th.) P: 227 - 231° C
- 10 - 2390
Beispiel 5: 2-Methyl-3-(N-2-hydroxyethyl-carbamoyl)~ cMnoxalin-1,4-di-N-oxid
In einem Preihalskolben mit Rührer, Innenthermometer und Tropftriohter werden 13,6 g (0,1 MoI) Benzofuroxan und 2,36 g (0,01 MoI) Ca(NO^)2 · 4 H9O in 75 ml Methanol vorgelegt und unter Rühren auf 30 - 35° C erwärmt. Zu der Reaktionsmischung tropft man eine ^.T-ug von 15,95 g (0,11 Mol) N-(2-Hydroxyethyl)-acetoacetamid und 1,1 ml (0,015 Mol) einer 26 proz. wäßrigen Ammoniaklösung in 50 ml Methanol, wobei die Innentemperatur bei 40° C gehalten wird· Man rührt bei dieser Terapuratur nooh 4 bis 5 Stunden und läßt dann langsam auf Raumtemperatur abkühlen· • Nach Stehen über Nacht wird abgesaugt, mib wenig Methanol gewaschen und getrocknet·
Ausbeute: 21,8 g (83 % d. Th·) F: 208 - 209° C
Claims (1)
- 268- 11 - 2390PatentanspruchVerfahren zur Herstellung von 2-Methyl-chinoxalin-1,4-di-N-o3ri.d-3-carbonsäureethanolan)iden der allgemeinen Formel(D,in derR = Wasserstoff oder Methoxy und
R2 = -CH2-CH2-OHbedeuten, durch Umsetzung von entsprechend substituierten Ben* zofuroxanen der allgemeinen Formel(II),in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Acetessigsäure ethanolamid in Methanol und/oder Wasser als Lösungsmittel unter Verwendung von Aminen als Katalysator, gekennzeichnet dadurch, daß ein Gemisch von - jeweils bezogen auf 1 Mol Benzofuroxan - 0,10 bis 0,28 Mol eines Amines der allgemeinen Formel NHR-R2, in der R- und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder -CH2-CH2-OH bedeuten und 0,04 bis 0,18 McI Calciumnitrat oder Calciumchlorid als Katalysator eingesetzt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD24705683A DD268127A3 (de) | 1983-01-06 | 1983-01-06 | Verfahren zur herstellung von 2-methyl-chinoxalin-1,4-di-n-oxid-3-carbonsaeureethanolamiden |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD24705683A DD268127A3 (de) | 1983-01-06 | 1983-01-06 | Verfahren zur herstellung von 2-methyl-chinoxalin-1,4-di-n-oxid-3-carbonsaeureethanolamiden |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD268127A3 true DD268127A3 (de) | 1989-05-24 |
Family
ID=5544245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD24705683A DD268127A3 (de) | 1983-01-06 | 1983-01-06 | Verfahren zur herstellung von 2-methyl-chinoxalin-1,4-di-n-oxid-3-carbonsaeureethanolamiden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD268127A3 (de) |
-
1983
- 1983-01-06 DD DD24705683A patent/DD268127A3/de not_active IP Right Cessation
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