DD272078A1 - Verfahren zur herstellung von 6-substituierten 2-acylamio-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsaeure-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 6-substituierten 2-acylamio-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsaeure-derivaten Download PDFInfo
- Publication number
- DD272078A1 DD272078A1 DD28913486A DD28913486A DD272078A1 DD 272078 A1 DD272078 A1 DD 272078A1 DD 28913486 A DD28913486 A DD 28913486A DD 28913486 A DD28913486 A DD 28913486A DD 272078 A1 DD272078 A1 DD 272078A1
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- tetrahydro
- thieno
- substituted
- pyridine
- benzyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 acyl radical Chemical group 0.000 claims description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002339 acetoacetyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C(=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003326 anti-histaminergic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000006636 nicotinic acid Chemical class 0.000 abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYCUMNRCCJNSBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-oxoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(O)=O UYCUMNRCCJNSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- OWAQXCQNWNJICI-UHFFFAOYSA-N benzene;chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1=CC=CC=C1 OWAQXCQNWNJICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
In 6-Stellung substituierte 2-Acylamino-4,5,6,7-tetrahydro-thieno&2,3-c!pyridin-3-carbonsaeurederivate der Formel I mit antianaphylaktischen und antihistaminergen Wirkungen koennen dadurch hergestellt werden, dass man ein 6-substituiertes 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-thieno&2,3-c!pyridin-3-carbonsaeure-Derivat der allgemeinen Formel II bzw. das Natriumsalz der Saeure, worin R2 und R3 die oben genannte Bedeutung besitzen, mit Acylierungsmitteln umsetzt.
Description
wo ti
Titel der Erfindung
Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten 2-Acylamino-4,5,6, 7-tetrahydro-thieno,/~2,3-c_7pyridin-3-carbonsäurederivaten
Anwendungsgebiet der E: findung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 6-substituierter 2-Acylamino-4 , 5 , 6 , 7-tetrahydro-thieno_/ 2 , 3-c_7-pyridin-3-carbonsäure--Derivate der allgemeinen Formel I, worin
Ί R einen Acylrest, insbesondere den Formyl- oder Acetylrest, oder einen Benzoyl-, Acetaoetyl-, Alkox alyl- oder Alkoxymalonylrest bedeutet, worin die Alkoxyreste 1 bis 4 C-Atome
2 besitzen können, R eine Nitril-, Carboxy- oder Carboxamidgruppe, eine N-Alkylcarboxamid-, Alkoxycarbonylgruppe, worin die Alkyl- bzw. Alkoxyreste 1 bis 4 C-Atome besitzen können, oder eine durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierte N-Aryl-
3 carboxamidgruppe bedeutet und R den Methyl- oder Benzylrest bedeutet.
Diese Verbindungen wirken antianaphylaktisch und antihistaminerg und eignen sich zur Behandlung von Allergien. Sie sind außerdem Zwischenprodukte biologisch aktiver Substanzen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Nachteile der bekannten Antialler&ika sind die sedierenden Nebenwirkungen. Die Verbindungen der allgemeiner Formel I wurden bisher nicht beschrieben.
Ziel der Erfindung
Durch die Erfindung werden neue Antiallergika auf technisch einfache Weise erhalten, welche die Nachteile der .isher bekannten Wirkstoffe nicht besitzen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Erfindung hat die Aufgabe, neue Antiallergika in technisch vergleichsweise einfacher Art herzustellen, welche die Nachteile der· bisher bekannten Wirkstoffe nicht besitzen. Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt werden, daß man ein 6-yubstituiertes 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-thieno- _/~2,3-c_7pyridin-3-carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel II
2 3
bzw. das Natriumsalz der Säure, worin R und R die oben genannte Bedeutung besitzen, .tiit Acylierungsmitteln umsetzt.
Als Acylierungsmittel eignen .sich alle funktioneilen Derivate von R , die in der Lage sind, diesen Rest in die Verbindung der Formel II einzuführen, wie Ameisensäure, Formamid, Acetanhydrid, Benzoylchlorid, Oxalsäurediethylester, Oxalsäureethylesterchlorid, Malonsäurediethylester, Acetessigsäureethylester, Die Umsetzung wird in An- oder Abwesenheit von inerten organischen Lösungsmitteln wie Benzen oder Chloroform durchgeführt.
Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bis zur Rückflußtemperatur, durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, in der
R einen Carboxyrest bedeutet, werden durch Verseifung, vorzugsweise mit NaOH oder KOH, von 6-substituierten 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-thi eno_/~2 , 3-c_7pyridin-carbonsäure-alkylestern
2 hergestellt. Bedeutet R eine N-Alkylcarboxamidgruppe, worin die Alkylreste 1 bis 4 C-Atome besitzen, oder eine durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom substituierte N-Arylcarboxamidgruppe, so werden diese Verbindungen der allgemeinen Formel II nach GEWALD, K. (Chem. Ber. 9[9, 34 (1966)) durch Umsetzung von 1-Methyl-4-piperidion oder 1--Benzyl-4-piperidon mit einem Nitril der all-
. 2
gemeinen Formel III, in welcher R die oben genannte Bedeutung besitzt und Schwefel in Gegenwart einer organischen Phase, vorzugsweise eines stark basischen sekundären oder tertiären Amins, hergestellt.
Ausführungsbeispiele
2-Acetylamino-3-carboxy-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-/"2,3-c /pyridin
31 g (0,1 Mol) 2-Amino-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thienoA~2,3-c_7-pyridin-3-natrium-carboxylat in 50 ml Chloroform v/erden mit 20 ml Acetanhydrid versetzt und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Es wird filtriert, der Rückstand mit 300 ml Wasser erhitzt und heiß filtriert
Fp.: 223 - 228 0C; Ausbeute: 24 g
2-Benzoylamino-3-carboxy-6-benzyl-5 > 6,7,8-tetrahydro-thieno /f 2,3-c_7pyridin
6,2 g (0,02 MoI) 2-Amino-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno- /_ 2,3-c__7pyrJ din-3-natrium-carboxylat werden in 30 ml Wasser gelöst und 2,8 g (0,02 Mol) Benzoylchlorid in 50 ml Benzen unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropf t. Das Gemisch v/ird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Benzen verdünnt und abgesaugt
Fp.: 225 - 230 0C (aus Benzen); Ausbeute: 2,1 g.
2-Acetylamino-3-ca:rbethoxy-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno /_~2,3 c_7pyridin
63,2 g (0,2 Mol) 2-Amino-3-carbethoxy-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/^~2,3--c_7pyridin und 40 ml Acetanhydrid in 100 ml Chloroform v/erden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit 600 ml Wasser versetzt, geschüttelt und die Phasen getrennt. Die Chloroform-Phase wird über Na„S0^ getrocknet und das Lösungsmittel unter Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Das Rohprodukt- wird aus Ethanol umkristallisiert. Fp.: 105 - 107 °C; Ausbeute: 64,7 g.
2-Formylamino-3-carbethoxy-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno- /_ 2, 3-c__7pyridin
15,8 g (0,05 Mol) 2-Amino-3-carbethoxy-6-benzyl~4,5,6,7-tetrahydro-thienoA~2,3-c_7pyridin und 50 ml Formamid werden 4 Stunden bei 150 0C gerührt. Das Lösungsmittel wird dekantiert und der
Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Fp.: 152 - 154 0C; Ausbeate: 2,6 g.
2-Benzoylamino-3-oarbethoxy-6-benzyl-4,5>6,7-tet:%ahydro-thieno- /_ 2,3-c_7pyridin-Hydrochlorid
f] TI ΎΛ f\ O Mp "1
Zu 15,8 g (0,05 Mol) 2-Amino-3-carbethoxy-6-ben7!iyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/^ 2 , 3-c__7pyridin , in 150 ml v/asserf reiem Benzen v/erden 7 g (0,05 Mol) Benzoylchlorid zugetropft und das Gemisch 10*Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Rohprodukt wird abgesaugt, mit Benzen gewaschen una Ethanol umkristallisiert.
Fp.: 245 - 248 0C; Ausbeute: 13,2 g
x; aus
2-Formylamino-3-carbethoxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-/~2,3-c_7pyridin
12 g (0,05 Mol) 2-Amino-3-carbethoxy-6-methyl-4)5)6,7-tetrahydro-thieno/^ 2,3-c_7pyridin und 50 ml Ameisensäure werden 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Unter Wasserstrahlvakuum v/ird die Lösung bis zur Hälfte eingeengt. Mit konzentrierter NH.OH v/ird das Rohprodukt ausgefällt, abgesaugt, mit Wasser gev/aschen und aus Ethanol umkristallisie.rt
Fp.: 87 - 90 0C; Ausbeute: 6 g.
2-Benzoylamino-3-carbethoxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-/~2,3-c_7pyridin
Zu 23 g (0,1 Mol) 2-Amino-3-carbethoxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thienoA'c, 3-c_7pyridin in 150 ml Pyridin v/erden 17 g
(0,12 Mol) Benzoylchlorid getropft. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. 1Dc.", Rohprodukt wird abgesaugt und mit Ethanol ausgekocht
Pp.: 255 - 258 0C; Ausbeute: 11 g.
2-Acetylamino-3-carbethoxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno /f2,3-c_7pyridin
Es v/ird wie in Beispiel 3 gearbeitet, jedoch anstelle von Chloroform Benzen als1 Lösungsmittel eingesetzt. Pp.: 137 - 141 0C (aus Benzen); Ausbeute: 32 g.
2-Acetylacetaπlino-3-carbethoxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro thieno/f2,3-c_7pyridin
12 g (0,05 ιοί) 2-Amino-3-carbethoxy-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/^~2,3-c_7pyridin und 50 ml Acetessigsäureethylester werden 4 Slunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird unter Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert
Fp.: 142 - 144 0C; Ausbeute: 5 g.
2-Ethoxymalonylamino-3-cyan-6-methyl-4,5,6,7-tetr-'.hydro-thieno-/~2,3-c_7pyridin
5 g (0,025 Mol) 2-Amino-3-cyan-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-/_ 2,3~c_7pyridin und 30 ml Halonsäurediethylester v/erden 4 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird unter Wasserstrahlvakuum eingeengt und das Rohprodukt aus Putanol umkristallisiert
Fp.: 155 - 160 0C; Aasbeute: 2,5 g
2-Ethoxalylamino-3-cyan-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/^ 2,3-c_7-pyrxdin-Hydrochlorid
C19H19N3O3S . HGl
6,3 g (0,02 Mol) 2-Amino-3-cyan-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydrothienoA~2,3-c_7pyridin in 60 ml Dioxan und 4 g (0,04 Mol) Triethylamin werden mit 5,6 g (0,04 Mol) Oxalsäureethylesterchlorid in 20 ml Dioxan bei 10 0C unter Stickstoffatmosphäre versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei 10 - 15 0C gerührt. Das Rohprodukt wird abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Fp.: 220 - 225 1C; Ausbeute: 2.8 g.
2-Acetylamino-3-cyan-6-benzyl-4 , 5 , f , 7-tetrahydro-thieno_/~2 . 3-c_7-pyridin
C17H17N3OS
3,15 g (0,01 Mol) 2-Amino-3-cyan-6-benzyl-4,5,6,7-tet:?ahydro- thienoA~2,3~c_7pyridin und 10 ml Acetanhydrid in 50 ml Chloroform v/erden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit 200 ml Wasser versetzt, geschüttelt und die Phasen getrennt. Die Chloroform-Phase wird über Na2SO^ getrocknet und das Lösungsmittel unter Wascserstrahlvakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wird aus Ethanol umkristalliaiert. Fp.: 212 - 214 0C; Ausbeute: 2,3 g.
Beispiel 13
2-FoΓmylamino-3-cyan-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-/~2,3-c_7pyridin
C16H15N3OS
3,1 g (0,01 Mol) 2-Amino-3-cyan-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno^/ 2,3-o__7pyridir. und 50 ml 25%iger Ameisensäure werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird unter Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand aus Ethanol umkrlstallisi-rt
Pp.: 218 - 220 0C; Ausbeute: 1,5 g.
2-Ethoxymalcnylamino-3-cyan-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-/,"2,3-c_7pyridin
C20H21N3O3S
3,'i g (0,01 Mol) 2-Amino-3-cyan-6-benzyl--4,5,6,7-tetrahydrothieno /_ 2,3-c_7pyridin und 25 ml Malonsäurediethylester v/erden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung v/ird unter Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in heißem Aceton gelöst und das Rohprodukt mit Wasser ausgefällt, das zur Reinigung mit Ether verrieben wird
Pp.: 110 - 115 0C; Ausbeute: 3,2 g.
2-Acetylacetamino-3-cya i-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno- [_ 2, 3-c_7pyridin
C19H19N3°2S
3,1 g (0,01 Mol) 2-Amino-3-cyan-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydvothieno/^ 2,3-c_7pyridin und 25 ml Acetessigsäureethylesi;er v/erden 2 Stunden bei 170 0C (Badtemperatur) erhitzt. Die Lösung wird unter Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand aus Ethanol
umkristallisiert.
Fp.: 175 - 177 0C; Ausbeute: 2 g.
2-Ethoxalylamino-6-benzyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-thienoj/~"2 , 3-c_7 pyridin-3-carbonamid
6,85 g (0,02 Mol) 2-Amino-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno /_~2,3-<\_7pyridin-3-carbonamid und 6 g (0,04 Mol) Oxalsäuredi ethylester werden im offenen Kölbchen 4 Stunden bei 140 0C (Badtemperatur) erhitzt. Das feste Reaktionsprodukt v/ird mit Ethanol ausgekocht und der Rückstand mit Ether, danach mit wasserfreiem Aceton verrieben
Fp.: 175 - 195 0C; Ausbeute: 2 g.
2-Acetylamino-6-benzyl-4, 5 , 6 , 7-tetrahydro-thieno/^~2 , 3-c_7-pyridin-3-carbonamid
6 g (0,0175 Mol) 2-Amino-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-/"2,3-c_7pyridin-3-carbonamid und 18 ml Acetanhydrid in 50 ml Chloroform werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit ca. 200 ml V/asser versetzt, geschüttelt und die Phasen getrennt. Die Chloroform-Phase wird über NapSO^ getrocknet und das Lösungsmittel unter Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert. Fp.: 199 - 202 0C; Ausbeute: 3,7 g.
- ίο -
2-Ethoxymalonylamino-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-I^ 2,3-c_7pyridin-3-carbonamid
C20HnN3O2S . CH3COCH3
3,4 g (0,01 Mol) 2-Amino-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydΓo-thieno-/_ 2,3-c_7pyridin-3-carbonamid und 25 ml Malonsäurediethylester werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird unter Wasserstrahlvakuum eingeengt, der Rückstand in ca. 20 ml Aceton in der Hitze gelöst, 2 mi Isopropanol zugegeben und mit V/asser das Produkt ausgefällt
Fp-. : 135 - 140 0C; Ausbeute: 1,5 g.
Beispiel 19
2-Acetylacetamino-6-benzyl-4, 5,6, 7-tc-trahydro-thien<V 2 , 3-c_7-pyridin-3-carbonamid
G19II21N3O3S . C2H5OH
3,4 g (0,01 Hol) 2~Amino-6-benzyl-4,?,6,7-tetrahydro-thieno- /_ 2,3-c_7pyridin-3~carbonamid und 25 ml Acetessigsäureethylester werden 1 Stunde bei 170 0C (Badtemperatur) erhitzt. Die Lösung wird unter Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Benzen aufgekocht, abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert
Fp.: 164 - 167 0C; Ausbeute 1 g.
2-Acetylacetamino-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/^ 2,3-c_7-pyridin-3-carbonamid
C13H17N3O3S
2,4 g (0,01 Mol) 2-Amino-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-/^~"2,3-c_7pyridin-3-carbonamid und 25 ml Acetessigsäureethylester v/erden 1 Stunde bsi 170 0C (Badtemperatur) erhitzt. Die Lösung wird unter Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand mit
Petrolether, anschließend mit wasserfreiem Aceton, verrieben Fp.: 165 - 175 0C; Ausbeute: 1 g.
2-Ethoxymalonylamino-6-niethyl-4,5,6, 7-tetrahydro-thieno-Λ~2,3-c_7pyridin-3-carbonamid
2,4 g (0,01 Mol) 2-^111^0-6-1116^1-4,5,6,7-tetrahydro-thieno- _/ 2,3-C-7pyridin-3-carbonamid und 25 ml Malonsäurediethylester werden 2 Stunden bei 180 0C (Badtemperatur) erhitzt. Die Lösung wird unter Wasserstrahlvakuum eingeengt, der Rückstand mit Ether verrieben und aus Methanol umkristallisiert. Fp.: 166 - 169 0C; Ausbeute: 0,8 g.
2-Ethoxalylamino-6-methyl-4, 5,6,7-tetrahydro-thieno/^~2,3-c_7-pyridin-3-carbonamid
C13H17N3O4S . CH3OH
4,8 g (0,02 Mol) 2-Amino-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-A~2,3-c_7pyridin-3-carbonamid und 6 g (0,04 Mol) Oxalsäurediethylester werden im offenen Kölbchen 3 Stunden bei 160 0C (Badtemperatur) erhitzt. Die erstarrte Schmelze wird mit Methanol erhitzt, filtriert und das Lösungsmittel unter Viasserstrahl vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ether verrieben. Fp.: 142 - 148 0C; Ausbeute: 2,3g.
2-Ethoxalylamino-3-N-n-propyicarbonamido-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/^ 2,3-c_7pyridin
C22H27N3O4S
Zu 3,29 g (0,01 YoI) 2-Amino-3-N-n-propylcarbonamido-ό-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thienoA~2,3-c_/pyridin in 50 ml Pyridin v/erden bei 0 0C 2,8 g (0,03 Mol) Oxalsäureethylesterchlorid züge-
- 12 - IUOfS
tropft. Die Lösung wird nach 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit 500 ml Wasser versetzt und filtriert. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Fp.: 145 - 147 0C; Ausbeute: 0,7 g.
2-Ethoxymalonylamino~3-N-n-propyl-carbonamido-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/^ 2,3-c_7pyridin
C23H29N3°4S
3>3 g (0,01 Hol) 2-Amino-3-N-n-pΓopyl-carbonamido-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thienoA~2,3-c_7pyridin und 25 ml Malonsäurediethylester v/erden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der überschüssige Ester wird unter Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Pp.: 125 - 128 0C; Ausbeute: 1,4 g.
2-Acetylacetamino-3-N-n-propyl-carbonamido-6-benzyl-4,5,6,7-ru-thienu/^~2,3-c_7pyridin
C22H27N3O3S
3,3, g (0,01 Mol) 2-Amino-3-N-n-propyl-carbonaInido-6-benz'yl-4J5,6,7-tetrahydro-thienoA"2,3-c_7pyridin und 25 ml Acetessig säureethylester v/erden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird unter Wasserstrahl vakuum eingeengt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert
Fp.: 160-161 0C; Ausbeute: 2,2 g.
2-Ethoxyalylamino-3-(2-methylphenyl-N-carbonamido)-6-benzyl- ^ > 5 ; 6, 7-tetrahydro-thieno/_~2 , 3-c_7pyridin C26H27N3O4S
Zu 3,77 g (0,01 Mol) 2-Amino-3-(2-methylphenyl-N-carbonamido) 6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/~2,3-c_7pyridin in 50 ml
Pyrxdin werden 2,8 g (0,02 Mol) Oxalsäureethylesterchlorid zugetropft. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, blank filtriert und die Lösung mit der vierfachen Menge V/asser versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Fp.: 115 0C; Ausbeute: 2,5 g.
ZUOU
- NHR
R3 - N
R2 NH,
NC - CH2 - R' III
Claims (4)
- Erfindungsansprüche1. Verfahren zur Herstellung 6-substituierter 2-Acylamino-4,5,6,7~tetrahydro-thieno/~2,3-c 7pyridin-3-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I, worin R einen Acylrest, insbesondere den Formyl- oder Acetylrest, oder einen Bem:oyl-, Acetacetyl-, Alkox alyl- oder Alkoxymalonylrest bedeutet, worin die Alkoxyreste 1 bis 4 C-2
Atome besitzen können, R eine Nitril-, Carboxy- oder Carboxamidgruppe, eine N-Alkylcarboxamid-, Alkoxycarbonylgruppe, worin die Alkyl- bzw, Alkoxyreste 1 bis 4 C-Atome 'besitzen können, oder eine durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierte N-Ärylcarboxamidgruppe bedeutet und R den Methyl- oder Benzylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-substituiertes 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrothieno/ 2,3-c 7pyridin-3-carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel II bzw. das Natriumsalz der Säure, worin2 3
R und R die oben genanlierungsmitteln umsetzt.2 3
R und R die oben genannte Bedeutung besitzen, mit Acy- - 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in An- oder Abwesenheit von inerten organischen Lösungsmitteln, z.B. Benzen oder Chloroform, durchgeführt wird.
- 3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Acylierungsmittel Ameisensäure , Formamid, Acetanhydrid, Acetylchlorid, Benzoylchlorid, Oxalsäurediethyiester, Oxalsäureethylesterchlorid, Malonsäurediethylester, Acetessigsäureethylester eingesetzt werden.
- 4. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur durchgeführt wird.///'tr it* Ί Jet'/t Fort* t/u
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD28913486A DD272078A1 (de) | 1986-04-15 | 1986-04-15 | Verfahren zur herstellung von 6-substituierten 2-acylamio-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsaeure-derivaten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD28913486A DD272078A1 (de) | 1986-04-15 | 1986-04-15 | Verfahren zur herstellung von 6-substituierten 2-acylamio-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsaeure-derivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD272078A1 true DD272078A1 (de) | 1989-09-27 |
Family
ID=5578197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD28913486A DD272078A1 (de) | 1986-04-15 | 1986-04-15 | Verfahren zur herstellung von 6-substituierten 2-acylamio-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]-pyridin-3-carbonsaeure-derivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD272078A1 (de) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005033102A3 (en) * | 2003-10-03 | 2005-07-28 | Amphora Discovery Corp | Thiophene-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof |
| EP1549655A4 (de) * | 2002-09-12 | 2006-05-31 | Merck & Co Inc | Substituierte bizyklische thiophen-derivate, diese verbindungen enthaltende zusammensetzungen und anwendungsverfahren |
| US7517986B2 (en) | 2004-06-04 | 2009-04-14 | 4Sc Ag | Tetrahydropyridothiophenes for use in the treatment of cancer |
| US7714135B2 (en) | 2005-02-09 | 2010-05-11 | 4Sc Ag | Tetrahydropyridothiophenes for the treatment of proliferative diseases such as cancer |
| US7714134B2 (en) | 2004-06-11 | 2010-05-11 | 4Sc Ag | Compounds and use of tetrahydropyridothiophenes |
| US7723523B2 (en) | 2004-05-28 | 2010-05-25 | 4Sc Ag | Tetrahydropyridothiophenes |
| US7763728B2 (en) | 2005-05-25 | 2010-07-27 | 4Sc Ag | Tetrahydropyridothiophenes |
| CN110845514A (zh) * | 2019-11-13 | 2020-02-28 | 中国药科大学 | 选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂、制备方法及用途 |
-
1986
- 1986-04-15 DD DD28913486A patent/DD272078A1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1549655A4 (de) * | 2002-09-12 | 2006-05-31 | Merck & Co Inc | Substituierte bizyklische thiophen-derivate, diese verbindungen enthaltende zusammensetzungen und anwendungsverfahren |
| WO2005033102A3 (en) * | 2003-10-03 | 2005-07-28 | Amphora Discovery Corp | Thiophene-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof |
| US7723523B2 (en) | 2004-05-28 | 2010-05-25 | 4Sc Ag | Tetrahydropyridothiophenes |
| US7517986B2 (en) | 2004-06-04 | 2009-04-14 | 4Sc Ag | Tetrahydropyridothiophenes for use in the treatment of cancer |
| US7714134B2 (en) | 2004-06-11 | 2010-05-11 | 4Sc Ag | Compounds and use of tetrahydropyridothiophenes |
| US7714135B2 (en) | 2005-02-09 | 2010-05-11 | 4Sc Ag | Tetrahydropyridothiophenes for the treatment of proliferative diseases such as cancer |
| US7763728B2 (en) | 2005-05-25 | 2010-07-27 | 4Sc Ag | Tetrahydropyridothiophenes |
| CN110845514A (zh) * | 2019-11-13 | 2020-02-28 | 中国药科大学 | 选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂、制备方法及用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0645389A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Imidazopyridinderivaten | |
| DE3331808A1 (de) | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| DE1116676B (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyrimido [5, 4-d] pyrimidinen | |
| CH640224A5 (de) | 2-pyrrolidonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von 4-aminohex-5-ensaeure. | |
| DD223151A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,6-naphthyridinon-derivaten | |
| DE2119730C3 (de) | ||
| DE1153023B (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-pyrazolo[3,4-d] pyrimidinen | |
| DD248593A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-basischsubstituierten thieno/2,3-d/pyrimidin-6-ylcarbonsaeureestern | |
| DE3335473A1 (de) | 4-thioxo-benzopyrano(2,3-d)pyrimidin-derivate sowie verfahren zu deren herstellung | |
| US2926167A (en) | Process of esterifying ib-hydroxy | |
| CH637128A5 (de) | Verfahren zur herstellung von sulfonierten benzofuran-derivaten. | |
| CH617203A5 (de) | ||
| EP0148742B1 (de) | 2-(2-Thienyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-derivate und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE3438350A1 (de) | 4-oxo-pyrido (2,3-d) pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
| DE1074589B (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy 7 methyl s-triazol [4 3 c] pynmidinen | |
| AT205030B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Hydroxy-7-methyl-s-triazol-(4,3-c)-pyrimidinen | |
| CH469733A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen | |
| DE2009385C3 (de) | 2-Benzolsulfonamidopyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH648313A5 (en) | Process for the preparation of imidazo[4,5-b]pyridines and -pyrimidines | |
| DE1065421B (de) | Verfahren zur Herstellung von alkylierten Hydropyrazolo [3,4-d] pyrimidinen | |
| AT254878B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-m-Dithiino[5,4-d]-pyrimidinen | |
| DE1795831B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1 -Hydroxy-2-pyridonen | |
| DE640697C (de) | Verfahren zur Darstellung von Derivaten der p-Aminophenylarsinsaeure | |
| DD285356A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-6-oxo-6,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-carbonitrilen | |
| CH635084A5 (de) | 5-alkylsulfonyl- und 5-alkenylsulfonylbarbitursaeuren. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |